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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA
COMUNIDAD EDUCATIVA AL SERVICIO DEL PUEBLO
UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA, ENFERMERIA Y CIENCIAS
DE LA SALUD
INCIDENCIA DE INFECCIONES OPORTUNISTAS EN
PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y LUPUS
ERITEMATOSO, DE 20 A 40 AÑOS, ATENDIDOS EN EL
HOSPITAL DR. TEODORO MALDONADO CARBO DE
GUAYAQUIL, PERÍODO 2012
Trabajo de Investigación previo a
la obtención del Título de Médico
INVESTIGADORA:
MAYRA ALEXANDRA PAUTA MUEVECELA
DIRECTORA:
DRA. SUSANA PEÑA CORDERO
CUENCA - ECUADOR
2013
Cuenca, 26 de Septiembre de 2013
Dra. Susana Peña
DIRECTORA DE TESIS
CERTIFICA:
Que el presente trabajo de grado realizado por la estudiante: MAYRA ALEXANDRA
PAUTA MUEVECELA, ha sido orientado y revisado durante su ejecución, ajustándose a
las normas establecidas por la Universidad Católica de Cuenca; por lo que autorizo su
presentación.
Dra. Susana Peña
DIRECTORA
AUTORÍA
Yo, MAYRA ALEXANDRA PAUTA MUEVECELA, como autora del presente trabajo de
grado, soy responsable de las ideas, conceptos, procedimientos y resultados vertidos
en el mismo.
Mayra Alexandra Pauta Muevecela
AUTORA
Cuenca, septiembre de 2013
EXONERACIÓN DE RESPONSABILIDAD
Yo, MAYRA ALEXANDRA PAUTA MUEVECELA, declaro ser autora del presente
trabajo y eximo expresamente a la Universidad Católica de Cuenca, sus representantes
legales y Directora del trabajo de grado de posibles reclamos o acciones legales.
______________________
AUTORA
DEDICATORIA
El presente trabajo dedico primeramente a toda mi familia y
en especial a mi querida madre Laura Beatriz y mi tía Elvia Matilde,
por haber estado siempre junto a mí, apoyándome en todos los
momentos de mi vida, y sobre todo en aquellos difíciles, ya que
con su perseverancia me enseñaron a perseguir los sueños, por
esta razón, el presente trabajo y este éxito profesional alcanzado,
va dedicado para aquellas dos mujeres tan importantes en mi vida y
gracias a su ejemplo he sabido seguir adelante.
Así como también dedico este trabajo a todas aquellas
personas que siempre me han apoyado y que confían en mí ya que
gracias a ellos descubrí lo valioso que es el amor y la amistad.
MAYRA ALEXANDRA
AGRADECIMIENTO
Agradezco a Dios por la vida, y al concederme una familia que con su ejemplo
aprendí que el amor, la perseverancia, la fe y la esperanza, vencen todos los
obstáculos.
A mis padres: René Rodrigo y Laura Beatriz, por concederme la vida, brindarme
su amor incondicional, guiar mis estudios, estar siempre pendientes de mis triunfos y
ayudarme en mis dificultades y creer en mi capacidad. A mis hermanos, confidentes y
amigos: Rodrigo Javier y Laura Karina, por sus palabras de aliento, actitud solidaria,
expresiones de amor y compartir conmigo desde la infancia mis sueños de ser
MÉDICO.
Vaya mi imperecedera gratitud a mi tutora del presente trabajo investigativo
Dra. Susana Peña, quien ha sido mi maestra, guía y orientadora en todo este proceso
de formación.
Agradezco a la Universidad Católica de Cuenca, y sus excelentes maestros que
día a día en las aulas me impartieron valiosos conocimientos y experiencias.
Mi reconocimiento al Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”, por
permitirme realizar el año de internado rotacional, por las grandes enseñanzas
adquiridas y experiencias vividas, a los Doctores que no han sido solo mis sabios
docentes, sino se han convertido en amigos, y al Servicio de Medicina Interna y
Reumatología del Hospital que apoyaron la realización del presente trabajo.
MAYRA ALEXANDRA
ÍNDICE DE CONTENIDOS
CERTIFICACION…………………………………………………………………..………….. II
AUTORÍA ......................................................................................................................... 3
EXONERACIÓN DE RESPONSABILIDAD ...................................................................... 4
DEDICATORIA ................................................................................................................. 5
AGRADECIMIENTO ......................................................................................................... 6
ÍNDICE DE CONTENIDOS .............................................................................................. 1
RESUMEN ..................................................................................................................... 12
ABSTRACT .................................................................................................................... 13
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 15
CAPÍTULO I ................................................................................................................... 17
A.- COLAGENOPATIAS ............................................................................................... 17
1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO .................................................................. 17
1.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA ................................................................... 17
1.2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS .......................................................................... 17
1.3. EVALUACIÓN DE ACTIVIDAD ......................................................................... 19
1.4. INFECCIONES EN PACIENTES CON LES ..................................................... 19
1.5. TRATAMIENTO ............................................................................................... 20
2. ARTRITIS REUMATOIDE .................................................................................. 21
2.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA .................................................................. 21
2.2. DIAGNÓSTICO Y CUADRO CLÍNICO ............................................................ 22
2.3. EXÁMENES DE LABORATORIO Y DE IMÁGENES ........................................ 23
2.4. EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD ............................................................ 24
2.5. TRATAMIENTO ................................................................................................ 25
2.5.1. AGENTES BIOLÓGICOS .............................................................................. 26
2.5.1.1. ETANERCEPT ............................................................................................ 26
2.5.1.2. INFLIXIMAB (IFX) ....................................................................................... 26
2.5.1.3. ADALIMUMAB (ADA) ................................................................................. 26
2.5.1.4. RITUXIMAB (RTX) ...................................................................................... 27
2.5.2. INDICACIONES PARA EL USO DE TERAPIA BIOLÓGICA ...................... 27
2.5.3. CRITERIOS DE SUSPENSIÓN O CAMBIO DE TRATAMIENTO DE
BIOLÓGICOS .......................................................................................................... 28
CAPÍTULO II ................................................................................................................. 29
B.- TRATAMIENTO CON BIOLÓGICOS EN ARTRITIS REUMATOIDE Y LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO ........................................................................................ 29
3. TERAPIA BIOLÓGICA ......................................................................................... 29
3.1. GENERALIDADES .......................................................................................... 29
3.2. ANTICUERPOS MONOCLONALES ................................................................. 30
3.3. INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ............................. 30
3.4. CONSIDERACIONES GENERALES ANTES DE INICIAR TERAPIA
BIOLÓGICA ............................................................................................................. 31
4. SEGURIDAD DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS ................................................. 32
CAPITULO III ................................................................................................................. 34
C. INFECCIONES EN LA TERAPIA BIOLÓGICA .......................................................... 34
5. INFECCIONES OPORTUNISTAS ........................................................................ 34
6. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL EN CONTROL DE INFECCIÓN ................ 37
7. PRESENTACIÓN DE INFECCIONES OPORTUNISTAS EN EL USO DE
TERAPIA BIOLÓGICA ............................................................................................... 38
7.1. TUBERCULOSIS Y TERAPIA BIOLÓGICA ...................................................... 44
7.1.1 DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS LATENTE ........................................... 45
7.1.2. TRATAMIENTO DE TUBERCULOSIS LATENTE ...................................... 47
7.2 . ASPERGILOSIS ......................................................................................... 48
7.3 COCCIDIOIDOMICOSIS ................................................................................ 49
7.4 CRIPTOCOCOSIS ......................................................................................... 49
7.5 HISTOPLASMOSIS ....................................................................................... 49
7.6 BRUCELOSIS ................................................................................................ 50
7.7 LISTERIOSIS ................................................................................................. 51
7.8 PNEUMOCYSTIS CARINII ............................................................................ 51
7.9 OTRAS INFECCIONES ................................................................................. 51
CAPÍTULO IV ............................................................................................................... 55
D.- METODOLOGIA ....................................................................................................... 55
8. RECOLECCIÓN DE DATOS ................................................................................ 55
CAPÍTULO V .................................................................................................................. 58
E.- DATOS ESTADÍSTICOS DELOS PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE y
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, CON TERAPIA BIOLÓGICA EN EL HOSPITAL
“DR. TEODORO MALDONADO CARBO” DE GUAYAQUIL EN EL PERIODO 2012. ... 58
9. TABLAS, GRÁFICOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS ........................................... 58
10. VERIFICACIÓN DE HIPÓTESIS ....................................................................... 83
CONCLUSIONES ........................................................................................................... 84
RECOMENDACIONES .................................................................................................. 85
ANEXOS ........................................................................................................................ 87
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 4
LISTA DE TABLAS
TABLA NO. 1.- Selección por Sexo de los pacientes con AR y LES. ......................... 58
TABLA NO. 2. Edades por intervalos de los pacientes con AR y LES. ..................... 59
TABLA NO. 3 Antecedentes patológicos personales y familiares de los pacientes con
AR y LES. ...................................................................................................................... 60
TABLA NO. 4 Profilaxis antes de iniciar terapia biológica en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES. ............................................................................................. 62
TABLA NO. 5 Profilaxis antes de iniciar terapia biológica: retest de PPD en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES. ...................................................................... 63
TABLA NO. 6 Radiografía standard de tórax antes de iniciar terapia biológica en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES. ...................................................................... 64
TABLA NO. 7 Hallazgos en radiografía standard de tórax antes de iniciar terapia
biológica en los pacientes con diagnóstico de AR y LES. ............................................ 65
TABLA NO. 8 Exámenes de laboratorio antes de iniciar terapia biológica en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES. ...................................................................... 66
TABLA NO. 9 Tratamientos recibidos previos al inicio de la terapia biológica en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES. ...................................................................... 68
TABLA NO. 10 Fármacos biológicos que se utilizaron en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES. ............................................................................................. 70
TABLA NO. 11 Evaluación de la actividad de la enfermedad mediantes las escalas de
valoración: DAS 28, SDAI, CDAI, BILAG, SLEDAI, en los pacientes con diagnóstico de
AR y LES. ...................................................................................................................... 71
TABLA NO. 12 Evaluación y seguimiento de la actividad de la enfermedad mediantes
las escalas de valoración, en los pacientes que reciben terapia biológica con
diagnóstico de AR y LES. ............................................................................................. 72
TABLA NO. 13 Motivo de suspensión de la terapia biológica en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES. ............................................................................................. 74
TABLA NO. 14 Efectos adversos presentados con el uso de la terapia biológica en
pacientes con artritis reumatoidea y lupus eritematoso. ............................................. 76
TABLA NO. 15 Consideraciones a seguir en la presentación de infecciones
oportunistas con el uso de la terapia biológica. ............................................................. 79
TABLA NO. 16 Resolución de los pacientes con infecciones oportunistas, presentados
con el uso de la terapia biológica en pacientes con artritis reumatoidea y lupus
eritematoso sistémico. ................................................................................................... 80
TABLA NO. 17 Fármacos biológicos que se utilizaron en los pacientes con diagnóstico
de AR y LES con infecciones oportunistas durante el tratamiento. ............................ 82
RESUMEN
Actualmente la importancia del sistema inmunológico en los procesos
fisiopatológicos, han permitido la elaboración de biotecnología, como los fármacos
biológicos, y su gran utilidad ha sido demostrada en enfermedades crónicas
inflamatorias no infecciosas, especialmente en pacientes con pobre respuesta al
tratamiento convencional.
Al ser medicamentos que actúan sobre el sistema inmune, en los receptores de
linfocitos T o B, van a limitar los procesos inmunopatológicos, por lo que las
complicaciones más frecuentes se relacionan con síntomas constitucionales asociados
con la administración intravenosa, como: fiebre, hipotensión, artralgias y mialgias o a
reacciones inflamatorias locales vinculadas con la administración subcutánea. Sin
embargo, la complicación más grave es la infección por microorganismos oportunistas,
por lo que todos los pacientes deben seguir un protocolo de escrutinio y prevención
antes de iniciar el tratamiento.
Se han observado casos de tuberculosis en pacientes tratados con anti-TNF,
principalmente por la presencia de infección tuberculosa latente o “dormida”. Otros
microorganismos asociados a infecciones con terapia biológica son patógenos
intracelulares que pueden evadir el sistema inmune y condicionar estado de latencia,
persistiendo por grandes períodos sin causar daño: Mycobacterium sp., Listeria
monocytogenes, Legionella sp., Brucella sp., toxoplasmosis y micosis profundas. El
diagnóstico puede requerir elevado índice de sospecha clínica y obtener muestras de
tejidos para análisis microscópico y cultivos.
Los pacientes que desarrollan infecciones al estar en terapia biológica deben ser
monitoreados estrechamente, ya que muchas de las infecciones severas se han
observado en pacientes con terapia inmunosuporesora concomitante, que adicionado a
enfermedades reumatológicas agresivas puede predisponer a infecciones, y la mayoría
de los reportes publicados tienen un bajo nivel de evidencia. Sin embargo, un
diagnóstico temprano y tratamiento oportuno es necesario para prevenir mortalidad
secundaria a infecciones.
Palabras clave: Terapia biológica, Fármacos anti-TNF, factor de necrosis tumoral,
anticuerpos monoclonales, infecciones oportunistas.
ABSTRACT
In actuality, the role of the immune system in the physiopathology of disease
processes has gained greater recognition, giving way to new biotechnologies such as
monoclonal antibody based biological agents. Their effectiveness in of diseases has
been demonstrated, especially for patients resistant to conventional therapy, and
represents one of the most innovative areas of clinical research.
The most frequent complications are related to constitutional symptoms with
intravenous administration such as fever, hypotension, arthralgias and myalgias, and a
local inflammatory response with subcutaneous administration. However, because
infection by opportunistic microorganisms is the most severe complication, all patients
require appropriate scrutiny and prevention measures before treatment is started.
Cases of tuberculosis have been observed in patients treated with TNF
antagonists, mainly due to the presence of latent or “dormant” tuberculosis infection.
Other microorganisms responsible for the infectious complications associated with
biologic therapy are generally intracellular pathogens or pathogens that commonly exist
in a chronic latent state: Mycobacterium sp., Listeria monocytogenes, Legionella sp.,
Brucella sp., toxoplasmosis and deep mycoses, that are normally held in control by cell-
mediated immunity. Diagnosis may require a high index of suspicion and prompt
acquisition of appropriate tissue samples for microscopic examination and microbiologic
culture.
Patients who develop a new infection while undergoing treatment with
biologictherapy should be monitored closely, many of the serious infections have
occurred in patients on concomitant immunosuppressive therapy that, in addition to
severe rheumatic diseases, could predispose them to infections, and most reports
present low level of evidence. Nevertheless, prompt diagnosis and empiric therapy
infections is necessary to prevent mortality.
Key words: Biologic therapy, Anti-TNF therapies, factor, monoclonal antibodies,
opportunistic infections.
INTRODUCCIÓN
La terapia biológica se comenzó a utilizar en el Hospital “Dr. Teodoro Maldonado
Carbo” de la ciudad de Guayaquil desde el año 2009, introduciéndose los fármacos:
etanercept, infliximab, rituximab y adalimumab, durante la utilización de los
medicamentos se considera que aumentado el riesgo para desarrollar infecciones por
microorganismos oportunistas, he aquí la gran importancia de la prevención antes de la
terapia biológica y erradicación de las infecciones en pacientes inmunocomprometidos
por lo que el presente trabajo investigativo tiene por objetivo general: Investigar sobre la
incidencia de infecciones oportunistas que se presentan en pacientes con artritis
reumatoide y lupus eritematoso, sometidos a terapia biológica de 20 a 40 años de edad,
en el Hospital “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de la ciudad de Guayaquil, período
2012.
En el CAPÍTULO I, se mencionara sobre los datos más relevantes de la artritis
reumatoide (AR) y Lupus eritematoso sistémico (LES), su presentación clínica y criterios
diagnósticos, la evaluación de la enfermedad y el tratamiento en la actualidad.
En el CAPÍTULO II señalaré todo lo relacionado al uso de la terapia biológica en
la artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, la evaluación previa y vigilancia del
paciente con terapias biológicas y su seguridad.
En el CAPÍTULO III se tratará la presentación de efectos adversos de los
biológicos, enfatizando las infecciones oportunistas, entre la más relevante esta la
tuberculosis activa o latente, se revisara estudios observacionales y meta análisis que
nos indicaran las características más importantes de dichas infecciones, la profilaxis
adecuada, el tratamiento más apropiado y los protocolos a considerar antes y durante
la utilización de fármacos biológicos.
En el CAPÍTULO IV se menciona sobre la metodología utilizada para la
recolección de los datos de los pacientes que formaron parte del trabajo investigativo,
siendo un estudio retrospectivo, se indicara la población y muestra de pacientes que
forman parte del presente estudio.
En el CAPÍTULO V se elaboran las tablas estadísticas, con sus respectivos
gráficos y análisis, con todos los datos recolectados en el transcurso de la
investigación de los paciente con AR y LES que presentaron infecciones, sometidos a
terapia biológica y se procederá a la verificación o negación de la hipótesis planteada:
“Los pacientes de 20 a 40 años de edad, con Artritis reumatoide y lupus eritematoso
sistémico, sometidos a terapia biológica en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro
Maldonado Carbo” de Guayaquil, presentan mayor incidencia de infecciones
oportunistas que las que indican las estadísticas de estudios realizados
(BIODABASER), en el período 2012”.
CAPÍTULO I
A.- COLAGENOPATIAS
1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
1.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de
naturaleza autoinmune, de etiología desconocida en la que hay daño celular y tisular
por autoanticuerpos, que cursa con un amplio espectro de manifestaciones clínicas. El
90% afecta a mujeres en edad fértil.
Se considera que la prevalencia más alta se da en países de Italia, España, y en
Reino Unido, oscila 64 -159 x 100.000 habitantes. La incidencia ha aumentado
especialmente en los EEUU, considerando que se ha triplicado1.
En Ecuador la tasa de incidencia llegaría a las 7.000 personas, lo que corresponde a
un número desde el 0,1 al 0,3% de la población. La incidencia 1,5% de casos por
100.000 habitantes y prevalencia de 120 casos por 100.00 habitantes2.
1.2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Según el “Colegio Americano de Reumatología” se requiere reunir 4 ó más de 11
de los siguientes criterios:
1. RASH MALAR. Eritema fijo plano o elevado sobre la eminencia malar con
tendencia a respetar los pliegues nasolabiales.
2. RASH DISCOIDE. Placas eritematosas elevadas con escamas queratósicas
adherentes y tapones foliculares; a veces retracción en las lesiones antiguas.
3. FOTOSENSIBILIDAD.
4. ULCERAS ORALES. Ulceración oral o nasofaringea, habitualmente indolora,
observada por un médico.
5. ARTRITIS. No erosiva en 2 ó más articulaciones periféricas. Caracterizada por:
hipersensibilidad al tacto, dolor a la presión, hinchazón, derrame articular.
6. SEROSITIS: Pleuritis: Historia de dolor pleurítico, o roce pleural, o derrame
pleural. Pericarditis: EKG, o roce pericárdico, o derrame pericárdico.
7. TRASTORNOS RENALES: Proteinuria persistente. Mayor de 0,5 grs/día o mayor
de 3 + si no se cuantifica, o Cilindros celulares: Eritrocitos, Hb, granulares,
tubulares o mixtos.
8. TRASTORNOS NEUROLOGICOS: Convulsiones.
9. TRASTORNOS HEMATOLOGICOS: Anemia hemolítica con reticulocitosis, o
Leucopenia menor de 4000 en 2 ó más ocasiones, o Linfopenia menor de 1500
en 2 ó más ocasiones, o trombocitopenia menor de 100.000 en ausencia de
toxicidad medicamentosa.
10. TRASTORNOS INMUNOLOGICOS: presencia de Anticuerpos anti DNA nativo,
o Anticuerpos anti Sm, anticuerpo antifosfolipido positivo (anticardiolipina IgM o
IgG , anticoagulante lupico).
11. ANTICUERPOS ANTINUCLEARES. 3
1.3. EVALUACIÓN DE ACTIVIDAD
El LES tiene un curso crónico intercalado con exacerbaciones o recaídas que
varían en intensidad. Es muy importante determinar el efecto del lupus sobre el
paciente, y evaluar si la enfermedad está activa, y por lo tanto tiene un compromiso
reversible susceptible de terapia, o en cambio tiene daño residual permanente e
irreversible.
Los índices de actividad global, que han mostrado la capacidad de reflejar
cambios en la actividad de la enfermedad o ser fuertes predictores de daño y
mortalidad, los más utilizados son: BILAG: British Isles Lupus Assesment Group.
SLEDAI: Systemic Lupus Erithematosus Disease Activity Index.
1.4. INFECCIONES EN PACIENTES CON LES
Las infecciones son responsables de aproximadamente un 25% de las muertes
en el LES. Los factores de riesgo más comunes asociados a la terapia son el uso y la
dosis de corticosteroides, inmunosupresores, especialmente ciclofosfamida y terapias
biológicas. Los gérmenes con mayor impacto en las hospitalizaciones y muertes son
patógenos comunes como Streptococcus n. y Haemophylus i, para los cuales existen
vacunas eficaces y Staphylococcus a., la infección por diferentes especies de
Salmonella es también frecuente. Entre las infecciones virales, la más frecuente es
Varicela zoster, y menos habitual Citomegalovirus. “Un problema especial es el riesgo
de reactivación TBC latente asociada a la terapia inmunosupresora, que debe evaluarse
individualmente”4.
1.5. TRATAMIENTO
1.5.1 TERAPIA DEL LUPUS LEVE
Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y antimaláricos se indican para tratar
las artralgias y artritis. Sin embargo, hay que señalar que los pacientes con LES
presentan mayor riesgo que la población general con el uso de AINEs: meningitis
aséptica, elevación de enzimas hepáticas, hipertensión arterial y una mala función
renal.
El metotrexato y la leflunomida se utilizan para las manifestaciones articulares
del LES. El tratamiento con corticoesteroides sistémico en dosis bajas (menores de 0,5
mg/kg/ día) es necesario en la mayoría de los casos de lupus leve.
1.5.2. TERAPIA DE LUPUS GRAVE
Las manifestaciones graves del LES, suelen requerir dosis altas de esteroides
por vía intravenosos u oral, acompañadas de medicamentos inmunosupresores o
citotóxicos como la ciclofosfamida endovenosa u oral, el micofenolato de mofetil, la
azatioprina.
Si el paciente con LES es refractario a la terapia convencional se han intentado
diferentes esquemas de terapias de rescate o excepcional, como la terapia con
inmunoglobulinas, la plasmaféresis o el uso de medicamentos biológicos. Entre estos
están los que tienen por blanco receptores de linfocitos B, como el rituximab (Mab
Thera vial 100 y 500 mg) es un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 , este
fármaco se ha utilizado en manifestaciones del LES como trombopenia,
glomerulonefritis, vasculitis intestinal y anemia hemolítica, rebeldes a los tratamientos
convencionales. Se administra infusiones semanales de 375mg, 4 dosis precedidas de
5mg de dexclorfeniramina maleato y 1 gr de paracetamol 5.
2. ARTRITIS REUMATOIDE
2.1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La AR es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, con manifestaciones
sistémicas, que afecta principalmente las articulaciones periféricas en forma simétrica.
Si no es tratada o no hay una adecuada respuesta al tratamiento produce daño del
cartílago articular, con la subsecuente destrucción de la articulación, que lleva a
deformidades y discapacidades varias.
La AR es una enfermedad frecuente y su prevalencia se encuentra entre 0.5% a
1% a nivel mundial. En estudios realizados en distintas poblaciones de América Latina,
la prevalencia es del 0.5%. Afecta entre 0,4% y 1% de la población de América Latina y
es mucho más común en mujeres que en hombres, con una relación de 6- 8:1.
Según la Sociedad de Reumatología del Ecuador en su artículo publicado
“Guías de diagnóstico y tratamiento de Artritis Reumatoide” señala que la prevalencia
de manifestaciones reumatológicas del 0.9% siendo similar a lo reportado para otros
países, lo que significa que de 1/100 individuos tiene algún tipo de dolencia
reumatológica y esto se refleja en la demanda que tienen los analgésicos y
antiinflamatorios.
En estudios hospitalarios en Quito y Guayaquil, se ha determinado que la AR
afecta más a las mujeres 6.4 por cada hombre, con una edad promedio de 53.6 años y
una edad mínima temprana (23 años).6
2.2. DIAGNÓSTICO Y CUADRO CLÍNICO
En septiembre de 2010 se publican simultáneamente en Annals of Rheumatic
Diseases y Arthritis and Rheumatism los nuevos criterios de clasificación para la artritis
reumatoide (AR): aquellos que presentan al menos 1 articulación con sinovitis clínica y
que dicha sinovitis no pueda explicarse por el padecimiento de otra enfermedad, y tener
una puntuación igual o superior a 6 en el sistema de puntuación que se presenta en
el Cuadro no. 1 y que considera la distribución de la afectación articular, serología del
factor reumatoide (FR) y/o ACPA, aumento de los reactantes de fase aguda y la
duración igual o superior a 6 semanas 7.
Afectación articular
1 articulación grande afectada 0
2-10 articulaciones grandes afectadas 1
1-3 articulaciones pequeñas afectadas 2
4-10 articulaciones pequeñas afectadas 3
> 10 articulaciones pequeñas afectadas 5
Serología
FR y ACPA negativos 0
FR y/o ACPA positivos bajos (< 3 VN) 2
FR y/o ACPA positivos alto (> 3 VN) 3
Reactantes de fase aguda
VSG y PCR normales 0
VSG y/o PCR elevadas 1
Duración
<6 semanas 0
CUADRO NO. 1. Fuente: Antonio Gómez, Nuevos criterios de clasificación de artritis reumatoide, Servicio de
Reumatología, Universidad Autónoma de Barcelona, publicado Reumatología clínica en 2011.
ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VN: valor normal;
VSG: velocidad de sedimentación globular.
Estos criterios también permiten hacer el diagnóstico en aquellos pacientes que
presenten una AR evolucionada siempre que: tengan erosiones típicas de AR,
presenten una enfermedad de larga evolución (activa o inactiva) cuyos datos
retrospectivos permitan la clasificación con los criterios mencionados.
Existen diferencias sustanciales entre los criterios de clasificación de la AR de
1987 y los de 2010, los nuevos criterios introducen cambios importantes en la
valoración clínica (número de articulaciones y simetría), dan mucha más importancia a
los hallazgos analíticos (marcadores serológicos y reactantes de fase aguda) y
disminuyen la importancia de la persistencia temporal (se pueden diagnosticar AR de
menos de 6 semanas de duración). Se suprimen de los criterios las manifestaciones
consideradas tardías (nódulos reumatoides y erosiones), aunque la presencia de
erosiones típicas de AR pueden por sí misma ser el único requisito diagnóstico para
realizar el diagnóstico de una enfermedad evolucionada.8
2.3. EXÁMENES DE LABORATORIO Y DE IMÁGENES
A todo paciente con AR se le debe solicitar: hemograma completo, glicemia,
creatinina, enzimas hepáticas, reactantes de fase aguda: Proteína C reactiva (PCR) y
velocidad de sedimentación globular (VSG). Estudios inmunológicos como: factor
reumatoideo (FR) y péptido cíclico citrulinado (CCP).
≥6 semanas 1
El FR tradicionalmente ha sido el marcador de la enfermedad, tiene una
sensibilidad aproximada del 70%, pero no es específico, puede encontrarse positivo en
otras enfermedades como: Síndrome Sjögren (SS), LES, endocarditis bacteriana,
hepatitis C, incluso en tuberculosis.
Según la GUIPCAR9, (GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA PARA EL MANEJO DE LA
ARTRITIS REUMATOIDE EN ESPAÑA) menciona sobre el valor de los ac anti-ccp en
el diagnóstico y pronóstico de la artritis reumatoide: los anti-CCP Elisa son útiles para el
diagnóstico por tener unos cocientes de probabilidad muy altos, tienen una sensibilidad
semejante al FR, pero su especificidad llega hasta un 90%. Otros auto anticuerpos
también pueden estar presentes con títulos bajos como: anticuerpos antinucleares, anti
Ro y La, pero no son específicos.
Entre los exámenes de imágenes esta la radiografía simple de manos y pies, en
posición anteroposterior y en columna cervical, lateral neutra y en máxima flexión y
radiografía de tórax. Las erosiones pueden aparecer entre 15 y 30% de los casos
durante el primer año de la enfermedad, pudiendo llegar hasta el 75% a los dos años.
2.4. EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
La Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) ha propuesto el puntaje de
actividad de la enfermedad o DISEASE ACTIVITY SCORE (DAS), que permite
establecer el grado de actividad de un paciente mediante el conteo de 28 articulaciones
dolorosas y tumefactas, un reactante de fase aguda (eritrosedimentación o proteína C
reactiva), y valoración global del paciente. Con el DAS 28 se obtiene un número en una
escala del 0 al 10 el cual indica la actividad de la enfermedad:
< 2.6: Remisión
2.6 – 3.2: Actividad leve
3.3– 5.1: Actividad moderada
5.1: Actividad elevada
2.5. TRATAMIENTO
Los analgésicos pueden ser utilizados en el manejo del dolor de los pacientes
con AR, no se deben usar como monoterapia sino como coadyuvante del manejo del
dolor, ya que no reemplazan a los FARMEs. El más común es el paracetamol, los
opiáceos como codeína y tramadol también pueden ser utilizados y los AINEs
constituyen el grupo de fármacos más usados para tratamiento del dolor o como
coadyuvante en el manejo de la inflamación de la enfermedad.
El papel de los corticoides en el control de la AR ha sido estudiado como
modificador de la enfermedad, y también como terapia “puente” hasta lograr el efecto
terapéutico pleno de los FARMEs. Los corticoides son efectivos en reducir la
inflamación y los síntomas de la AR, las dosis bajas de corticoides alivian los síntomas
de la AR con un bajo riesgo de experimentar efectos adversos.
Según la SER menciona que “Todo paciente con diagnóstico confirmado de AR
activa debe iniciar tratamiento con FARMEs, cuyo objetivo será claro: “Suprimir la
inflamación”. El Metotrexato (MTX) es considerado el FARMEs de primera elección para
el tratamiento de AR por su eficacia en estudios controlados a corto y largo plazo, se
puede utilizar por vía oral, subcutánea o intramuscular, hasta 30 mg a la semana con la
adición de acido fólico.
Cuando existe contraindicación formal para el uso de MTX, se deben usar otros
FARMEs como: cloroquina o hidroxicloroquina (HCQ) recomendada en tratamientos
combinados, también pueden ser utilizadas la sulfasalazina (SFZ) y la leflunomida.
2.5.1. AGENTES BIOLÓGICOS
En el Ecuador existen algunos agentes biológicos, entre los que tenemos los anti
TNF: Etanercept (ETN), Infliximab (IFX), Adalimumab (ADA); anticuerpos quimérico
contra los linfocitos B: Rituximab (RTX) y; anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor
transmembrana y soluble de la interleuquina 6: Tociliizumab.
2.5.1.1. ETANERCEPT se administra por vía subcutánea en dosis de 25 mg
bisemanal o 50 mg una vez a la semana. En monoterapia es clínicamente
más eficaz que placebo y tan eficaz como el MTX. Es bien tolerado, el efecto
adverso que ocurre con mayor frecuencia es la reacción en el sitio de
inyección.
2.5.1.2. INFLIXIMAB (IFX) es un anticuerpo monoclonal quimérico, con 75% de una
proteína humana de tipo IgG y 25% de origen murino, que se liga con muy
alta especificidad al TNF-alfa tanto el soluble como el unido a su receptor de
membrana. La dosis recomendada es de 3 mg/kg administrada por infusión
intravenosa, en las semanas 0, 2 y 6 como inducción y luego cada 8
semanas.
2.5.1.3. ADALIMUMAB (ADA) es un anticuerpo monoclonal inmunoglobulina G1
(IgG1) completamente humano con alta afinidad para el TNF. La dosis
aprobada es 40 mg subcutánea en semanas alternas; los ensayos clínicos
han demostrado su eficacia en monoterapia y en tratamiento combinado. La
combinación de ADA + MTX ha demostrado superioridad sobre monoterapia,
la eficacia es clínica y radiológica ya que disminuye la progresión radiológica
frente a la monoterapia.
2.5.1.4. RITUXIMAB (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano,
llamado también Anti CD 20 que provoca depleción selectiva de los linfocitos
B periféricos mediante la unión específica al antígeno CD20 en la periferia
celular. Aprobado por la US Food and Drug Administration y la Unión
Europea desde el 2006 para el tratamiento en combinación con MTX de AR
moderada o severamente activa con respuesta inadecuada a uno o más
drogas anti TNF. Se administra en dos infusiones separadas día 0 y día 15, la
dosis recomendada es 1000mg en cada infusión, asociado a MTX. Se
considerará un retratamiento en aquellos pacientes que presenten recaídas
(DAS 28 >= a 3.2) después de 6 meses del tratamiento inicial.
2.5.2. INDICACIONES PARA EL USO DE TERAPIA BIOLÓGICA
Los tratamientos biológicos están indicados para pacientes con AR activa que no
han respondido al uso de al menos dos FARMEs, incluyendo MTX o leflunomida, dado
en dosis máximas por un periodo de 12 semanas o que hayan presentado toxicidad o
intolerancia a los mismos.
• ≥ 6 articulaciones dolorosas.
• ≥3 articulaciones inflamadas.
• VSG > 30 mm/h.
• Rigidez matutina que dure 45 minutos o más.
• DAS 28 >5.1.
2.5.3. CRITERIOS DE SUSPENSIÓN O CAMBIO DE TRATAMIENTO DE
BIOLÓGICOS
Falta de respuesta clínica a las 12 semanas de tratamiento.
Desarrollo de eventos adversos serios relacionados a la droga local o
sistémica.
Enfermedad neoplasia (excepto carcinoma basocelular cutáneo).
Infección intercurrente grave (suspensión transitoria).
Embarazo (suspensión transitoria).
CAPÍTULO II
B.- TRATAMIENTO CON BIOLÓGICOS EN ARTRITIS
REUMATOIDE Y LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
3. TERAPIA BIOLÓGICA
3.1. GENERALIDADES
Las terapias biológicas son el resultado de los avances conseguidos en los
últimos años en la comprensión de los mecanismos patogénicos de las enfermedades
del tejido conectivo y en la aplicación de la biotecnología en el desarrollo de terapias
dirigidas específicamente contra células y moléculas que participan en los procesos
autoinmunes de la enfermedad.
Se menciona que las enfermedades del tejido conectivo poseen un componente
inmunológico, en donde las estrategias de intervención inmunológica se establecen en
cuatro escalones 10:
Reducción de las células T patógenas
Inhibición de las células T
Desvió de la respuesta inmunológica
Bloqueo de la actividad de las citocinas proinflamatorias, entre estas tenemos en
factor de necrosis tumoral (TNF-α), siendo esta una de las dianas moleculares
más interesantes sobre las que actuar, para modular su sobreexpresión, y
controlas la actividad de la enfermedad de base.
Las terapias biológicas han supuesto para muchos pacientes la recuperación de
esa “normalidad” tan deseada. Es por eso que frente a tratamientos anteriores, la
terapia biológica es valorada de forma muy superior; considerándose un punto de
inflexión que marca un antes y un después.
La introducción y el asentamiento de la terapia biológica a nivel mundial data
desde año 1997 en donde el Rituximab fue aprobado por EMEA para la artritis
reumatoidea (AR), mientras que el infliximab en 1998 para la enfermedad de Cronh y
conjuntamente con etanercep para AR en el 2000 por la Comisión Europea de
Reumatología, y el adalimumab en el año 2002.
3.2. ANTICUERPOS MONOCLONALES
Los anticuerpos monoclonales son inmunoglobulinas diseñadas específicamente
para actuar frente a dianas concretas, su producción se basa en el establecimiento de
linfocitos B inmortales modificados para producir una inmunoglobulina específica.
Es importante tener en cuenta que los efectos secundarios serán generalmente de
dos tipos: los derivados de la acción del anticuerpo como infecciones oportunista por
inmunosupresión y los derivados de la administración de una proteína como es la
aparición de una reacción anafiláctica.
3.3. INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
De los anti TNF, el TNF-α es bien reconocido por su papel central en la
mediación de enfermedades inflamatorias crónicas, este activa y recluta células
implicadas en la lucha contra procesos microbianos, incluida la formación y
mantenimiento de granulomas. Estudios en modelos animales han demostrado que la
deficiencia de TNF-α o TNF- β muestran resultados con mayor susceptibilidad a las
infecciones granulomatosa, tales como la tuberculosis.
Su diferencia clave y lo que hace no equivalentes radica en sus estructuras
moleculares. Por ejemplo Etanercept es una proteína de fusión receptora humana;
adalimumab e Infliximab son anticuerpos monoclonales. Aunque adalimumab (Humira)
es plenamente humano, Infliximab (Remicade) contiene tanto regiones humanas como
murinas.
3.4. CONSIDERACIONES GENERALES ANTES DE INICIAR TERAPIA BIOLÓGICA
Los riesgos de infecciones graves y del cáncer como consecuencia de la
supresión de los mecanismos de defensa del huésped, por el bloqueo del TNF, han
producido un gran número de investigaciones para establecer los factores de riesgo y
las formas de prevención de estas complicaciones. Como resultado se han desarrollado
guías de tratamiento que procuran disminuir el riesgo de infección y sobre todo
administrar estos fármacos a pacientes adecuadamente seleccionados.
Al mencionar sobre las consideraciones más importantes que se debe asumir
para la aplicación de la terapia con biológicos en los paciente con artritis reumatoidea
y lupus eritematoso sistémico, es conveniente tener en cuenta varios aspectos que
influyen directamente sobre la toma de esta importante decisión, como revisar el estado
general que se encuentra el paciente al momento de iniciar la terapia, la historia clínica
completa y su respectiva evaluación correcta de la enfermedad, la medicación que ha
recibido, entre otros, permiten que se cumpla los parámetros de seguridad pertinente
para que los pacientes seas participes de fármacos que van actuar directamente sobre
el sistema inmunológico.
Un punto muy importante que corresponde valorar es el descartar infecciones
entre ellas la tuberculosis activa o latente mediante la toma de una radiografía
standard de tórax y la prueba tuberculina (PPD) o mantoux, esta prueba se debe
repetir a la semana si hay una induración < 5 mm (booster). La serología para VHB,
VHC y exámenes actualizados: hemograma, función renal, función hepática. La
vacunación para influenza, neumococo, hepatitis B. En mujeres en etapa fértil se debe
considerar sospecha de embarazo y si este es confirmado, evitar el inicio de la terapia
biológica.
4. SEGURIDAD DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS
El uso de las terapias biológicas genera inquietud debido al desconocimiento
sobre los efectos a largo plazo del bloqueo o inhibición persistente de citocinas o sus
receptores (TNF, IL-1, IL-6R) o de células (linfocitos B y C) que desempeñan un papel
primordial en los mecanismos inmunitarios de defensa contra la infección o contra el
cáncer.
Los ensayos clínicos (EC) y estudios de extensión de observación y
metaanálisis proporcionan una información relevante pero también tienen sus
limitaciones: seguimiento corto y condiciones ideales no representativas de la práctica
real en los EC.
Con la finalidad de conocer la seguridad a largo plazo de las terapias biológicas
han ido creándose registros, muchos de ellos auspiciados por las sociedades científicas
de reumatología, que se basan en el seguimiento prospectivo de pacientes que reciben
fármacos biológicos en práctica clínica habitual. En el año 2000, la Sociedad Española
de Reumatología (SER) creó el BIOBADASER, el registro español de acontecimientos
adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas con el objetivo de
detectar y cuantificar riesgos de efectos adversos relevantes o inesperados.11
CAPITULO III
C. INFECCIONES EN LA TERAPIA BIOLÓGICA
5. INFECCIONES OPORTUNISTAS
Durante decenios se han logrado adelantos espectaculares en la profilaxis y
tratamiento, de las enfermedades infecciosas que siguen siendo una causa importante
de muerte, y son responsables del empeoramiento de las condiciones de vida de
muchos millones de personas en el mundo. Las infecciones deben tenerse en cuenta
en el diagnóstico diferencial de los síndromes de cada órgano y aparato y, por afectar a
muchos sistemas del organismo, es frecuente que pongan a prueba la pericia
diagnóstica del médico.
Al mencionar sobre los factores del hospedador en la infección es importante
hacer hincapié en ciertos factores geográficos, ambientales y del comportamiento
influyen de este modo en las probabilidades de que aparezca la infección. Lo más
frecuente es que el encuentro inicial entre el hospedador susceptible y el
microorganismo virulento desencadene la enfermedad, pero algunos microorganismos
pueden permanecer alojados en el hospedador durante años, antes de que la
enfermedad se manifieste de forma clínica. Cuando se conoce las relaciones entre
determinados factores de riesgo y la enfermedad, el médico podrá influir en la salud del
paciente incluso antes de que aparezca la infección, modificando esos factores de
riesgo y administrando las vacunas adecuadas cuando se cuenta con ellas.
Hay muchos factores del hospedador que influyen en la probabilidad de adquirir
una enfermedad infecciosa: la edad, las vacunaciones recibidas, las enfermedades
anteriores, el estado de nutrición, el embarazo, las enfermedades simultáneas y, quizá,
el estado emocional tienen, todos ellos, una repercusión importante en el riesgo de
infección, una vez establecido el contacto con el posible patógeno. La importancia de
los mecanismos de defensa del hospedador, sean específicos o inespecíficos, se hace
patente cuando esos mecanismos fallan y nuestros conocimientos sobre estos
mecanismos inmunitarios se enriquecen gracias a los estudios de los síndromes
clínicos que aparecen en los pacientes inmunodeprimidos.
La propia asistencia médica aumenta el riesgo de adquisición de una
enfermedad infecciosa por los siguientes mecanismos:
Toma de contacto con microorganismos patógenos durante la hospitalización
Ruptura de la barrera cutánea (originadas por los dispositivos intravenosos o las
incisiones quirúrgicas) o de las mucosas (tubos endotraqueales o sondas
vesicales)
Introducción de cuerpos extraños
Alteración de la flora normal por los antibióticos
Empleo de fármacos inmunodepresores.
Los estudios disponibles y la experiencia muestran una predisposición sobre la
capacidad inductora de infecciones menor con etanercept y rituximab , ya que ambos
poseen una menor tasa de complicaciones infecciosas, sobre todo de infecciones
granulomatosas oportunistas como la tuberculosis, micobacteriosis, listeriorsis,
nocardiosis, rhodococosis, brucelosis, leishmaniasis, neumocistosis, e infección fúngica
invasora, todas estas infecciones son más frecuentes y clínicamente mas graves con el
uso de infliximab, adalimumab, natalizumab (que se usa en enfermedad de Crohn) o de
alemtuzumab (como anti CD52, de empleo en oncohematologia y trasplantes) 12.
También favorecen la aparición de infecciones víricas, especialmente de la
familia del herpes, como CMV, herpes simple y varicela-zóster. Generalmente se trata
de reactivaciones más que de reinfecciones, y en este fenómeno está implicada la
pérdida de la arquitectura y función del granuloma, elemento clave en la contención
inmunológica de los microorganismos latentes en huéspedes inmunodeprimidos. Por lo
tanto se impone:
1. Protocolo y programas de cribado de estas infecciones latentes cuando sea
posible, como en el caso de la tuberculosis en nuestro medio: se debe realizar
una anamnesis dirigida, con todos los antecedentes de enfermedades
infecciosas, contacto con personas que han presentado tuberculosis, una
exploración física completa, la prueba de Mantoux, estudio de efecto booster, es
indispensable la radiografía standard de tórax , es importante mencionar que
examen de imagen se debe realizar haya o no antecedentes patologicos del
paciente, la detección cuantificada de la liberación de interferón gama (INF-ϒ)
ante antígenos específicos de Mycobacterium tuberculosis.
2. Estrategias y medidas de profilaxis para evitar el desarrollo de infecciones graves
que aumenten la morbimortalidad.
3. Una valoración de la idoneidad de su uso en pacientes con infecciones por el
VHB, VHC o HIV.
6. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL EN CONTROL DE INFECCIÓN
El TNF juega un papel central en la respuesta inmunitaria, particularmente a
microorganismos intracelulares, ya que es una citocina proinflamatoria producida en
forma primaria por macrófagos en respuesta a varios estímulos como bacterias
gramnegativas y grampositivas, lipopolisacáridos y virus13.
Tanto en modelos murinos como en humanos, se requiere el TNF para la
formación y mantenimiento del granuloma siendo esta una lesión patogénica en
donde Mycobacterium sp, algunos hongos y bacterias son confinadas y mantenidas en
estado de latencia, por lo que un granuloma organizado es señal de una respuesta
inmunitaria adecuada. El granuloma es un proceso muy dinámico, con reclutamiento
continuo de células inflamatorias para mantener la vigilancia antibacteriana. Se requiere
TNF para una adecuada presentación antigénica por células dendríticas maduras y
relutamiento de monocitos. Cuando falla el mantenimiento para una organización
adecuada del granuloma, se condiciona necrosis, ruptura y disolución, con escape del
microorganismo, multiplicación y enfermedad activa. Por otro lado, el granuloma
también provee un lugar santuario para M. tuberculosis, ya que las bacterias evitan la
eliminación dentro del granuloma al inhibir la fusión del fagolisosoma y mediante
bloqueo de cadena respiratoria, así como de la sintasa de óxido nítrico. In vitro, el
etanercept (vida media de 3,5 días) se une al TNF transmembrana con una potencia de
cerca del 25% del observado con infliximab (vida media 9 días), lo que podría resultar
en un bloqueo más completo y sostenido por infliximab (y al menos teóricamente con
adalimumab), sobre las acciones del TNF en el ámbito intracelular y disminuir el
mantenimiento del granuloma. Aunque con el uso de todos los anti-TN (tabla 1), tanto
infliximab, etanercept y adalimumab, se ha documentado en modelos murinos que la
formación de granulomas disminuye significativamente, así como su mantenimiento, por
lo que en ausencia farmacológica de TNF se desintegran rápidamente y provocan
diseminación de micobacterias y muerte.
Se dice hipotéticamente, el 70-90% del bloqueo de TNF modifica las funciones
antiinflamatorias para lograr mejoría de las enfermedades del tejido conjuntivo, en tanto
que mantiene intactos suficientes mecanismos efectores antimicrobianos para prevenir
reactivación de infecciones crónicas, principalmente la de tuberculosis latente.
7. PRESENTACIÓN DE INFECCIONES OPORTUNISTAS EN EL USO
DE TERAPIA BIOLÓGICA
El uso de fármacos biológicos conlleva un incremento en el riesgo de
infecciones, la prevalencia de infecciones graves en EC y EO se sitúa entre el 4 y el
13%, con una incidencia de alrededor de 5/100 pacientes por año.
Los datos derivados de registros demuestran, en general, un incremento de entre
el 20 y 40% del riesgo de infecciones graves en pacientes expuestos a anti-TNFα,
especialmente en los primeros meses de tratamiento. En BIOBADASER, las tasas de
infección son más altas en los pacientes que reciben anti-TNFα en conjunto y en
especial con IFX.
En el año 2012 se detectó en pacientes españoles tratados con anti-TNFα una
alta incidencia de TBC en comparación con lo esperado de la población en general,
incluidas formas extrapulmonares y diseminadas en el 65% de los casos.
La alerta generó que se establecieran las recomendaciones sobre prevención de
la TBC latente en pacientes que iniciaban anti-TNFα, con las que se logró una
reducción del 80% de nuevos casos 14 . La validez de estas recomendaciones fue
ratificada posteriormente al comprobar un riesgo 7 veces mayor de TBC si no se
cumplían las mismas15. Estas y otras medidas preventivas útiles en pacientes que van a
recibir terapias biológicas se muestran en la CUADRO No. 2.
CUADRO No. 2.- Recomendaciones sobre seguridad en pacientes con terapias biológicas.
RECOMENDACIONES RESULTADO ACCIÓN OBSERVACIONES
Previas a la administración de TB
Vigilar contraindicaciones Infección activa, cáncer,
enfermedad
desmielinizante,
insuficiencia cardiaca
grave, citopenia grave,
embarazo
No iniciar TB Si prótesis articular
infectada, cirugía de
eliminación. Asegurar
curación previa al inicio
de TB
Analítica general,
incluyendo lípidos
Prevención de TBC
latente
Si Hª de contacto de riesgo,
Rx de tórax (+),
Mantoux/Booster > 5 mm
Iniciar isoniacida 5 mg/kg/día
(máximo 300 mg/día), 9
meses. No iniciar TB hasta
pasado 1 mes
Si alergia, rifampicina 10
mg/kg/día (máx. 600 mg)
4 meses
Serología VHB, VHC,
VIH (si factores de
riesgo)
VHB (+) si Ac (–) o aumento
ADN viral
No iniciar. Si TB
imprescindible, usar
antivirales
Posibilidad de resistencia
a lamiduvina
VHC (+) Monitorizar transaminasas y
carga viral
VIH (+) Individualizar según
inmunosupresión/carga viral
Vacunas
Rutinarias Repaso del calendario
vacunal: tétanos, difteria,
tos ferina, poliomielitis,
triple vírica: sarampión,
rubéola, parotiditis
Completar vacunaciones en
niños si es posible antes del
inicio de TB
Triple vírica: virus vivos
Específicas Obligatorias: Neumococo e
Influenza
Vacunar al menos 15 días
antes del inicio de TB
Recomendable, Hepatitis
B
Otras Virus del papiloma humano,
Varicela/zoster
Vacunar según indicación
aceptada
Individualizar casos según
riesgo/beneficio
Varicela/zoster: virus
vivos
DURANTE EL TRATAMIENTO CON TB
Vigilancia clínica y
analítica rutinaria
Detección de infección Suspender temporalmente la
TB y tratamiento adecuado
de la infección. Identificar
germen
Reanudar tras comprobar
curación
Detección de enfermedad
desmielinizante, cáncer o
agravamiento de
insuficiencia cardiaca
Suspender definitivamente la
TB
Tratamientos
concomitantes
Corticoides No usar>10 mg/día de
prednisona o equivalentes
Evitar bolos intravenosos
Otros inmunosupresores No emplear o bien, dosis
mínima eficaz
Comorbilidad Diabetes mellitus,
enfermedad pulmonar
obstructiva, tabaquismo,
alcoholismo, enfermedad
pulmonar intersticial,
insuficiencia renal
Control estricto de
comorbilidades
Vigilancia de úlceras o
heridas cutáneas
crónicas
Evitar tabaco y alcohol
Intervención quirúrgica Cirugía menor Profilaxis antibiótica ante
procedimientos invasivos:
Amoxicilina 2g 1 h antes
Si alergia, claritromicina
500 mg
Suspensión temporal, previa
y hasta cierre de herida
quirúrgica (10-14 días)
Cirugía mayor Según vidas medias
Embarazo Valorar individualmente la
suspensión de la TB
No evidencia suficiente
Viajes Si zonas de riesgo de Medidas preventivas según No vacunas con virus
infección endemismos locales vivos
Prevención de
infecciones oportunistas
Listeria No ingerir leche o lácteos no
pasteurizados
Pneumocistis jirovecii Clotrimoxazol (800/160 mg) 3
veces por semana
Especialmente si
prednisona>20 mg/día o
ciclofosfamida
Profilaxis 2.ª con
fluconazol
Criptococo Evitar contagio con
excrementos de pájaros
Vacunas Gripe, anual. Neumococo,
cada 5 años
Evitar vacunas con virus
vivos
Fuente: Jesús Tornero Molina, Raimon Sanmart, Vicente Rodriguez, Emilio Martyn , Jose´ Luis Marenco
de la Fuente e, Isidoro Gonzalez, Santiago Muñoz Fernandez, Actualizacio´n del Documento de
Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas. Editorial El
sevier España, 2012.
Durante la investigación se ha confirmado que BIOBADASER (REGISTRO
ESPAÑOL DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS DE TERAPIAS BIOLÓGICAS EN
ENFERMEDADES REUMÁTICAS) no posee estudios de seguridad sobre infecciones a
largo plazo con fármacos biológicos no antagonistas del TNF.
En el registro español de reacciones adversas a las terapias biológicas
(BIOBADASER) se ha encontrado una mayor incidencia de infecciones en los pacientes
con AR que reciben anti-TNF 16 . Este aumento se relaciona especialmente con
determinadas comorbilidades: diabetes mellitus, dosis altas de glucocorticoides y
empleo concomitante de otros inmunosupresores. Las infecciones se suelen localizar
en el tracto respiratorio superior e inferior, la piel y el tracto genitourinario.
Habitualmente se deben a Staphylococcus aureus y a gérmenes gramnegativos. De
igual manera, se ha comunicado una mayor frecuencia de herpes zoster, y también se
han descrito casos de infecciones oportunistas, como tuberculosis, listeriosis,
aspergilosis diseminada y otras poco frecuentes en España, como histoplasmosis y
coccidioidomicosis, aunque su incidencia ha sido baja.
Una infección activa, sistémica o localizada, constituye una contraindicación para
el inicio de terapia biológica. No se recomienda, por lo tanto, el uso de los agentes anti-
TNF u otros biológicos en pacientes con antecedentes de infecciones de repetición o
sepsis.
En este sentido, el antecedente de una prótesis articular infectada obliga a
realizar, antes del inicio de una terapia biológica, el adecuado abordaje terapéutico
(cirugía con eliminación radical de la infección y, si está indicado, reemplazo protésico).
Se debe prestar, además, una atención muy especial al posible desarrollo de
infecciones durante el tratamiento. Si se diera esta situación, resultan fundamentales un
diagnóstico y un tratamiento precoces, así como la supresión temporal de la terapia
biológica. Ante el aumento de población inmigrante, y en función de su procedencia
geográfica, se recomienda valorar la posible reactivación de infecciones poco
habituales en nuestro entorno. Una vez resuelta la infección, se puede reiniciar el
tratamiento biológico.
Se recomienda hacer serología VHC y marcadores de VHB. En pacientes con
VHB y anti-TNF se han descrito casos de reactivación de la infección que incluso han
originado insuficiencia hepática; muchos de ellos en pacientes que antes no
presentaban anomalías en la función hepática17. En lo que respecta al VHC, no está
claro que el tratamiento anti-TNF origine un deterioro de la función hepática o aumento
de la carga viral, y se ha descrito incluso mejoría en algunas pruebas funcionales. No
obstante, es recomendable hacer un seguimiento exhaustivo de los pacientes con AR e
infección activa por el VHC si inician terapia biológica. En relación con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), existen series de casos en que los agentes biológicos
se han mostrado eficaces pero también se ha visto un aumento del número de
En referencia a las vacunas, distintas publicaciones han puesto de manifiesto
una buena respuesta humoral en el caso de los anti-TNF para el virus de la influenza y
los neumococos, pero hasta la fecha hay resultados contradictorios en el caso de RTX.
En cualquier caso, siempre se tendrá en cuenta que estas vacunas pueden ser poco
efectivas si el paciente tiene una inmunodeficiencia intensa. Una vez iniciada la terapia
biológica no se deben utilizar vacunas que contengan gérmenes vivos.
Aunque no hay datos concluyentes al respecto, se recomienda suspender
temporalmente la terapia biológica cuando el paciente vaya a ser sometido a una
cirugía mayor programada, para disminuir el riesgo de infección. A pesar de que no hay
un acuerdo universal sobre el periodo periquirúrgico en que se debe interrumpir la
terapia, es conveniente que el médico tenga en consideración las diferentes vidas
medias y la duración del efecto inmunosupresor de los agentes biológicos. Luego de la
intervención, se considera que, si no hay complicaciones o contraindicaciones, se
puede reinstaurar el tratamiento biológico a los 10–14 días 18.
Se debería desaconsejar el embarazo y la lactancia. En caso de embarazo
durante el tratamiento con agentes biológicos, se considerará la suspensión del
tratamiento con el agente biológico tras valoración conjunta del balance riesgo-
beneficio.
7.1. TUBERCULOSIS Y TERAPIA BIOLÓGICA
La Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que la Tb es un problema
de salud pública así como una enfermedad emergente, al notificar que un tercio de la
población mundial estaba infectada, es decir, 2.000 millones de personas Se calcula
que cada año ocurren más de 10 millones de casos nuevos y 3,5 millones de
defunciones por Tb.
Hasta diciembre de 2004, se han reportado cerca de 500 casos de Tb
asociados a infliximab, 242 con AR, con datos de que en pacientes tratados con anti-
TNF el mayor riesgo observado de Tb son localizaciones atípicas, con una tasa de 41
casos por 100.000 pacientes/año comparada con 6,2 casos por 100.000 pacientes/año
con AR en Estados Unidos, así como un 65-70% con enfermedad extrapulmonar,
similar a lo observado en pacientes con VIH en etapas avanzadas.
“En 10.000 pacientes tratados con adalimumab se han reportado 6 casos de Tb,
4 pulmonares y 2 extrapulmonares (una en piel y una diseminada), lo que da una tasa
de 0,02 para Tb y de 0,05 para infecciones oportunistas por cada 100 pacientes/año”19.
En la mayoría de los casos, la TBC aparecía a los 3 meses de iniciado el
tratamiento, lo cual indica reactivación de una TBC latente, y se presentaba con un
patrón infrecuente (extrapulmonar, TBC diseminada)
Se debe instaurar tratamiento para infección TBC latente antes del inicio de la
terapia biológica en las siguientes circunstancias:
Contacto reciente con paciente con tuberculosis documentada
Antecedentes de tuberculosis parcialmente tratada
Test de ppd o booster positivo
Lesiones residuales en la radiografía de tórax.
7.1.1 DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS LATENTE
La gran mayoría de las personas expuestas a M. Tuberculosis desarrollan una
enfermedad latente en la que la infección es contenida en los granulomas, dentro de los
cuales el bacilo sigue vivo y a partir del cual puede reactivarse la enfermedad. La
tuberculosis latente cursa sin signos ni síntomas y no es contagiosa. La mayoría de los
casos de tuberculosis en pacientes tratados con inmunosupresores son debido a la
reactivación de tuberculosis latente 20.
Se conoce como tuberculosis latente a la presencia del bacilo tuberculoso que
se encuentra en un estado no replicativo, en el que modifica su tasa metabólica para
evadir las respuestas del huésped y puede persistir in vivo durante varios años,
manifestada por la presencia de prueba de tuberculina positiva (PPD), aunque se debe
tener en cuenta que un resultado negativo no la descarta.
Al iniciar la terapia biológica en todos los pacientes se debe excluir ante la
presencia de Tb activa o contacto reciente con enfermos con Tb, así como investigar la
posibilidad de Tb latente. Para ello deberá recogerse en la historia clínica la presencia
de antecedentes de Tb, posibles contactos recientes con pacientes con Tb, realizar una
radiografía de tórax para descartar Tb activa o signos radiográficos compatibles con Tb
antigua, así como realizar una prueba cutánea con derivado proteínico purificado
(PPD)para lo cual la dosificación administrada debe ser equivalente a 5 U de PPD
aceptada como estándar internacional. Si el PPD es positivo, definido como tal en
pacientes con AR y LES como una induración >= 5 mm a las 48-72 h, se considerará
que presenta infección por TbL. En los casos negativos, se debe realizar un nuevo PPD
(amplificador o booster), 1-4 semanas después. Si a las 72 h del booster la induración
es >= 5 mm se considerará igualmente que el paciente tiene infección por TbL. 21 22
Tanto el abordaje clínico como el tratamiento de TbL en sujetos inmunizados
con bacilo de Calmette-Guèrin (BCG) es uno de los aspectos abiertos a discusión, ya
que la inmunización previa con BCG puede provocar confusión en la interpretación, y
en la bibliografía hay informes contradictorios, ya que es imposible distinguir entre la
induración provocada por la vacuna y la provocada por infección por TbL. Sin embargo,
debido al incremento de la positivad (alrededor de 15 años en personas normales, así
como su comportamiento semejante en pacientes con AR y LES), se recomienda que la
historia de inmunización previa no debe tomarse en cuenta a la hora de interpretar los
resultados del PPD en pacientes adultos con enfermedades del tejido conectivo, y que
deben seguirse las mismas recomendaciones que en los no inmunizados para valorar la
presencia de TbL.
La prueba de producción de IFNg (IGRA) consiste en la medición del interferón
gamma producido por linfocitos T sensibilizados a antígenos específicos de M.
Tuberculosis. Tiene mayor sensibilidad y especificidad (alcanza 96% a 100%), ha
demostrado tener una mejor sensibilidad en pacientes inmunocomprometidos y no se
encuentra influenciada por la sensibilización asociada a vacunación o a exposición
previa a otras micobacterias.
Según las guías suizas del 2006, no se recomienda la prueba de tuberculina
para el diagnóstico de tuberculosis latente y, en caso de realizarse y ser positiva, debe
ser confirmada con una prueba IGRA. A los pacientes con radiografías de tórax
sugestivas de tuberculosis antigua se les debe evaluar la presencia de tuberculosis
activa.
7.1.2. TRATAMIENTO DE TUBERCULOSIS LATENTE
Actualmente se prefiere el término de tratamiento de TbL (o LTB1) más que el
antiguo de "tratamiento preventivo" o "quimioprofilaxis". Se desconoce el intervalo
mínimo necesario entre el inicio del tratamiento de TbL y anti-TNF. Aunque se ha
recomendado iniciarlo 1 mes antes, probablemente sea suficiente un lapso mucho
menor debido a las condiciones de baja patogenicidad de Mycobacterium sp. en
condiciones de latencia.
El tratamiento de elección para TbL es controvertido, como ocurre cuando hay
varios esquemas sugeridos y no hay ninguno de elección: desde triple esquema
completo, triple esquema acortado, hasta isoniazida (5 mg/kg/día hasta 300 mg diarios)
con suplementos de vitamina B6, durante 6 a 9 meses. En caso de intolerancia a la
isoniazida se recomienda rifampicina 10 mg/kg/día (máximo 600 mg diario) durante 4
meses, dicho esquema ha sido manejado por el Ministerio de Salud para los pacientes
del presente estudio, ya que luego de su diagnostico en el Hospital Dr. Teodoro
Maldonado Carbo de Guayaquil han sido transferidos para su tratamiento.
Como se mencionó antes, debido a la baja actividad metabólica de M.
tuberculosis en estado de latencia y que su replicación puede ser hasta 4 veces más
lenta (en condiciones normales se multiplica cada 18 h), se han recomendado
esquemas bisemanales, como rifampicina más pirazinamida (15-20 mg/kg/día) durante
2 meses, del que no hay suficiente experiencia ni en pacientes infectados por el VIH ni
en personas inmunocompetentes, además de ser hepatotóxico.
Con el fin de evitar reactivación de TbL en pacientes tratados con anti-TNF, se
ha sugerido también el régimen de isoniacida 300 mg más rifampicina 600 mg en forma
bisemanal durante 3 meses, de ser posible bajo vigilancia directa.
En caso de pacientes con Tb multirresistente, generalmente a isoniazida y/o
rifampicina, se recomienda un esquema de pirazinamida/etambutol/quinolona
(ofloxacina o levofloxacina). En personas inmunocompetentes se puede mantener en
observación y/o tratar durante 6 meses, mientras que en los inmunodeprimidos se debe
tratar durante 12 meses. Todos los casos se deben vigilar durante 2 años. En pacientes
con historia de Tb tratada y curada, se puede iniciar tratamiento con anti-TNF.
7.2 . ASPERGILOSIS
La Aspergillus fumigatus es el microorganismo causal, aunque en pacientes
inmunocomprometidos A. flavus y otras especies pueden ocasionar enfermedad clínica.
Aspergillus sp. tiene predilección por invadir vasos sanguíneos, por lo que puede
provocar trombosis e infartos tisulares. En pacientes inmunocomprometidos puede
causar afección pulmonar, del sistema nervioso central (SNC) e infección diseminada.
Se ha reportado casos de aspergilosis pulmonar invasiva por el uso de
infliximab en pacientes con AR en el 2001 y en el 2004 de 31.448 pacientes/año
tratados con adalimumab se ha reportado un caso de neumonitis criptocóccica.
7.3 COCCIDIOIDOMICOSIS
Coccidioides immitis es el hongo causal. A la fiebre del Valle de San Joaquín se
le ha denominado tambien "tuberculosis del desierto" por su curso insidioso y crónico,
con afección pulmonar y sistémica, que requiere integridad de la respuesta inmunitaria.
7.4 CRIPTOCOCOSIS
Criptococcus neoformans, es una levadura ubicua en la naturaleza, entra en el
cuerpo a través de la vía respiratoria, en donde puede causar enfermedad pulmonar, y
en caso de pacientes inmunodeprimidos puede provocar meningitis crónica progresiva.
Similar a lo observado en AR, se presenta dentro de las 3 primeras perfusiones con
infliximab 23. Debido a la elevada frecuencia de infección crónica en SNC, se debe
realizar punción lumbar en estos pacientes.
7.5 HISTOPLASMOSIS
Histoplasma capsulatum es un hongo que reside en el suelo, especialmente en
el excremento de aves, y que se adquiere por la vía respiratoria. Es endémico en zonas
de Estados Unidos y México, donde se han reportado brotes. Radiográficamente es
indistinguible de Tb. Se requiere un sistema inmunitario celular intacto, particularmente
de TNF en modelos animales para mantener la infección latente dentro de los
granulomas. En pacientes inmunodeprimidos, como los positivos al VIH,
transplantados y neoplasia, la infección latente puede reactivarse y provocar una
enfermedad progresiva potencialmente fatal. Se reportaron 10 casos de histoplasmosis
y anti-TNF, 9 asociados a infliximab y 1 con etanercept. Y reportaron 3 casos de AR
adicionales, 2 con infliximab y 1 con etanercept 24 . Estos casos habitualmente
presentan síntomas respiratorios y fiebre con antígenos urinarios para Histoplasma sp
elevados.
Con todo y sus efectos secundarios, la anfotericina B es el fármaco de elección
en pacientes inmunodeprimidos. Para evitar morbilidad, si se utiliza de nueva cuenta el
modelo del VIH, en pacientes que vivan en zonas endémicas se podría utilizar
itraconazol en pacientes con anti-TNF, particularmente infliximab.
7.6 BRUCELOSIS
Brucella sp. es un patógeno intracelular facultativo que puede sobrevivir dentro
de los fagocitos, lo que explica la tendencia observada de recaídas y cronicidad. “Se ha
reportado el caso de una paciente de 51 años con antecedente de brucelosis 4 años
antes tratada durante 6 semanas con doxiciclina y rifampicina, así como de AR
refractaria de larga evolución tratada con infliximab, que en la tercera perfusión
presentó reactivación con B. mellitensis. Se inició tratamiento con doxiciclina 100
md/día durante 6 semanas y estreptomicina 1 g intramuscular durante 15 días con
mejoría. Nueve meses después se inició etanercept sin evidencia de recaída 2 años
después”25.
7.7 LISTERIOSIS
Listeria monocytogenes es un bacilo grampositivo intracelular que puede
transmitirse por leche insuficientemente pasteurizada, quesos "suaves", embutidos y
postres congelados, y que afecta pacientes inmunodeprimidos como neonatos,
ancianos, VIH, embarazo, ingesta crónica de esteroides y terapia con anti-TNF26. Se
han reportado 28 pacientes con infliximab y 4 con etanercept, equivalente a 61 por
millón de pacientes con AR, lo que excede las tasas reportadas de listeriosis en
Estados Unidos para población normal de 3 por millón, o de 13 por millón en mayores
de 60 años. Con adalimumab se ha reportado un caso de listeriosis 27.
En BIOBADASER se ha registra una aumento del riesgo de listeriosis 28, lo que
obliga a extremar medidas preventivas en relación con el consumo de lácteos no
pasteurizados y un aumento relativo en las bacteriemias por
Salmonella no typhi, aunque no en la incidencia global de salmonelosis.
7.8 PNEUMOCYSTIS CARINII
Los macrófagos alveolares, la inmunidad celular y el TNF se han identificado
como pieza clave en la defensa contra la neumonía por este protozoario. Se han
documentado 10 casos de neumonía por Pnemocystis carinii con infliximab y 5 con
etanercept. Las edades reportadas fluctuaron entre 15 y 67 años, con un tiempo de
terapia de 1 mes para infliximab y 2 meses para etanercept. 29.
7.9 OTRAS INFECCIONES
Se han reportado meningitis por Diplococcus pneumoniae en un paciente con
AR y etanercept, artritis séptica por Actinobacillus ureae en una paciente con AR y
tratamiento con etanercept que respondió a tratamiento con ciprofloxacino durante 6
semanas 30.
Se ha reportado fascitis necrosante con septicemia por estreptococo ß-
hemolítico; colecistitis aguda por S. aureus y absceso del psoas por M. avium-
intracellulare en AR, un caso cada uno asociado a etanercept.
En lo que respecta al virus de la hepatitis C (VHC) se dispone de datos
preliminares con un número reducido de pacientes31, que sugieren que el anti-TNF no
modifica la evolución de la infección crónica por el VHC. Por ello, en casos selectos en
que se considere la terapia biológica como la mejor opción, se puede iniciar tratamiento
con anti-TNF con un control estricto de las aminotransferasas y, si es posible, de la
carga viral.
El virus del papiloma humano (VPH), debido a la elevada frecuencia de
infección crónica, así como por el riesgo de desarrollar cáncer cervicouterino, debe ser
descartado exhaustivamente en estos pacientes, sobre todo las cepas oncogénicas
para evitar incrementos en la tasa de neoplasias cervicouterinas, tal y como se aprecia
en otras poblaciones inmunodeficientes, como en pacientes VIH+.
De acuerdo a todo que lo se ha mencionado se puede decir que el perfil de
seguridad varía con los distintos agentes de terapia biológica, con la información
disponible actualmente, las siguientes recomendaciones pueden ser aplicables a todos
los pacientes que vayan a comenzar terapia biológica: 32
La presencia de infección activa, localizada o sistémica, constituye una
contraindicación absoluta para el inicio de terapia biológica.
Excluir a todo paciente ante la presencia de Tb activa o contacto reciente con
pacientes con Tb.
Ante la sospecha de TbL, para evitar reactivación iniciar tratamiento con
rifampicina/isoniacida 300 mg/día por 9 o 12 semanas.
En zonas endémicas considerar la posibilidad de micosis profunda, brucelosis,
salmonelosis, etc., así como la posible utilización de terapia de erradicación.
El antecedente de infección en una prótesis articular que no se haya retirado
debe ser contraindicación formal para terapia biológica. Antes de iniciarla, debe
realizarse cirugía con eliminación radical de la infección y si amerita, nuevo
reemplazo protésico.
Descartar la presencia del VPH.
Poner atención a las úlceras por presión de los pies que, por deformidades
debidas al daño estructural, presentan los enfermos con AR y pueden ser causa
de infección local poco evidente clínicamente.
No debe administrarse en pacientes con infección activa por el VHB.
En pacientes con AR y terapia biológica que requieran cirugía mayor
programada, empíricamente se ha aconsejado suspensión temporal de dicho
tratamiento 2 semanas antes y 2 después de la intervención, aunque en la
bibliografía no hay informes al respecto.
Por ello, se debe tener presente estas posibilidades diagnósticas ante pacientes
con terapia biológica y procesos infecciosos, y estar pendiente de las endemias, tanto
en función de su residencia como de un eventual viaje reciente, con la posible
reactivación de infecciones poco habituales en nuestro entorno.
Contribuyo que luego de lo investigado estas infecciones severas no son
frecuentes y si se está pendiente se pueden controlar. A 9 años de experiencia con anti-
TNF, el riesgo/beneficio de la terapia biológica en cuanto a mejoría de ETC (80%),
contra desarrollo de infecciones (< 1%), es muy bueno y no se debe demonizar, aunque
se deben tener presente para su detección temprana.
CAPÍTULO IV
D.- METODOLOGIA
8. RECOLECCIÓN DE DATOS
Se realizó un estudio de carácter retrospectivo, mixto en dos fases de forma
secuencial, una primera fase de carácter cualitativa mediante la técnica de recolección
de información de las historias clínicas desde el 01 de enero hasta el 31 de diciembre
de 2012, en todos los pacientes con diagnóstico confirmado de AR y LES que iniciaron
la terapia biológica en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de la
ciudad de Guayaquil, durante la fecha antes mencionada, cabe recalcar que los
fármacos existentes en la farmacia son los siguientes: INFLIXIMAB, RITUXIMAB,
ETANERCEPT, ADALIMUMAB. Para el seguimiento respectivo de los pacientes tome
como referencia los siguientes códigos del CIE 10: lupus eritematoso sistémico(M32),
lupus eritematoso sistémico con compromiso de órganos y sistemas (M321), lupus
eritematoso sistémico, sin otra especificación (M392), lupus eritematoso (L93), artritis
reumatoide seropositiva (M05), artritis reumatoide con compromiso de otros órganos y
sistemas ( M053), otras artritis reumatoideas seropositivas (M158), artritis reumatoideas
seropositiva, sin otra especificación (M059).
La recolección de datos se realizo por medio del Departamento de Informática
del Hospital previo autorización del Jefe del Departamento de Investigación y Docencia,
mediante el sistema informático que utiliza del Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social
(IESS), denominado ISO 400, recopile que en el periodo de tiempo ya mencionado en
el que se realizo el estudio hubo 931 paciente diagnosticados con AR y LES, de dicha
población se tomo la muestra de 310 (33%) pacientes, subdivididos 250 con AR, y 60
con LES, conformando así el listado de casos investigados.
La segunda fase del trabajo investigativo fue la clasificación y la organización
de todos los datos obtenidos, para la elaboración de tablas estadísticas según la
variables planteadas y de esta manera realizar los gráficos con su respectivo análisis
que se evidencia en el siguiente capítulo.
En este proceso de investigación se hizo el planteamiento del problema que
llevo a la revisión bibliográfica, definir la población con la cual se partía para el estudio,
la puntualización del sistema de variables y la elaboración de los instrumentos, el
presente trabajo contiene un diseño transversal y retrospectivo del cual se obtuvo los
resultados respectivos para su análisis.
En el momento de recabar los datos necesarios para mi investigación de campo
y según la metodología de trabajo planteada en mi proyecto de investigación, he
tomado varios datos importantes para considerar la presentación de infecciones
oportunistas en pacientes que reciben terapia biológica.
Entre estos parámetros se encuentra:
DATOS DEL PACIENTE: diagnóstico, edad, sexo, antecedentes patológicos
personales y familiares
PROFILAXIS ANTES DE INICIAR TERAPIA BIOLÓGICA: PPD y retest de
PPD (booster), radiografía standard de tórax, exámenes de laboratorio:
serología para VHC, VHB, VIH.
TRATAMIENTO: fecha en la que inicio la terapia con biológicos,
medicamento biológico que recibe el paciente, cambio en el biológico,
resultados obtenidos mediantes las escalas de evaluación de actividad de la
enfermedad (DAS 28).
EFECTOS ADVERSOS POR LOS BIOLOGICOS
PRESENTACIÓN DE INFECCIONES OPORTUNISTAS: tuberculosis
pulmonar activa o latente, histoplasmosis, toxoplasmosis, micosis.
CONSIDERACIONES A SEGUIR EN LA PRESENTACIÓN DE
INFECCIONES OPORTUNISTAS: interrupción de la terapia biológica,
tratamiento correspondiente para dicha infección, paciente fue hospitalizado
o recibió tratamiento ambulatorio.
Otro método importante que se utilizo fue la observación directa de los cambios
producidos en los pacientes durante el proceso previo y en el momento del
tratamiento con biológicos en los pacientes atendidos en el servicio de Medicina Interna
y Reumatología del Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo de la ciudad de Guayaquil.
CAPÍTULO V
E.- DATOS ESTADÍSTICOS DELOS PACIENTES CON
ARTRITIS REUMATOIDE y LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO, CON TERAPIA BIOLÓGICA EN EL HOSPITAL
“DR. TEODORO MALDONADO CARBO” DE GUAYAQUIL EN
EL PERIODO 2012.
9. TABLAS, GRÁFICOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS
TABLA NO. 1.- Selección por Sexo de los pacientes con AR y LES.
Sexo
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Val abs. Val relativo % Val. abs Val relativo %
Masculino 22 8,8 % 16 26,7 %
Femenino 228 91,2 % 44 73,3 %
TOTAL 250 100 % 60 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 1
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
0
50
100
150
200
250
Val abs. Val. abs
Artritis reumatoidea Lupus eritematososistémico
Masculino
Femenino
ANÁLISIS DE GRAFICO NO. 1.- Los pacientes que con mayor frecuencia presentan
AR y LES pertenecen género femenino, cumpliéndose lo que indica la literatura, el
porcentaje en mujeres es de 91,2% y de 8,8% en varones correspondiente a la AR, y
en LES el porcentaje es también mayor en mujeres siendo de 73,3% y en varones de
26,7%.
TABLA NO. 2. Edades por intervalos de los pacientes con AR y LES.
Intervalos por edades
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistémico
Val. Absoluto
Val.
Relativo %
Val. Absoluto
Val.
Relativo %
20-25 12 4,8 % 0 0
26-30 18 7,2 % 18 30 %
31-35 136 54,40 % 31 51,67 %
36-40 84 33,60 % 11 18,33 %
TOTAL 250 100 % 60 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 2
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
0
20
40
60
80
100
120
140
Artritis reumatoidea Lupus eritematososistémico
20-25
26-30
31-35
36-40
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO. 2.- Las edades en los pacientes con AR y LES se realizó
en base a 4 intervalos, de los cuales se observa que la época más frecuente en la que
se presenta las enfermadas es entre 31 a 35 años de edad, en un porcentaje de 54,4%
en AR y de 51,67% en LES, siendo un grupo joven de pacientes con la enfermedad
concordando con la literatura mencionada anteriormente, de 20 a 25 años el 4,8%, de
26 a 30 años el 7,2%, en LES el porcentaje mayor es para el intervalo de 31- 35 años
con 51%, luego le sigue el grupo comprendido ente 26 - 30 años con el 30%; es
importante recalcar que el estudio se realiza en pacientes en edades comprendidas
entre 20 y 40 años de edad.
TABLA NO. 3 Antecedentes patológicos personales y familiares de los pacientes
con AR y LES.
Antecedentes patológicos
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Val.
Relativo % Valor abs.
Valor relativo %
Diabetes 10 4,00 % 0 -
HTA 13 5,20% 13 21,67%
Tuberculosis 0 - 4 6,67%
Contacto con personas diagnosticadas de tuberculosis
11 4,40% 0 -
Vacunación previa 0 - 0 -
Otras Infecciones 108 43,20% 13 21,67%
Sin antecedentes 20 8,00% 12 20,00%
No se registran datos 88 35,20% 18 30,00%
TOTAL 250 100% 60 100%
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 3
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRAFICO NO. 3.- Los antecedentes patológicos de mayor importancia
que se recopilo tanto en pacientes con AR y LES se caracterizó por ser más frecuente
las infecciones varias entre las que se encuentran: infección de vías urinarias
recurrentes, faringoamidgalitis aguda, gastroenteritis, micosis, conjuntivitis, bronquitis,
otitis, celulitis; los paciente que han tenido contacto con personas con tuberculosis son
de 4,4%, es importante mencionar que un 35,2% para AR y un 30% para LES no
presentan datos de antecedentes en sus historias clínicas.
0
20
40
60
80
100
120
Artritisreumatoidea
Lupuseritematoso
sistémico
Diabetes
HTA
Tuberculosis
Contacto con personasdiagnosticadas detuberculosis
Vacunación previa
Otras Infecciones
TABLA NO. 4 Profilaxis antes de iniciar terapia biológica en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES.
PPD: Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Positivo 17 6,80 % 11 18,33%
Negativo 142 56,80% 27 45,00%
No se realizo 0 - 0 -
No se registran datos 91 36,40% 22 36,67%
TOTAL 250 100% 60 100% FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 4
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRAFICO NO.4.- Como se ha mencionado antes de iniciar una terapia
con biológicos se debe cumplir un protocolo entre los cuales se encuentra la prueba de
tuberculina (PPD), por lo que se observa que en paciente con AR el 6,8 % presenta
positivo la PPD, y el 58,60% son negativos, y en el LES el 18% son positivos y el 45%
negativos.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Positivo
Negativo
No se realizo
No se registran datos
TABLA NO. 5 Profilaxis antes de iniciar terapia biológica: retest de PPD
Retest PPD: Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Positivo 12 70,59 % 7 63,64 %
Negativo 2 11,76% 0 -
No se realizo 0 - 0 -
No se registran datos
3 17,65 % 4 36,36 %
TOTAL 17 100 % 11 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 5
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO. 5.- Esta tabla estadística se realizó basándose en todos
los pacientes que dieron positivo a la PPD, de la tabla No. 4, y al realizar la prueba
confirmatoria se ratifica que el 70.5% de los pacientes han tenido en algún momento
contacto con el mycobaterium tuberculosis, y el 11.7% dieron negativo, además no se
encontró datos en el 17.6 % de pacientes con AR. En cuanto a los paciente con LES el
63,6% dieron positivo y el 36,3% no se encontró datos.
0
2
4
6
8
10
12
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Positivo
Negativo
No se realizo
No se registran datos
TABLA NO. 6 Radiografía standard de tórax antes de iniciar terapia biológica en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES.
RX Tórax Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor
relativo Valor abs.
Valor relativo
Si realizada 184 73,60 % 39 65,00 %
No realizada 0 - 0 -
No se registran datos
66 26,40% 21 35,00 %
TOTAL 250 100% 60 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 6
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO.6.- Un criterio muy importante antes de comenzar con
terapia biológica en los pacientes es la realización de la radiografía de tórax, la cual se
evidencio que de los pacientes con AR el 73,60% si se realizaron la Rx y el 26,40% no
se encontraron los datos, en los pacientes con LES el 75% si se realizaron y el 35% no
se encontraron referencias ni el informe del examen de imagen.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Si realizada
No realizada
No se registran datos
TABLA NO. 7 Hallazgos en radiografía standard de tórax antes de iniciar terapia
biológica en los pacientes con diagnóstico de AR y LES.
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela
GRÁFICO NO. 7
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO. 7.- En el presente gráfico se aprecia los datos
obtenidos mediante la realización de la radiografía de tórax de los que los pacientes
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Sin Hallazgos
Hallazgos no relacionadoscon TB
Hallazgos probablementerelacionados con TB
Hallazgos claramenterelacionados con TB
Hallazgos no definidos
Otros Hallazgos
Hallazgos en Radiografía de Tórax:
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relat Valor abs. Valor relat.
Sin Hallazgos 76 41,3 % 16 50,0
Hallazgos no relacionados con TB 0 0,0 0 0,0 %
Hallazgos probablemente relacionados con TB 7 3,8 % 3 9,4 %
Hallazgos claramente relacionados con TB 0 0,0 0 0,0
Hallazgos no definidos 19 10,3 % 9 28,1%
Otros Hallazgos 56 30,4% 4 12,5%
No se registran datos 26 14,1% 0 0,0 %
TOTAL 184 100 % 32 100 %
con AR el 41,3% presentan el examen de imagen dentro de los parámetros normales,
el 3,8% que es el menor porcentaje presenta un hallazgo probablemente relacionado a
tuberculosis, el 10,3% presentan hallazgos no definidos, el 30,4% tienen otros
hallazgos y 14,1% no se registran datos. En los paciente con LES que se realizaron
la radiografía de tórax el 50% tiene una placa normal, el 9,4% presentan características
relacionadas directa entre con tuberculosis, el 28,1% con hallazgos no específicos, y el
12,5% otros hallazgos.
TABLA NO. 8 Exámenes de laboratorio antes de iniciar terapia biológica en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES.
Exámenes de laboratorio
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Biometría hemática 250 100 % 60 100,0 %
Perfil renal 235 94 % 60 100,0 %
Perfil hepático 224 89,6% 54 90,0%
Serología para VHC 179 71,6% 31 51,7%
Serología para VHB 206 82,4% 52 86,7%
Serología para VIH 236 94,4% 42 70,0%
Ig M Toxoplasmosis 150 60% 14 23,3%
Ig G Toxoplasmosis 150 60 % 14 23,3%
Otros exámenes 231 92,4 % 51 85,0 %
TOTAL 250 100% 60 100%
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 8
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO. 8.- Los pacientes con AR y LES, deben realizarse un
control periódico de exámenes de laboratorio, y como requisito indispensable antes de
iniciar la terapia con biológicos, por lo que se reviso el número de pacientes que
cumplieron dicho requerimiento se encontró que de los pacientes con AR el 100% se
les realizo una biometría hemática de control, el 94% un perfil renal (urea, creatinina,
acido úrico), el 89,6% un perfil hepático ( AST, ALT, GGT ), un 71,6% serología para
VHC, el 82,4% serología para VHB, el 94,4% para VIH, el 60% se realizo IgM y IgG
de toxoplasmosis, y el 92,4% otros exámenes (PCR cuantitativo ultrasensible, factor
reumatoide, anticuerpo péptido citrulinado, hormonas tiroideas, velocidad de
sedimentación, triglicéridos, HDL-LDL colesterol, fosfatasa alcalina, LDH, glucosa, ). De
los 60 pacientes con LES en lo que se les reviso el historial clínico se constato que el
100% si tenían biometría hemática y perfil renal, el 90% si tienes perfil hepático, el
51,7 % se realizó serología para VHC, el 86,7% para VHB, el70% para VIH, el 23,3%
0
50
100
150
200
250
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Biometría hematica
Perfil renal
Perfil hepático
Serología para VHC
Serología para VHB
Serología para VIH
Ig M Toxoplasmosis
Ig G Toxoplasmosis
Otros exámenes
para IgG y IgM de toxoplasmosis y el 85% otros exámenes como los mencionados
anteriormente más ANA, ANTI-DNA.
TABLA NO. 9 Tratamientos recibidos previos al inicio de la terapia biológica en los
pacientes con diagnóstico de AR y LES.
Tratamientos previos a la terapia biológica
Artritis reumatoidea Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Glucocorticoides 250 100 % 60 100,0
Metotrexato 238 95,2% 32 53,3 %
AINES 250 100% 48 80,0%
Leflunomida 12 4,8% 0 0,0%
Antipalúdicos 45 18% 28 46,7%
Sulfasalacina 24 9,6% 0 0,0
Sales de oro 67 26,8% 0 0,0
Ciclofosfamida 56 22,4% 24 40,0 %
Ciclosporina 89 35,6% 0 0,0
Azatiopirina 6 2,4% 0 0,0
Mesalazina 66 26,4% 0 0,0
Micofenolato de mofetilo
0 0% 48 80,0 %
Otros 95 38 % 37 61,7 %
TOTAL 250 100% 60 100%
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRÁFICO NO. 9
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO. 9.- En el gráfico se muestran los medicamentos que han
sido administrados desde el diagnóstico de los pacientes, se revisa que en pacientes
con AR todo el universo recibió glucocorticoides, un 95,2% recibió metrotexato en un
momento determinado que correspondería a la mayoría del universo, el 100% de los
pacientes han recibido AINES, el 4,8% fueron tratados con leflunomida, un 18% con
antipalúdicos, el 9,6% con sulfasalacina, el 26,8% con sales de oro, el 22,4 con
ciclofosfamida, el 35,6% con ciclosporina, el 2,4% con azatiopirina, el 26,4% con
mesalazina y también en un 88% han recibido otro tipo de medicamentos entre los que
se destacan acido ibandronic|o, calcio, vitaminas, glucosamina, amitriptilina, sales de
hierro, acido ascórbico, acido acetil salicílico, tratamientos hormonales, entre otros. En
pacientes con LES los porcentajes de los medicamentos aministrados son de la
0
50
100
150
200
250
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Glucocorticoides
Metotrexato
AINES
Leflunomida
Antipalúdicos
Sulfasalacina
Sales de oro
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Azatiopirina
Mesalazina
Micofenolato de mofetilo
Otros
siguiente manera: todos los pacientes han recibido glucocorticoides en algún momento
de su tratamiento el 53,3% se les ha administrado metrotexato, al 80% han consumido
AINES, el 53,3% antipalúdicos, el 40% has sido tratados con ciclofosfamida, y todos
los pacientes han recibido micofenolato de mofetilo.
TABLA NO. 10 Fármacos biológicos que se utilizaron en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES.
Tratamiento con biológicos
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
INFLIXIMAB 48 19,20 % 7 11,67%
ETANERCEPT 22 8,80% 0 0,00
RITUXIMAB 50 20,00% 51 85,00%
ADALIMUMAB 130 52,00% 2 3,33%
TOTAL 250 100% 60 100%
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRAFICO NO. 10
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
0
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250
Valor abs. Valor abs.
Artritis reumatoidea Lupus eritematososistémico
INFLIXIMAB
ETANERCEPT
RITUXIMAB
ADALIMUMAB
TOTAL
ANÁLISIS DE GRAFICO NO. 10.- Los pacientes que reciben tratamiento con terapia
biológica, según su diagnóstico han sido administrados de la siguiente manera los
medicamentos que se dispone en la farmacia del Hospital, en la artritis reumatoidea se
han tradado con infliximab que es Remicade a 19,2% del universo de los pacientes,
con etanercept que es Embrel a 8,8%, con rituximab que es Mabthera a 20%, con
adalimumab que es Humira a 52%, y el los pacientes con LES han recibido infliximab
el 11,67%, no se registraron datos de pacientes que recibieron etanercept, con
rituximab el 85% que comprenden el mayor númerode pacientes, ya que los estudios
realizados indican que este anticuerpo monoclonal y con adalimumab el 3,33 %.
TABLA NO. 11 Evaluación de la actividad de la enfermedad mediantes las escalas de
valoración: DAS 28, SDAI, CDAI, BILAG, SLEDAI, en los pacientes con diagnóstico de
AR y LES.
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
Valoración de la actividad de la enfermedad
Artritis reumatoidea Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Escala más utilizada :
DAS 28 250 100% - -
SDAI 186 74,4% - -
BILAG - - 60 100%
SLEDAI - - 22 36,67 %
TOTAL 250 100% 60 100%
GRAFICO NO. 11
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRAFICO NO. 11.- Durante el transcurso de la enfermedad es muy
importante su valoración oportuna, para esto se utiliza las escalas que miden la
actividad de la enfermedad para artritis reumatoidea el DAS 28 se utilizó en todos los
pacientes (100%) y el SDAI en un menor porcentaje el 74,4%, para el lupus
eritematoso sistémico la escala de BILAG se utilizo en el 100% del grupo de pacientes
y SLEDAI en el 36,67%.
TABLA NO. 12 Evaluación y seguimiento de la actividad de la enfermedad mediantes
las escalas de valoración, en los pacientes en terapia biológica con AR y LES.
Evaluación de la actividad de la enfermedad
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Remisión 82 32,8 % 16 26,67%
Actividad leve 96 38,4% 24 40,00%
Actividad moderada 51 20,4% 14 23,33%
Actividad elevada 21 8,4% 6 10,00 %
TOTAL 250 100% 60 100%
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
0
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100
150
200
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Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupuseritematoso
sistémico
Escala más utilizada :
DAS 28
SDAI
BILAG
SLEDAI
GRAFICO NO. 12
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO 12.- De acuerdo a las escalas de valoración de la actividad
de la enfermedad ya mencionadas en la TABLA NO 11, se realiza el score, en el cual
en los pacientes que reciben terapia biológica con artritis reumatoidea se encontraron
en remisión un 32,8 %, presentan actividad leve el 38,4%, con una actividad moderada
el 20,4%, y una actividad elevada de la enfermedad el 8,4%, en cuanto a los paciente
con lupus eritematoso sistémico se encontró que el 26,67 % de pacientes luego de
recibir fármacos biológicos hubo una remisión de la enfermedad, el 40% tuvieron una
actividad leve, el 23,33% una actividad moderada, y una elevada actividad el 10% de
los pacientes.
0
50
100
150
200
250
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Remisión
Actividad leve
Actividad moderada
Actividad elevada
TOTAL
TABLA NO. 13 Motivo de suspensión de la terapia biológica en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES.
Motivo de suspensión:
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor Relativo Valor abs. Valor relativo
Ineficacia o pérdida de eficacia 3 1,20 % 4 6,67%
Acontecimiento adverso 24 9,60% 18 30,00%
Embarazo o deseo de gestación 2 0,80% 3 5,00%
Remisión 42 16,80% 8 13,33%
Pérdida del Paciente 2 0,80% 3 5,00%
Cambio de medicamento 68 27,20% 11 18,33 %
Otros 26 10,40% 12 20,00 %
TOTAL 250 100 % 60 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRAFICO NO. 13
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
0
50
100
150
200
250
Artritis reumatoidea Lupus eritematososistémico
Motivo de suspensión:
Ineficacia o pérdida de eficacia
Acontecimiento adverso
Embarazo o deseo degestación
Remisión
Pérdida del Paciente
Cambio de medicamento
Otros
TOTAL
ANALISIS DE GRAFICO NO. 13.- Dentro del conjunto de pacientes que han recibido
medicamentos biológicos, con AR y LES se evidenció que por diferentes motivos, en
un grupo reducido se suspendió dicho tratamiento, entre las razones principales
están en los pacientes con artritis reumatoidea se suspendió por ineficacia o pérdida
de eficacia el 1.2 % de pacientes, por acontecimientos adversos el 8,8 % siendo
este el fundamento más importante del presente trabajo investigativo ya que del los
efectos adversos presentados los predominantes son la infecciones, por embarazo o
deseo de gestación el 0,8 % siendo un porcentaje disminuido considerando que la
mayoría de pacientes con la enfermedad son mujeres, también se suspendió el
tratamiento por mejoría de la actividad de la enfermedad por remisión en un 16,8%, por
pérdida del Paciente en un 0,8%, y por cambio de medicamento biológico en un 27.2 %
, y por otros motivos un 10,4% como falta de datos , pacientes que sin razón aparente
no acudieron a los controles y a su vez a la a aplicación del biológico, y por falta de
medicación en la farmacia del hospital. En los paciente con LES los porcentajes por
Ineficacia o pérdida de eficacia es del 6,67%, por acontecimientos adversos
presentados durante el periodo de investigación es de 30 %, por embarazo o deseo de
gestación el 5%, por presentar una remisión de la enfermedad el 13.33 %, por pérdida
del paciente 5 %, por cambio de medicamento el 18,33% y por otros motivos ya
mencionados anteriormente el 20%.
TABLA NO. 14 Efectos adversos presentados con el uso de la terapia biológica en
pacientes con artritis reumatoidea y lupus eritematoso.
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
Acontecimientos
adversos presentados
con la terapia biológica
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Anafilaxia 7 29,17 5 27,78 %
Neoplasias 2 8,33 % 2 11,11 %
Infecciones:
Tuberculosis activa 2 8,33 % 1 5,56 %
Tuberculosis latente 9 37,50 % 5 27,78 %
Micosis 0 0,00 2 11,11 %
Neumonía 3 12,50 % 2 11,11 %
Histoplasmosis 0 0,00 0 0,00
Toxoplasmosis 0 0,00 0 0,00
Sepsis 1 4,17 % 1 5,56 %
Listeriosis 0 0,00 0 0,00
Aspergilosis 0 0,00 0 0,00
Coccidioidomicos 0 0,00 0 0,00
Brucelosis 0 0,00 0 0,00
Otras 0 0,00 0 0,00
TOTAL 24 100 % 18 100%
GRÁFICO NO. 14
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRÁFICO NO. 14.- Los pacientes que presentaron efectos adversos
durante el uso de la terapia biológica con artritis reumatoidea y lupus eritematoso
sistémico en edades comprendidas entre 20 y 40 años de edad, según los datos
obtenidos de la siguiente manera para artritis reumatoide no se evidencio datos de
0
5
10
15
20
25
Artritis reumatoidea Lupus eritematoso sistémico
Acontecimientoadverso en estudioAnafilaxia
Neoplasias
Infecciones:
Tuberculosis activa
Tuberculosis latente
Micosis
Neumonía
Histoplasmosis
Toxoplasmosis
Sepsis
Listeriosis
Aspergilosis
Coccidioidomicos
Brucelosis
Otras
acontecimiento adverso que se encuentra en estudio teniendo en cuenta que la
investigación que realizo es retrospectiva, un 29,17% presentaron reacción de
anafilaxia al momento y luego de la administración del medicamento lo cual incluye
trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, urticaria, un 9,09%
presentaron neoplasia de las cuales el los pacientes fueros transferidos al servicio de
oncología del Hospital para su respectiva evaluación y tratamiento, dentro de las
infecciones que presentaron se encontró que un 9,09% presento tuberculosis activa, el
37,50% de los pacientes con efectos adversos a la terapia biológica presentaron
tuberculosis latente o dormida , y un 13,64% con neumonía. De los pacientes con lupus
eritematoso no se demostró datos de acontecimiento adverso en estudio, un 11,11%
presentaron reacción de anafilaxia al instante de la administración del medicamento,
un 5,56 % presentaron neoplasia de las cuales el paciente fue transferido al servicio
de oncología del Hospital, en el grupo que conforma los pacientes que presentaron
infecciones se encontró que un 5,56% presento tuberculosis activa, el 38,89 % de los
pacientes con efectos adversos a la terapia biológica presentaron tuberculosis latente o
dormida ,un 11,11 % micosis, un 16,67 % con neumonía, un 5,56% sepsis, y en un
5,56 otras infecciones en la que se encontró registrado un caso de absceso en muslo
derecho, lo que indica que los pacientes con LES fueron más propensos a infecciones
oportunistas.
TABLA NO. 15 Consideraciones a seguir en la presentación de infecciones
oportunistas con el uso de la terapia biológica en pacientes con AR y LES .
Consideraciones a seguir en la presentación de infecciones oportunistas
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo %
Valor abs. Valor relativo %
Interrupción de la terapia biológica 12 70,59% 15 100 %
Tratamiento correspondiente para dicha infección
17 100 % 15 100 %
Paciente fue hospitalizado 5 29,41 % 3 20 %
Tratamiento ambulatorio 11 64,71 % 12 80 %
TOTAL 17 100 % 15 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRAFICO NO. 15
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
0
2
4
6
8
10
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16
18
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Interrupción de la terapiabiológica
Tratamientocorrespondiente para dichainfección
Paciente fue hospitalizado
Tratamiento ambulatorio
TOTAL
ANALISIS DE GRAFICO NO. 15.- Luego de que el paciente ha recibido fármacos
biológicos y presente efectos adversos como infecciones oportunistas se debe seguir
varios parámetros que permitan la resolución del cuadro adverso, de los pacientes con
artritis reumatoidea que se realizo una interrupción de la terapia biológica concierne al
70,59 %, aquellos que recibieron tratamiento correspondiente para dicha infección en
un porcentaje de 100%, los pacientes que fueron hospitalizados el 29,41%, y que
recibieron tratamiento ambulatorio el 64,71 %. Los paciente con LES que presentaron
infecciones se interrumpió la terapia biológica al 100%, los que recibieron tratamiento
correspondiente para dicha infección fueron del 100%, los pacientes que fueron
hospitalizados corresponde al 20 %, y que recibieron tratamiento ambulatorio el 80 %.
Cabe mencionar que los pacientes con tuberculosis activa o latente recibieron
tratamiento por el Ministerio de Salud por lo que no se pudo obtener todos los datos
necesarios sobre el seguimiento del tratamiento.
TABLA NO. 16 Resolución de los pacientes con infecciones oportunistas,
presentados con el uso de la terapia biológica en pacientes con AR Y LES.
Desenlace Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo Valor abs. Valor relativo
Recuperado sin secuelas 9 52,94 % 4 26,67 %
Recuperado con secuelas 7 41,18% 7 46,67 %
Todavía no recuperado 0 0 1 6,67 %
Muerte: el fármaco puede haber contribuido
1 5,88 % 1 6,67 %
Muerte: no relacionado con el fármaco
0 0 2 13,33 %
TOTAL 17 100 % 15 100 %
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRAFICO NO. 16
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANALISIS DE GRAFICO NO. 16.- Luego del tratamiento adecuado ya sea hospitalario o
ambulatoriamente se revisa los datos de desenlace de los pacientes, con artritis
reumatoide presentaron un 52,94 % recuperación sin secuelas, el 41,18 % se ha
recuperado pero con secuelas, no se registro datos de pacientes todavía no
recuperados, no se evidencio muerte y que el fármaco puede haber contribuido, y el
5,88% muerte pero no relacionado con el fármaco, y delos pacientes con lupus
eritematoso presentaron un 26,67 % recuperación sin secuelas, el 46,67 % se ha
recuperado pero con secuelas, el 6,67% todavía no recuperado, el 6,67 muerte y que
el fármaco puede haber contribuido, y el 13,33% muerte pero no relacionado con el
fármaco.
0
2
4
6
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16
18
Valor abs. Valor abs.
Artritisreumatoidea
Lupus eritematososistémico
Recuperado sin secuelas
Recuperado con secuelas
Todavía no recuperado
Muerte: el fármaco puedehaber contribuido
Muerte: no relacionadocon el fármaco
TOTAL
TABLA NO. 17 Fármacos biológicos que se utilizaron en los pacientes con
diagnóstico de AR y LES con infecciones oportunistas durante el tratamiento.
Biologicos asociados a infecciones
Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico
Valor abs. Valor relativo %
Valor abs. Valor relativo %
INFLIXIMAB 5 27,78 % 0 0 ETANERCEPT 2 11,11% 0 0 RITUXIMAB 5 27,78% 11 100% ADALIMUMAB 6 33,33% 0 0 TOTAL 18 100% 11 100%
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
GRAFICO NO. 17
FUENTE: Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” de Guayaquil.
Elaborado por: Mayra Pauta Muevecela.
ANÁLISIS DE GRAFICO NO. 17.- Los pacientes diagnosticados de AR y LES, que
iniciaron el tratamiento con biológicos durante el periodo 2012, y posteriormente a la
administración del medicamento presentaron efectos adversos, siendo los más
relevantes las infecciones, en pacientes con AR se evidenció que el 27,78% de aquellos
0
2
4
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8
10
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14
16
18
Valor abs. Valor abs.
Artritis reumatoidea Lupus eritematososistémico
INFLIXIMAB
ETANERCEPT
RITUXIMAB
ADALIMUMAB
TOTAL
con infecciones fueron tratados con infliximab que es Remicade, el 11,11% con
etanercept que es Embrel, el 27,78% con rituximab que es Mabthera observándose
que es proporcional a la cantidad de pacientes que recibieron infliximab, y el 33,33%
con adalimumab que es Humira y en los todos los pacientes con LES que presentaron
infecciones fueron administrados rituximab (100%).
10. VERIFICACIÓN DE HIPÓTESIS
Al revisar y analizar todos los datos obtenidos del Hospital, compruebo la
hipótesis planteada en el presente trabajo investigativo: “Los pacientes comprendidos
entre 20 y 40 años de edad, con artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico,
sometidos a terapia biológica en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”,
presentan mayor incidencia de infecciones oportunistas que las que indican las
estadísticas de estudios realizados (BIODABASER), en el periodo 2012”.
La población considerada para el presente trabajo de investigación es de 935
pacientes diagnosticados con AR y LES, quienes durante el periodo 2012, iniciaron
terapia con biológicos en un numero de 310 (33%) pacientes, subdivididos 250 con
AR de los cuales 24 (9.6 %) presentaron efectos adverso en la administración del
biológico, siendo 15 aquellos con infecciones oportunistas lo que representan el 6%.
En relación a LES se consideró la muestra de 60 pacientes con terapia biológica
iniciada en el periodo 2012, quienes presentaron efectos adversos 18 (30%) pacientes,
con infecciones oportunistas 11 que representan el 18 %, verificándose la hipótesis
planteada al inicio del trabajo investigativo.
CONCLUSIONES
Como conclusión, se evidencio que los pacientes que reciben terapia biológica
con Infliximab, rituximab, etanercept, adalimumab, como tratamiento de enfermedades
reumáticas inflamatorias crónicas, (AR y LES) presentan un riesgo aumentado de
desarrollar infecciones por microorganismos oportunistas, como la tuberculosis sea esta
activa o latente en el Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo de la ciudad de Guayaquil.
Al concluir el trabajo investigativo compruebo la hipótesis, ya que los pacientes
con AR que presentaron efectos adversos por el biológico representan el 9,6%, de los
cuales el 6 % son por infecciones oportunistas, por lo que el 94% no presentaron
ninguna complicación con la terapia biológica, y para LES representan el 30% con
efectos secundarios, de los cuales el 18% por infecciones, en base a la recolección,
tabulación y análisis de los datos estadísticos, expuestos en el capitulo V.
Se evidencia que la aplicación de las normas de prevención y estrategias de
profilaxis útiles para disminuir la incidencia de las infecciones relacionadas con el uso
de terapias biológicas, en el Servicio de Medicina Interna y Reumatología del Hospital
no ha sido comprobado en su totalidad al no evidenciar en el sistema informático (ISO
400) del Hospital, los antecedentes de las historias clínicas de los pacientes, estos
datos corresponden a variables planteadas antes de comenzar los biológicos entre las
que se encuentra la realización de una radiografía de tórax registrándose que un
26,4% de pacientes con AR y en un 35% con LES no hubo datos en las evoluciones
sobre este examen de imagen y la PPD en AR un 36,4% y en LES 36,6%, por lo que
considero que la falta de exámenes previos a la medicación con biológicos es la
causa más importante del aumento de la incidencia de infecciones oportunistas.
Se observo que los pacientes con LES presentan mayor incidencia de
infecciones oportunistas de aquellos con AR, lo cual atribuyo esta causa a que el 100%
de los pacientes recibieron tratamiento con corticoides, antes y durante la terapia
biológica.
RECOMENDACIONES
Al evidenciar el aumento de la incidencia de infecciones oportunistas en los
pacientes con artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, durante la aplicación
de medicación con biológicos, periodo de enero a diciembre de 2012, en el Hospital de
IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”, recomiendo el control estricto de los protocolos y
esquemas profilácticos a seguir al iniciar los tratamientos que comprometen
directamente el sistema inmunológico: rituximab, infliximab, etanercept, adalimumab.
Los datos obtenidos durante la historia clínica completa, y el examen físico
minucioso de los pacientes con artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico son
muy importantes, sobre todo los antecedentes patológicos personales, comorbilidades,
medicación utilizada, por lo que siempre se debe tomar en cuenta dichos datos antes
de iniciar la terapia con biológicos.
Una manera de prevenir esta complicación sería al seguir las recomendaciones
de la American Thoracic Society, en todo paciente que vaya a recibir medicamento
biológico, se debe descartar previamente una infección tuberculosa latente. En
presencia de una prueba de tuberculina y un test IGRA positivo, siempre y cuando se
haya descartado la existencia de una TBC activa, se aconseja instaurar tratamiento
profiláctico. Así como también son necesarias medidas de comprobación y actualización
de estado de vacunación del paciente y la detección de otras infecciones, por lo que
todos los pacientes con AR y LES que van a recibir biologicos deben realizarse una
radiografia standard de torax.
ANEXOS
PROTOCOLO DE TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
TÍTULO
INCIDENCIA DE INFECCIONES OPORTUNISTAS EN PACIENTES CON
ARTRITIS REUMATOIDE Y LUPUS ERITEMATOSO, ENTRE 20-40
AÑOS, ATENDIDOS EN EL HOSPITAL DR. TEODORO MALDONADO
CARBO DE GUAYAQUIL, PERÍODO 2012.
INTRODUCCIÓN
Se reconoce cada vez más la gran importancia del sistema inmunológico en los procesos fisiopatológicos
del cuerpo humano, permitiendo así el desarrollo de agentes biológicos basados en anticuerpos monoclonales,
siendo considerado una de las áreas más innovadoras de la investigación clínica.
La utilización de la terapia biológica, ha modificado de una forma radical la evolución de los trastornos
inflamatorios crónicos de causa inmunológica, como en las colagenopatias: lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide, esclerodermia, dermatomiositis, vasculitis, entre otras, particularmente en pacientes con pobre respuesta
a los tratamientos convencionales.
Sin embargo, la consecuencia más grave es la infección por microorganismos oportunistas, por lo que el
presente trabajo investigativo tiene la finalidad de dar a conocer la incidencia de infecciones oportunistas, durante
la terapia con biológicos dentro del Hospital Regional del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”, de la ciudad de
Guayaquil.
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Es importante considerar, que previo al inicio del tratamiento biológico en pacientes con colagenopatias, se
requiere seguir protocolos preestablecidos de seguridad, que superen el riesgo- beneficio de la terapia, por lo que
son fundamentales las medidas de prevención en todos los pacientes, y con mucha cautela aquellos de riesgo y en
los que viven en zonas endémicas para diversos hongos y bacterias como por ejemplo: Mycobacterium tuberculosis,
Histoplasma capsulatum, Aspergillus fumigatus, antes de iniciar tratamiento con cualquier tipo de agente biológico.
Estas medidas son tan simples como tomar una radiografía de tórax, serología IgG e IgM y prueba de
tuberculina. En caso de ser positivos los exámenes antes mencionados se deberá dar tratamiento específico
profiláctico o terapéutico.
En el Hospital Regional del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”, se realizan tratamientos biológicos a
pacientes con diversas patologías y al conocer de la presentación de infecciones oportunistas, planteo investigar
sobre la incidencia de dichas infecciones, en pacientes que presentan artritis reumatoidea y lupus eritematoso
sistemico y reciben terapia biológica en el Hospital Regional del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” durante
enero –diciembre de 2012.
HIPOTESIS
Los pacientes comprendidos entre 20 y 40 años de edad, con Artritis Reumatoide y Lupus Eritematoso
Sistémico, sometidos a terapia biológica en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”, presentan
mayor incidencia de infecciones oportunistas que las que indican las estadísticas de estudios realizados, en el
periodo 2012.
ANTECEDENTES
Como estudiante de la facultad de Medicina de la Universidad Católica de Cuenca, y previo a la obtención
del Título de Médico, por disposición de la Universidad se debe realizar un Trabajo Investigativo, que permita
profundizar los conocimientos y hacer un aporte de índole práctico, basado en una investigación bibliográfica y de
campo, con datos estadísticos que demuestren la realidad del tema investigado.
Luego de la convivencia en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”, he considerado
importante investigar las colagenopatias más frecuentes en esta casa de salud, siendo un grupo de enfermedades,
que guardan ciertas características en común, como su relación directa con el sistema inmunitario, por lo que el
tratamiento utilizado es similar.
Existen estudios científicos y datos estadísticos que han demostrado la gran efectividad de la terapia
biológica, ya que al actuar directamente en el sistema inmunológico en los receptores de linfocitos T o B y en la vía
inflamatoria, limitan los procesos inmunopatológicos, pero al comprometer el estado inmunológico, predispone a los
pacientes a presentar infecciones convencionales y sobretodo oportunistas como la tuberculosis.
Dentro de la reumatología las terapias biológicas se han constituido en una potente herramienta terapéutica
para un grupo de pacientes con patologías crónicas no infecciosas, para quienes la esperanza de mejorar de la
misma se convertía rápidamente en un sueño.
Sin embargo, su utilización propone retos de distinta índole que debemos asumir, retos científicos,
económicos, sociales y laborales que se debe renovar para que este tipo de terapia llegue de manera efectiva a los
pacientes que más lo necesitan.
OBJETIVOS
GENERAL
Investigar sobre la incidencia de infecciones oportunistas que se presentan en pacientes con AR y LES,
sometidos a terapia biológica entre los 20 y 40 años de edad, en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado
Carbo” en el periodo enero –diciembre 2012.
ESPECÍFICOS
Investigar sobre las colagenopatias más frecuentes que se presentan en el Hospital “Dr.
Teodoro Maldonado Carbo”, y su relación directa con la terapia biológica.
Conocer sobre la utilización de la terapia biológica y como actúa en el sistema
inmunológico. Especificar dentro de la terapia biológica el fármaco que se encuentra
más relacionado con la presentación de infecciones oportunistas.
Analizar la epidemiología, etiología, el cuadro clínico, la etapa de mayor incidencia de
las infecciones oportunistas en pacientes que reciben el tratamiento con biológicos a
nivel mundial.
Determinar las normas de prevención y estrategias de profilaxis útiles para disminuir la
incidencia de las infecciones relacionadas con el uso de terapias biológicas.
Revisar los pacientes comprendidos entre los 20 y 40 años de edad, que en el
transcurso del tratamiento con biológicos, presentaron infecciones oportunistas en el
Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” en el periodo comprendido desde
enero –diciembre 2012.
Estudiar casos clínicos relacionados directamente con el tema investigado.
JUSTIFICACIÓN
La utilización de la terapia biológica en los trastornos inflamatorios crónicos de causa inmunológica, como en
las colagenopatias: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia, dermatomiositis, vasculitis, ha
permitido cambiar la evolución de las enfermedades, particularmente en pacientes con respuestas leves o nulas al
tratamiento convencional, en el Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”. En tal virtud, considero
importante investigar las colagenopatias más frecuentes en esta casa de salud.
La mejoría conseguida con la terapia biológica debe disminuir la inflamación en forma suficiente para lograr
un alivio sintomático para sus actividades cotidianas. Considero importante investigar sobre la temática expuesta, ya
que es un tema innovador y en pleno auge de investigación y aplicación.
La ejecución de un adecuado protocolo de estudio previo al inicio del tratamiento a los paciente es
fundamental. Evidenciar si el beneficio que se obtiene con el tratamiento de terapia biológica supera el miedo del
paciente a los efectos secundarios y dentro de estos las infecciones convencionales y oportunistas.
La relación entre inhibición de fármacos biológicos (TNF) y riesgo de infección debe esclarecerse mejor, ya que
muchas de las infecciones severas se han observado en pacientes con terapia inmunosuporesora concomitante, que
adicionado a enfermedades reumatológicas agresivas puede predisponer a infecciones, y la mayoría de los reportes
publicados tienen un bajo nivel de evidencia.
Sin embargo, un diagnóstico temprano y tratamiento oportuno es necesario para prevenir mortalidad
secundaria a infecciones.
MARCO TEÓRICO
El presente marco teórico se elaborará, acorde a la realización de la investigación tanto bibliográfica,
como estadística del tema a investigar. El desarrollo se basará en el temario propuesto.
METODOLOGÍA
Seguimiento de pacientes que presentan colagenopatias, sometidos a terapias biológicas en el Hospital del
IESS de III Nivel “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” en el periodo de enero a diciembre de 2012 mediante:
Escrutinio de historias clínicas de los pacientes que presentan las características de la
investigación.
Revisión de los tratamientos recibidos antes de la terapia biológica
Investigación sobre la etapa de la enfermedad en la que se inicia el tratamiento.
Observación de pacientes en el área de medicina interna, infectologia y reumatología del
Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”.
Revisión de datos estadísticos sobre paciente que reciben tratamiento biológico,
mediante muestreo.
Análisis de casos clínicos que se relacionan directamente con la investigación.
RESULTADOS ESPERADOS
Determinar la incidencia de las infecciones oportunistas en pacientes comprendidos
entre 20 y 40 años de edad, que reciben terapia biológica, con colagenopatias en
Hospital del IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo” en el periodo: enero a diciembre de
2012.
Aporte y recolección de datos estadísticos relacionados al tema.
Revisión de protocolos y prevención de infecciones oportunistas.
Recolección información sobre las colagenopatias, terapia biológica, infecciones
oportunistas.
Conocer casos clínicos relacionados directamente al tema en Hospital del IESS “Dr.
Teodoro Maldonado Carbo”.
Aportar datos tanto científicos como estadísticos al Hospital del IESS “Dr. Teodoro
Maldonado Carbo”.
TEMARIO PROPUESTO
CAPITULO I.- COLAGENOPATIAS
1. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO.
1.1. DEFINICIÓN
1.2. CUADRO CLÍNICO
1.3. CLASIFICACIÓN
1.4. TRATAMIENTO
2. ARTRITIS REUMATOIDEA
2.1. DEFINICIÓN
2.2. EPIDEMIOLOGIA
2.3. CUADRO CLÍNICO
2.4. DIAGNÓSTICO
2.5. TRATAMIENTO
CAPITULO II.- TERAPIA BIOLÓGICA
1. TERAPIA BIOLÓGICA.
1.1. DEFINICIÓN
1.2. HISTORIA
1.3. CLASIFICACIÓN
1.4. ELECCIÓN DE TERAPIA BIOLÓGICA CORRECTA
1.5. CONSIDERACIONES GENERALES ANTES DE INICIAR TERAPIA BIOLOGICA.
1.6. ANTICUERPOS MONOCLONALES
1.7. INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
1.8. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA BIOLOGICA
1.9. INFECCIONES OPORTUNISTAS EN LA TERAPIA BIOLOGICA
CAPITULO III.- INFECCIONES OPORTUNISTAS
1. INFECCIONES OPORTUNISTAS
1.1. GENERALIDADES
1.2. EPIDEMIOLOGIA
1.3. ANÁLISIS DE INFECCIONES OPORTUNISTAS
1.4. ETIOLOGIA
1.5. INFECCIONES OPORTUNISTAS MAS COMUNES
1.6. CARACTERISTICAS CLINICAS
1.7. DIAGNOSTICO
1.8. TRATAMIENTO
CAPITULO IV.- PREVENCIÓN DE INFECCIONES EN LA TERAPIA BIOLOGICA
1. INFECCIONES OPORTUNISTAS EN TERAPIA BIOLOGICA
1.1. GENERALIDADES
1.2. INFECCIONES OPORTUNISTAS
1.3. INFECCIONES RELACIONADAS, LATENCIA Y ACTITUDES TERAPÉUTICAS
1.4. INFECCIONES RELACIONADAS CON LOS INHIBIDORES DEL FNT-ALFA
2. TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DE LA TBC
3. INMUNOPROFILAXIS: PREVENCIÓN DE INFECCIONES NO TUBERCULOSAS EN
PACIENTES CON TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
CAPITULO V
METODOLOGIA Y RECOLECCION DE DATOS
ANÁLISIS DE DATOS ESTADISTICOS DE LAS INFECCIONES OPORTUNISTAS, EN PACIENTES ENTRE 20 Y 40
AÑOS DE EDAD, SOMETIDOS A TERAPIA BIOLOGICA EN EL HOSPITAL DEL IESS “DR. TEODORO
MALDONADO CARBO” EN EL PERIODO COMPRENDIDO DESDE ENERO A DICIEMBRE DE 2012.
CRONOGRAMA
TIEMPO
ACTIVIDADES
DICIEMB
RE
2012
ENERO FEBRERO MARZO ABRIL MAYO JUNIO JULIO AGOSTO SEPTIEMBR
E
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
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aprobación del
tema.
X X X X
Investigación
bibliográfica y de
campo.
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Recolección de
datos estadísticos X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
e investigativos.
Recopilación de
datos de los
pacientes y
seguimiento de
los casos
clínicos.
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Vaciado de datos
y tabulación. X X X X X X X X X X X X X
Elaboración del
primer y segundo
capítulo, revisión
y corrección.
X X X X X X X
Elaboración del
tercero y cuarto
capítulo, revisión
y corrección.
X X X X X X X X
Elaboración del
quinto capítulo,
revisión y
corrección.
X X X X X X X
Elaboración del
borrador del
informe.
X X X X X X X X
Informe final del
Trabajo de
Investigación
X X X X
Revisión y
correcciones X X
Entrega del
informe final X
Aprobación de
Trabajo
X X
Exposición del
trabajo de
investigación
X
PRESUPUESTO
Nº Descripción Cantidad
Valor unitario
USD
Valor total
USD
1 Elaboración del proyecto y
aprobación
60 60
2 Desarrollo del Proyecto 100 100
3 Elaboración del informe del
Proyecto (borrador)
40 40
4 Elaboración del informe
definitivo(por triplicado)
50 50
5 Imprevistos 30 30
TOTAL 280 $ 280 $
1
HOSPITAL REGIONAL DEL IESS “DR. TEODORO MALDONADO CARBO”
SERVICIO DE MEDICINA INTERNA Y REUMATOLOGIA
RECOPILACIÓN DE DATOS A PACIENTES QUE RECIBEN TERAPIA BIOLÓGICA CON ARTRITIRS
REUMATOIDEA Y LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
RESPONSABLE: INT. MAYRA PAUTA MUEVECELA.
FECHA: MAYO – JUNIO – JULIO DE 2013
Anamnesis:
• Edad:
• Sexo: □ masculino □ femenino
Diagnóstico
• Fecha del diagnóstico:
• Especificaciones:
□ Lupus eritematoso sistémico (M32)
□ Lupus eritematoso sistémico con compromiso de órganos y sistemas (M321)
□ Otras formas de lupus (M328)
□ Lupus eritematoso sistémico, sin otra especificación (M392),
□ Lupus eritematoso (L93),
□ Lupus eritematoso discoide (L930),
□ Artritis reumatoidea seropositiva (M05),
□ Artritis reumatoidea con compromiso de otros órganos y sistemas (M053)
□ Otras artritis reumatoideas seropositivas (M158),
□ Artritis reumatoideas seropositiva, sin otra especificación (M059)
Antecedentes patológicos personales y familiares:
• HTA □ Diabetes □ Infecciones recurrentes □ Otras □
Tuberculosis (TB):
• Historia previa: □ Si □ No □ Desconocido
• Vacunación previa: □ Si □ No □ Desconocido
• Probabilidad de contactos: □ Si □ No □ Desconocido
• Quimioprofilaxis: □ Si □ No □ Desconocido
□ Si, hace más de un año
Profilaxis antes de iniciar terapia biológica:
PPD:
□ No realizada □ Si realizado
□ Positivo □ Negativo
Retest PPD:
□ No realizada □ Si realizado
□ Positivo □ Negativo
RX Tórax:
2
□ Si realizada □ No realizada
□ Sin Hallazgos
□ Hallazgos no relacionados con TB
□ Hallazgos probablemente relacionados con TB
□ Hallazgos claramente relacionados con TB
Exámenes de laboratorio:
□ Biometría hematica □ Perfil renal □ Perfil hepático
□ Serología para VHC □ VHB □ VIH
Tratamiento concomitante:
□ Glucocorticoides □ Metotrexato □ Leflunomida
□ Antipalúdicos □ Sulfasalacina □ Sales de oro
□ Ciclofosfamida □ Azatiopirina □ Ciclosporina
□ Mesalazina □ AINES □ Otros
Tratamiento con biológicos:
• Fecha de inicio del tratamiento
• Fármaco Biológico:
□ INFLIXIMAB □ ETANERCEPT
□ RITUXIMAB □ ADALIMUMAB
Evaluación de actividad de la enfermedad:
• Gravedad de la enfermedad al inicio:
• DAS 28 □ SDAI □ CDAI □
Remisión □
Actividad leve □
Actividad moderada □
Actividad elevada □
Motivo principal de suspensión:
□ Ineficacia o pérdida de eficacia □ Acontecimiento adverso
□ Embarazo o deseo de gestación □ Remisión
□ Pérdida del Paciente □ Otros
Acontecimientos Adversos:
Acontecimiento adverso todavía en estudio:
Tipo: Fecha de inicio:
Gravedad: □ Grave □ No Grave □ Mortal
Infección:
□ Tuberculosis activa □ tuberculosis latente
□ Micosis □ Neumonía
□ Histoplasmosis □ Toxoplasmosis
□ Aspergilosis □ Coccidioidomicosis
□ Brucelosis □ Pneumocystis carinii
□ Sepsis □ Otras
Consideraciones a seguir en la presentación de infecciones oportunistas:
□ Interrupción de la terapia biológica
3
□ Tratamiento correspondiente para dicha infección
□ paciente fue hospitalizado
□ tratamiento ambulatorio.
Desenlace:
□ Recuperado sin secuelas □ Recuperado con secuelas
□ Todavía no recuperado □ Muerte por causa del AA
□ Muerte: el fármaco puede haber contribuido
□ Muerte: no relacionado con el fármaco
4
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