CERPOCentro de Referencia Perinatal OrienteFacultad de Medicina, Universidad de Chile

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Isoinmunización y Anemia Fetal

Dr. Álvaro Fredes C.Becado de Neonatología

Introducción

• Isoinmunización: producción materna de AC hacia Ag demembrana de GR fetales, ausente en la madre (y por tanto deorigen paterno), como respuesta a una sensibilización previa.

Los GR son destruidos por sistema retículo-endotelial fetal

después de producirse una reacción Ag-AC.

• Enfermedad hemolítica perinatal (EHP): anemia fetal o neonatal secundaria a una hemólisis de origen inmunológico.

• Sin tratamiento isoinmunización anti-RhD: 50% anemia leve o sin anemia, 25% anemia moderada (kernicterus), 25% anemia severa (hidrops, muerte). 1° causa de anemia fetal.

Tipos de Isoinmunización

• Isoinmunización ABO:

• más frecuente (2/3)

• no anemia fetal

• AC regulares (no incluidos en test de Coombs)

• hiperbilirrubinemia

• Isoinmunización anti-D:

• prevalencia: del 5% (1968) al 0.5% (1984)

• Ac irregulares (test de Coombs+)

• responsable del 85% de los casos de EHP.

• Isoinmunización no-ABO no-RhD:

• Lewis es el más frecuente.

• La mayoría no producen EHP.

• Ac anti-kell y anti-c: Producen EHP (manejo similar a anti-RhD)

• Ac irregulares (test de Coombs+)

Sistema Rh

• Sistema Rhesus:

• 6 genes alelomorfos (C-c-D-d-E-e) que ocupan Cr. 1

• 48 Ag, los que más inducen AC son Ag: D, C, c, E, e.

• Mujer RhD (+) tiene Ag D. Mujer RhD (–) no tiene Ag D en sus GR.

• 6 semanas gestación → Ag Rh expresado en GR.

• Isoinmunización ocurre por exposición materna de mujer RhD (-) a GR RhD (+).

Requisitos para sensibilización al Ag Rh

• Incompatibilidad Rh feto - materna

• Eventos sensibilizantes

• Capacidad inmunogénica del Ag D

• Reactividad del sistema inmune materno

Eventos sensibilizantes

Hemorragia Feto-Materna

• Placenta previa

• Desprendimiento de placenta

• Versión externa

• Cesárea

• Alumbramiento manual

• Aborto

• Embarazo extrauterino

• Óbito fetal

• Trauma abdominal

Procedimientos invasivos

• Biopsia de vellosidades coriales

• Amniocentesis

• Fetoscopía

• Cordocentesis

Uso de drogas parenterales

Transfusión inadvertida Rh (+)

Factores condicionantes de inmunización

• Antecedente de transfusión incompatible

• Pareja Rh (+)

• Número de embarazos

• Reacción individual• 30% de la población no

reacciona al Ag (genética)

• Comportamiento placentario

• Respuesta inmune deprimida de la embarazada

• Presencia concomitante de incompatibilidad ABO

Hemorragia feto-materna

• 75% embarazadas tiene HFM.

• HFM espontánea aumenta al avanzar embarazo (3%, 12%, 46%).

• 60% < 0.1 ml, 1% ≤ 5ml, 0.25% > 30 ml de sangre fetal.

• Carga antigénica RhD significativa desde los 0.3 ml.

• HFM significativa → linfocito B materno → rpta anti D tipo IgM (no atraviesa placenta) → rpta IgG anti-D.

• Nueva exposición al Ag D → LB memoria montan reacción con elevada producción de IgG anti-D.

• IgG de bajo peso molecular atraviesa placenta.

• Subclases IgG1 e IgG3 explicarían severidad.

Patogenia de la

Enfermedad

Hemolítica

Epidemiología

• Prevalencia difícil de determinar. EE.UU. 2003: 6,7 casos de sensibilización por cada 1.000 rnv.

• En Chile actualmente casi no aparece entre causas de muertes fetales o neonatales.

• Incompatibilidad Rh afecta 5% de las parejas.

• Sin profilaxis con Ig anti-D: 1-10% de las madres Rh (-) se sensibiliza luego de 1er embarazo, 30% con 2° y 50% con 3° embarazo.

• Riesgos: anteparto 2%; parto/alumbramiento 10%.

Incidencia de isoinmunización Rh

SSMSO 2005.

%

Screening: Test de Coombs

Incubación de plasma materno

con GR Ag RhD (+)

AC anti-RhD se

adhiere a GR.

GR cubiertos con materno anti-

RhD se aglutinan por la

antiglobulina humana (Coombs).

Prevención

● Inmunoglobulinas G anti-D hiperinmunes para destruir GRfetales que pasan a circulación materna. Preparado dedonantes RhD (-).

• Reducción riesgo isoinmunización post-inmunoprofilaxis anti-D(Cochrane, 06): post-parto RR 0.12 (0.07-0.23)

3r trimestre RR 0.44 (0.19-1.01)

• 300 ug (1500 UI) vía IM → neutraliza 30 ml de sangre RhD (+) que alcance circulación materna.

• Método Kleihauer-Betke precisa dosis adicional según volumen de sangre fetal en partos de mayor riesgo.

Prevención

• Rh (-) no sensibilizada con Coombs indirecto (-)

Ig anti-D a las 28-32s. Reduce riesgo 2% a 0.2% de sensibilización

anteparto.

• Otras indicaciones Rh (-) con Coombs indirecto (-)

1. RN Rh (+) con Coombs directo (-), 24-72h post parto.

2. Padre Rh (+): a las 28s y a las 24-72h post parto si RN Rh (+) con Coombs directo (-), independiente de grupo ABO del niño.

3. Si se omitió 24-72h post parto, puede administrarse hasta 4 semanas post parto.

4. Aborto o amenaza, ectópico o mola, salvo que padre sea Rh (-).

5. Amniocentesis, Bx vellosidades coriales o cordocentesis, con cada procedimiento, salvo si padre es Rh (-).

6. En hemorragia placentaria masiva según resultado del Kleihauer-Betke.

7. Metrorragia de la segunda mitad del embarazo a menos que el padre sea Rh (-).

Manejo

Centro especializado

Seguimiento con títulos de AC anti-D

Medición del peak velocidad de ACM

Cordocentesis y Transfusión intrauterina intravascular

Manejo Rh (-) No sensibilizada

• Grupo, Rh y Coombs indirecto en 1º control prenatal.

Rh (-) debe realizarse grupo / Rh a la pareja.

• Pareja Rh (+) → Coombs indirecto 28s. Coombs indirecto (-): Gamma anti-D 300 ug IM. Repetir en caso de procedimientos invasivos, metrorragias o trauma abdominal severo.

• RN Rh (+) o Rh (-) Du (+), colocar Gamma anti-D 300 ug IM a la madre.

• Ante sospecha de hemorragia transplacentaria hacer test Kleihauer-Betke y colocar Gamma anti-D 300 ug IM por cada 30ml.

• En caso de aborto, emb ectópico, muerte fetal o enfermedad del trofobalsto, colocar Gamma anti-D 300 ug IM.

Manejo Rh (-) Sensibilizada

• Centro especializado en Medicina Materno-Fetal.

• Antecedentes maternos y perinatales: partos, profilaxis anti-D, morbimortalidad atribuible a hemólisis (transfusiones, ET, FTT).

• Coombs indirecto (+) → titulación seriada AC anti-D cada 2-4s hasta tener diluciones ≤ 1/16.

• Diluciones > 1/16 → riesgo anemia fetal severa (doppler ACM).

→procedimientos invasivos según compromiso (cordocentesis y transfusiones).

Rh (-) sensibilizada SIN

antecedentes maternos

y/o perinatales

Rh (-) sensibilizada CON antecedentes maternos y/o perinatales

Amniocentesis para espectrofotometría de LA

Densidad óptica del LA obtenido por AMCT en el que la longitud de onda representa el peak de bilirrubina, que traduce hemólisis fetal.

Se desaconseja su uso

Doppler de Arteria Cerebral Media

• Fetos con anemia moderada-severa muestran aumento significativo de la velocidad máxima del flujo en ACM (MCA-PSV).

• Sensibilidad cercana a 90% en detección de anemia en umbral de transfusión (Hto <30%), tasa de falsos positivo 12%, reduce en 50% los procedimientos invasivos.

Operador dependiente con sensibilidad 7 a 100%?.

• Velocidad ACM aumenta con EG y se ajustan en curvas.

– Mediciones cada 1-2 semanas desde las 18s.

– Pierde especificidad desde las 35s.

• Uso validado en anemias de otras causas: AC irregulares, PVB19.

Evaluación ecográfica

• Hallazgos en feto sufriendo hemólisis severa:– Cardiomegalia

– Hidropericardio

– Ascitis

– Hepatoesplenomegalia

– Dilatación vena umbilical

– Edema subcutáneo

– Cambios placentarios

– PHA

– Ecocardio fetal con signos de disfunción progresiva.

Cordocentesis

• Permite determinar grupo, Rh y Hto/Hb fetal.

– Indicado hasta las 35s.

– Aumenta sensibilización materna.

• Indicaciones:

ACM > 1.5MoM, feto hidrópico, manejo EHP por AC

irregulares.

Transfusión intrauterina

• Indicaciones:

– Feto anémico en que la prematuridad atenta en sobrevida.

– Feto con riesgo de fallecer antes de las 34s.

• Desde las 20s a través de vena umbilical o vena intrahepática.

• Sobrevida:

– 74% fetos hidrópicos.

– 94% fetos no hidrópicos.

• Se recomienda no realizar > 34s.

• O-IV Rh (-) Hto 75-85%, filtrada-irradiada.

• Maduración pulmonar si > 24s.• Inmovilización fetal IM (norcuronio +

fentanyl). • TF según volemia fetal esperada (EG) x

factor (Hto fetal y del donante).• Control ecográfico continuo.• Comprobar Hto final.

Interrupción

• Fetos transfundidos: 36-38 semanas.

Tener en cuenta intervalo de transfusión (en base comportamiento en transfusiones anteriores) y pruebas de bienestar fetal.

• Fetos no transfundidos: 38 semanas.

Riesgo de anemia moderada o grave (VS-ACM > 1.5 MoM o hidrops) desde las 36 semanas.

• Vía del parto- Anemia moderada o leve (con o sin transfusión previa): no existe

contraindicación para PV. Considerar condiciones obstétricas,monitorización continua y control bienestar fetal.

- Anemia fetal grave (RBNE no reactivo persistente o patrón sinusoidal opresencia de hidrops): cesárea.

Resumen

• La EHP se origina en la madre por la presencia de AC que atravesando la placenta, aglutinan y hemolizan GR fetales.

• Obtener grupo/Rh con Coombs indirecto en 1° control prenatal. Si pareja es Rh (+) realizar Coombs indirecto cada 4 semanas.

• Rh(-) NS con Coombs indirecto (-) se administra gamma anti-D a las 28-32s (reduce sensibilización anteparto de 2% a 0.2%).

Resumen

• Toda mujer Rh (-) Sensibilizada debe ser referida a centro especializado, donde se puede realizar medición de MCA-PSV y transfusión intrauterina.

• Ante la sospecha de anemia fetal debe monitorizarse el Doppler de la ACM. MCA-PSV>1.5 MoM: riesgo de anemia moderada o severa.

• El diagnóstico de la anemia fetal se establece mediante cordocentesis y hemograma en sangre fetal.