Intérêt du dosage sérique des marqueurs Cyfra 21.1 et SCC dans le suivi des patients traités pour carcinomes de la tête et du cou

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  • Stratgies dexploration et suivi thrapeutique

    Intrt du dosage srique des marqueurs Cyfra 21.1 et SCCdans le suivi des patients traits pour carcinomes de la tte et du cou

    Interest of measuring Cyfra 21.1 and SCC in the follow-up of patientswith treated carcinoma of the head or the neckA. Banal a, K. Hacene b, E. Berthelot-Ruff c, M.F. Pichon c,*

    a Service dotorhinolaryngologie, centre Ren-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, Franceb Service de statistiques mdicales, centre Ren-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, Francec Laboratoire doncobiologie et service de mdecine nuclaire, centre Ren-Huguenin de lutte contre le cancer, 35, rue Dailly,

    92210 Saint-Cloud, France

    Reu le 19 mai 2004 ; accept le 12 juin 2004Disponible sur internet le 02 septembre 2004

    Rsum

    tude prospective ayant pour but lvaluation de la spcificit et de la sensibilit des marqueurs sriques SCC et Cyfra 21.1 dans les cancersORL et de leur intrt respectif dans le dpistage prcoce des rcidives et mtastases. Les srums de 312 patients porteurs de tumeurs malignesORL ont t collects, avant tout traitement, un mois aprs la fin du traitement, puis tous les six mois. Les rsultats ont t valus avec la valeurseuil admise pour le SCC (1,5 ng/ml) et de 1 ng/ml pour le Cyfra 21.1 calcule partir dune courbe ROC.La concordance entre les rsultatsdes deux tests avant tout traitement est faible (corrlation des rangs de Spearman : 0,42). La corrlation des deux marqueurs sriques avanttraitement a t vrifie pour chacune des variables : T (SCC p = 0,001 Cyfra p < 0,00001), N (p = 0,004 p < 0,00001 respectivement) et stadeUICC (p < 0,0004 p < 0,00001 respectivement). Il existe une relation significative entre la valeur initiale de Cyfra 21.1 et lintervalle sansrcidive (Log rank test p = 0,015). Les valeurs pronostiques respectives de chacun des marqueurs prthrapeutiques ont t compares enutilisant le modle de Cox. Pour lintervalle sans rcidive, les facteurs pronostiques principaux sont la radiothrapie exclusive (p = 0,0075) etla combinaison des deux marqueurs SCC/Cyfra (p = 0,020). Ces deux facteurs ayant t exclus, seul un taux initial lev de CYFRA reste unevariable indpendante associe au risque de rcidive. Au total, si la sensibilit du Cyfra 21.1 parat suprieure celle du SCC, son intrt dansle dpistage des rechutes reste limit. 2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

    Abstract

    Patients with head and neck tumours (HNT) have a high risk of early locoregional relapse difficult to diagnose after initial treatment. Ourwork aimed at studying the usefulness of serum Cyfra 21.1 assays for monitoring such patients. 312 HNT, including 204 newly diagnosedpatients were followed-up for a median of 446 days with serial immunoradiometric serum assays of SCC and Cyfra 21.1. The cut-offconcentration for Cyfra 21.1 (1 ng/ml) was obtained after ROC (receiver operating characteristic) curve analysis. Pretreatment SCC and Cyfra21.1 levels were slightly related to each other, their concentration was correlated to clinical stages (P =0.0004 and P

  • Mots cls : Cyfra 21.1 ; SCC ; Tumeurs de la tte et du cou ; Marqueurs sriques

    Keywords: SCC; Cyfra 21.1; Head and neck tumours; Serum assays

    1. Introduction

    En France, les tumeurs malignes des voies arodigestivessuprieures se situent au quatrime rang des cancers mascu-lins avec pratiquement 17 000 cas par an et au 5e rang de lamortalit masculine par cancer avec 6300 dcs annuels. Ledveloppement de ces tumeurs est pratiquement toujours li la consommation de lalcool et du tabac. Cliniquement cescancers se singularisent par : une majorit de stades dj trs volus au moment du

    diagnostic ; un risque lev de rcidive locale prcoce et, lorsque la

    gurison est obtenue, un risque important de dveloppe-ment dun deuxime cancer ;

    enfin, un risque mtastatique estim 10 %, qui tend slever avec les progrs thrapeutiques locaux.Un marqueur srologique fiable permettrait, dune part de

    disposer dune aide la stratgie thrapeutique et, dautrepart de dpister prcocement les rcidives et les deuximeslocalisations, de faon amliorer un pronostic toujours trslourd pour ces patients.

    2. Patients et mthodes

    2.1. Patients

    Il sagit dune tude prospective destine tudier etcomparer lutilit des marqueurs sriques Cyfra 21.1 et SCCen routine dans le suivi des patients porteurs dune tumeurmaligne de la sphre ORL (Tableau 1).

    Nous avons retenu une population de 312 patients traitsau centre Ren-Huguenin entre 1994 et 1997, chaque patientayant eu au moins un prlvement avant tout traitement etdans le mois suivant le date de fin de traitement. Les autresprlvements ont t pratiqus tous les six mois durant lasurveillance. La mdiane de suivi de ces patients a t de526 jours (941490, 95e percentile). Le sex-ratio tait de85 % dhommes pour 15 % de femmes avec un ge moyen de59 ans. Du point de vue histologique il sagissait 97 % decarcinomes pidermodes. Nous avons volontairementconserv 3 % dhistologie non pidermode de faon resterdans le cadre dun recrutement habituel.

    Toutes les localisations tumorales sont reprsentes etralisent un chantillonnage classique de recrutement canc-rologique ORL avec une majorit doro- (25 %) et hypopha-rynx (19 %). Tous les patients ont bnfici dun bilan initialcomportant bilan sanguin, radio pulmonaire, triple endosco-pie avec biopsie et, tomodensitomtrie.

    La rpartition TNM et stades UICC (union internationalecontre le cancer) est celle habituellement constate en canc-rologie ORL avec une majorit de formes volues : 14 % de

    stades I, 17 % de stades II, contre 18 % de stades III et 51 %de stades IV. Enfin, 12 patients taient mtastatiques dem-ble.

    Le traitement a t dcid en staff pluridisciplinaire enfonction des protocoles en cours au centre. La chirurgie aconstitu le principal du traitement pour 106 patients et laradiothrapie pour 180 dentre eux. Aprs traitement lespatients taient revus tous les trois mois la premire annepuis tous les six mois. La courbe de survie selon KaplanMeier est caractristique de lORL avec un taux de survie de42 % trois ans. La mdiane de suivi tait de 526 jours.Durant ltude, 22 % ont prsent une rcidive locale pr-

    Tableau 1Tableau de rpartition de la population tudie (n = 312)

    Nombre de patients a %Masculin 272 87,2Fminin 40 12,8

    T1 51 16,3T2 73 23,4T3 75 24,0T4 106 34,0Inconnu 7 2,2

    N0 117 37,5N1 64 20,5N2 82 26,3N3 49 15,7

    Mtastasesoui 300 96,2non 12 3,8

    StadeI 42 13,5II 51 16,3III 52 16,7IV 163 52,2

    Inconnu 4 1,3

    Loc, unique 290 92,9Multiple 22 7,1

    pidermodediffrenci

    273 87,5

    p, indiff-renci

    19 6,1

    Adnocarci-nomes

    7 2,2

    Autres 9 2,9Tumeursindiffren-cies

    4 1,3

    a ge 59 11 (moyenne SD).

    209A. Banal et al. / Immuno-analyse & Biologie spcialise 19 (2004) 208214

  • coce, 27 % tardive, 13 % une mtastase (25 au poumon) et8 % un deuxime cancer. Au total 119 patients soit 38 %taient dcds de leur cancer en fin dtude.

    2.2. Mthodes

    2.2.1. Dosage des marqueurs sriquesLe SCC est un marqueur plus ancien que le Cyfra 21.1. Il

    sagit dun inhibiteur de srine protase dont le dosage a tpropos dans les carcinomes pidermodes des bronches, ducol utrin et de la sphre ORL. La valeur seuil recommandepar le fabricant est de 1,5 ng/ml. Nous lavons dos parmthode radioimmunologique (SCC RIA Beads, Abbott La-boratory USA).

    Le Cyfra 21.1 est un marqueur srique plus rcent que leSCC. Cest un driv de cytokratine prsente dans les fila-ments du squelette cellulaire et son expression est maintenuedans les cellules cancreuses. Le Cyfra 21.1 est un fragmentcirculant de la cytokeratine 19. Le Cyfra 21.1 a dabord tpropos comme marqueur des carcinomes pidermodesbronchiques, puis du col utrin, de lsophage et en ORL.Son intrt dans le diagnostic des SCCNH a donn lieu dbat non concluant, probablement parce quil est trs diffi-cile dvaluer la valeur seuil approprie. Nous lavons dospar mthode radio-immunologique (ELSA Cyfra 21.1, CisBio International, Gif sur Yvette, France).

    Le premier problme rsoudre a t la dterminationdune valeur seuil de discrimination.

    Dans la littrature elle est trs variable oscillant entre 1 et3,6 ng/ml, fonction de la technique de dosage, de la popula-tion tmoin et de la tumeur tudie. Nous avons donc dfininotre propre valeur seuil partir dune courbe ROC enmesurant la sensibilit et la spcificit aux diffrents seuils dedilution dans une population de 78 sujets de sexe masculinsains et 77 patients porteurs de carcinome pidermodesORL. La valeur seuil optimale a t choisie dans le cadredune option de dpistage de rcidive de cancer dj diagnos-tiqu en privilgiant donc la sensibilit. Une valeur seuil de1 ng/ml a t retenue avec une bonne sensibilit de 91 % auprix dune spcificit moyenne de 52 %.

    Les deux marqueurs ont t doss avant tout traitement,trois mois aprs la fin du traitement puis, durant la sur-veillance tous les six mois. Tous les dosages ont t ralissen double.

    2.2.2. Mthodes statistiquesLes diffrents calculs statistiques : tests non paramtri-

    ques, courbes de survie (Kaplan Meier) ; analyse multivaria-ble (modle de Cox ) ont t raliss laide des logicielsStatview (Abacus Concepts, Berkeley USA) et SAS (SASInstitute, Cary, NC, USA).

    3. Rsultats

    3.1. Valeurs prthrapeutiques

    Elles ont t testes sur une cohorte de patients, atteints detumeurs non mtastatiques et non prcdemment traits

    (n = 248) (Tableau 2). Nous avons tout dabord vrifi laconcordance entre les deux paramtres biologiques avanttout traitement. Bien que faible elle reste significative (coef-ficient q de Spearman = 0,42, p < 0,00001).

    La concentration de Cyfra 21.1 est significativement plusleve chez les sujets de plus de 51 ans (p = 0,008), ce quinest pas le cas pour le SCC. linverse si le sexe ninflue passur la valeur du Cyfra 21.1, les patients de sexe fminin ontune valeur moyenne de SCC suprieure celle des sujets desexe masculin (p = 0,0013).

    La corrlation des deux marqueurs sriques avant traite-ment a t vrifie pour chacune des variables T, N, M etstade UICC avec chaque fois une meilleure sensibilit duCyfra 21.1.

    Les rsultats les plus nets sont observs si lon compareles stades (SCC p = 0,0004, Cyfra 21.1 p < 0,00001, test deKruskall Wallis) (Tableau 2).

    Les patients mtastatiques (n = 12) avaient des valeurs deCyfra 21.1 significativement plus leves que les autres(n = 12, p = 0,020). En revanche, nous navons pas constatde diffrences significatives chez les patients prsentantdemble une double localisation tumorale (n = 22) quel quesoit le marqueur.

    Nous avons aussi retrouv une corrlation pour le Cyfra21.1 avec le site tumoral, (les valeurs les plus importantestant observes pour les tumeurs du plancher de la bouche),lexistence dune poursuite volutive aprs traitement ainsique ladministration dune chimiothrapie ou dune radio-thrapie ce qui sexplique aisment par le fait que ces traite-ments sont de prfrence appliqus aux tumeurs volues.Enfin il ny a pas de diffrence significative entre les tumeurshistologiquement bien (n = 292) et peu diffrencies (n = 20).

    3.2. Intrt pronostique des concentrations des marqueursdoss en prthrapeutique

    3.2.1. Analyse univarieSur les 300 patients non mtastatiques (M-) incorpors

    dans cette tude, 113 sont dcds et 102 ont rechut.Quarante-huit ont prsent une rcidive locale isole (soit16 % du total), 19 un syndrome mtastatique et 12 un secondcancer. Treize fois la rcidive sest accompagne de mtasta-ses, six fois dun second cancer. Enfin trois patients ont eu undeuxime cancer avec mtastases.

    Pour lensemble du sous-groupe M-, la dure mdiane desuivi est de 504 jours pour le SCC et de 496 pour le Cyfra21.1. Nous avons compar les courbes de survie (Kaplan-Meier) en fonction de la valeur de chaque marqueur doseavant tout traitement. On constate que les patients qui ont unevaleur de Cyfra 21.1 infrieure la valeur seuil (1 ng/ml) ontune courbe de survie significativement meilleure (p < 0,015),ce que lon nobserve pas avec le SCC (Fig. 1). Ainsi desvaleurs faibles de Cyfra 21.1 prthrapeutiques semblentlies la survie sans rcidive.

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  • 3.2.2. Analyse multivarieNous avons tudi en analyse multivarie la valeur pro-

    nostique des dosages prthrapeutiques de SCC et Cyfra21.1 en utilisant le modle de Cox. Si nous incorporonstoutes les variables numrs dans le Tableau 1 en y ajoutantles modalits thrapeutiques ainsi que les valeurs spares etcombines des deux marqueurs, seule la radiothrapie(p = 0,0075) et lassociation SCC + Cyfra 21.1 (p = 0,0020)apparaissent comme des variables indpendantes lies au

    pronostic (Tableau 3). Le Cyfra 21.1 seul nest significatifque si lon exclut les modalits thrapeutiques et les deuxmarqueurs combins (p = 0,007).

    3.3. Valeurs post-thrapeutiques

    3.3.1. Valeurs post-thrapeutiques et poursuite volutiveEn post-thrapeutique immdiat, les valeurs moyennes

    des marqueurs sriques restent leves chez les patients en

    Tableau 2Analyse univarie des valeurs pr-thrapeutiques de SCC et Cyfra 21.1 dans une population non mtastatiques (n = 248)

    n SCC ng/ml Cyfra 21.1 ng/mltendue mdiane p a n tendue mdiane p a

    A ge (annes) 0,48 0,017< 51 66 0,0519,00 0,71 63 0,208,60 0,705158 61 0,0512,25 0,90 59 0,1262,40 1,105967 61 0,174,80 0,95 58 0,2015,60 1,00> 67 60 0,1222,00 0,78 60 0,12110,00 1,50

    Sexe 0,001 0,84Masculin 212 0,0519,00 0,90 206 0,12110,00 1,05Fminin 36 0,1322,00 0,42 34 0,3062,40 0,80

    Taille Tumeur < 0,00001T1 + T2 98 0,054,90 0,70 0,001 96 0,1515,60 0,62T3 + T4 147 0,0522,00 1,00 141 0,12110,00 1,50

    Adnopathies 0,0038 < 0,00001N0 93 0,0912,25 0,72 90 0,1511,50 0,60N1 49 0,0522,00 0,68 49 0,1230,30 0,90N2 72 0,1314,90 1,10 68 0,20110,00 1,70N3 34 0,0519,00 1,24 33 0,5062,40 2,10

    Stade 0,0004 < 0,00001I 32 0,123,50 0,71 31 0,152,40 0,60II 41 0,093,35 0,70 40 0,205,30 0,57III 40 0,173,60 1,70 39 0,2011,50 1,00IV 133 0,0522,00 1,10 128 0,12110,00 1,70

    Histologie 0,22 0,49pidermode 231 0,0522,0 0,83 223 0,12110 1,0autre 17 0,093,60 0,68 17 0,5511,5 1,0

    Site anatomique 0,82 0,016Langue 36 0,186,80 1,00 36 0,2062,40 1,10Plancher de bouche 22 0,206,00 0,72 22 0,209,90 0,50Cavit buccale 18 0,2322,00 0,61 18 0,306,50 0,70Oropharynx 75 0,1119,00 0,80 75 0,20110,00 1,20Hypopharynx 53 0,186,73 0,74 52 0,1119,90 0,80Larynx 50 0,0514,90 0,79 50 0,128,70 1,05Autre 46 0,0512,69 0,86 46 0,1215,60 1,20

    volutivit 0,079 0,0003Non 190 0,0514,90 0,76 183 0,1262,40 0,90Oui 48 0,3022,00 1,05 47 0,12110,00 1,80

    Mtastases 0,20 0,020Non 248 0,0522,00 0,80 240 0,12110,00 1,00Oui 12 0,1012,60 1,25 12 0,6042,80 3,25

    a Tests de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis

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  • poursuite volutive et ce de faon plus significative pour leCyfra 21.1 que pour le SCC (p = 0,0017 et p = 0,0008respectivement, Mann-Whitney U test). Ainsi la non norma-lisation du taux de Cyfra 21.1 aprs traitement nous parattre un bon marqueur de poursuite volutive.

    3.3.2. Lead time (avance au diagnostic)Nous avons ensuite essay de dterminer si le Cyfra

    21.1 pouvait tre un indicateur prdictif de rechute cest--dire de rcidive locale, mtastase ou deuxime localisation.Nous avons do...

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