Stratégies d’exploration et suivi thérapeutique

Intérêt du dosage sérique des marqueurs Cyfra 21.1 et SCCdans le suivi des patients traités pour carcinomes de la tête et du cou

Interest of measuring Cyfra 21.1 and SCC in the follow-up of patientswith treated carcinoma of the head or the neck

A. Banal a, K. Hacene b, E. Berthelot-Ruff c, M.F. Pichon c,*a Service d’otorhinolaryngologie, centre René-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France

b Service de statistiques médicales, centre René-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, Francec Laboratoire d’oncobiologie et service de médecine nucléaire, centre René-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly,

92210 Saint-Cloud, France

Reçu le 19 mai 2004 ; accepté le 12 juin 2004

Disponible sur internet le 02 septembre 2004

Résumé

Étude prospective ayant pour but l’évaluation de la spécificité et de la sensibilité des marqueurs sériques SCC et Cyfra 21.1 dans les cancersORL et de leur intérêt respectif dans le dépistage précoce des récidives et métastases. Les sérums de 312 patients porteurs de tumeurs malignesORL ont été collectés, avant tout traitement, un mois après la fin du traitement, puis tous les six mois. Les résultats ont été évalués avec la valeurseuil admise pour le SCC (1,5 ng/ml) et de 1 ng/ml pour le Cyfra 21.1 calculée à partir d’une courbe ROC.La concordance entre les résultatsdes deux tests avant tout traitement est faible (corrélation des rangs de Spearman : 0,42). La corrélation des deux marqueurs sériques avanttraitement a été vérifiée pour chacune des variables : T (SCC p = 0,001 Cyfra p < 0,00001), N (p = 0,004 p < 0,00001 respectivement) et stadeUICC (p < 0,0004 p < 0,00001 respectivement). Il existe une relation significative entre la valeur initiale de Cyfra 21.1 et l’intervalle sansrécidive (Log rank test p = 0,015). Les valeurs pronostiques respectives de chacun des marqueurs préthérapeutiques ont été comparées enutilisant le modèle de Cox. Pour l’intervalle sans récidive, les facteurs pronostiques principaux sont la radiothérapie exclusive (p = 0,0075) etla combinaison des deux marqueurs SCC/Cyfra (p = 0,020). Ces deux facteurs ayant été exclus, seul un taux initial élevé de CYFRA reste unevariable indépendante associée au risque de récidive. Au total, si la sensibilité du Cyfra 21.1 paraît supérieure à celle du SCC, son intérêt dansle dépistage des rechutes reste limité.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Patients with head and neck tumours (HNT) have a high risk of early locoregional relapse difficult to diagnose after initial treatment. Ourwork aimed at studying the usefulness of serum Cyfra 21.1 assays for monitoring such patients. 312 HNT, including 204 newly diagnosedpatients were followed-up for a median of 446 days with serial immunoradiometric serum assays of SCC and Cyfra 21.1. The cut-offconcentration for Cyfra 21.1 (1 ng/ml) was obtained after ROC (receiver operating characteristic) curve analysis. Pretreatment SCC and Cyfra21.1 levels were slightly related to each other, their concentration was correlated to clinical stages (P =0.0004 and P <0.00001 respectively),to tumour size as T1 + T2 vs T3 + T4 (P =0.001 and P <0.000001 respectively), and to nodal status (P =0.0038 and P <0.00001 respectively).Cyfra 21.1, but not SCC was related to presence of metastases and first tumour site and had an univariate prognostic value for disease-freesurvival (P =0.015). Cox’s regression analysis showed that only Cyfra 21.1 was associated with a risk of relapse (P =0.027). To conclude, wefound Cyfra 21.1 to be more closely related to initial clinical data and disease evolution than SCC. Overall, the use of Cyfra 21.1 for monitoringhead and neck cancer seems to have a limited interest.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : mf.pichon@stcloud-huguenin.org (M.F. Pichon).

Immuno-analyse & Biologie spécialisée 19 (2004) 208–214

www.elsevier.com/locate/immbio

0923-2532/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.immbio.2004.06.002

Mots clés : Cyfra 21.1 ; SCC ; Tumeurs de la tête et du cou ; Marqueurs sériques

Keywords: SCC; Cyfra 21.1; Head and neck tumours; Serum assays

1. Introduction

En France, les tumeurs malignes des voies aérodigestivessupérieures se situent au quatrième rang des cancers mascu-lins avec pratiquement 17 000 cas par an et au 5e rang de lamortalité masculine par cancer avec 6300 décès annuels. Ledéveloppement de ces tumeurs est pratiquement toujours liéà la consommation de l’alcool et du tabac. Cliniquement cescancers se singularisent par :• une majorité de stades déjà très évolués au moment du

diagnostic ;• un risque élevé de récidive locale précoce et, lorsque la

guérison est obtenue, un risque important de développe-ment d’un deuxième cancer ;

• enfin, un risque métastatique estimé à 10 %, qui tend às’élever avec les progrès thérapeutiques locaux.Un marqueur sérologique fiable permettrait, d’une part de

disposer d’une aide à la stratégie thérapeutique et, d’autrepart de dépister précocement les récidives et les deuxièmeslocalisations, de façon à améliorer un pronostic toujours trèslourd pour ces patients.

2. Patients et méthodes

2.1. Patients

Il s’agit d’une étude prospective destinée à étudier etcomparer l’utilité des marqueurs sériques Cyfra 21.1 et SCCen routine dans le suivi des patients porteurs d’une tumeurmaligne de la sphère ORL (Tableau 1).

Nous avons retenu une population de 312 patients traitésau centre René-Huguenin entre 1994 et 1997, chaque patientayant eu au moins un prélèvement avant tout traitement etdans le mois suivant le date de fin de traitement. Les autresprélèvements ont été pratiqués tous les six mois durant lasurveillance. La médiane de suivi de ces patients a été de526 jours (94–1490, 95e percentile). Le sex-ratio était de85 % d’hommes pour 15 % de femmes avec un âge moyen de59 ans. Du point de vue histologique il s’agissait à 97 % decarcinomes épidermoïdes. Nous avons volontairementconservé 3 % d’histologie non épidermoïde de façon à resterdans le cadre d’un recrutement habituel.

Toutes les localisations tumorales sont représentées etréalisent un échantillonnage classique de recrutement cancé-rologique ORL avec une majorité d’oro- (25 %) et hypopha-rynx (19 %). Tous les patients ont bénéficié d’un bilan initialcomportant bilan sanguin, radio pulmonaire, triple endosco-pie avec biopsie et, tomodensitométrie.

La répartition TNM et stades UICC (union internationalecontre le cancer) est celle habituellement constatée en cancé-rologie ORL avec une majorité de formes évoluées : 14 % de

stades I, 17 % de stades II, contre 18 % de stades III et 51 %de stades IV. Enfin, 12 patients étaient métastatiques d’em-blée.

Le traitement a été décidé en staff pluridisciplinaire enfonction des protocoles en cours au centre. La chirurgie aconstitué le principal du traitement pour 106 patients et laradiothérapie pour 180 d’entre eux. Après traitement lespatients étaient revus tous les trois mois la première annéepuis tous les six mois. La courbe de survie selon KaplanMeier est caractéristique de l’ORL avec un taux de survie de42 % à trois ans. La médiane de suivi était de 526 jours.Durant l’étude, 22 % ont présenté une récidive locale pré-

Tableau 1Tableau de répartition de la population étudiée (n = 312)

Nombre de patients a %Masculin 272 87,2Féminin 40 12,8

T1 51 16,3T2 73 23,4T3 75 24,0T4 106 34,0Inconnu 7 2,2

N0 117 37,5N1 64 20,5N2 82 26,3N3 49 15,7

Métastasesoui 300 96,2non 12 3,8

StadeI 42 13,5II 51 16,3III 52 16,7IV 163 52,2

Inconnu 4 1,3

Loc, unique 290 92,9Multiple 22 7,1

Épidermoïdedifférencié

273 87,5

Ép, indiffé-rencié

19 6,1

Adénocarci-nomes

7 2,2

Autres 9 2,9Tumeursindifféren-ciées

4 1,3

a âge 59 ± 11 (moyenne ± SD).

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coce, 27 % tardive, 13 % une métastase (25 au poumon) et8 % un deuxième cancer. Au total 119 patients soit 38 %étaient décédés de leur cancer en fin d’étude.

2.2. Méthodes

2.2.1. Dosage des marqueurs sériquesLe SCC est un marqueur plus ancien que le Cyfra 21.1. Il

s’agit d’un inhibiteur de sérine protéase dont le dosage a étéproposé dans les carcinomes épidermoïdes des bronches, ducol utérin et de la sphère ORL. La valeur seuil recommandéepar le fabricant est de 1,5 ng/ml. Nous l’avons dosé parméthode radioimmunologique (SCC RIA Beads, Abbott La-boratory USA).

Le Cyfra 21.1 est un marqueur sérique plus récent que leSCC. C’est un dérivé de cytokératine présente dans les fila-ments du squelette cellulaire et son expression est maintenuedans les cellules cancéreuses. Le Cyfra 21.1 est un fragmentcirculant de la cytokeratine 19. Le Cyfra 21.1 a d’abord étéproposé comme marqueur des carcinomes épidermoïdesbronchiques, puis du col utérin, de l’œsophage et en ORL.Son intérêt dans le diagnostic des SCCNH a donné lieu àdébat non concluant, probablement parce qu’il est très diffi-cile d’évaluer la valeur seuil appropriée. Nous l’avons dosépar méthode radio-immunologique (ELSA Cyfra 21.1, CisBio International, Gif sur Yvette, France).

Le premier problème à résoudre a été la déterminationd’une valeur seuil de discrimination.

Dans la littérature elle est très variable oscillant entre 1 et3,6 ng/ml, fonction de la technique de dosage, de la popula-tion témoin et de la tumeur étudiée. Nous avons donc défininotre propre valeur seuil à partir d’une courbe ROC enmesurant la sensibilité et la spécificité aux différents seuils dedilution dans une population de 78 sujets de sexe masculinsains et 77 patients porteurs de carcinome épidermoïdesORL. La valeur seuil optimale a été choisie dans le cadred’une option de dépistage de récidive de cancer déjà diagnos-tiqué en privilégiant donc la sensibilité. Une valeur seuil de1 ng/ml a été retenue avec une bonne sensibilité de 91 % auprix d’une spécificité moyenne de 52 %.

Les deux marqueurs ont été dosés avant tout traitement,trois mois après la fin du traitement puis, durant la sur-veillance tous les six mois. Tous les dosages ont été réalisésen double.

2.2.2. Méthodes statistiquesLes différents calculs statistiques : tests non paramétri-

ques, courbes de survie (Kaplan Meier) ; analyse multivaria-ble (modèle de Cox ) ont été réalisés à l’aide des logicielsStatview (Abacus Concepts, Berkeley USA) et SAS (SASInstitute, Cary, NC, USA).

3. Résultats

3.1. Valeurs préthérapeutiques

Elles ont été testées sur une cohorte de patients, atteints detumeurs non métastatiques et non précédemment traités

(n = 248) (Tableau 2). Nous avons tout d’abord vérifié laconcordance entre les deux paramètres biologiques avanttout traitement. Bien que faible elle reste significative (coef-ficient q de Spearman = 0,42, p < 0,00001).

La concentration de Cyfra 21.1 est significativement plusélevée chez les sujets de plus de 51 ans (p = 0,008), ce quin’est pas le cas pour le SCC. À l’inverse si le sexe n’influe passur la valeur du Cyfra 21.1, les patients de sexe féminin ontune valeur moyenne de SCC supérieure à celle des sujets desexe masculin (p = 0,0013).

La corrélation des deux marqueurs sériques avant traite-ment a été vérifiée pour chacune des variables T, N, M etstade UICC avec à chaque fois une meilleure sensibilité duCyfra 21.1.

Les résultats les plus nets sont observés si l’on compareles stades (SCC p = 0,0004, Cyfra 21.1 p < 0,00001, test deKruskall Wallis) (Tableau 2).

Les patients métastatiques (n = 12) avaient des valeurs deCyfra 21.1 significativement plus élevées que les autres(n = 12, p = 0,020). En revanche, nous n’avons pas constatéde différences significatives chez les patients présentantd’emblée une double localisation tumorale (n = 22) quel quesoit le marqueur.

Nous avons aussi retrouvé une corrélation pour le Cyfra21.1 avec le site tumoral, (les valeurs les plus importantesétant observées pour les tumeurs du plancher de la bouche),l’existence d’une poursuite évolutive après traitement ainsique l’administration d’une chimiothérapie ou d’une radio-thérapie ce qui s’explique aisément par le fait que ces traite-ments sont de préférence appliqués aux tumeurs évoluées.Enfin il n’y a pas de différence significative entre les tumeurshistologiquement bien (n = 292) et peu différenciées (n = 20).

3.2. Intérêt pronostique des concentrations des marqueursdosés en préthérapeutique

3.2.1. Analyse univariée

Sur les 300 patients non métastatiques (M-) incorporésdans cette étude, 113 sont décédés et 102 ont rechuté.Quarante-huit ont présenté une récidive locale isolée (soit16 % du total), 19 un syndrome métastatique et 12 un secondcancer. Treize fois la récidive s’est accompagnée de métasta-ses, six fois d’un second cancer. Enfin trois patients ont eu undeuxième cancer avec métastases.

Pour l’ensemble du sous-groupe M-, la durée médiane desuivi est de 504 jours pour le SCC et de 496 pour le Cyfra21.1. Nous avons comparé les courbes de survie (Kaplan-Meier) en fonction de la valeur de chaque marqueur doséeavant tout traitement. On constate que les patients qui ont unevaleur de Cyfra 21.1 inférieure à la valeur seuil (1 ng/ml) ontune courbe de survie significativement meilleure (p < 0,015),ce que l’on n’observe pas avec le SCC (Fig. 1). Ainsi desvaleurs faibles de Cyfra 21.1 préthérapeutiques semblentliées à la survie sans récidive.

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3.2.2. Analyse multivariéeNous avons étudié en analyse multivariée la valeur pro-

nostique des dosages préthérapeutiques de SCC et Cyfra21.1 en utilisant le modèle de Cox. Si nous incorporonstoutes les variables énumérés dans le Tableau 1 en y ajoutantles modalités thérapeutiques ainsi que les valeurs séparées etcombinées des deux marqueurs, seule la radiothérapie(p = 0,0075) et l’association SCC + Cyfra 21.1 (p = 0,0020)apparaissent comme des variables indépendantes liées au

pronostic (Tableau 3). Le Cyfra 21.1 seul n’est significatifque si l’on exclut les modalités thérapeutiques et les deuxmarqueurs combinés (p = 0,007).

3.3. Valeurs post-thérapeutiques

3.3.1. Valeurs post-thérapeutiques et poursuite évolutiveEn post-thérapeutique immédiat, les valeurs moyennes

des marqueurs sériques restent élevées chez les patients en

Tableau 2Analyse univariée des valeurs pré-thérapeutiques de SCC et Cyfra 21.1 dans une population non métastatiques (n = 248)

n SCC ng/ml Cyfra 21.1 ng/mlétendue médiane p a n étendue médiane p a

Age (années) 0,48 0,017< 51 66 0,05–19,00 0,71 63 0,20–8,60 0,7051–58 61 0,05–12,25 0,90 59 0,12–62,40 1,1059–67 61 0,17–4,80 0,95 58 0,20–15,60 1,00> 67 60 0,12–22,00 0,78 60 0,12–110,00 1,50

Sexe 0,001 0,84Masculin 212 0,05–19,00 0,90 206 0,12–110,00 1,05Féminin 36 0,13–22,00 0,42 34 0,30–62,40 0,80

Taille Tumeur < 0,00001T1 + T2 98 0,05–4,90 0,70 0,001 96 0,15–15,60 0,62T3 + T4 147 0,05–22,00 1,00 141 0,12–110,00 1,50

Adénopathies 0,0038 < 0,00001N0 93 0,09–12,25 0,72 90 0,15–11,50 0,60N1 49 0,05–22,00 0,68 49 0,12–30,30 0,90N2 72 0,13–14,90 1,10 68 0,20–110,00 1,70N3 34 0,05–19,00 1,24 33 0,50–62,40 2,10

Stade 0,0004 < 0,00001I 32 0,12–3,50 0,71 31 0,15–2,40 0,60II 41 0,09–3,35 0,70 40 0,20–5,30 0,57III 40 0,17–3,60 1,70 39 0,20–11,50 1,00IV 133 0,05–22,00 1,10 128 0,12–110,00 1,70

Histologie 0,22 0,49Épidermoïde 231 0,05–22,0 0,83 223 0,12–110 1,0autre 17 0,09–3,60 0,68 17 0,55–11,5 1,0

Site anatomique 0,82 0,016Langue 36 0,18–6,80 1,00 36 0,20–62,40 1,10Plancher de bouche 22 0,20–6,00 0,72 22 0,20–9,90 0,50Cavité buccale 18 0,23–22,00 0,61 18 0,30–6,50 0,70Oropharynx 75 0,11–19,00 0,80 75 0,20–110,00 1,20Hypopharynx 53 0,18–6,73 0,74 52 0,11–19,90 0,80Larynx 50 0,05–14,90 0,79 50 0,12–8,70 1,05Autre 46 0,05–12,69 0,86 46 0,12–15,60 1,20

Évolutivité 0,079 0,0003Non 190 0,05–14,90 0,76 183 0,12–62,40 0,90Oui 48 0,30–22,00 1,05 47 0,12–110,00 1,80

Métastases 0,20 0,020Non 248 0,05–22,00 0,80 240 0,12–110,00 1,00Oui 12 0,10–12,60 1,25 12 0,60–42,80 3,25

a Tests de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis

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poursuite évolutive et ce de façon plus significative pour leCyfra 21.1 que pour le SCC (p = 0,0017 et p = 0,0008respectivement, Mann-Whitney U test). Ainsi la non norma-lisation du taux de Cyfra 21.1 après traitement nous paraîtêtre un bon marqueur de poursuite évolutive.

3.3.2. Lead time (avance au diagnostic)Nous avons ensuite essayé de déterminer si le Cyfra

21.1 pouvait être un indicateur prédictif de rechute c’est-à-dire de récidive locale, métastase ou deuxième localisation.Nous avons donc calculé le lead time (avance au diagnostic )pour chacun des deux marqueurs sachant que pour le calculeril faut remplir deux conditions : avoir une concentration demarqueur qui se soit normalisée au moins une fois au coursde la surveillance, et avoir une élévation confirmée à aumoins trois dosages sériés successifs. On calcule ensuiterétrospectivement le temps écoulé entre le dernier prélève-

ment ayant une valeur normale et le premier prélèvementmontrant une élévation au-dessus de la valeur seuil.

Le délai moyen pour le SCC est de 333 jours et de261 jours pour le Cyfra 21.1, cette différence étant statisti-quement significative (Anova test, Fisher F, p = 0,008).

3.3.3. Spécificité et sensibilité des deux marqueurssériques

Un total de 331 (SCC) et 332 (Cyfra 21.1) dosages séri-ques a été réalisé en surveillance chez 174 patients indemnesde toute récidive. Quarante-six patients (13,9 %) avaient desvaleurs élevées de SCC et 105 patients (31,6 %) de Cyfra21.1. La spécificité c’est-à-dire le pourcentage de marqueursnormaux après traitement chez ces patients indemnes était de86 % pour le SCC et 68 % pour le Cyfra 21.1. Au moment deleur première rechute, la sensibilité clinique des deux mar-queurs sériques a pu être évaluée chez 66 patients. La propor-tion de SCC élevé (17/66, sensibilité 25,8 % ) était significa-tivement inférieure à celle de Cyfra 21.1 (43/66, sensibilité65,2 %) (v2 =19,1 p < 0,0005).

4. Discussion

L’intérêt du Cyfra 21.1 comme facteur pronostique pré-thérapeutique des carcinomes épidermoïdes du poumon et del’œsophage est maintenant bien établi. Bien qu’elles soientmoins nombreuses, différentes études confirment aussi cettenotion pour les carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL.Un des principaux problèmes posés en cancérologie ORL estle diagnostic précoce des récidives locorégionales, renduparticulièrement difficile par les modifications anatomiquesgénérées par les séquelles thérapeutiques. Un certain nombred’études ont été publiées sur l’utilisation des marqueurs SCCet Cyfra 21.1 [7,8,12,13,15,16]. À notre connaissance notreétude est celle qui inclut le plus grand nombre de patients.

Les données concernant le SCC sont les plus nombreusesavec une haute spécificité préthérapeutique (> 85 %) uneforte corrélation au TNM mais cependant une sensibilité très

Fig. 1. Comparaison de la survie sans récidive en fonction de la concentra-tion préthérapeutique du Cyfra 21.1.

Tableau 3Résultats de l’analyse multivariée (modèle de Cox)

Modèle Variable coefficient derégression

ES p Catégorie HR 95 %IC

A Radiothérapie exclusive 0,58560 0,24839 0,0075 non 1,00oui 1,80 1,10–2,92

combinaison SCC et Cyfra 21.1 –0,77149 0,36122 0,020 autres 1,00Valeurs basses 0,46 0,23–0,94

B Combinaison SCC and Cyfra 21.1 –0,86205 0,35897 0,0079 autres 1,00Valeurs basses 0,42 0,21–0,85

C Cyfra 21.1 0,54764 0,24953 0,027 ≤ 1,00 ng/ml 1,00> 1,00 ng/ml 1,73 1,06–2,82

Modèle A : toutes variables incluses, plus modalités thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie). Modèle B : traitements exclus. Modèle C :traitements, SCC et Cyfra 21.1 m1 combinés exclus de l’analyse.IC, intervalle de confiance ; HR, rapport des risques ; ES, erreur standard.

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variable au moment du diagnostic de rechute allant de 48 [15]à 88 % [13].

Les publications sur le Cyfra 21.1 sont moins nombreuses.Les études de Doweck [7] et Ho [9] montraient déjà une forterelation au TNM et au stade tumoral. Pour Nagler [16] laspécificité du Cyfra 21.1 dans les cancers de la cavité buccaleatteint 87 % et la sensibilité 96 % avec 47 % des concentra-tions qui chutent deux à trois semaines après la fin du traite-ment.

Il nous est tout d’abord apparu que la persistance de tauxélevés en post-thérapeutique immédiat doit faire craindre unéchec thérapeutique et tout particulièrement une poursuiteévolutive.

Nos résultats concordent avec ces observations. En ce quiconcerne les corrélations préthérapeutiques, il n’y a là mal-heureusement rien de révolutionnaire. Les tumeurs volumi-neuses ont un mauvais pronostic et l’expression du Cyfra21.1, comme du SCC d’ailleurs, est directement liée auvolume tumoral même si dans certaines études multifacto-rielles le Cyfra 21.1 apparaît comme une variable indépen-dante. À ce propos, il a été suggéré l’institution systématiqued’une chimiothérapie néoadjuvante (dite d’induction) chezles patients à fort taux de Cyfra 21.1 initial sans que desétudes aient été réalisées [3].

L’intérêt du Cyfra 21.1 dans le dépistage des rechutesreste contesté pour plusieurs raisons :• la sensibilité insuffisante du marqueur, un certain nombre

de tumeurs n’exprimant pas le Cyfra 21.1 ( pour notre partla sensibilité était de 65 % et ce malgré une valeur-seuilbasse). Quant à la spécificité elle reste elle aussi moyenne(68 %) ;

• un délai d’avance au diagnostic trop court expliquant undiagnostic souvent tardif de la rechute à un stade tropévolué pour envisager un traitement efficace ;

• peut-être faudrait-il faire des dosages de marqueurs séri-ques plus fréquents, cependant il est certain que la valeurdu marqueur n’atteindra un seuil significatif que pour unvolume tumoral déjà important.Dix patients sur les 66 qui ont rechuté ont présenté une

élévation asymptomatique du Cyfra 21.1 durant leur sur-veillance. À cette occasion nous avons demandé un examenpar tomographie au 18 FDG (PET scan). L’examen a étéréalisé en détection de coïncidence avec fusion TDM (scan-ner). Nous avons retrouvé trois secondes localisations bron-chiques qui ont été documentées, deux ont d’ailleurs étéopérées, l’autre irradiée, une récidive ganglionnaire profondeet deux affections bronchiques non tumorales. Quatre exa-mens d’imagerie ont été négatifs et la surveillance biologiquea ensuite montré une normalisation du marqueur biologique.Ainsi l’association marqueurs sériques et Pet Scan nousparaît avoir le plus grand intérêt.

Les dosages de marqueurs sériques SCC et Cyfra 21.1 nerépondent donc pas parfaitement à notre attente. Dans cecontexte, d’autres marqueurs biomoléculaires pourraientavoir un intérêt clinique :• erbB-2 (HER-2) est un proto-oncogène qui fait partie

d’une famille de récepteurs membranaires de facteurs decroissance cellulaire dont la surexpression est fréquentedans les carcinomes épidermoïdes. Son domaine extracel-lulaire peut être dosé dans le sérum par une méthode Elisa.Il a été particulièrement étudié dans le cancer du sein, ducôlon et du poumon. Les rares publications concernantl’ORL n’en font pas un bon candidat comme marqueursérique [8] ;

• le récepteur du facteur de croissance épidermal EGFR(HER-1), qui fait partie de la même famille de récepteursde facteurs de croissance, joue certainement un rôle im-portant dans la cancérogenèse. Il est possible de doser safraction soluble dans le sérum mais il n’y a pas actuelle-ment de validation par des études cliniques. Il y a très peud’études dans les cancers épidermoïdes du poumon, del’œsophage et des cancers ORL et leur utilité commemarqueur biologique de surveillance paraît très limitée[20] ;

• la P53 est une phosphoprotéine que l’on trouve en petitequantité dans la cellule normale mais en grande abon-dance dans les cellules tumorales. Cela est dû à la muta-tion du gène P53 retrouvé dans environ 60 % des tumeurshumaines. L’expression de la P53 est principalement étu-diée en immunohistochimie au moyen d’anticorps mono-clonaux sur les pièces opératoires ou biopsies de cancersORL et œsophagiens. La présence dans le sérum d’anti-corps anti-P53 est retrouvée chez environ 20 à 30 % desmalades atteints d’un carcinome épidermoïde, ces anti-corps sont absents chez les sujets normaux, ce qui confèrethéoriquement à ce test une grande spécificité. La sérolo-gie anti-P53 est effectuée au moyen d’un test Elisa. Cesanticorps pourraient être un marqueur précoce de l’appa-rition du cancer. De plus, une surexpression de la P53 aumoment du diagnostic semble être liée à un mauvaispronostic et, en particulier à un risque accru de récidivelocale [2,4] ;

• pour terminer, on sait que la dissémination métastatique sefait par la libération des cellules tumorales dans le sang oules lymphatiques. On est capable aujourd’hui de détecterune seule cellule cancéreuse parmi des milliers de cellulesnormales et donc d’étudier leur matériel génétique enparticulier, les mutations des gènes P53 ou K-ras et l’ins-tabilité des microsatellites. Ces études ont surtout étéréalisées dans le cancer du côlon, sans qu’il y ait pourl’instant de validation clinique. Néanmoins Nawroz etStroun ont retrouvé 29 % d’altération microsatellitairesdans un groupe de patients atteints de carcinomes épider-moïdes ORL. Ces patients étaient porteurs de volumineu-ses tumeurs de mauvais pronostic [17].

5. Conclusion

Le Cyfra 21.1, s’il présente un certain intérêt pour dépisterles poursuites évolutives et les deuxièmes localisations, nerépond pas à ce que l’on attend d’un marqueur efficace.L’avenir est probablement aux marqueurs biomoléculaires

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mais pour cela, il faudra dans un premier temps mieuxcaractériser la biologie des cellules tumorales (expression defacteurs de croissance, molécules d’adhésion etc.), puis en-suite les tester avec des thérapeutiques ciblées. Le marqueurbiologique correspondant sera susceptible d’apporter des in-formations importantes pour le diagnostic et le choix théra-peutique et permettra le suivi des réponses thérapeutiques.

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