Interactions médicamenteuses mettant en jeu les antirétroviraux CHU de Nice Rodolphe Garraffo

Interactions médicamenteuses mettant en jeuInteractions médicamenteuses mettant en jeules antirétrovirauxles antirétroviraux

CHU de Nice

Rodolphe Rodolphe GarraffoGarraffo

http://www.mancoosi.org/logos/unsa.png

http://www.ipmc.cnrs.fr/~duprat/comm/images/logo_chu_blanc_gros.jpg

ObjectifsObjectifs

Prendre conscience de l’importance clinique des interactions Prendre conscience de l’importance clinique des interactions médicamenteuses dans la pathologie VIHmédicamenteuses dans la pathologie VIH

En comprendre les mécanismes pharmacologiquesEn comprendre les mécanismes pharmacologiques

Intérêt du «boost » Intérêt du «boost »

Prise en compte dans la prescriptionPrise en compte dans la prescription

Pourquoi les patients VIH+ sont-ils à risque?

• Utilisation systématique de plusieurs ARVUtilisation systématique de plusieurs ARV• Nombreuses médications préventives:Nombreuses médications préventives:

- infections opportunistes- infections opportunistes- effets secondaires connus des ARV- effets secondaires connus des ARV

• Patients vivent plus longtemps et sont traités pour des pathologie chroniques (diabetes, maladies cardiovasculaires, vieillissement…)

• Beaucoup d’ARV ont des effets marqués sur les enzymes du système des CYP 450.

Drug-drug interaction mechanisms

Absorption

First pass metabolismCYP450

P-gp

MetabolismCYP450

PXRGlucuronidation

DistributionProtein binding (?)

Elimination

Piscitelli, et al. N Engl J Med, Vol 344 (13): March 29, 2001

Pharmacocinétique des ARVs et anti- VHCPharmacocinétique des ARVs et anti- VHC

TISSUS

URINESINTIs/INNTIs/ENF

Glucuroconjugués

Dissolution

Absorption intestinale

DistributionExcretion &Sécrétion tubulaire

CIRCULATION SYSTEMIQUE

Fraction libre

Fraction liéeaux Protéines

Métabolisme

CELLULE CIBLE• INTIs

(Phosphorylation Intracellulaire)

• IPs• INNTIs

FOIE

Administration Orale

(Comprimés/capsules) Muqueuse entérocytaire

CYPsP-gp

CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19

P-gpIPs

INNTIs

INTIs/INNTIs/IPsEffet de 1er

passagehépatique

Fraction libre

Fraction liéeaux Protéines

Dépôt Dissolution

PegIFN,ENF

Administration Sous Cutanée

hOATMRP

Alcool Déshy-

drogénase

P-gp

Proportion de médicaments métabolisés par les principaux CYP

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C*

CYP1A2

CYP2E1

*CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18,

and CYP2C19

Interplay of transport, metabolism & regulation of proteins by transcription factors

Interplay of transport, metabolism & regulation of proteins by transcription factors

Variabilité pharmacocinétiqueVariabilité pharmacocinétique

AgeAge

Pathologies associéesPathologies associées

SexeSexe

Co-médicationsCo-médications

Dénutrition/Dénutrition/Régimes/carencesRégimes/carences

PharmacocinétiquePharmacocinétique

Débit sanguinDébit sanguin Activités enzymtiquesActivités enzymtiques Activité des transporteursActivité des transporteurs Fonction rénaleFonction rénale Fonction hépatiqueFonction hépatique Fonctions digestivesFonctions digestives

Status génétiqueStatus génétique

Formulation /Formulation /GaléniqueGalénique

EnvironnementEnvironnement

Tabac/alcoolTabac/alcool

ObservanceObservance

Galénique/schémaGalénique/schémathérapeutique/thérapeutique/posologieposologie

Due to co-morbidities polypharmacy is common in Due to co-morbidities polypharmacy is common in HIV patients – more so as patients age!HIV patients – more so as patients age!

OIs

Malignancies

Diabetes

Hypertension

Hyperlipidemia

Neuro-psychiatricillnesses

Opioiddependency

Erectiledysfunction

Hepatitis

TB

Transplantation

Alteration de l’absorption et de la distribution tissulaireAlteration de l’absorption et de la distribution tissulaire• Chélation, pH, P-gp (protrines d’efflux ou transporteurs)Chélation, pH, P-gp (protrines d’efflux ou transporteurs)

Alteration des processus métaboliques Alteration des processus métaboliques • Induction/inhibition, GT, P-gpInduction/inhibition, GT, P-gp

Diminution de l’excrétion rénale (P-gp)Diminution de l’excrétion rénale (P-gp)

Altération de l’activation intracellulaireAltération de l’activation intracellulaire•Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)

Les interactions peuvent aussi être d’ordre Les interactions peuvent aussi être d’ordre pharmacodynamiquepharmacodynamique

Principaux mécanismesPrincipaux mécanismes

Interactions PharmacodynamiquesInteractions Pharmacodynamiques

Les interactions PD conduiront à des effets soitLes interactions PD conduiront à des effets soit additifs, soit synergique ou encore antagonistes.additifs, soit synergique ou encore antagonistes.

Un exemple d’effet additif: Toxicité hématologique Un exemple d’effet additif: Toxicité hématologique (moëlle osseuse) de l’association AZT + GCV(moëlle osseuse) de l’association AZT + GCV

Un exemple d’effet antagonistes: indinavir et Un exemple d’effet antagonistes: indinavir et saquinavir à fortes dose saquinavir à fortes dose in vitro (in vitro (Piscitelli NEJM 2001)Piscitelli NEJM 2001)

Principes de base pour évaluer une interactionPrincipes de base pour évaluer une interaction

L’index thérapeutique décide de la pertinence cliniqueL’index thérapeutique décide de la pertinence clinique

La fraction de clairance du médicament induit ou inhibéLa fraction de clairance du médicament induit ou inhibé

La puissance de l’inducteur ou de l’inhibiteurLa puissance de l’inducteur ou de l’inhibiteur

Profils possiblesProfils possibles de la clairancede la clairance

Pharmacocinétique des Antiretroviraux

Absorption Absorption Intestinale Intestinale

MétabolismeMétabolisme EliminationElimination Interaction Interaction médicamenteuse médicamenteuse

INTIs & INTIs & INtTIsINtTIs

++ Intracellulaire

(Prodrogues)

Urine +

(Intra & extracellulaires)

INNTIsINNTIs ++ Foie

+++

Urine/bile +++

IPsIPs ++ Foie

+++

Bile +++

EnfuvirtideEnfuvirtide -

(SC)

Foie

+

Urine -

Inhibiteurs Inhibiteurs d’entréed’entrée

++ Foie

+++

Urine ++

Metabolic Characteristics of ARVsMetabolic Characteristics of ARVs

Source: Antoniuo T. and A.L. Tseng. Annals of Pharmacotherapy 2002:36:1598-61

Pharmacologic action of drug is altered by coadministration of second drug

CYP P450 Drug-Drug InteractionsCYP P450 Drug-Drug Interactions

Drug B

Drug A

No Consequences

effect (eg. ritonavir + saquinavir;ritonavir + simvastatin)

effect (eg. rifampin + protease inhibitors, rifampin + coumadin)

New effect (eg. ritonavir + amitriptyline)

Quand se préoccuper d’une éventuelle interaction?Quand se préoccuper d’une éventuelle interaction?

Au début d’un nouveau traitementAu début d’un nouveau traitement

Lors d’un Lors d’un ""switch" tant au sein d’une même classe que pour switch" tant au sein d’une même classe que pour une autre classeune autre classe

Ajout d’un médicament au potentiel d’interaction connuAjout d’un médicament au potentiel d’interaction connu

Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel d’interactiond’interaction

Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).

Principles of Drug Interaction Studies Understanding drug interactions is critical to the Understanding drug interactions is critical to the

benefit/risk assessment.benefit/risk assessment. An in vitro and in vivo integrated approach may An in vitro and in vivo integrated approach may

reduce the number of studies needed and optimize reduce the number of studies needed and optimize knowledge.knowledge.

Appropriately designed studies are critical.Appropriately designed studies are critical. Clinical significance should be interpreted based on Clinical significance should be interpreted based on

well-defined exposure-response data and analyses.well-defined exposure-response data and analyses. Classification of CYP inhibitors and substrates can Classification of CYP inhibitors and substrates can

aid in study design and cross labeling.aid in study design and cross labeling. Information should be appropriately placed in the Information should be appropriately placed in the

labeling.labeling.Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304

Clinical Significance of Drug-Drug Clinical Significance of Drug-Drug InteractionsInteractions

The clinical significance of a drug-drug interaction can only be determined or confirmed through a clinical study.

In the absence of (or pending) clinical trial data, well In the absence of (or pending) clinical trial data, well defined exposure-response data provide a basis to defined exposure-response data provide a basis to predict the significance of a drug-drug interaction; predict the significance of a drug-drug interaction; however, there will be settings where the existing data however, there will be settings where the existing data are not informative as to PK and PD of the interaction.are not informative as to PK and PD of the interaction.

– Exercise a measure of caution in managing drug interactions where no confirmatory clinical data exist. Exercise a measure of caution in managing drug interactions where no confirmatory clinical data exist.

Rosuvastatin and Lopinavir/ritonavir

Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.

• In 15 healthy volunteers receiving ROS, 20 mg/d, LPV/r caused a:

• 4.7-fold increase in ROS Cmax,

• 2.1-fold increase in ROS AUC;

• Cmin unchanged

• Half-life unchanged; argues against CYP-mediated interaction Closed squares ROS alone,

Open circles ROS + LPV/RTV

Time (hours)

Ro

su

va

sta

tinCo

nce

ntr

atio

n (

ng

/mL)

Ro

suva

stat

in C

on

cen

trat

ion

(n

g/m

L)

Time (hours)

Rosuvastatin and LPV/RTV: Rosuvastatin and LPV/RTV: statin effectstatin effect

Phase III

ChangeChange - 27%- 27% -21%21%((PP = .03) = .03)

- 31%- 31% -26%26%((P P = .01)= .01)

Baseline ROS LPV/RTVROS +LPV/RTV

Baseline ROS LPV/RTVROS +LPV/RTV

Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.

Antirétroviraux et Alimentation

A prendre avec repas:A prendre avec repas:

Lopinavir (capsules or Lopinavir (capsules or solution): solution): 50-130% 50-130%

Saquinavir: 7 fold Saquinavir: 7 fold (fatty (fatty meal)meal)

Nelfinavir: 2-3 fold Nelfinavir: 2-3 fold Ritonavir: 15% Ritonavir: 15% Itraconazole capsItraconazole caps Atazanavir 70 % Atazanavir 70 % Ganciclovir Ganciclovir up to 5% up to 5% atovaquone 24% atovaquone 24%

A prendre hors repas:A prendre hors repas:

Amprenavir: Amprenavir: 23% with high 23% with high fat meal (regular food OK)fat meal (regular food OK)

Indinavir: 77% Indinavir: 77% with high fat with high fat meal (light snack OK)meal (light snack OK)

ddI: 47% ddI: 47% with meal with meal Efavirenz: Efavirenz: 79% high fat meal 79% high fat meal

increases toxicityincreases toxicity Rifampin: food may Rifampin: food may levels levels Itraconazole liquidItraconazole liquid IsoniazidIsoniazid

Interactions dans le VIH: que sait-on?Interactions dans le VIH: que sait-on?

Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet effet " booster"" booster"

D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandéesD’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées:

induction/inhibition par un ARVinduction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associéinduction/inhibition par un médicament associé

Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiquesCertaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon l’associationMaraviroc: posologie varie selon l’association STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIsSTP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine…Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

Principe pharmacocinétique du boost par le Principe pharmacocinétique du boost par le ritonavir (RTV)ritonavir (RTV)

Effet inhibiteur puissant du RTV sur CYP450 3A4

biodisponibilité orale consécutive à métabolisme pré-systémique (entérocytes & hépatocytes)

clearance hépatique

& & demi-vie d’élimination de l’IP associé,et

Légère modification de la PK du RTV( avec SQV et IDV et ↓ avec LPV et APV)

PK Parameter elevation by ritonavir boostingPK Parameter elevation by ritonavir boosting

“Cmax” ou “T1/2” boosting du RTV

TempsIntervalle entre 2 doses

quotidiennes

CI95

CI50

Cmin

Cmax

Surface sous courbe de réplication potentielle

Co

nce

ntr

atio

n p

l asm

atiq

ue

SQV, LPV,NFVM8

Cmax

APV, IDV,M8, ATV

T1/2

IP non boostéBoost de la demi-vieBoost de la Cmax






Traitement anti-VIHTraitement anti-VIH

Efficacité maximaleEfficacité maximaleetet

Toxicité minimaleToxicité minimale

ObjectifObjectifthérapeutiquethérapeutique

Une interaction médicamenteuse peut modifierUne interaction médicamenteuse peut modifier l’efficacité ou la toxicité du traitementl’efficacité ou la toxicité du traitement

Impact de l’induction et deImpact de l’induction et del’inhibition enzymatiquesl’inhibition enzymatiques

Traitement optimiséTraitement optimisé

Induction enzymatiqueInduction enzymatiquesous-dosage : sous-dosage : échecéchec

Inhibition enzymatiqueInhibition enzymatiquesurdosage : surdosage : toxicitétoxicité

+ Inducteur+ Inducteur ++ InhibiteurInhibiteur

IntervalleIntervallethérapeutiquethérapeutique

CC

TT

Traitement anti-VIHTraitement anti-VIH

Efficacité maximaleEfficacité maximale etet Toxicité minimaleToxicité minimale

ObjectifObjectifthérapeutiquethérapeutique

Association d’un inducteurAssociation d’un inducteur Association d’un inhibiteurAssociation d’un inhibiteur

CYP/ autres

enzymes

PuissantsPuissants

InhibiteursInhibiteurs

augmentationaugmentation

de l’AUC ≥ 5de l’AUC ≥ 5

Inhibiteurs Inhibiteurs modérésmodérés


de l’AUC >2 et de l’AUC >2 et < 5< 5

FaiblesFaibles



de l’AUC >1.25 de l’AUC >1.25 et < 2et < 2

CYP/ autres

enzymes

PuissantsPuissants

InducteursInducteurs

diminution de diminution de l’AUC ≥ 80%l’AUC ≥ 80%

Inducteurs Inducteurs modérésmodérés

diminution de diminution de l’AUC >50%l’AUC >50%

mais < 80%mais < 80%

FaiblesFaibles


diminution de diminution de l’AUC >20% l’AUC >20% mais < 50%mais < 50%

Essai de classification selon l’impact potentiel (FDA)Essai de classification selon l’impact potentiel (FDA)

Raltegravir and RifampinRaltegravir and Rifampin

If combining RAL with rifampin, increase the RAL dose to 800 mg twice daily.

Raltegravir [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.: February 2009

Quelques médicaments contre indiqués en associationQuelques médicaments contre indiqués en associationaux IPs qui inhibent leur métabolismeaux IPs qui inhibent leur métabolisme

MédicamentMédicament

antirétroviralantirétroviralAtazanavir/rtvAtazanavir/rtv Darunavir/rtvDarunavir/rtv Lopinavir/rtvLopinavir/rtv

SivastatineSivastatine

LovastatineLovastatine

AmiodaroneAmiodarone

AstémizoleAstémizole

HalofantrineHalofantrine

MidazolamMidazolam

CisaprideCisapride

Pravastatine et IPs

Cmax AUC Cmin

SQV/RTV (400/400 BID) plus pravastatin, 40 mg/day

Effect on PRAV 0.58 0.50 N/A

LPV/RTV (400/100 BID) plus 20 mg/day dose of pravastatin

Effect on PRAV1.26

(0.87, 1.83)1.33

(0.91, 1.94)N/A

DRV/RTV (600/100 BID) plus 40 mg single dose of pravastatin

Effect on PRAV1.63

(0.95, 2.8)1.81

(1.23, 2.66)N/A

Fichtenbaum C, AIDS 2002;16:569-77. Lopinavir/ritonavir [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2008. Darunavir [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec Therapeutics; 2008.

Principles of Drug Interaction Studies Understanding drug interactions is critical to the Understanding drug interactions is critical to the

benefit/risk assessment.benefit/risk assessment. An in vitro and in vivo integrated approach may An in vitro and in vivo integrated approach may

reduce the number of studies needed and optimize reduce the number of studies needed and optimize knowledge.knowledge.

Appropriately designed studies are critical.Appropriately designed studies are critical. Clinical significance should be interpreted based on Clinical significance should be interpreted based on

well-defined exposure-response data and analyses.well-defined exposure-response data and analyses. Classification of CYP inhibitors and substrates can Classification of CYP inhibitors and substrates can

aid in study design and cross labeling.aid in study design and cross labeling. Information should be appropriately placed in the Information should be appropriately placed in the

labeling.labeling.Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304

Protease inhibitor interactions with Statins

Lovastatin & simvastatin extensively metabolised by CYP3A4 and plasma levels significantly increased by boosted PI .

Contraindicated; use alternative.

TPV (a CYP3A4 TPV (a CYP3A4 inducerinducer) … but with RTV is ) … but with RTV is inhibitoryinhibitory….….soso

RifabutinRifabutin AUC AUC 2.9-fold (active metabolite 2.9-fold (active metabolite 20-fold) 20-fold)11

Overall AUC of Rifabutin + metabolite Overall AUC of Rifabutin + metabolite 4.3-fold 4.3-fold

Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or every other dayevery other day22

1. van Heeswijk R, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #A-456; 2. CDC MMWR Guidelines

TPV/r in combination with CYP450 TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increasesubstrates – concentrations increase


AtorvastatinAtorvastatin AUC AUC 9-fold 9-fold11

Clinically relevant; start with the lowest possible dose of Clinically relevant; start with the lowest possible dose of atorvastatin with close monitoringatorvastatin with close monitoring. .

1. van Heeswijk R, et al. 5th International Workshop on Clinical Pharmacology in HIV Therapy, Rome 2004, #5.2



ClarithromycinClarithromycin AUC AUC 20% 20%11

No dosage adjustment needed for patients with normal No dosage adjustment needed for patients with normal renal functionrenal function. .

1. van Heeswijk et al., 2004; 44th ICAAC Abs A-457.







Métabolisme des anti-CCR5Métabolisme des anti-CCR5

anti-CCR5anti-CCR5 SubstratsSubstrats

de CYP450 & P-de CYP450 & P-gpgp

Interactions avec Interactions avec nourriture et autres nourriture et autres

molécules molécules

Etudes réaliséesEtudes réalisées

RéférencesRéférences

AplavirocAplaviroc

(GSK)(GSK)

3A43A4(2C9; 2C19)(2C9; 2C19)

In vitro/in vivoIn vitro/in vivo

NourritureNourriture

LPV/rLPV/r

Adkinson K, Poster 665, 12th CROI, Adkinson K, Poster 665, 12th CROI, Boston 2005Boston 2005

Song I, Poster 6.1, 6Song I, Poster 6.1, 6thth IWCPHT, IWCPHT, Québec 2005Québec 2005

MaravirocMaraviroc

(Pfizer)(Pfizer)

3A43A4

P-gpP-gp

Midazolam (cocktail)Midazolam (cocktail)

KTZ, SQV, ATV, LPV ± KTZ, SQV, ATV, LPV ± RTV*, EFV*, RTV*, EFV*, NVP NVP , ddI, , ddI,

TDF, 3TCTDF, 3TC

Abel S, Poster 6.2, 6Abel S, Poster 6.2, 6thth IWCPHT, IWCPHT, Québec 2005Québec 2005

VicrivirocVicriviroc

(Schering)(Schering)

3A43A4 LPV/RTV**, EFV**, TDF, LPV/RTV**, EFV**, TDF, 3TC, ZDV3TC, ZDV

Sansone A, Poster 6.4, 6Sansone A, Poster 6.4, 6thth IWCPHT, IWCPHT, Québec 2005Québec 2005

* Ajustement de Dose recommandé ** Contre-indiqué

Impact de l’association ETR +/-DRV/r surImpact de l’association ETR +/-DRV/r surla PK du à Maravirocla PK du à Maraviroc

J Davis et al, EACS 2007

Includes a CYP3A4 inducerFor example:

Efavirenz, etravirineRifampicin

Includes a potent CYP3A4 inhibitorFor example:

Protease inhibitors* ± ritonavir (except tipranavir)

Elvitegravir, delavirdineKetoconazole, itraconazole,

clarithromycin, telithromycin, nefazadone, telithromycin

150 mg

YES

YES

Regardless of other agents in the regimen

NO CYP3A4 inhibitors or inducersFor example:

NRTIs, also nevirapine, tipranavir/r

150 mg

Morning dose Evening dose

300 mg300 mg 300 mg300 mg

300 mg 300 mg

Concomitant treatment

Summary of Dose Modifications with Maraviroc

*including darunavirDavis J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. P4.3/02; Mcfadyen M, et al. Ibid. P4.1/06

NO

NO

Recommendations posologiques pour la Maraviroc Recommendations posologiques pour la Maraviroc en présence d’ Etravirine ± Inhibiteurs des CYPen présence d’ Etravirine ± Inhibiteurs des CYP

Etravirine ± Inhibiteurs des CYP Posologie du Maraviroc

Etravirine + IP “boosté” (ex: DRV/rtv)

Maraviroc 150 mg bidMaraviroc 150 mg bid per osper os

Etravirine sans inhibiteur de CYP Maraviroc 600 mg bid Maraviroc 600 mg bid per osper os

J Davis et al, EACS 2007

Methadone Methadone levels decreased by PI/r and NNRTIs Monitor for withdrawal signs and symptoms Some patients may require increase in methadone doseSome patients may require increase in methadone dose Complicated by differential effect on the inactive S(-) and the active R(-)

methadone

Buprenorphine (BUP) BUP levels decreased by NVP & EFV: Use standard dose BUP and

titrate to effect For PIs BUP levels increased so may need decrease in BUP dose.may need decrease in BUP dose.

Effect of ART on Methadone and Buprenorphine


Certaines se traduisent par une modification deCertaines se traduisent par une modification del’efficacité et de la toxicité: l’efficacité et de la toxicité:

ex: ex: TDF + DDITDF + DDI

Certains ont un effet clinique mal défini:Certains ont un effet clinique mal défini:

ex: ex: TDF + IPsTDF + IPs

Activation intracellulaire des INTIActivation intracellulaire des INTI

GuanosineGuanosine

ABC- MP

CBV-MP

CBV-DP

CBV-TPCBV-TP

ABCAdénosine Adénosine

PhosphotransférasePhosphotransférase

Adénosine MP DéaminaseAdénosine MP Déaminase

Guanylate KinaseGuanylate Kinase

5’NDP Kinase5’NDP Kinase

ThymidineThymidine

ZDV-MP

ZDV

ZDV-DP

d4T

d4T-MP

d4T-DP

Thymidylate KinaseThymidylate Kinase


Thymidine KinaseThymidine Kinase

ZDV-TPZDV-TP d4T-TPd4T-TP

CytidineCytidine

FTC 3TC

FTC-MP

FTC-DP

3TC-MP

3TC-DP


dCMP KinasedCMP Kinase

Deoxycytidine KinaseDeoxycytidine Kinase

FTC-TPFTC-TP 3TC-TP3TC-TP

AdénosineAdénosine

ddI - MP

ddA-MP

ddA-DP

ddI

5’ Nucleotidase5’ Nucleotidase

Adénosine MP DéaminaseAdénosine MP Déaminase

Adénosine MP KinaseAdénosine MP Kinase

ddA-TPddA-TP

PMPA

PMPA-MP

Ténofovir DF

Estérase cellulaireEstérase cellulaire

AMP KinaseAMP Kinase


PMPA-DPPMPA-DP

Anderson PL et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 743-53.

5’NDP Kinase

Association ténofovir et ddI : mécanisme d’interaction

ddi + TDFddi + TDF

Toxicité ddIToxicité ddI( ddATP et dGTP)( ddATP et dGTP)

Pancréatite, hyperglycémiePancréatite, hyperglycémielipoatrophie, hyperlactatémie...lipoatrophie, hyperlactatémie...

• Barrière génétiqueBarrière génétiquefaible (K65R) faible (K65R)

• Même nucléoside- Même nucléoside- cible = adénosine-TPcible = adénosine-TP compétition TDF-compétition TDF-ddIddI

Echec virologiqueEchec virologique

Inhibition deInhibition dela Purine Nucléoside la Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)Phosphorylase (PNP)

Déplétion enDéplétion enCD4+CD4+

Interaction PK surdosage ddI

Barreiro P et al. AIDS Reviews 2004; 6: 234-43. Dictionnaire Vidal 2006.

Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible

taux de CD4. D’une manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métaboliquetaux de CD4. D’une manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métabolique

Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEtravirine, Maraviroc and Raltegravir

ETVETV substrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGTsubstrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGT inducer: CYP3A, UGT(1A1); andinducer: CYP3A, UGT(1A1); and inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19

MVCMVC substrate: CYP3A and P-gpsubstrate: CYP3A and P-gp

RALRAL substrate: UGT1A1 and P-gpsubstrate: UGT1A1 and P-gp

Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEtravirine, Maraviroc and RaltegravirEffects of Trough Concentration Effects of Trough Concentration

(2 way interaction studies)(2 way interaction studies)

ETV

MVC

-75

-50

-25

0

25

Cha

nge

in C

trou

gh

ETV MVC

RAL

ETV

-75

-50

-25

0

25

Cha

nge

in C

trou

gh

ETV RAL

MVC

RAL

-75

-50

-25

0

25

Cha

nge

in C

trou

gh

MVC RAL

References:1. Antimicrob Agents Chemo 2008;52:4228-32.2. 11th EACS, Poster P4.3/02. Madrid, Spain, October 2007.3. Br J Clin Pharmacol 2010;69:51-7.

Etravirine and PI/r Drug InteractionsEtravirine and PI/r Drug Interactions

ATV

FAPV

DRV

LPVSQV

TPV

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

PI

Cm

in (

% c

ha

ng

e)

ATV

DRV

LPV

SQV

TPV-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

ET

V C

min

(%

ch

an

ge

)

Etravirine Prescribing Information. Tibotec, Inc. Feb 23, 2010.

Median (95% CI) Prediction of Likelihood of Median (95% CI) Prediction of Likelihood of Failure as a Function of Cmin and CavgFailure as a Function of Cmin and Cavg

McFadyen L, et al. PAGE. 2007, Abstract P4-13.

Etravirine, Maraviroc and RaltegravirEtravirine, Maraviroc and Raltegravir

Best “educated” guess for a combination regimen of ETV, MVC and RAL: ETV: usual dose of 200 mg BIDETV: usual dose of 200 mg BID MVC: increase dose to 600 mg BIDMVC: increase dose to 600 mg BID RAL: consider dose increase to 800 mg BIDRAL: consider dose increase to 800 mg BID

-75

-50

-25

0

25

Ch

an

ge

in C

tro

ug

h

ETV MVC RAL Predicted

ETV

MVC RAL

Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK in HIV-Infected Personsin HIV-Infected Persons

37 treatment-experienced persons received: 37 treatment-experienced persons received: ETV, 200 mg twice daily; MVC, 600 mg twice daily; ETV, 200 mg twice daily; MVC, 600 mg twice daily; and RAL, 400 mg twice daily. and RAL, 400 mg twice daily.

Mean trough concentrations were:Mean trough concentrations were: ETV:ETV: 515 ng/mL, 90%CV515 ng/mL, 90%CV MVC:MVC: 91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were 91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were

< 50 ng/mL in 37% of the samples< 50 ng/mL in 37% of the samples RAL: RAL: 442 ng/mL, 100%CV442 ng/mL, 100%CV

ETV conc are consistent with the usual dose; MVC conc ETV conc are consistent with the usual dose; MVC conc at 2x the usual dose are consistent with the usual dose at 2x the usual dose are consistent with the usual dose but a high percent of patients had conc below threshold but a high percent of patients had conc below threshold value; RAL conc at usual dose are higher than expected value; RAL conc at usual dose are higher than expected with lower variability.with lower variability.

Calcagno A, et al. 11th IWCPHT. Sorrento, Italy, April 2010

Etravirine-Raltegravir Interaction: 4 Case Reports in HIV-infected persons

RAL Ctrough (nM)

Case 1: pre ETV 391 - 628

with ETV 10.4 - 20.7

Case 2: with ETV 62

after RAL inc to 1200/d

139

Case 3: with ETV 18.9 - 45.6

Case 4: with ETV 60.1

RAL Ctrough Ratio 0.03 - 0.44

Menard A, et al. AIDS 2009;23:869-71.

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Interactions médicamenteuses mettant en jeu les antirétroviraux CHU de Nice Rodolphe Garraffo