I N F L A M A Ţ I A

1. IMPORTANŢA PENTRU CLINICĂ

2. ISTORICUL NOTIUNII 3. CARACTERISTICA GENERALĂ A INFLAMAŢIEI

4. ETIOLOGIA INFLAMAŢIEI

5. PATOGENIA INFLAMAŢIEI

6. ROLUL CITOKINELOR CITOKINELOR

7. ROLUL MEDIATORILOR INFLAMAŢIEI

8. REACŢIILE VASCULARE ÎN FOCARUL INFLAMATOR

9. EXSUDAŢIA

10. EMIGRAREA LEUCOCITELOR 11. FAGOCITOZA

12. PROLIFERAREA ŞI INFILTRAŢIA CELULARĂ

13. REGENERAREA

I N F L A M A Ţ I A

IMPORTANŢA PENTRU CLINICĂ:- este provocată de numeroşi factori patogeni- practic toate organele sunt supuse procesului inflamator- practic toate bolile includ inflamaţie

ISTORICUL NOTIUNII

Autorii Esenţa conceptului

Cca 50 A.Crist

Cca 200 P.Crist

1858

1885

1892

1923

1924

1938

1959

Cca 1980

Celsus

Galenus

Virhow

Concheim

Mecinikov

Shade

Richer

Menkin

Alpern

Notae vero inflammationis sunt quator: rubor et tumor, cum calore et dolore functio laesa

Teoria atractivă-nutritivă

Teoria vasculară

Teoria biologică (fagocitară) – concentraţia protectivă a fagociţilor în zona alteraţieiTeoria fizico-chimică

Teotria neuro-vasculară

Teoria biochimică (mediatorii inflamatori)Inflamaţia – reacţie integrală

Inflamaţia – program genetic

CARACTERISTICA GENERALĂ A INFLAMAŢIEI

CLASIFICAREA GENERALĂ: Inflamaţie locală Inflamaţie sistemică (generalizată)

Inflamaţie acută Inflamaţie cronică Inflamaţia fiecărui organ:encefalită, tiroidită, gastrită, orhită, miocardită, miozită, bronşită, hepatită ... etc. I N F L A M A Ţ I A ACUTĂ LOCALĂ

Inflamaţia: proces patologic tipic; program genetic proinflamator latent; program genetic antiinflamator; programul genetic proinflamator latent se activizează de xenobionţi şi leziuni celulare; programul genetic antiinflamator se activează de glucocorticosteroizi; inflamaţia vizează: localizarea acţiunii factorului patogen; localizarea leziunilor provocate de factorul patogen; înlăturarea patogenului; înlăturarea structurilor lezate; restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale.Inflamaţia - complex stabil de reacţii vasculo-tisulare –

alteraţia reacţii vasculre: hiperemia arterială hiperemia venoasă staza, hiperpermeabilitate vasculară hemo- şi limfocoagularea exsudaţia emigraţia celulelor sanguine proliferarea celulară regenerarea.Inflamaţia - fenomene locale plus fenomene generale (până la inflamaţia sistemică).Inflamaţia - fenomene patologice plus reacţii fiziologice

I. ETIOLOGIA INFLAMAŢIEI

A. CAUZELE INFLAMAŢIEI (FACTORII FLOGOGENI)

1. Xenobionţii – factori biologici: viruşi, bacterii, fungi, paraziţi - lipopolizaharide

peptidoglicaneacidul lipoteihoicARN şi ADN heterogenantigene

2. Factorii citopatogeni: mecanici, fizici, chimici, enzime, radicali liberi, Imunocitopatogeni leziuni celulare produşii de dezintegrare celulară: ADN, ARN, polipeptide, enzime

B. CONDIŢIILE CE INFLUENŢEAZĂ INFLAMAŢIA

1. Factori proinflamatori (amplifică reacţia inflamatoare) – defectele sistemului imun (reacţii autoimune) activarea complementului cu formarea de compuşi activi, activarea sistemului coagulant (factori activi, FXII), activarea sistemului fibrinolitic (enzime fibrinolitice), activarea sistemului calicreinic

2. Factorii antiinflamatori – (diminuează reacţia inflamatoare) - hormonii glucocorticosteroizi, substanţe medicamentoase (antiinflamatoarele nonsteroide).

II. PATOGENIA INFLAMAŢIEI

1. PĂTRUNDEREA ÎN ORGANISM A XENOBIONŢILOR

(viruşi, bacterii, fungi, paraziţi) (enzime bacteriene, agresine, activarea complementului)

2. FACTORII CITOPATOGENI: MECANICI FIZICI CHIMICI ETC.

3. INTERACŢIUNEA CU CELULELE LOCALE:

4. ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB DIN CELULE - ACTIVAREA PROGRAMULUI GENETIC PROINFLAMATOR

MARCHERI PATOGENI:lipopolizaharidepeptidoglicaneacidul lipoteihoicARN şi ADN heterogenantigene

ALTERAŢIA PRIMARĂ:

DEZINTEGRAREA CELULARĂ:ADN ARNPolipeptideEnzime celulare etc.

MARCHERII PATOGENI

PRODUŞII DEZINTEGRĂRII CELULARE

RECEPTORI CELULARI: Macrofagi Mastocite Endoteliocite Limfocite,

Leucocite neutrofile, eozinifile, bazofile

(Macrofagi, leucocite, mastocite, endoteliocite):

NF-kB.IB (inactiv) NF-kB (activ) Activarea genelor proinflamatoare

Tranascripţia genelor Translaţia SINTEZA CITOKINELOR

5. SINTEZA CITOKINELOR

(moleculele de comunicare intercelulară - activarea celulelor locale:

6. SINTEZA MEDIATORILOR INFLAMATORI-

MEDIATORI CELULARI

Mastocite Macrofagi Epiteliocite Fibroblaşti Leucocite

7. EFECTELE BIOLOGICE ALE CITOKINELOR

CITOKINE EFECTULLOCAL – ÎN FOCARUL INFLAMATOR

REACŢIIGENERALE

FACTORII STIMULATORI DE COLONII (CSF )

Factorii hemopoietici

Stimulează diferenţierea celulei-stem hematopoietice pluripotente în celule- stem unipotente Monocitoza limfocitoza granulocitoza trombocitoza eritrocitoza

MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE (ICAM -– SELECTINE - endoteliocite (E-selectine: trombocite (P-selectine – leucocite (L-selectine

INTEGRINE – receptori pentru colagen, fibronectina, vitronectina, laminina -

pe neutrofile, limfocite,trombocite, fibroblaştilor, monocite, macrofagi

aderarea leucocitelor sanguine la endoteliocite marginalizarea leucocitelor - iniţierea emigrării leucocitelor inţierea trombogenezeiactivarea leucocitelorfixarea imobilizarea şi acumularea celulelor în focarul inflamator (infiltraţia celulară aderarea trombocitelor la endoteliu asigură adeziunea celulelor la matricea extracelulară

INTERLEUKINELE PROINFLAMATOAREIL1,2,6 ETC

activizează endoteliociteleSinteza NO

Vasodilataţiecreşte permeabilitatea vaselor

Iniţierea exsudaţiei Activează epiteliocitele, fibroblaştii, trombocitele

Iniţierea emigrării leucocitelor Activează fagocitoza

acţiune imunostimulatoare stimulează hepatocitele şi sinteza proteinelor fazei acute stimulează hematopoieza provoacă febra produc hipotesiune arterială, inhibă apetitul - anorexia, degradarea cartilagelor articulare (artralgie).

TNF – alfa şi beta -FACTORII NECROZEI TUMORALE:

creşte permeabilitatea vaselor sanguine chemoatractant pentru neutrofile

acţiune imunomodulatoare efecte catabolizante - hiperglicemia, rezorbţia oaselor, caşexia efect pirogen - provoacă febra

Stimulează emigrarea leucociteloractivizează macrofagii activitateStimulează fagocitoza

provoacă coagularea sângelui citotoxică(celulele canceroase şi cele infectate cu virus) procoagulant

INTERFERONII ( IFN-α, β şi γ ) acţiune nespecifică antivirală, antiparazitară antitumorală

efect imunomodulator

PROTEINELE FAZEI ACUTE :

Proteina C-reactivă (CRP) Amiloidul seric A alfa1-antitripsina alfa2-microglobulina fibrinogenul ceruloplasmina factorul B şi C9 al complementului lactoferina

se fixează de membrana bacteriană - opsonizare activator clasic al complementului şi opsonizarea cu C3binhibă proteazele din sânge - tripsina, chimotripsina, trombina, plasmina, calicreina, elastaza, colagenaza.

8. EFECTELE BIOLOGICE ALE MEDIATORILOR INFLAMATORI

MEDIATORI CELULARI-MEDIATORII MASTOCITARI: Histamina

Dilată arteriolele Spasmează venuleleHiperemie arterială Sferizarea endoteliocitelor

Hiperpermeabilitate, exsudaţie Efect chimiotactic şi chemochineticEmigrarea leucocitelor

Heparina anticoagulant Triptaza

Activarea complementului pe cale alternativă:Formarea C3b C3a, C4a,C5a, C5-9Opsonizarea microrganismelorHiperemie arterială, hiperpermeabilizarea vaselorComplexul membranatacant

β- glucozaminidaza Scindarea glucozoaminoglicanelor Hiperpermeabilizarea vaselor şi interstiţiului

Factorii chimiotactici pentru Neutrofile Eozinofile

Chimiotactism Emigrarea leucocitelor

Prostaglandinele Dilatarea arteriolelor Vasodilataţie – hiperemie arterială Sinteza troboxanilor

Agregarea trombocitelor Sinteza prostaciclineiEfect antiagregant, permeabilizant vasodialatator

Leucotriene Efect chimiotactic Emigrarea leucocitelor PMNM. leucocitari Enzimele lizozomale Liza structurilor organului

Alteraţie secundară Radicali liberi de oxigen şi halogeni

Efect bactericid

Proteinele cationice Lizozimul Lactoferina Peroxidaza PerforinaFactorul limfocitar mitogenFactorul hiperpermeabilizantLimfocitotoxinaFactorul chimiotacticFactorul inhibitor al migraţiei mononuclesrilor

Formarea de radicali liberiLeziuni ale membranei celulare Efect bactericid

MEDIATORII UMORALI: Complementul activat – – fragmente active: C3

b, C3a, C4a, C5a

Opsonizare Degranularea mastocitelorVasodilataţieHiperpermeabilizareOpsonizare

C4b, C5b,C F5-9

Sistemul hemocoagulant activat factorul XII Hageman, trombina, fibrina Sistemul fibrinolitic activat – Sistemul kininc activat - calicreina,

plasmina, bradikinina

Opsonizare, fagocitoza

Activează S. CoagulantActivează sistemul fibrinoliticActivbează sistemul kalikreinic Fragmente de fibrină Hiperemie arterialăDurere

9. REACŢIILE COMPLEXE ÎN FOCARUL INFLAMATOR PROVOCATE DE: MARCHERII PATOGENI + PRODUSELE DEZINTEGRĂRIIU CELULARE + CITOKINELE PROINFLAMATOARE + MEDIATORII INFLAMATORI

9.1. REACŢIILE VASCULARE ÎN FOCARUL INFLAMATOR: lanţul succesiv de reacţii a vaselor din focarul inflamator:

a. ISCHEMIA – spasmul arteriolelor cu diminuarea conţinutului de sânge şi a perfuziei organului: cauzele: acţiunea directă a factorului flogogen; eliberara mediaorior vasoconstrictori – NA; patogenia: meanism angiospastic

b. HIPEREMIA ARTERIALĂ – dilatarea arteriolelor cu sporirea conţinutului de sânge arterial şi a perfuziei organului şi hiperpermeabilzarea vaselor: cauzele: mediatorii inflamatori: histamina C3a,4a 5a Bradikinina PGE2, IL-1,2,6, TNF patogenia: hiperemie neurogenă axon-reflexă hiperemia umorală (paracrină) hiperemie neuro-mio-paralitică – caracter refactar şi persistent; hiperpermeailizarea vaselor

c. HIPEREMIA VENOASĂ – diminuarea refluxului venos cu acumularea în exces a sângelui venos şi reduserea perfuziei organului;

hiperpermeabilizarea peretelui capilarelor şi venulelor

extravazarea lichidului intravascular

hemoconcentraţia din cauza exravazării lchidului

deteriorarea reologiei sângelui

creşterea rezistenţei circulaţiei

sferizarea endoteliocielor şi îngustarea lumenului venos

histamina, bradikinina, interleukinele proinflamatoare

Încetinirea fluxului sanguin

Histamina

Încetinirea refluxului venos

aderarea leucocitelor la peretele vascular

îngustarea lumenului venos;

agregarea intravasculară a trombocitelor şi leucocielor

deteriorarea reologiei sângelui

creşterea presiunii mecanice

compresia vaselor sanguine

selectinele şi integrinele, tromboxanii

Încetinirea refluxului venos

Încetinirea refluxului venos

compresia vaselor limfatice

limfostaza

EDEMAŢIEREA ŢESUTURILOR

d. STAZA VENOASĂ ŞI CAPILARĂ – sistarea circulaţiei sanguine în organ; cauzele şi patogenia: consecinţa hiperemiei venoase

e. AGREGAREA CELULARĂ INTRAVASCULARĂ; TROMBOZA – integrinele, selectinele; activarea sistemului hemocoagulant – trombogeneza

9.2. EXSUDAŢIA: extravazarea lichidului din lumenul vaselor în interstiţiu (edem inflamator) cauzele şi patogenia:

hiperemia venoasă şi staza – creşterea pesiunii hidrostatice a sângelui în capilare şi venule – ceşterea presiunii de filtraţie - edem hidrostatic

hiperpermeabilizarea peretelui capilar şi venos – extravazarea proteinelor (concentraţia în interstiţiu peste 3%) – creşterea presiunii oncotice interstiţiale - ceşterea presiunii de filtraţie – edem hiperoncotic

acumularea substanţelor micromoleculare în interstiţiu – hiperosmolaritatea lichidului interstiţial – creşterea presiunii de filtraţie – edem hiperosmolar

creşte hidrofilia matricei intercelulare – reţnerea lichidului - edem

Clasificarea exsudatului după compoziţie: Seros – proteinele – sub 3%; predomonant albumine celule – puţine consistenţă apoasă aspect transparent fluiditate

Fibrinos – proteine – peste 3%; globuline, fibrinogen, fibrină exsudatul coagulează; aspect gelatinos; făfă fluiditate

purulent – conţinut mare de leucocite neutrofile; enzime lizozomale; produse de dezintegrare a celulelor; leucocite moarte cu patogeni inglobaţi

hemoragic – hiperpermeabilizarea vaselor; ieşirea eritrocitelor prin diapedeză

putrid – asocierea florei anaerobe scindarea proteinelor (putrefacţie)

10. EMIGRAREA LEUCOCITELOR:

deplasarea leucocitelor din sânge în interstiţiu cauzele şi patogenia: a.factorii stimulatori de formare a coloniilor şi hemopoietinele – stimularea proliferării seriilor mieloide, limfocitare şi monocitare – creşterea numărului de leucocite în sângele periferic (leucocitoză)

b. selectinele şi integrinele – aderarea leucocitelor la peretele vascular – marginalizarea leucocitelor în lumenul vasului;

c. histamina, interleukinele – acţiune chemokinetică – activizarea locomoţiei leucocitelor;

d. histamina, interleukinele, TNF – creşterea permeabilităţii peretelui vascular - inocularea leucocitelor în spaţiile interendoteliale;

e. enzimele lizozomale leucocitare (hialuronidaza, colagenaza, elastaza)- liza membranei bazale a peretelui vascular – ieşirea leucocitelor în interstiţiu;

f. substanţele chimiotactice din interstiţiu (factorii chimiotactici mastocitari, TNF, enzimele lizozomale, prostaglandinele, endotoxinele microbiene, produsele dezintegrării celulelor proprii şi celulelor microbieine (aminoacizii, polipeptidele, nucleoproteidele) – deplasarea dirijată a leucocitelor spre focarul inflamator;

g. limfokinele (factorul inhibitor al migrării monocitelor, limfocitelor) – reţinerea leucocitelor emigrate în focarul inflamator;

Celulele migratoare: neutrofile – predomonant în inflamaţie acută provocată de cocii

piogeni; eozinofile – predomonant în inflamaţie parazitară şi alergică; Limfocite – predominant în inflamaţiile cronice specifice (tuberculoza).

11. FAGOCITOZA – inglobarea de către microfagi (leucocitele

neutrofile) şi macrofagi (monocite şi macrofagii tisulari) a corpusculilor străini (inclusiv microorganisme) cu digerarea intracelular ă a acestora.Dinamica fagocitozei:

a. Apropierea fagocitului de obiectul fagocitozei: substanţele chemochinetice şi chimiotactice elaborate de microorgsnism;

b. Aderarea fagocitului la obiect: 1. mecanism nespecific natural determinat de prezenţa pe

membrana macrofagilor a receptorilor naturali pentru unele antigene microbiene (de ex., lipopolizaharide);

2. mecanism nespecific natural determinat de capacitatea unor microorganisme de a activa complementul pe cale alternativă: activarea complementului – formarea factorului major C3b – asocierea C3b la microorganism (opsonizarea) – interacţiunea mcroorganismului marcat cu C3b cu receptorii natuali pentru C3b de pe membana macrofagului;

3. mecanism specific imun: interacţiunea dintre antigenele microbiene cu anticorpii – asocierea fragmentului variabil al anticorpului (Fab) la microorganism şi marcarea acetuia cu fragmentul constant al anticorpului – interacţiunea microorganismului marcat cu Fc cu receptorii naturali pentru Fc de pe membrana macroafgului; deoarece interacţiunea antigen-anticorp activează complementul pe cale clasică microroorganismul mai este marcat (opsonizat) şi cu C3b – dublu marcaj;

c. Inglobarea obiectului în citoplasma fagocitului: se efectuează prin învăluirea acestuia cu plasmolema fagocitului cu formarea fagozomului – obiectul fagocitat învelit cu membrana macrofagului în hialoplasma fagocitului;

d. Contopirea fagozomului cu lizozomul şi formarea unei incluziuni mixte – fagolizozom;

e. Dezintegrarea obiectului fagocitat: 1. mecanismele oxigendependente: „exploza metabolică” a glucidelor în ciclul pentozofosforic cu formarea de NADH şi NADPH (cu concursul insulinei); reducerea oxigenului cu formarea de radicali liberi (anionul superoxid O-

2, radicalul hidroxil OH-, halogenaţi OCl- - efect bactericid; 2. mecanisme oxigenibdependente: enzimele lizozomale, proteinele cationice.

12. PROLIFERAREA ŞI INFILTRAŢIA CELULARĂ –

interleukinele, selectinele, integrinele - reacţie protectivă - proliferarea şi infiltarea focarului inflamator cu celule de origine mezenchimală: celulele stem hematopoietice emigrate din sânge; monocitele, limfocitele T şi B, plasmocitele, fibroblaşti, celule cambiale epiteliale. Funcţia: fagocitoza, reacţii imune, formarea barierelor, izolarea focarului inflamator.

13. REGENERAREA: restabilirea structurilor alterate în procesul inflamaţiei: factorii de creştere

a.regenerarea fiziologică – recuperarea defectului cu structuri calitativ şi cantitativ adecvate, restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale - restituţia; b. regenerarea patologică - recuperarea defectului cu structuri calitativ şi cantitativ neadecvate (ţesut conjunctiv) – substituţia.