第１回ファーマコメトリクス研究会第１回ファーマコメトリクス研究会 教育講演教育講演

医薬品開発における医薬品開発におけるin vitroin vitro--in vivo in vivo correlation (IVIVC)correlation (IVIVC)の意義の意義

昭和大学薬学部昭和大学薬学部

薬物動態学教室薬物動態学教室 佐藤佐藤 均均

Hitoshi Sato, Ph.D.Hitoshi Sato, Ph.D.Department of Clinical and Molecular Department of Clinical and Molecular

Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Faculty of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, JapanPharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, Japan

Significance of In VitroSignificance of In Vitro--In Vivo In Vivo CCorrelation (IVIVC) orrelation (IVIVC) for Drug Developmentfor Drug Development

Drug absorption ---- what is it ?

1st

administration

Cp Cp

Time

2nd

administration

Cp Cp

Time Time

Time

Low bioavailabilty?--- high clearance? --- low absorption?

--- low absorption?--- low GER?

Subject A Subject B

薬物投与パターン

急速静注

静脈内定速注入

経口投与time

inpu

t rat

eBolus injection

inpu

t rat

e

time

投与速度= k0 k0

投与速度= ka ・Xa

0次速度

１次速度

tkaeFDka

XVdC

kel

X1V1C

kel

X2(V2)

k12 k21

X1V1C

kel

X2(V2)

X3(V3)

血中濃度C= ????

体内動態モデル

time

inpu

t rat

e

D

薬物吸収評価のモデル非依存解析： デコンボリューション法

θθθ dtGFtCpt

)()()(0

静脈内投与時の血漿中濃度推移を投与量で割って得た単位量パルス投与後の推移の関数をG(t)と表す。ある吸収速度F(t)で投与された時の血漿中濃度推移Cp(t)は以下

の式で表せる。

Cp(t),G(t)が測定されているとき、F(t)を算出することをデコンボ

リューションと呼ぶ。Cp(t),G(t)をそれぞれ出力関数、入力関数、F(t)を重み関数と呼ぶ。各関数F， G ， Cpのラプラス変換をf, g, c とすると次式が成り立つ。

gfc この性質を利用し、各種動態解析に応用できる。

Cp(t)の関数をΔt毎に分割し、F値は0～t1間でF1、t1～t2間でF2、ti-1～ti間でFiで表し、区間毎で一定とする。

ik

k

t

t ikk

k

dtGFtCp1 1

)( θθ

F値をAUCを用いて逐次

計算していく3

13

13

23

23

2

12

12

1

12033

1022

011

)(

)(

)(

ttt

tttt

tt

ttt

tt

t

AUCFAUCFAUCFtCp

AUCFAUCFtCpAUCFtCp

0

0.5

1

1.5

2

0 2 4 6 8 10

時間

吸収

速度

2層錠

速放

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 2 4 6 8 10

時間

F

2層錠

速放

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10

時間

血漿

中濃

度

静注

2層錠

速放錠

デコンボリューション

デコンボリューション解析例

モーメント法では動態特性の全体像として取られるが、デコンボリューション法では時間推移として捉えることができる

F(t)

θθθ dtGFtCpt

)()()(0 dttFF

0)(

1AUCivAUCpoF

2層錠：MAT=2.1h速放錠:MAT=0.53h

背景

• FDAは、近年のScale Up and Postapproval Changes（SUPAC）ガイダンスにおいて、限定した範囲では、溶出試験のみで製剤処方変更前後の製剤間の生物学的同等性試験を保証することができるとした 。

• 2006年、我が国では、一部の先発品の製剤処方変更時において臨床試験を行わずに溶出試験のみで同等性を評価することが可能となった。しかし、後発品は製剤処方・条件が異なることから、溶出試験のみでの評価は認められていない。

内 容

• 現在、薬剤溶出データから実際の血中濃度推移を予測する方法論として、In vitro-in vivo相関手法（IVIVC）が提唱されている。

• IVIVCが行える場合、生物学的同等性（BE）試験の

成功確率が高まるため、後発医薬品の開発費の抑制につながると考えられる。そこで本研究は、溶出試験変動が血中濃度に及ぼす影響を検討し、どのような薬物でIVIVCを用いた薬物体内動態予測が

可能かについて検討を行う。

溶出試験

溶出試験

不 可

不 可

不 可

不 可

ヒト試験免除

日本

不 可不 可溶出性-低

膜透過性-低

可15分で85％以上

溶出不 可

溶出性-高膜透過性-低

可速溶出性（PH 6.8）不 可溶出性-低

膜透過性-高

可速溶出性可速溶出溶出性-高

膜透過性-高

ヒト試験免除要求事項ヒト試験免除要求事項

将来のガイドライン変更の可能性（米国）

現行ガイドライン（米国）

薬剤分類

生物学的同等性試験に対する考え方【米国、日本】

IVIVC構築によるヒト動態試験の免除

試験製剤の溶出データからの血中濃度予測

• 標準製剤

→血中濃度（p.o）及び溶出試験のデータを用いて、In vitroとIn vivoのデータを相関させる。

• 試験製剤

→溶出試験のデータに対して標準製剤で得られた相関を適用することによって血中濃度を予測する。

血中濃度パターン

IVIVC

吸収

率

溶出率

溶出

率

ｔ

溶出パターン

In vivo (i.v)

ｔ

血中

濃度

In vivo (p.o)

ｔ

血中

濃度

ｔ

溶出パターン

試験製剤試験製剤 (Test formulation)(Test formulation)

ｔ血

中濃

度

標準製剤標準製剤 (Ref formulation)(Ref formulation)

vitro

In vitro-in vivo correlation

吸収

率

溶出率

In vitro-in vivo correlation

IVIVC

標準製剤の溶出データからの試験製剤の血中濃度予測

Ｔ

F vitro=Diss(T)

AbsScale

TscaleFvivo=Fabs

IVIVC構築に用いるモデル式

• Fabs=AbsScale×Diss(T)• T=Tscale×Tvivo• Fabs:累積吸収率

• 既存のモデル式AFabs=AbsScale×Diss(T)

T=Tscale×Tvivo

Fabs:累積吸収率

• 新たに構築したモデル式BFabs=AbsScale×Diss(T)

T=Tscale×Tvivob

b = 時間変換の非線形因子

IVIVC構築に用いるモデル式の検討

Ｔ

F vitro=Diss(T)

AbsScale

TscaleFvivo=Fabs

Ｔ

F vitro=Diss(T)

AbsScaleTscale

Fvivo=Fabs

モデル式Bの方がAよりも適している例が多い

IVIVC Tools: Levy Plot• Takes two sets of X,Y data and plots X1 vs. X2 at matching values of

Y1=Y2

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

0 0.125 0.25 0.375 0.5 0.625 0.75 0.875 1TVitro(h)

10%20%

30%40%50%60%70%80%85%

10%20%

30%40%

50%

60%

70%

80%

85%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

85%

10%20%30% 40%50%

60%70%

80%85%

%Abs vs %Diss Fast

%Abs vs %Diss Med

%Abs vs %Diss Med2

%Abs vs %Diss Slow

Line of Unity

Regression

Rsq=0.5371 slope=0.8538

IVIVCが失敗する原因のひとつ溶出曲線の立ち上がりのポイント数が少ない

どの経路で100％のポイントに至ったか分からない

現在の溶出試験では、溶出率が85％以上となるポイントが重要であり、それ以前のポイントや立ち上がりの溶出パターンは重要視されていない。

0

50

100

150

200

0.0 0. 5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0Time

Obs erved

Predicted

B=siberant10

同方向の乖離：予測可能

逆方向の乖離：溶出条件不適

（過大溶出 or 過小溶出）

AUCの変化→吸収部位の問題?

Class I, II : 溶出条件不適

Class III, IV : 膜透過律速

溶出試験

非同等

溶出条件不適

（過大溶出 or 過小溶出）

ＰＫの例数少なすぎ

予測可能溶出試験

同等

ＰＫ試験非同等ＰＫ試験同等

薬物の吸収過程における律速性薬物の吸収過程における律速性 －溶出過程－溶出過程 or or 膜透過過程－膜透過過程－

従来のIVIVC計算ソフトウェアで対応可能か？

Tablet or Capsule Liquid or emulsion溶 出

可溶化

Systemicblood

吸 収

（膜透過）

SAAM II modelling for the membrane permeability-limited absorption, which is not sensitive to drug dissolution

The case of a low-membrane permeability and relatively high dissolution, which is not sensitive to drug dissolution

ka=0.4kd=0.8

ka=0.4kd=1.6

AUC is predicted to be higher than a reference drug, but it is not the reality !

IVIVC prediction of a test drug which shows faster in vitro dissolution

同方向の乖離：予測可能

逆方向の乖離：溶出条件不適

（過大溶出 or 過小溶出）

AUCの変化→吸収部位の問題?

Class I, II : 溶出条件不適

Class III, IV : 膜透過律速

溶出試験

非同等

溶出条件不適

（過大溶出 or 過小溶出）

ＰＫの例数少なすぎ

予測可能溶出試験

同等

ＰＫ試験非同等ＰＫ試験同等

薬物の吸収過程における律速性薬物の吸収過程における律速性 －溶出過程－溶出過程 or or 膜透過過程－膜透過過程－

Tablet or Capsule Liquid or emulsion溶 出

可溶化

Systemicblood

吸 収

（膜透過）

方 法

• データ収集

標準製剤および試験製剤の溶出試験データ

標準製剤および試験製剤の平均血中濃度データ

• WinNonlin-IVIVC Toolkitを用いたdeconvolution & convolution analysis

• SAAMⅡを用いたmodel-based simulation & optimization

溶出試験データ

• カプセル①では、試験製剤の方がMDTが約

３倍大きい。

• カプセル②では、試験製剤の方がMDTが約1.3倍大きい。

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140

時間(分)

溶出

率(%

)

標準製剤

試験製剤

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140

時間(分)

溶出

率(%

)

標準製剤

試験製剤

ｐＨ 6.8 ＋ 0.1%PS, 毎分50回転の試験製剤および標準製剤の溶出率 – 時間曲線

ｐＨ 6.8 ＋ 0.1%PS, 毎分50回転の試験製剤および標準製剤の溶出率 – 時間曲線

（Cap①）

（Cap②）

平均血中濃度データTitle

0

100

200

300

400

500

600

700

0 2 4 6 8 10

時間(hours)

濃度

(ng/

mL)

標準製剤

試験製剤

Title

0

100

200

300

400

500

600

0 2 4 6 8 10

時間(hours)

濃度

(ng/

mL)

標準製剤

試験製剤

Title

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 2 4 6 8 10 12 14

時間(hours)

濃度

(ng/

mL)

標準製剤

試験製剤

Title

0

100

200

300

400

500

600

700

0 2 4 6 8 10 12 14

時間(hours)

濃度

(ng/

mL)

標準製剤

試験製剤

（Cap①絶食予試験） （Cap②絶食予試験）

（Cap②食後本試験）（Cap②食後予試験）

血中薬物濃度推移に及ぼす食餌の影響

1. 胃内容排出時間(GET）が延長する。吸収のラグタイ

ムが生じる。

2. 食餌成分と薬剤との相互作用が起こり得る。

3. 食事成分および分泌された胆汁酸により溶解されにく

い薬の溶解が促進する

4. 食事成分により胃内のpHが上昇して、溶解性が増加

する

Prediction of plasma concentration profiles using the conventional IVIVC method of

deconvolution & convolution

（Cap①絶食予試験） （Cap②食後本試験）

0

50

100

150

200

250

300

350

0 5 10 15 20 25 30 35時間(hr)

Cp(

ng/

ml)

標準製剤(実測値)

試験製剤(実測値)

標準製剤(IVIVC)

試験製剤(IVIVC)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 5 10 15 20 25 30 35

時間(hr)

Cp(

ng/

ml)

標準製剤(実測値)

試験製剤(実測値)

標準製剤(IVIVC)

試験製剤(IVIVC)

IVIVCモデルの構築に影響する要因

• 吸収の時間遅れ

• 消化管液の体積、粘度、攪拌状態

• 膜透過性律速の吸収

• 吸収過程の非線形性

• 特定の吸収部位

• 腸管循環

• 胆汁酸（界面活性剤）の影響

• トランスポーターの影響

• バイオアベイラビリティ

MechanismMechanismbasedbased--modelingmodelingの必要性！の必要性！

薬物の溶出過程を表す数式またはモデル薬物の溶出過程を表す数式またはモデル

【時間の陽関数として】

• Hill equation

• Weibull equation

【微分方程式の数値解として】

• 1-order, instaneousdissulution model

• 1-order, transfer dissolution model

))/exp(1()( infbMDTtFty

bb

b

tMDTtFty inf)(

kdsolid liquid

ktsolid liquid

kt kt

Simulation of an In Vitro Drug DissolutionSimulation of an In Vitro Drug Dissolution

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7

Time (hr)

In V

itro

Dis

solu

tion

(%)

C (Hill)

C (1order)

Cs obs

C (Weibull)

C (transfer)

Simulation of an In Vitro Drug DissolutionSimulation of an In Vitro Drug Dissolution

0

20

40

60

80

100

0 0.5 1 1.5 2

Time (hr)

In V

itro

Dis

solu

tion

(%)

C (Hill)

C (1order)

Cs obs

C (Weibull)

C (transfer)

（www.nihs.go.jp/drug/section1/gneric2007yomota.pdf 国立衛研・四方田先生作成）

薬剤の吸収過程

Duodenum loop

Jejunum loop

Ileum loop

Colon loop

薬物溶出・吸収モデル

solid

liquid

stomach intestines

kg1

kg1

ka1 ka2

ke

kg2

kg2

kd1 kd2 kd2

Dose

Cp sampling

kd2

ka3

kg2

kg2Delay

Delay

delay delay delay delayTransfer dissolution model

Plasma concentration profiles and simulation using the optimized parameter sets in a

dissolution-absorption model

（Cap①絶食予試験） （Cap②食後本試験）

0

50

100

150

200

250

300

350

0 5 10 15 20 25 30 35時間(hr)

Cp(

ng/

ml)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 5 10 15 20 25 30 35

時間(hr)

Cp(

ng/

ml)

Ref formulation (observed)Test formulation (observed)

Ref formulation (predicted)

Test formulation (predicted)

Ref formulation (observed)Test formulation (observed)

Ref formulation (predicted)

Test formulation (predicted)

ConclusionConclusion

When there is a complexity of predicting the When there is a complexity of predicting the

oral drugoral drug--concentration profile, we need to concentration profile, we need to

implement a mechanismimplement a mechanism--based model which based model which

incorporates gastric emptying rate, siteincorporates gastric emptying rate, site--

dependent pH difference, sitedependent pH difference, site--limited limited

absorption, bile acidabsorption, bile acid--enhanced absorption, enhanced absorption,

permeabilitypermeability--limited absorption, etc. limited absorption, etc.