INSULIN INSULIN & & ANTIDIABETIK ORAL ANTIDIABETIK ORAL

dr. Oentarini Tjandra, M. Biomed, MPd. Keddr. Oentarini Tjandra, M. Biomed, MPd. Ked

Kel. Eksokrin Kel. Eksokrin E. pencernaan E. pencernaan

PankreasPankreas Kel. Endokrin Kel. Endokrin hormon peptida hormon peptida

insulin & glukagoninsulin & glukagon

mengatur aktivitas metabolismemengatur aktivitas metabolisme

mempertahankan kadar glukosamempertahankan kadar glukosa

Hiperinsulinemia (tumor pankreas) Hiperinsulinemia (tumor pankreas) hipoglikemi hipoglikemi beratberat

Insulin(-) Insulin(-) DM DM HIPERGLIKEMIA SERIUSHIPERGLIKEMIA SERIUS

th/ Insulin & antidiabetik oral (ADO)th/ Insulin & antidiabetik oral (ADO)

Kadar glukosa tinggi Kadar glukosa tinggi insulin release sel insulin release sel ββpankreaspankreas

Kadar glukosa darah Kadar glukosa darah

insulin release & sekresi glukagon sel p.langerhansinsulin release & sekresi glukagon sel p.langerhans

Kadar glukosa Kadar glukosa mobilisasi enersi dari depot (glikogen – triasil gliserol mobilisasi enersi dari depot (glikogen – triasil gliserol

– protein) utk proses glukoneogenesis di hati– protein) utk proses glukoneogenesis di hati

SEKRESI INSULINSEKRESI INSULIN

Dipengaruhi: Dipengaruhi:

- nutrien - nutrien

- H. pencernaan:- H. pencernaan:

* * GI inhibitory peptideGI inhibitory peptide

* * Glukagon –like peptide-1Glukagon –like peptide-1

* Gastrin* Gastrin

* Sekretin* Sekretin

* Kolesistokinin * Kolesistokinin

* * Vasoactive intestinal peptideVasoactive intestinal peptide

** Gastrin-releasing Gastrin-releasing

* Peptide & enteroglukagon* Peptide & enteroglukagon

- H.pankreas - H.pankreas

- neurotransmiter otonom- neurotransmiter otonom

Mekanisme sekresi insulin oleh glukosa oral Mekanisme sekresi insulin oleh glukosa oral gb 31-2, buku Farmakologi & Terapi gb 31-2, buku Farmakologi & Terapi

Dirangsang : - glukosa ( plg kuat oral) sekresi H. pencernaan & stimulasi saraf vagus - lemak - a.a - benda keton - β2 adrenergik agonis - stimulasi saraf vagus

Dihambat: Dihambat: - stimulasi reseptor - stimulasi reseptor 2 adrenergik 2 adrenergik

HipoksiaHipoksiaHipotermiaHipotermiaOperasiOperasiLuka bakar beratLuka bakar berat

DISTRIBUSI & METABOLISME DISTRIBUSI & METABOLISME INSULININSULIN

Setelah makan Setelah makan kadar darah portal cepat me kadar darah portal cepat me

di perifer sedikit lebih rendahdi perifer sedikit lebih rendah

TT1/21/2 – 5-6’ – 5-6’

-- prosinsulin -- prosinsulin 17’ 17’ Degradasi oleh: Degradasi oleh:

* E. glutation transhidrogenase* E. glutation transhidrogenase

* E. proteolitik* E. proteolitik

PERAN INSULINPERAN INSULIN1. Kadar glukosa darah1. Kadar glukosa darah

Hati – sbg glukostatHati – sbg glukostat

* KH/ diet : - glukosa Vena porta* KH/ diet : - glukosa Vena porta

- galaktosa- galaktosa

- fruktosa hati – glikogen - fruktosa hati – glikogen

(bbp hari)(bbp hari)

2. 2. Transport zat melalui membranTransport zat melalui membran memudahkan penyerapan lewat membran: memudahkan penyerapan lewat membran:

Glukosa di: * otot – skelet, polos, jantungGlukosa di: * otot – skelet, polos, jantung

* Jar. Lemak* Jar. Lemak

* Lekosit* Lekosit

* Lensa mata, humor akuosa* Lensa mata, humor akuosa

* Hipofisis* Hipofisis Asam amino, mersg penggabungan jadi proteinAsam amino, mersg penggabungan jadi protein KK++

NukleosidaNukleosida Fosfat organikFosfat organik

3. Thd enzim3. Thd enzim Merangsang E. glikolisis:Merangsang E. glikolisis:

GlukokinaseGlukokinaseFosfofruktokinaseFosfofruktokinasePiruvat kinasePiruvat kinase

Menghambat E. glukoneogenesis:Menghambat E. glukoneogenesis:Gluk – 6-fosfataseGluk – 6-fosfataseFruktosa – difosfataseFruktosa – difosfataseFosfoenolpiruvatkinaseFosfoenolpiruvatkinasePiruvatkinasePiruvatkinase

Metab. Lemak Metab. Lemak mengaktifkan mengaktifkan

* E. piruvatdehidrogenase* E. piruvatdehidrogenase

* E. lipoprotein lipase* E. lipoprotein lipase

Menghambat pembebasan as. LemakMenghambat pembebasan as. Lemak

DM DM as. lemak bebas as. lemak bebas penurunannya penurunannya mrp parameter kemajuan th/mrp parameter kemajuan th/

DM & PERAN INSULINDM & PERAN INSULIN

KH KH Glukosa 50% Glukosa 50% CO2 + air (metab. sempurna)CO2 + air (metab. sempurna)

5% 5% glikogen glikogen

30 – 40% 30 – 40% lemak lemak

DMDM

• HiperglikemikHiperglikemik Glukosuria Glukosuria hiperosmotik hiperosmotik dehidrasi (air – elektrolit dehidrasi (air – elektrolit

keluar)keluar)

Banyak minum - polidipsiaBanyak minum - polidipsia

Lipolisis & lipogenesis Lipolisis & lipogenesis

asetil Co- Aasetil Co- A

benda keton >>>benda keton >>>

pH darahpH darah

napas cepat & dalam (napas napas cepat & dalam (napas Kussmaul)Kussmaul)

KETOASIDOSIS KETOASIDOSIS koma koma kematiankematian

KERJA INSULINKERJA INSULIN

transport glukosa ke dalam seltransport glukosa ke dalam sel

glikogenesisglikogenesis

sintesis protein dan trigliseridsintesis protein dan trigliserid

Target organ utama: Hati , Otot & Adiposa Target organ utama: Hati , Otot & Adiposa

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

1. 1. Insulin Dependent DM Insulin Dependent DM -- IDDM tipe I -- IDDM tipe I Ggg produksi insulinGgg produksi insulin Terjadi pada umur +/- 15 th Terjadi pada umur +/- 15 th gejala: gejala:

HiperglikemiaHiperglikemiaKetoasidosisKetoasidosisAterosklerosisAterosklerosisGgg retinaGgg retinaGgl ginjalGgl ginjal

-- MUTLAK butuh insulin-- MUTLAK butuh insulin

2. Non Insulin Dependent DM 2. Non Insulin Dependent DM – NIDDM – tipe 2– NIDDM – tipe 2

- resistensi/ggg sekresi insulin- resistensi/ggg sekresi insulin

- tidak selalu butuh insulin- tidak selalu butuh insulin

- Terapi- Terapi : diet + olahraga: diet + olahraga

ADO, bila diet gagalADO, bila diet gagal

insulin, bila ADO gagalinsulin, bila ADO gagal

TERAPI INSULINTERAPI INSULIN

PreparatPreparat, berdasarkan, berdasarkan:: Lama kerja : cepat, sedang, panjangLama kerja : cepat, sedang, panjang Asal spesies: - human ( manusia)Asal spesies: - human ( manusia) - porcine- porcine

Satuan dosisSatuan dosis – dalam unit (U) – dalam unit (U) Pd kelinci – 1 U me glukosa puasa 45 mg/dlPd kelinci – 1 U me glukosa puasa 45 mg/dl Kombinasi bovine & porcine Ins. – 24 U/mgKombinasi bovine & porcine Ins. – 24 U/mg Human Ins. – 25 & 30 U/mgHuman Ins. – 25 & 30 U/mg

INSULIN MANUSIAINSULIN MANUSIA

Di dapat melalui teknik rekombinan DNA atau Di dapat melalui teknik rekombinan DNA atau Disintesis dari insulin porcine– pertukaran secara Disintesis dari insulin porcine– pertukaran secara

enzimatik pd arginin di ujung senyawaan dengan enzimatik pd arginin di ujung senyawaan dengan treonintreonin

> disukai daripada insulin hewan – ok. < antigenik> disukai daripada insulin hewan – ok. < antigenik

BOVIN INSULINBOVIN INSULIN Sangat antigenikSangat antigenik Regimen dosis – regular insulin dengan lente Regimen dosis – regular insulin dengan lente

insulin / NPH : 2-3 dd, sebelum makaninsulin / NPH : 2-3 dd, sebelum makan

JenisJenis SediaanSediaan MulaMula

KerjaKerjaPuncaPuncakk

Lama Lama KerjaKerja

Dpt Dpt dicampur dicampur

dgdg

Kerja Kerja cepatcepat

Regular Regular solublesoluble

LisproLispro

0,1-0,70,1-0,7

0,250,251,5-41,5-4

0,5-1,50,5-1,55-85-8

2-52-5Semua Semua jenisjenis

Kerja Kerja SedangSedang

NPH/ Isophan NPH/ Isophan 1-21-2 6-126-12 18-2418-24 RegulerReguler

LenteLente 1-21-2 6-126-12 18-2418-24 SemilenteSemilente

Kerja Kerja lamalama

Protamin zinkProtamin zink 4-64-6 14-2014-20 24-3624-36 RegulerReguler

Ultra lenteUltra lente 4-64-6 16-1816-18 20-3620-36

GlarginGlargin 2-52-5 5-245-24 18-2418-24

ANTIDIABETIK ORAL (ADO)ANTIDIABETIK ORAL (ADO)

1.1. Gol. Sulfonil ureaGol. Sulfonil urea2.2. MeglitinidMeglitinid3.3. BiguanidBiguanid4.4. Gol. TiazolidinedionGol. Tiazolidinedion5.5. Penghambat E. Penghambat E. -glikosidase-glikosidase

1. SULFONILUREA1. SULFONILUREA

Generasi I : Generasi I : - tolbutamid- tolbutamid- asetoheksamid- asetoheksamid- tolazamid- tolazamid- klorpropamid- klorpropamid

Generasi II:Generasi II: - gliburid- gliburid- glipizid 200x > kuat dari gen. I- glipizid 200x > kuat dari gen. I- glimepirid- glimepirid

Abs baik mell sal. cerna, terikat plasma protein - Abs baik mell sal. cerna, terikat plasma protein - albuminalbumin

MEK. KERJAMEK. KERJA= = insulin secretagogue insulin secretagogue mersg sekresi mell mersg sekresi mell ATP-ATP-

sensitive K channel sensitive K channel depolarisasi depolarisasi Kanal Ca Kanal Ca terbuka terbuka ion Ca ion Ca++++ masuk sel masuk sel ββ

- Jangka panjang / dosis besar - Jangka panjang / dosis besar hipoglikemia hipoglikemia

GolonganGolongan SediaanSediaan Masa KerjaMasa Kerja TabletTablet

SUSU TolbutamidTolbutamid 6-12 jam6-12 jam 0.5 g0.5 g

TolazamidTolazamid 10-1410-14 100-250 mg100-250 mg

AsetoheksamiAsetoheksamidd

12-2412-24 250-500 mg250-500 mg

KlorpropamidKlorpropamid Sp 60Sp 60 100-250 mg100-250 mg

GlibenklamidGlibenklamid 1515 5 mg5 mg

GlipizidGlipizid >12>12 5 mg5 mg

BiguanidBiguanid metforminmetformin -- 500 mg500 mg

E.S.E.S. Hipoglikemi – koma, terutama:Hipoglikemi – koma, terutama:

usia lanjut dg ggg fs. hati / ginjal, usia lanjut dg ggg fs. hati / ginjal, dosis tdk tepat,dosis tdk tepat, tdk makan cukup,tdk makan cukup, sediaan ms. kerja panjang.sediaan ms. kerja panjang.

GI: mual,muntah, diare GI: mual,muntah, diare

di dg: * me dosisdi dg: * me dosis

* minum bsm makanan* minum bsm makanan

* dibagi bbp dosis.* dibagi bbp dosis.

SSP -- vertigo, bingung, ataksiaSSP -- vertigo, bingung, ataksia Hematologik -- lekopenia, agranulositosisHematologik -- lekopenia, agranulositosis Hipotroidisme, ikterus obstruktif – sementaraHipotroidisme, ikterus obstruktif – sementara Berkurangnya toleransi thd alkohol mata & sakit Berkurangnya toleransi thd alkohol mata & sakit

pada daerah epigastriumpada daerah epigastrium

INDIKASIINDIKASI DM tipe II , DM tipe II , tidak efektif pada DM tipe Itidak efektif pada DM tipe I

KIKI -- usia lanjut -- usia lanjut

GLIMEPIRID GLIMEPIRID

SU pertama yang digunakan bersama insulinSU pertama yang digunakan bersama insulin Sifat = insulinSifat = insulin Ekskresi : urin & fesesEkskresi : urin & feses E.S.: * HipoglikemikE.S.: * Hipoglikemik

* Hiperinsulinemia* Hiperinsulinemia

* Hipertrigliseridemia* Hipertrigliseridemia

2. MEGLITINID2. MEGLITINID REPAGLINID & NATEGLINIDREPAGLINID & NATEGLINID Merangsang insulin dg menutup Merangsang insulin dg menutup ATP sensitive K ATP sensitive K

++ channel channel Efektif bila diberi tunggal/ komb dg metformin Efektif bila diberi tunggal/ komb dg metformin Absorpsi -- 20’ setelah pemberian oralAbsorpsi -- 20’ setelah pemberian oral Kadar puncak 1 jamKadar puncak 1 jam E.S. – Hipoglikemia, ggg GI, alergiE.S. – Hipoglikemia, ggg GI, alergi

3. BIGUANID3. BIGUANIDFENFORMINFENFORMIN – BUFORMIN- METFORMIN – BUFORMIN- METFORMIN

MEK. KERJAMEK. KERJA Tidak merangsang sekresi insulin tetapi, langsung Tidak merangsang sekresi insulin tetapi, langsung

pd target organ pd target organ tdk menyebabkan hipoglikemia tdk menyebabkan hipoglikemia Me produksi gula di hatiMe produksi gula di hati Me sensitivitas jar. otot & lemak thd insulinMe sensitivitas jar. otot & lemak thd insulin Tdk mersg/menghambat perub. glukosa Tdk mersg/menghambat perub. glukosa lemak lemak Pada penderita DM gemuk dapat me BB Pada penderita DM gemuk dapat me BB Diminum pd waktu makanDiminum pd waktu makan

INTOKSIKASIINTOKSIKASI

Metformin : mual, muntah, diareMetformin : mual, muntah, diare

kecap logam (kecap logam (metallic tastemetallic taste))

penderita ggg hati berat / ginjal penderita ggg hati berat / ginjal asam laktat me asam laktat me ggg elektrolit ggg elektrolit

INDIKASIINDIKASI: :

* * DM dewasaDM dewasa

* DM tdk respon dg sulfonilurea* DM tdk respon dg sulfonilurea

* Kombinasi dg insulin/sulfonilurea* Kombinasi dg insulin/sulfonilurea

KIKI Penyakit hatiPenyakit hati Penyakit jantung kongestifPenyakit jantung kongestif Penyakit jantung dengan uremiaPenyakit jantung dengan uremia Penyakit paru dg hipoksia kronikPenyakit paru dg hipoksia kronik KehamilanKehamilan pasien akan -- diberi zat kontras IV/dioperasi pasien akan -- diberi zat kontras IV/dioperasi

< 48 jam< 48 jam

4. GOL. TIAZOLIDINEDION4. GOL. TIAZOLIDINEDION PIOGLITAZON & ROSIGLITAZONPIOGLITAZON & ROSIGLITAZON

Agonis poten & selektif PPAR Agonis poten & selektif PPAR mengaktifkan mengaktifkan PPAR PPAR membentuk kompleks PPAR membentuk kompleks PPAR -RXR -RXR membentuk GLUT baru membentuk GLUT baru

Me sensitivitas insulin Me sensitivitas insulin me AMP kinase me AMP kinase Me produksi glukosa di hatiMe produksi glukosa di hati Me oksidasi asam lemak bebas di plasma Me oksidasi asam lemak bebas di plasma Me HbA1c dan me HDLMe HbA1c dan me HDL

INDIKASIINDIKASI DM tipe 2 yg tdk respons dg:DM tipe 2 yg tdk respons dg:

* diet & OR* diet & OR

* SU, metformin atau insulin* SU, metformin atau insulin

F.KINETIKF.KINETIK Abs. oral tdk dipengaruhi makananAbs. oral tdk dipengaruhi makanan Eksr. mell ginjal Eksr. mell ginjal dpt diberikan pd insufisiensi dpt diberikan pd insufisiensi

ginjalginjal Terikat albumin serum Terikat albumin serum T T 1/2 1/2 plasma : 16 jamplasma : 16 jam

KI KI – ggg fs. hati– ggg fs. hati

th/ awal & tiap 2 bln selama 12 bln th/ awal & tiap 2 bln selama 12 bln tes fs. tes fs. hatihati

5. 5. -GLIKOSIDASE INHIBITOR -GLIKOSIDASE INHIBITOR AKARBOSE & MIGLITOLAKARBOSE & MIGLITOL Memperlambat abs. polisakarida, dekstrin & Memperlambat abs. polisakarida, dekstrin &

disakarida di intestin disakarida di intestin mencegah pe mencegah pe glukosa plasmaglukosa plasma

INDIKASIINDIKASI DM tipe 1 & 2 DM tipe 1 & 2 DM tipe 2 dg hiperglikemia hebat, me HbA1c DM tipe 2 dg hiperglikemia hebat, me HbA1c

E.S. E.S. -- -- dose dependentdose dependent -- Malabsorpsi-- Malabsorpsi -- -- FlatulensFlatulens -- Diare-- Diare -- -- Abdominal bloatingAbdominal bloating

E.s. dpt diturunkan dg titrasi dosisE.s. dpt diturunkan dg titrasi dosis

KIKI Inflamasi GIInflamasi GI Ggg GI akan memburuk ok. ada gasGgg GI akan memburuk ok. ada gas Ggg ginjalGgg ginjal Peny. Hati Peny. Hati menghambat enzim menghambat enzim

hatihati

OBAT HIPERGLIKEMIKOBAT HIPERGLIKEMIK

1. GLUKAGON1. GLUKAGON

-- Poplipeptida rantai tunggal (29 a.a.)-- Poplipeptida rantai tunggal (29 a.a.)

-- Dihasilkan -- sel -- Dihasilkan -- sel pankreas pankreas

-- Sekresi:-- Sekresi:

* dihambat * dihambat bila glukosa darah, insulin dan bila glukosa darah, insulin dan

somatostatin meningkatsomatostatin meningkat

* dirangsang * dirangsang asam amino & perangsangan asam amino & perangsangan

simpatissimpatis

Kerja & Efek FarmakologiKerja & Efek Farmakologi Reseptor >> di hatiReseptor >> di hati Glikogenolisis di hati dg merangsang E. Glikogenolisis di hati dg merangsang E.

adenilsiklase dalam pembentukan cAMP adenilsiklase dalam pembentukan cAMP cAMP cAMP mengaktifkan fosforilase. Efek ini terbatas di hati, mengaktifkan fosforilase. Efek ini terbatas di hati, tidak dapat dihambat dg penghambat tidak dapat dihambat dg penghambat adrenoseptoradrenoseptor

Me glukoneogenesis, krn simpanan glikogen Me glukoneogenesis, krn simpanan glikogen hati hati pembentukan kalori , hanya timbul bila pembentukan kalori , hanya timbul bila ada tiroksin & adrenokortikosteroidada tiroksin & adrenokortikosteroid

Secara umum kerjanya berlawanan dengan insulinSecara umum kerjanya berlawanan dengan insulin

Degradasi di hati & ginjal serta dapat Degradasi di hati & ginjal serta dapat dihidrolisis di plasmadihidrolisis di plasma

T ½ : 3’-5’T ½ : 3’-5’ Sekresi pd hipoglikemiaSekresi pd hipoglikemia

INDIKASIINDIKASI Krisis hipoglikemikKrisis hipoglikemik Hipoglikemia krn insulin – jika simpanan glikogen Hipoglikemia krn insulin – jika simpanan glikogen

cukup cukup Merelaksasi usus sebelum tindakan radiologiMerelaksasi usus sebelum tindakan radiologi Merangsang sel mensekresi insulin Merangsang sel mensekresi insulin digunakan digunakan

untuk menentukan keadaan pankreasuntuk menentukan keadaan pankreas E.S. : kadang-kadang : mual & muntahE.S. : kadang-kadang : mual & muntah

2. DIAZOXID2. DIAZOXID Gol. Tiazid non diuretik Gol. Tiazid non diuretik Oral -- menimbulkan hiperglikemi (dilawan oleh Oral -- menimbulkan hiperglikemi (dilawan oleh

obat penghambat adrenoseptor obat penghambat adrenoseptor ββ IV -- berefek antihipertensiIV -- berefek antihipertensi Pe glukosa sesuai dosis, dengan:Pe glukosa sesuai dosis, dengan:

menghambat langsung sekresi insulin menghambat langsung sekresi insulin menghambat penggunaan glukosa di perifermenghambat penggunaan glukosa di perifer merangsang pembentukan glukosa di hatimerangsang pembentukan glukosa di hati

INDIKASI Hiperinsulinisme :

insulinoma atau hipoglikemia yang sensitif leucine

TAKAR LAJAK - hiperglikemia berat, kadang2 disertai - ketoasidosis/ koma hiperosmolar tanpa ketosis

E.SE.S retensi insulinretensi insulin iritasi saluran cerna iritasi saluran cerna trombositopenitrombositopeni netropeninetropeni teratogeni (hewan) & degenerasi sel teratogeni (hewan) & degenerasi sel ββ

pankreas fetus pankreas fetus KIKI utk wanita hamil utk wanita hamil