INSUFFISANCE OVARIENNE PREMATUREE

Julie BENARD, DES, mars 2010

Cas clinique

Mme F. 25 ans consulte pour aménorrhée secondaire. Elle se plaint de bouffées de chaleur. Elle a comme antécédents une maladie de Hashimoto traitée par du Lévothyrox. Elle mesure 165 cm et pèse 57 kg. Dans ses antécédents familiaux: cancer du sein à 65 ans chez la grand-mère paternelle.

Rappeler les éléments de diagnostic étiologique de cette aménorrhée.

Rappeler la définition et les principales étiologies de l’insuffisance ovarienne prématurée.

Prise en charge thérapeutique de l’aménorrhée et modalités de suivi.

Prise en charge de l’infertilité.

Aménorrhée secondaire Etiologies: grossesse, causes hypothalamiques

(fonctionnelles ) hypophysaires, SOPK, hyperprolactinémie, causes cervico-utérines, POF

ATCD personnels: curetage(s), maladies chroniques, radiothérapie

ATCD familiaux Évaluation nutritionnelle Prise médicamenteuse

Examen clinique: BMI, signes d’hyperandrogénie, galactorrhée

Examens biologiques : bHCG, PRL, FSH, LH, estradiolémie, testostérone

Echographie pelvienne

Définition de l’insuffisance ovarienne prématurée (POF) Origine périphérique, hypogonadisme

hypergonadotrope Aménorrhée primaire ou secondaire Avant l’âge de 40 ans Taux de FSH > 30 mUI/l (40) à 2 reprises à 1 mois

d’intervalle Forme avec impubérisme et aménorrhée primaire

+/- retard de croissance Forme avec aménorrhée secondaire, caractères

sexuels secondaires présents Prévalence 1-2 %

Physiopathologie Atrésie folliculaire ou apoptose accélérée Causes toxiquesTurner, pré-mutation FMR1, Galactosémie

Blocage de la maturation folliculaireCauses auto-immunesBPESMutation inactivatrice du gène du récepteur de la FSH, de la LHDéficits enzymatiques

Déplétion primitive du stock de follicules primaires (le plus rare)

Défaut de sélection

Etiologies

Idiopathique 90 % Causes génétiques : Turner, Prémutation

FMR1, BPES, … Causes auto-immunes: isolée ou association

de MAI, APECED, … Causes toxiques, iatrogènes : chimiothérapie,

radiothérapie, chirurgie…

Syndrome de Turner

150 naissances /an en France Caryotype 45 XO ou mosaïque ou délétions - petite taille- Insuffisance ovarienne variable - Syndrome dysmorphique- Malformations rénales, cardiaques, osseuses- Endocrinopathies (hypothyroïdie)

Blépharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome (BPES)

Autosomique dominante, rare Gène FOXL2 (locus 3q23) Syndrome malformatif ophtalmologique

- réduction des fentes palpébrales (blépharophimosis)

- ptosis

- épicanthus inverse Si isolé BPES type II + insuffisance ovarienne BPES type I (tableau

clinique de résistance ovarienne aux gonadotrophines)

hypogonadisme hypergonadotrope

Syndrome de l’X fragile

Répétition anormale de triplets CGG en amont du gène (locus Xq27.3)

Sujet atteint > 200 triplets Sujet prémuté, asymptomatique 60-200

Association entre prémutation X-FRA et POF (15 % des prémutées)

Recommandations de la SOGC- consentement avant test génétique- ATCD familiaux de Syndrome de l’X-FRA, de retard mental chez des mâles ou de

POF- ATCD personnel d’autisme, de retard mental- ATCD personnels d’infertilité avec FSH élevée

Polyendocrinopathie de type I APECED Autosomique récessif Gène AIRE (21q22-3)

Endocrinopathies (IS, hypoparaT, POF (60 %), diabète type I, hypothyroïdie...)

+

atteinte ectodermique (vitiligo, alopécie, dystrophie unguéale…)

+

candidose cutanéo-muqueuse chronique

APS II POF dans 10 % des cas

Mutation du gène du FSH-R Locus 2p11 Mutation inactivatrice

Aménorrhée I

+ ovaires de taille subnormale

+ follicules au stade pré-antral Cas rares (Finlande +++) PEC de l’infertilité: accessible à une MIV

Auto-immunité Origine auto-immune difficile à démontrer Contexte familial ++, présence de pathologie AIDosage Ac ? Anti ovaires: pas d’intérêt, non SpPas de valeur diag, pronostic ou thérapeutique Anticorps anti-cellules productrices de stéroïdes, anti-

surrénales Corticoïdes pas d’utilité prouvée

Forges et al, 2004, Hum Reprod Update

Clinique Manifestations vaso-motrices : bouffées de chaleur,

sueurs nocturnes, érythème de la tête et du cou Signes d’hypoestrogénie: sécheresse vaginale,

dyspareunies, incontinence urinaire, dysurie Trouble de l’humeur Modifications cutanéo-muqueuses et phanériennes À long terme, ostéopénie, ostéoporose avec risques

de fractures Risque cardio-vasculaire augmenté

Démarche étiologique (1)Anamnèse

ATCD familiaux: âge de la ménopause, cas d’IOP pathologies auto-immunes, retards mentaux…

FAIRE ARBRE GENEALOGIQUE ATCD personnels: chimiothérapie, radiothérapie,

maladie auto-immune Âge de la ménarche, historique des cycles menstruels,

date de l’aménorrhée

Démarche étiologique (2)Examen clinique

Syndrome dysmorphique Retard de croissance Caractères sexuels secondaires Examen gynécologique: trophicité vaginale En faveur d’une pathologie auto-immune

associées: goître, frilosité, prise de poids constipation, mélanodermie

Démarche étiologique (3)Signes d’orientation étiologique

Retards mentaux chez les garçons de la famille Prémutation de l’X fragile

Petite taille, dysmorphie Turner Syndrome malformatif ophtalmique,

chirurgies palpébrales dans l’enfance

BPES

…

Démarche étiologique (4)Examens complémentaires

FSH, (LH), estradiol TSH, Ac anti-TPO, Ac anti-TG Glycémie à jeun, calcémie, cortisolémie Caryotype: anomalie du X, recherche de la

prémutation FMR1 (I: cas familiaux d’IOP, ATCD familiaux de retard mental)

Echographie pelvienne : V ovaire, follicules Appréciation de la réserve ovarienne: AMH, inhibine

B Enquête dans la famille du cas

Complications

Conséquences physiques, fonctionnelles et psychologiques

Infertilité Conséquences métaboliques,

cardiovasculaires et osseuses

Bachelot et al. Eur Jour of Endocrinol, 2009

357 patientes entre 1997-2008 Caractéristiques cliniques et hormonales Ovaires: écho, biopsies Étude génétique Ostéodensitométrie

Bachelot et al. Eur Jour of Endocrinol, 2009Résultats

76 % cas puberté normale et aménorrhée II 14 % histoire familiale 14 % auto-imunité < 10 % cause identifiée Anom chr X: 8 patientes, pré-mutation FMR 1: 8

patientes, mutation gène FSHR:1 patiente 71 % cas absence de follicules 43 % ostéopénie

Objectifs de la prise en charge Substitution hormonale Prise en charge de l’infertilité3-10 % grossesse spontanée

Prise en charge psychologique Informer du diagnostic, utiliser les bons

termes Expliquer la prise en charge Conseil génétique

Prise en charge de l’aménorrhée primaire (1)

Développement mammaire Compenser la carence oestrogénique Sans stopper la croissance

Prise en charge de l’aménorrhée primaire (2) Faibles doses d’estrogènes, progressive

17--estradiol par voie orale ou cutanéeEx: Provames 1 mg, 1/4 cp/j

Vers l’âge de 14 ans ( risque de maturation osseuse précoce , sauf si traitement par GH)

Ajout d’un traitement progestatif (au moins 10 j/mois) après 2 ans de ttt estrogénique (séparément ou en association)

Ex: Utrogestan 100 mg 2 cp/j

Prise en charge de l’aménorrhée secondaire (1)

Compenser la carence oestrogénique Éviter l’hyperplasie endométriale et d’AK Non contraceptif Si pas de désir de grossesse: contraception

oestroprogestative Jusqu’à l’âge physiologique de la ménopauseAprès 50 ans , balance bénéfice/risque cancer du sein

Prise en charge de l’aménorrhée secondaire (2) Ethinylestradiol ou 17--estradiol po ou cutanéEx: Oromone 2mg/j Progestatifs 12 j/mois ou continuEx: Surgestone 0,250 mg 1 cp/j Associations pilule

Préférence de la patiente ATTENTION aux CI des Estrogènes

Règles hygiéno-diététiques Arrêt du tabac- Régime riche en calcium - Vitamine D, biphosphonates- Activité physique régulière maintien de la

masse osseuse

Suivi

Clinique : amélioration des bouffées de chaleur Ostéodensitométrie: lors du dg puis tous les 2-3

ans Bilan lipidique Bilan thyroïdien FCV, mammographie

Prise en charge de l’infertilité

Taux de grossesse spontanée faible (1-5 %) FIV avec don d’ovocytes Taux de grossesses 25 à 40 % par cycle Possibilités de préservation de la fertilité?

Préservation de la fertilité Indications - classiques traitement gonadotoxiques - autres … Stimulation (sauf pathologie hormonodpdte) Congélation ovocytes ou d’embryons (si en couple) Ovariectomie totale ou partielle unilatérale puis

cryopréservation de fragments ovariens Réimplantation orthotopique ou hétérotopique

Discuter dans les POF génétiquesEx Turner avec atteinte modérée (follicules présents) (même

avant la puberté)

Préservation de la fertilité dans les syndromes de Turner

57 patientes, follicules dans 26 % des cas Présence de follicules corrélée à: - caryotype - taux normaux de FSH - AMH > 2 pmol/l - ménarche spontanée - signes de puberté spontanés Possibilités de préservation de fertilité- vers 13-14 ans, compréhension possible- Pas de garantie de résultats- Grossesse à risque- Conseil génétique DPI DPN

Borgström et al, 2009, J Clin Endocrinol Metab.

Perspectives

Nombreux gènes candidats : BMP 15, GDF9… Diagnostic précoce Amélioration des connaissances sur la

physiopathologie Stratégies de préservation de la fertilité

Bibliographie Christin-Maitre S, Pasquier M, Donadille B, Boucahrd P. Premature ovarian failure. Ann

Endocrinol 2006;67:557-66 R Braham S Christin-Maitre. Insuffisance Ovarienne Prématurée. EMC, Christin-Maitre S, Braham R. General Mechanisms of premature ovarian failure and clinical

check-up. Gynecol Obstet Fertil. 2008 Sep;36(9):857-61 Bachelot et al. Phenotyping and genetic studies of 357 consecutive patients presenting with

premature ovarian failure. Eur Jour of Endocrinol 2009; 161: 179-187. Forges et al. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. Hum Reprod Update,

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