INTERAKCIJE LIJEKOVAčimbenik individualne varijabilnosti u

farmakoterapiji

Prof. dr.sc. Vesna Bačić Vrca

INDIVIDUALNA VARIJABILNOST U FARMAKOTERAPIJI

• FARMAKOKINETIČKA VARIJABILNOST: kvantitativna

– različite koncentracije lijeka na mjestu djelovanja – djelotvornost lijeka

– nastaje zbog razlika u apsorpciji, metabolizmu, distribuciji, eliminaciji

• FARMAKODINAMIČKA VARIJABILNOST:kvalitativna

– različiti odgovori na istu koncentraciju lijeka– neočekivani učinci

• idiosinkrazijske reakcije – uvjetovane genskim ili imunološkim razlikama

Čimbenici individualne varijabilnosti u farmakoterapiji

• dob• bolesti i stanja• trudnoća • etnička pripadnost

• genski čimbenici

• interakcije lijekova

DEFINICIJA

Interakcija lijekova

– promjena učinka jednog lijeka zbog istodobne i/ili prethodne primjene drugog lijeka

Interakcije lijekova doprinose neželjenoj varijabilnosti odgovora na primijenjenu terapiju, koju je moguće spriječiti.

Interakcije lijekova i:

– bolesti

– hrane, dijetetskih pripravaka

– vitamina, minerala

– biljnih lijekova

Lijekovi povučeni s tržišta zbog interakcija lijekova

• Mibefradil - blokator Ca kanala, 1998

• Terfenadin - antihistaminik 1998

• Astemizol - antihistaminik 1999

• Cerivastatin – hipolipemik 2001

“Primary Worries in Primary Care”

American Society of Health Systems Pharmacists.

ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.

0 10 20 30 40 50 60

Being Given the Wrong Drug

Being Given Drugs that Interact

Cost of Treatment

Complications of Treatment

Having Enough Information

Getting an Infection in the Office/Hospital

Side-Effects from a Medicine

Receiving too much Medicine

Suffering Pain

Cost of Prescriptions once discharged

% of Patients

American Society of Health Systems Pharmacists. ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999

Posljedice interakcija lijekova

• Najčešće ostaju ne prepoznate

Posljedice interakcija lijekova

– Usporavanje ili ubrzavanje terapijskog učinka

– Smanjenje i/ili izostanak t. učinka

– Povećanje t. učinka

– Potreba za dodatnim pregledima liječnika (i lijekovima)

• dodatni troškovi i mogući rizici

Promjene učinaka lijekova mogu kompromitirati tijek i ishod liječenja

Posljedice interakcija lijekova

– Povećanje učestalosti i/ili intenziteta nuspojava

– nastanak novih nuspojava

– Intoksikacija

– Hospitalizacije

– Oštećenja i smrti

Promjene učinaka lijekova mogu kompromitirati tijek i ishod liječenja

Učestalost nuspojava kao posljedica interakcija lijekova - HRVATSKA

– HALMED (retrospektivna studija;1209 izvješća

2005/2008)

• 38.7 % (498) izvješća povezano s potencijalnim interakcijama lijekova

• 7.8% (94) izvješća povezano sa stvarnim interakcijama lijekova

– od čega 56.4% (53) izvješća – ozbiljne nuspojave kao posljedica interakcija lijekova

Mirosevic Skvrce N et al. Croat Med J 2011;52:604-14

Uzroci nastanka interakcija lijekova?

– Politerapija - broj istovremeno korištenih lijekova

– Pripadnost rizičnim skupinama bolesnika

• bolesnici starije životne dobi

• bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i jetre

• bolesnici s kroničnim bolestima

– Kemijska struktura i svojstva lijeka

• metabolički put, potencijal inhibicije i indukcije CYP enzima, vezivanje za proteine plazme...

Vjerojatnost pojave interakcija i broj istodobno korištenih lijekova

teoretska vjerojat. interakcijeaktualne interakcije

vje

roja

tno

st

broj lijekova

Delafuente JC. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48:133-143

Potrošnja lijekova i prevalencija politerapije

Osobe starije životne dobi

~12 % populacije, više od 1/3 ukupne potrošnje lijekova na Rp, u razvijenim zemljama

– Politerapija - procjena:

• 40% bolesnika > 65 g koristi 5 ili više različitih lijekova

• 12% bolesnika > 65 g koristi 10 ili više različitih lijekova

*Gurwitz JH et al. JAMA 2003;289:1107–16.

Promjena prevalencije politerapijeprema dobnim skupinama (Švedska 2005-2008)

Porast prevalencije politerapije ≥ n 5 za 8.2%≥ n 10 za 15%

Podjele interakcije lijekova

• Prema kliničkoj značajnosti– Klinički značajne vs teoretski moguće

• Potencijalne

• Aktualne

• Stupnjevi kliničke značajnosti interakcija lijekova:

– C - umjereni klinički značaj

– D - ozbiljna interakcija

– X - kada je primjena kombinacije lijekova kontraindicirana

Podjele interakcije lijekova

• Prema posljedicama:• Korisne i poželjne

• Štetne i nepoželjne

• Prema smjeru:• Jednosmjerne A B

• Dvosmjerne A BPrimjeri:

IPP + ketokonazol

karbamazepin + teofilin

valproična kis. + karbamazepin

Podjele interakcije lijekova

• Prema mehanizmu nastanka:– Farmakodinamičke interakcije

primjeri farmakoterapijskih (ATK) skupina lijekova: – antitrombotici (B01) - većinom farmakodinamičke

interakcije– antidepresivi (N06 2) - “

– Farmakokinetičke interakcijeprimjeri farmakoterapijskih (ATK) skupina lijekova:– antiepileptici 1.gen. (N03 A)-većinom

farmakokinetičke interakcije– statini (C10 A) “

Farmakodinamičke interakcije

– ANTAGONISTIČKE• Lijek + antidot (morfin + nalokson)

• agonisti β receptora + β blokatori

– SINERGISTIČKE• Depresori CNS - ekscesivna pospanost

– Interakcije vezane uz promjene transport. mehanizam lijekova• Triciklički antidepresivi + blokatori

adrenergičnih neurona

Farmakodinamičke interakcije

– Interakcije uzrokovane poremećajem balansa elektrolita• ACEI + diuretici koji štede K, preparati

nadoknade K hiperkalemija

– Indirektne• NSAIL + diuretici, antihipertenzivi

učinak

Farmakokinetičke interakcije

• FAZA APSORPCIJE

t t

kon

cen

trac

ija

kon

cen

trac

ijaterapijski

raspon

terapijski

raspon

ODLOŽENA

APSORPCIJA

SMANJENA

APSORPCIJA

Farmakokinetičke interakcije

• FAZA APSORPCIJE• Vezivanje u GI-traktu

nm

ol/m

L

nm

ol/m

L

t (min) t (min)

- bez FeSO4

• - s FeSO4

Učinak fero-sulfata (tbl. 325mg) na plazma konc. levodope i karbidope (Sinemet 100/25 mg) kod bolesnika s Parkinson-ovom bolestiCampbell et al. Br J Clin Pharmacol 1990;30:599-605

levodopa karbidopa

Farmakokinetičke interakcije

• FAZA APSORPCIJE• Vezivanje u GI-traktu

Lijek Interaktant Učinak interakcije

digoksin kolestiramin redukcija apsorpcije

tetraciklini

kinoloni

antacidi s kationima (Al, Mg), soli Ca i Fe

redukcija apsorpcije

bifosfonati antacidi s kationima,soli Ca i Fe

redukcija apsorpcije

Farmakokinetičke interakcije

• FAZA APSORPCIJE

• Promjena pHPrimjer: antacidi, H2 blokatori, IPP + ketokonazol

promjena ionizacije, apsorpcija

• kod normalnog pH želuca, kiseline - neionizirane, u alkalnom mediju ioniziraju, apsorpcija

KetoconazoleKetoconazole InteractionsInteractions

pHpH--dependent absorptiondependent absorption

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 0.5 1.5 2.5 4 6 12

Hours

Keto

co

nazo

le C

p (

mcg

/ml)

Keto

K + Sucral

K + Ranit

PiscitelliPiscitelli S et al. S et al. AntimicrobAntimicrob Agents Agents ChemotherChemother 1991;35:17651991;35:1765--17711771

Promjena apsorpcije ketokonazola vezana uz promjenu pH

Piscitelli S et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1765-71

Farmakokinetičke interakcije

• FAZA APSORPCIJE

• Promjena flore GI-traktapromjena GI flore neće značajno utjecati na apsorpciju većinelijekova

• Promjena motiliteta GI-taktausporavanje gastričkog pražnjenja odlaganje apsorpcije

ubrzavanje gastričkog pražnjenja (metoklopramid) ubrzavanje apsorpcije

povećavanje crijevne peristaltike (laksativi) asporpcija lijekova

• FAZA DISTRIBUCIJE• Vezivanje za proteine plazme

Albumini kiseli lijekovi (diazepam, varfarin, ASK, fenitoin)

-kiseli glikoprotein bazični lijekovi (propranolol, lignokain)

Primjer: ASK + valproična kis.

Početno povećanje slobodne frakcije lijeka

Farmakokinetičke interakcije

Farmakokinetičke interakcije

• FAZA METABOLIZMANajčešće klinički značajne interakcije !!!

Hepatički metabolizam lijeka:

I faza: oksidacija, hidroliza, redukcija

II faza: konjugacija

CYP450 aktivnost u jetri

CYP3ACYP2D6

CYP2C

CYP2E1 CYP1A2

CYP1A2

CYP2C

CYP3A

CYP2E1

CYP2D6

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414

% aktivnosti u metabolizmu lijekova

% zastupljenosti u jetri

• Prisutan polimorfizam

Farmakokinetičke interakcije

FAZA METABOLIZMA

INHIBICIJA - INDUKCIJA metaboličkih enzima

Terapijske implikacije, ovisit će uvelike o biološkoj aktivnosti lijeka i/ili njegovih metabolita

– i n h i b i c i j a metabolizma konc. učinak lijeka

– i n d u k c i j a metabolizma konc. učinak lijeka

Farmakokinetičke interakcijeFAZA METABOLIZMA

– CYP3AOdgovoran za metabolizam većine lijekova

– Supstrati:• većina benzodiazepina

• većina inhibitora HMG-CoA-reductaze (statina)

• većina blokatora Ca kanala

• većina proteaze inhibitora

• većina ne- sedirajućih antihistaminika

• ciklosporina ….

Prisutan u GI-traktu i jetri

Farmakokinetičke interakcijeFAZA METABOLIZMA

– CYP3A

inhibitori:•antifungici (ketokonazol,

itrakonazol, flukonazol,

vorikonazol, posakonazol )

•makrolidni antibiotici

(eritromicin, klaritromicin)

•cimetidin

•Grapefruit (furanokumarini)

induktori:

•Antiepileptici 1.gen (karbamazepin, fenitoinfenobarbiton)

•rifampicin

•Hypericum perforatum

Farmakokinetičke interakcijeFAZA METABOLIZMA - Inhibicija

Dresser GK et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:28–34

Farmakokinetičke interakcijeFAZA METABOLIZMA

– CYP2D6

• supstrati:– kodein – većina -blokatora– većina tricikličkih antidepresiva– SSRI (fluoksetin, paroksetin, fluvoksamin) – duloksetin..

• inhibitori :– fluoksetin – paroksetin – haloperidol..

Farmakokinetičke interakcijeFAZA METABOLIZMA

• CYP2C9

– Supstrati:• većina NSAIL

• varfarin (s)

• fenitoin

– Inhibitori:• flukonazol

• CYP2C19

– Supstrati:• omeprazol

• klopidogrel

• fenitoin

• diazepam

– Inhibitori:• ketokonazol

• omeprazol

• izonijazid

Farmakokinetičke interakcijeFAZA METABOLIZMA

• CYP1A2

– Supstrati:• teofilin

• propranolol

• klozapin

– Inhibitori:• fluorokinolonski antibiotici

• fluvoksamin

• cimetidin

Farmakokinetičke interakcijeFAZA ELIMINACIJE

INTERAKCIJE mogu nastati promjenom:

- glomerularne filtarcije

- tubularne sekrecije

- pH urina i reapsorpcije iz proksimalnih

tubula

Primjer: antacidi + acetilsalicilna kis.

pH urina tubularne reapsorpcije salicilata

izlučivanje

Pojavnost interakcija lijekova

• Veliki je broj studija proveden u svrhu utvrđivanja razine pojavnosti interakcija, koje su se međusobno značajno razlikovale po dizajnu, metodologiji i rezultatima

Aktualne vs potencijalne interakcije

• Pojavnost klinički značajnih interakcija lijekova u- općoj populacija >1 % (procjena)

- bolesnika starije životne dobi ~30% i više

Hohl CM et al. Ann Emerg Med 2001;38:666-71

Najčešće interakcije kod bolesnika st.ž.d.Interakcija Mehanizam i posljedice Klinički postupci

Varfarin + NSAR učinak varfarina

rizik krvarenja u GIT

Nadzirati protrombinsko vrijeme (PTV)

Pratiti znakove krvarenja

Varfarin+ sulfonamidi učinak varfarina, mehanizam

nepoznat (moguće potiskivanje s

plazma proteina, produkcija K vit.)

Smanjiti dozu varfarina za 50% tijekom i

1 tjedan po završetku antibiot. Terapije

Nadzirati PTV

Varfarin + makrolidni antibiotici konc. varfarina, inhibicijom metaboliz.

rizik krvarenja u GIT

Nadzirati PTV

Pratiti znakove krvarenja

Varfarin + kinolonski antibiotici učinak varfarina, mehanizam

nepoznat (moguća inhibicija

metabolizma , produkcija K vit.)

Nadzirati protrombinsko vrijeme (PTV)

Prilagoditi dozu varfarina

Varfarin + fenitoin učinak varf. i/ili fenit., nepoznat meh. Nadzirati PTV i serum. konc. fenitoina

ACE-inhibitori + nadomjesci K Hiperkalemija, ACE-i blokiraju nastanak

aldosterona

Nadzirati serum. konc. kalija

ACE-inhibitori + spironolakton Hiperkalemija Nadzirati serum. konc. kalija

Digoksin + amjodaron klirens digoksina,moguća intoksikacija Smanjiti dozu digoksina za 50%

Digoksin + verapamil sinergizam provodljivost i kontrakcija

srčanog mišića, bradikardija, srčani blok

Zamijenitii verapamil

Teofilin + kinolonski antibiotici metabolizam teofilina, intoksikacija Zamijeniti kinolon (moksifloksacin)

Delafuente JC. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48:133-143

Najčešće interakcije kod bolesnika st.ž.d.

Obreli Neto PR et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2012;15:332 -43

433 ispitanika

6,5 % interakcijamapovezane nuspojave:

36.7% hospitalizacija56.7% prekid terapije6,6% bez intervencije

Najčešće interakcije i posljedice:

• varfarin + ASK, GI-krvarenje• ACEI + spironolakton, hiperkalemija• simvastatin + eritromicin, miopatija

Potencijalne interakcije lijekova u bolesnika starije ž. dobi s arterijskom hipertenzijom

Od 265 ispitanika90.6 %potenc. interakcija lijekova,

uključujući međusobne interakcije antihipertenziva i diuretika

• Najčešća interakcija: antihipertenzivi + NSAIL

Bacic Vrca V et al. Pharm World Sci 2010;32: 815-21

Potencijalne interakcije lijekova u bolesnika starije ž. dobi s arterijskom hipertenzijom

Bacic Vrca V et al. Pharm World Sci 2010;32: 815-21

Potencijalne interakcije lijekova u bolesnika starije ž. dobi s arterijskom hipertenzijom

Bacic Vrca V et al. Pharm World Sci 2010;32: 815-21

Zaključak

– Interakcije lijekova čimbenik su varijabilnosti terapijskih odgovora s mogućim značajnim posljedicama

– Interakcije lijekova dio su medikacijskih pogrešaka i moguće ih je spriječiti!

Zaključak

U prevenciji interakcija lijekova nužan individualan pristup:

– medikacijska povijest (Rp + OTC lijekovi, biljni lijekovi,

vitamini, minerali ..)

– bolesnici koji uzimaju ≥ 2 lijekova

– bolesnici koji koriste lijekove s većim potencijalom za

stupanje u interakcije (antiepileptici, varfarin, amiodaron,

antiinfektivi, teofilin, digoksin itd.)

– bolesnici - pripadnici rizičnih skupina – probir potencijalnih interakcija lijekova uz

korištenje relevantnih baza podataka– intervencija

Zaključak

Značajna uloga farmaceuta u prevenciji interakcija lijekova zbog pozicije u medikacijskom ciklusu:

– zadnji stručni nadzor nad propisanom terapijom

– savjetovanje kod odgovorne automedikacije

Hvala na pažnji!