Il n’y a pas que le bruit qui rend sourd… · diurétiques vs. aminosides - Effets rapides. La latence de l’accident cochléaire est brève, quelques min. seulement après ingestion

Présentation INRS 24/04/2013 1 Présentation INRS 15/02/10 1

Il n’y a pas que le bruit qui rend sourd…

Dr. Pierre Campo

… effets périphériques et centraux des

substances ototoxiques

2

Les Mardis de Fernand Widal. Metranep

2. Effets du bruit

3. Effets des ototoxiques

Effets métaboliques et mécaniques

Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…

Ototoxiques professionnels : effets périphériques

4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs

5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention

1. Rappels physiologiques

Hearing loss: central plasticity in the ageing process.

Pierre Campo - Nancy, France

Rappels anatomiques et physiologiques de l’audition Comment ça marche ?

3

Pourquoi ça marche moins bien ?

Les trois oreilles

oreille interne

oreille externe

oreille moyenne 3/4

2) Transduction hydromécano-mécanique

3) Transduction mécano-électrique

Str.C

4) Transduction neurosensorielle

CCI

Influx nerveux

1) Transduction acoustico-mécanique

Rampe vest.

Rampe tymp.

3 oreilles mais 4 transductions

Structures

Coupe sagittale

RV

RT

cochléaires

Ganglion spiral

Strie vasculaire

Organe de Corti

Organe de Corti

95% de fibres auditives afférentes

CCI

Influx nerveux

kHz

Membrane tectoriale

Membrane basilaire

Discrimination en fréquence passive

Tonotopicité

Georg von Békésy.

Prix Nobel de Médecine

en 1961 .

Rudolf Mössbauer

Prix Nobel de Physique

en 1961

Active

Les cellules ciliées externes sont des cellules nerveuses capables de motilité ; elles sont le support anatomique du phénomène actif

CCE/CCI

Prestine

La cochlée moderne

CCI

Deux types de cellules ciliées

deux fonctions différentes

CCI

Influx nerveux

… responsables de la transduction mécanosensorielle

Les cellules ciliées internes sont les

cellules nerveuses…

15


2. Effets du bruit





4. Effets centraux des ototoxiques professionnels

5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention


Comment définit-on un bruit industriel?

Par sa composante en

fréquence?

Par son intensité?

Par sa nature (continu, impulsive…

Réflexe stapédien ou réflexe de l’oreille moyenne

Muscle stapédien

Muscle tenseur tympanique

Muscle stapédien

Muscle tenseur tympanique

Seuil de déclenchant d’action sont définis par l’intensité et la durée

85dB(A): val. d’action sup. / Lpc= 137 dB (C)

80dB(A): val. d’action. inf. / Ppeak = 135 dB (C)

87dB (A) : val. limite / Ppeak = 140 dB (C)

Depuis directive 2003/10/EC

Lex mesuré

Lex mesuré

Lex calculé

http://mascot.crystalxp.net/png/fiz32-calculette-6219.png

durée du bruit

Effets métaboliques du bruit

CCI

Influx nerveux

Fatigue

métabolique

Synapse

Excitotoxicité glutamatergique

CCI Fatigue auditive

Effets métaboliques du bruit

Radical hydroxyle

Radicaux libres : ROS et GSH

OH°

O2° Superoxyde nitrique

NO° Oxyde nitrique

Excitotoxicité glutamatergique

Offrez du silence à vos

oreilles !

Effets mécaniques du bruit (intensité)

Stéréocils

Cross-link

4

1

A trop vouloir

tirer sur la

corde, elle

risque de

casser…

Une seule exposition

suffit !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Stéréocil

300 m

(1/10 mm) 120 dB SPL

(100 m)

0 dB SPL

Déplacement des stéréocils

Signature histopathologique

Effets mécaniques

Effets métaboliques

33


2. Effets du bruit






6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention

5. Effets combinés bruit + agents ototoxiques


Amoxicilline

//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/63/Amoxicillin-2D-skeletal.png

Amikacine

Gentamicine

Tobramycine

Kanamycine

Néomycine

Antibiotique

Streptomycine

endocardite, tuberculose

Utilisation thérapeutique

associé avec gentamicine

infection de peau et muqueuse

tuberculose résistance

pneumonie, méningite

infection nosocomiale

V Intox

Voie d'intoxication (1)


Périlymphe

Aminosides

Les aminosides traversent la barrière hémato-labyrinthique

Les aminosides sont hydrophiles

Les aminosides se concentrent

donc dans l’endolymphe

Rybak et al. Ototoxicity. (2007) 72, 931-935.

Complexe AG-Fe

Condensation de la chromatine et

fragmentation du DNA

Les AG forment des complexes avec le Fe, ils se lient

aux phospholipides, s’accumulent dans les lysosomes,

stimulent la formation de radicaux libres.

Ils sont cochléo et vestibulotoxiques

Caractéristiques

Fréquences élevées 8-12 kHz

Une signature histopatho : CCE1, CCE2 et CCE3

Synergie + =

Une clairance dans les liquides de l’oreille interne

pouvant durer jusqu’à 3 mois

Les diurétiques

Le furosémide (lasilix)

L’acide éthacrynique (édécrine)

Le bumétanide

Périlymphe

Périlymphe

Endolymphe

Les diurétiques perturbent la [potassique] de l’endolymphe

[K+]

+80mv

-60mv

Modification des équilibres

ioniques entre endolymphe

et milieu intracellulaire

Ototoxicité

diurétiques vs. aminosides

- Effets rapides. La latence de l’accident cochléaire est

brève, quelques min. seulement après ingestion

- La surdité est temporaire, elle disparaît en même

temps que la clairance sanguine du diurétique

- Seule la cochlée est touchée, pas de vestibulotoxicité

constatée

- Absence de synergie avec les effets du bruit

AT

Les anticancéreux

Cisplatine

Carboplatine

Périlymphe

Aminosides

Les anticancéreux perturbent et traversent la barrière

hémato-labyrinthique

Les anticancéreux se

Anticancéreux

concentrent dans l’endolymphe

Ototoxicité du cis et carboplatine

Rybak et al. Ototoxicity. Kidney International (2007) 72, 931-935.

Radicaux

libres

Nicotinamide adénine dinucléotide

phosphate oxidase NOX-3

?

- Quant à la synergie des effets des anticancéreux avec le bruit,

elle n’a pas été évaluée chez l’homme.

- Chez l’animal (rat et chinchilla), la synergie des effets des

anticancéreux avec le bruit ne fait aucun doute.

anticancéreux

- Comme les antibiotiques, les anticancéreux ont une clairance

dans les liquides de l’oreille interne pouvant durer jusqu’à 3 mois.

Hôpital

Médecin de famille

50


2. Effets du bruit








Le cadnium

Le germanium

Le monoxide de carbone et l'acide cyanhydrique

Les solvants aromatiques

Toluène

Xylènes

Les solvants aromatiques

Styrène

résine de polystyrène renforcée

à la fibre de verre

peintures, vernis, encres,

adhésifs et plastiques

peintures, vernis, encres, insecticides, caoutchouc et produits

pharmaceutiques

peintures, vernis, encres

d’impressions, dégraisseurs…

Où trouve-t-on le toluène ?

rotogravure printing …

Où trouve-t-on le

styrène ?

peintures, vernis, encres,

adhésifs, plastiques

résine de polystyrène renforcée

à la fibre de verre

Intox

route

inhalation

Charge sanguine : Cart TOL

Artères cochléaires

Stria vascularis


Sulcus ext.

Le chemin emprunté par les solvants pour atteindre les cellules ciliées


Tectorial membrane

K+ K+

K+

K+

Empoisonnement

L’altération des cellules de Hensen et des Deiters perturbe l’environnement ionique autour des CCE et modifie la réabsorption

du K+

Control

Péroxidation des lipides

Membrane des

cellules ciliées

CCE1

CCI

CCE2

CCE3

4

2 signatures histopathologiques différentes

CCI

CCE1

CCE2

CCE3

Effets mécaniques

Effets métaboliques

Empoisonnement au K+

Péroxidation des lipides:

radicaux libres

62


2. Effets du bruit





4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs



kHz

Perte auditive

dB

Exposition: 6h/j; 5j/s; 4s

2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 24 32

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Bruit + STYRENE

Bruit 97 dB

STYRENE 750 ppm

+

Données électrophysiologiques : potentiels auditifs évoqués

Population

n=473

n=66

89.2dB(A)

n=194 59.9 ppm

n=157 (o ppm+73 dB)

Groupe témoin

87dB(A) + 34

ppm n=56

Odd Ratio (styrene) = 5.2 fois plus grande que le groupe de référence

Odd Ratio (styrene+noise) = 11 fois plus grande que le groupe de référence

Odd Ratio (noise) = 3.3 fois plus grande que le groupe de référence

Données épidémiologiques

Comment peut-on expliquer la synergie des effets du bruit et des solvants sur l’audition?

+ =

Récepteur vs. SNC auditif

Réflexe olivo-cochléaire

Rumeau et al. (2011) Tox Sci 121, 140–155

Voies auditives afférentes

Voies auditives efférentes

Colliculus inferieur

Noyau

cochléaire

dorsal

Les effets du toluène “solvants aromatiques” sur le SNC auditif

Réflexe de l’OM Venet et al. (2011) Tox Sci 119, 146–155]

Réflexe d’oreille moyenne

Degré d’atténuation dépend de la fréquence et de l ’intensité

Action de protection acoustique

Optimisation du décodage du signal dans le bruit de fond

Contraction bilatérale. 2 muscles dans l’oreille moyenne

Injection de

solvant

Cathéter

circulaire Stimulations acoustiques

Ipsi : 4 kHz

contro :12 kHz

Potentiel cochléaire microphonique :

Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42.

PMC

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

0 500 1000 1500 2000 2500

Tol injection

Amplitude du PMC dB

4 kHz - BBO

12 kHz - BBO

Temps sec

Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42.

-4

-2

0

2

4

6

-400 -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500 600

Toluene

Xylene

Styrene

Injection

Temps sec

Amplitude du PMC

dB

Solvants aromatiques

Les solvants aromatiques peuvent perturber le réflexe

de l’oreille moyenne

Par quel mécanisme ?

mAchR vs. nAchR ?

DBE = dihydro--erythroidine

hydrobromide 4DAMP = 4-diphenylacetoxy-N-

methylpiperidine-methiodide

Voie motrice est cholinergique

Temps (sec) Injection

Antagonistes cholinergiques

116mM

691µM

122µM

175µM

Time (s)

-2

0

2

4

6

8

-400 -200 0 200 400 600

83.5 µM

145.2 µM

211.4 µM

Bloqueur neuronal

N-, P/Q-type Ca2+

Amplitude du PMC

Injection

dB

ω-conotoxin

Bloqueur musculaire

L-type Ca2+

verapamil

Temps (sec)

-2

0

2

4

6

-400 -200 0 200 400 600

312.5 µM

625 µM

1250 µM

Injection

Antagonistes des canaux Ca2+ voltage-dépendants

Les solvants aromatiques peuvent inhiber :

Effets synergiques:

Les solvants aromatiques modifient le réflexe de protection de

telle sorte que l’énergie acoustique pénétrant dans la cochlée est

plus grande et par là-même plus traumatisante pour le récepteur.

les récepteurs neuronaux cholinergiques

(conotoxin bloque les VDCC)

Conclusions


Dr. Pierre Campo

… centraux des solvants aromatiques

Et si vous n’étiez pas encore convaincus des effets …

Génération des vapeurs de toluène

Système de mesure du ROM

Les animaux

étaient

anesthésiés

-20,0

-10,0

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000

Frequence (Hz)

Niv

eau

(d

B)

366-6000-75

F2-F1

F2+F1

2F1-F2

2F2-F1

3F1-2F2

3F2-2F1

4F1-3F2

4F2-3F1

PDA cubiques

0

1

2

3

4

5

6

7

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Temps (min)

Isoflurane - rat # 29-11087

Ketamine-Xylazine - rat # 7-11048

Pentobarbital - rat # 4-12009

anesthésiques

Amplitude du ROM (dB)

Impact de l’anesthésie sur le Réflexe de l’Oreille Moyenne (ROM)

0

1

2

3

4

5

6

-30

-25

-20

-15

-10

-5 0 5 10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Temps (min)

rat # 5 - Atmospheric TOL=1016 ppm




Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM

Amplitude du ROM (dB)

0

2

4

6

8

-10 10 30

Toluène

0

1

2

3

4

5

6

-15

-10

-5 0 5 10

15

20

25

30

Temps (min)

Pentobarbital - rat # 10-11087

Isoflurane - rat # 29-11087

Ketamine/Xylazine rat # 21-11087

Flash exposition au toluène

ROM amplitude (dB)

Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM

?

Hypothèses

Protéines

phospholipides

toluène

Perturbations centrales dues aux solvants aromatiques

6 dB

1 dB

ROM

ROC

Plasticité

Plasticité cérébrale

Colliculus

inférieur

Noyau cochléaire

dorsal

Downregulation

gabaergique des

récepteurs Salvi et al (1997) Acoustical signal processing in the central auditory system. Syka Edition Plenum, NY, pp. 477-488cc

« Upregulation»

cholinergique

des récepteurs Kaltenbach (2007) Hear. Res. 226: 232-243.

NCD


Audiogramme tonal : une mesure

subjective pour évaluer la

dégradation du récepteur auditif.

SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000

4

Hearing loss: central plasticity in the ageing process.

Pierre Campo - Nancy, France

L’audiométrie est le test de référence pour reconnaître une surdité professionnelle

• Les pertes auditives doivent avoir une origine cochléaire.

• Les problèmes de transmission ne sont pas pris en compte

pour valider une perte d’audition professionnelle.

• La moyenne du déficit auditif doit être supérieure à 35 dB pour la

meilleure oreille. Basée sur des mesures audiométriques tonales.

SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000

4

SM > 35 dB

Tableau 42, décret 2003-924

du 25 septembre 2003

• Audiométrie vocale : il doit y avoir concordance entre les différentes

audiométries (surdité de perception); sinon examens complémentaires

87


2. Effets du bruit








Fonctionnement des OM et OI reposant sur les mesures d’oto-émissions acoustiques

Oto-émissions acoustiques (OEA)

CCEs

f1

f2

H.F. L.F.

PDAs

F1 F2

Origine des produits de distorsion acoustique cubiques PDA

EchoScan = PDA + stimulation controlatérale breveté en septembre 2012

2f1 – f2 f1

f2

primaires

PDAs

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Am

plitu

de

du

refle

xe

(dB

)

Am

pli

tid

e P

DA

(d

B)

Temps (s)

SC SCStimulation

Contro

EchoScan et réflexe de l’oreille moyenne Sonde ipsilatéralePDA

Stimulation controlatérale

Reflexe : Stimulation par impulsions

Avantages

Avantages et perspectives de l’EchoScan

Exploration de l’oreille moyenne et interne en un seul appareil

PDA • Mesure objective

• Reflète le fonctionnement des cellules ciliées externes.

• Environnement moins contraignant (bruit de fond, Isolement)

REFLEXE • Meilleure sensibilité attendue (détection du reflexe pour

des stimulations plus faibles que par impédancemétrie) • Permet de distinguer les effets du bruit et des solvants

aromatiques

EchoScan un outil de prévention

EchoScan : Objectif Prévention

Diagnostiquer les personnes dont le récepteur auditif est mis à mal

avant de constater un défit auditif irréversible

Mise en évidence des situations préjudiciables pour l’audition :

Bruit

Solvants aromatiques (toluène, styrène)

Co-exposition bruit et solvants

Contrôle chez un groupe témoins (sans bruit ni solvant)

EchoScan va revaloriser les mesures

de ROM en prévention

Nancy

Merci pour

votre attention

Stanislas

square

Documents

Il n’y a pas que le bruit qui rend sourd… · diurétiques vs. aminosides - Effets rapides. La latence de l’accident cochléaire est brève, quelques min. seulement après ingestion