IVF ‘te Polikistik Over Sendromu

(PCOS)

PCOS Nedir?

PCOS; Santral sinir sistemi, hipofiz, overler, adrenal glandlar ve ekstraglanduler dokular arasındaki etkileşimlerin bozulmasına bağlı olarak; reprodüktif yaşamın herhangi bir döneminde sıklıkla ortaya çıkabilen kronik seyreden, gelecekte yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilen kompleks bir hastalıktır.

PCOS TARİHÇESİ:

İlk olarak 1935 yılında Stein ve Leventhal tarafından tanımlanmıştır.

Araştırmacılar amenore, obezite, tüylenme şikayetleri olan 7 polikistik overli kadına bilateral overyan wedge rezeksiyonu yapmışlardır.

7 hastanın hepsi regüler menslerini tekrar kazanmış ve ikisi gebe kalmıştır.

1935 te rapor edilmiş olan vakadan ilki vaka raporu olarak sunulmuştur:

VAKA: M.G 22 yaşında, 1.5 yıllık evli. İlk kez 3 Ekim 1928 yılında görülmüştür.Hastanın temel problemi amenore idi.Menstruasyonu 13 yaşında başlamıştı ve düzensizdi. Estrojenik preparatlarla, I.M tedavi uygulandı.6-8 haftada olmak üzere düzensiz olarak mens oldu. Küçük doz tiroid konsantresi ve CA verildi.

KASIM 1929 :

Her yedi haftada bir adet görmekte. Muayenede orta obezite ve ince stroma gözlendi. Bimanuel muayene: Utx 2. derece RV, normal ölçülerde over, kistik

OCAK 1930:

Trans abdominal pnömoperitoneum, her biri uterin fundus büyüklükte gözlenen bilateral kistik overler saptandı.

2 MAYIS 1930:

Operasyon : LAPARATOMİ

Utx küçük ve her iki over polikistik ve normalden büyük idi. Sol over küçük bir fibroma da içermekteydi. Her iki overe wedge rezeksiyon. Sorunsuz iyileşme oldu; postoperatif 12 nci günde hastaneden taburcu oldu.

OPERASYONDAN SONRA:

Operasyondan 48 saat sonra ; az uterin kanama meydana geldi ve ondan sonra normal menstruel periyod oluştu.

Ekim 1930 ‘da ve 1933’te tekrar olmak üzere, hasta gebe kaldı. Her iki gebelikte miada ulaştı ve normal doğum ile sonuçlandı. Menstruasyon 28 günde olmak üzere tamamıyla normaldi.

Ağustos 1934 :

Takip eden muayeneler uterus ve bilateral overlerin normal olduğunu gösterdi.

OVULASYON DÖNGÜSÜ:

Menstruasyondan hemen önce ve menstruasyon sırasında östrojen, progesteron ve inhibinin negatif feedback etkisinden kurtulan hipofiz, daha fazla FSH salgılamaktadır.FSH seviyesindeki bu ilk artış follikül büyümesi ve steroid sentezi için gereklidir.

Follikülün daha da büyümesi ile, içerisinde oluşan faktörler, follikülün FSH ‘a karşı duyarlılığının devam etmesini sağlamakta, böylece mikro-çevrede ki androjen üstünlüğü yerini östrojen üstünlüğüne bırakmaktadır. FSH ve aktivinin yaptığı uyarılar sonucu granülüze hücrelerinde LH reseptörleri oluşmaktadır.

Dolaşımdaki estrodiol düzeyinin ani olarak yükselmesi ovulasyonu tetikler.Ön hipofiz düzeyinde pozitif feedback cevap sonucunda siklusun ortasında, yumurtanın atılması ve korpus luteumun oluşması için gerekli olan LH artışı olmaktadır.

Ovulasyondan sonra ikinci bir estrodiol artışı ile birlikte bir progesteron artışı olmakta ve böylece düşük FSH ve LH düzeyleri ile karakterize, 14 günlük bir luteal dönem oluşmaktadır.Korpus luteumun gelişmesi ile birlikte hormon düzeylerinin azalması, FSH ‘ın yeniden artmasını mümkün kılmakta, böylece yeni siklus başlamaktadır.

NEDEN POLİKİSTİK OVERLER OLUŞMAKTADIR?

Daha yüksek

PCO Daha düşük

LH

FSH

PCOS BELİRTİLERİ NELERDİR?

PCOS’un en sık görülen özellikleri ; kronik anovulasyon(adet görememe), hiperandrojenizm ve infertilitedir.

AMENORE:

Anovülatuar hastaların yaklaşık olarak %75 inde polikistik overler mevcut olduğu belirlenmiştir.

Sürekli anavulasyonun Klinik Sonuçları:

İnfertilite Amenoreden disfonksiyonel kanamaya kadar

değişen mensrüel kanama problemleri Hirşutizm ve akne Endometrial kanser ve muhtemelen meme

kanseri riskinde artış CVS hastalıklarında artış Hiperinsülinemi mevcut olan kadınlarda DM

riskinde artış

HİRSUTİZM:

Androjen üretiminin fazla olmasına bağlı olarak hirsutizm görülür.

AKNE:

Özellikle genç yaşlarda ortaya çıkar, androjen üretimi fazlalığı ile ilgilidir.

OBEZİTE:

Londra’da Balen ve ark.PCOS u olan 1741 olgudan %70’nde menstruel bozukluklar saptamıştır. BMI ‘leri 30 kg/m2’ nin üzerinde olduğunda yalnızca %22’sinin normal olduğu menstruel fonksiyona sahip olduğu sunulmuştur.

İnfertil,anovulatuar, obez kadınlarda daha yüksek plazma androjenleri, insülin ve LH konsantrasyonlarına, daha düşük SHBG düzeylerine sahiptirler.

İlk olarak Hiperinsülinemi mi, Hipeandrojenezim mi oluşmaktadır?

Obez PCO olgularında, obez olmayanlara göre insülin düzeyleri daha yüksektir. Androjenlerin hiperinsülinemiyi uyardıklarını bildiren çalışmalar mevcuttur.Gn-Rh agonisti ile over fonksiyonlarının durdurulduğu deneylerde insülin resistansı değişiklik göstermemektedir.

Hiperinsülineminin hiperandrojenizme yol açtığını düşündüren altı neden vardır:

1) PCO ‘li kadınlarda insülin verildiğinde, dolaşımdaki androjen düzeyleri artar.

2) Hiperandrojenik kadınlara glukoz verildiğinde dolaşımda androjen ve insülin seviyesi artmaktadır.

3) Kilo kaybı insülin ve androjen düzeylerini azaltmaktadır.

4) İnsülin in vitro olarak theca hücrelerinde androjen sentezini arttırmaktadır.

5) PCO ‘lu kadınlarda deneysel olarak insülin düzeyleri azaldığında androjen düzeyleri azalmaktadır.

6) PCO ‘lu obez kadınlarda Gn-Rh agonisti tedavisiyle androjenler normale indiğinde GTT deki anormal aşırı insülin cevabı aynı şekilde devam etmektedir.

AKANTOZİS NİTRİCANS:

Akantoz lekeleri taşıyan PCO ‘li hastalara hiperinsülinemi eşlik etmektedir.

VİRİLİZM BELİRTİLERİ:

Aşırı derecede androjen uyarısıyla oluşan, klitorisin büyümesi(libidoda artış), saç dökülmesi, kas kitlesinde artış ..vs mevcuttur.

Total testesteron seviyesi

DHEA-SO417-alfa-OH-P (17-alfa-hidroksi-progesteron)

TSH

PROLAKTİN

SBHG

Menstruel döngüsünü yöneten iki hormon:

FSH LH

PCO olgularının %70 inde LH/FSH oranı artmıştır.

Serbest Testesteron

Progesteron

E2

Androstedion

İNSÜLİN DİRENCİNİ DEĞERLENDİREN TESTLER:

AKŞ

OGTT

Kolestrol (HDL-Kolestrol, LDL-Kolestrol, Total Kolestrol) ölçümü

TG (Trigliserit) ölçümü

MFO VE PCO OVER AYRIMI:

A- Eksternal morfolojik bulgular: Artmış ovaryan alan veya volüm Artmış yuvarlak index (ovaryan genişlik/ovaryan

uzunluk) Azalmış uterin genişlik

B- İnternal morfolojik bulgular: Çok sayıda mikrokist Mikrokistlerin periferal dağılımı Ovaryan stromanın artmış ekojenitesi

USG; PCO ‘da altın standarttır. Fakat tanıda tek başına yeterli değildir.

PCOS ve GENETİĞİ:

PCOS ‘nin dominant geçişle ilgili patern gösterdiği açıklanmaktadır. Çalışmalar insülin genindeki bir lokusu ortaya koymuştur. Gen 450Pscc kapsamaktadır.

GDF-9 geninin follikül gelişimi üzerinde etkisi vardır. Bu gen folliküllerin 9-10 mm den sonra büyümesinden sorumludur.

(1. TSRM kongresi-dinleyici notu)

PCO geni erkeğe geçtiğinde genellikle erken yaşlarda ortaya çıkan kellik sorununa yol açtığı teorik olarak kabul görmektedir. Bu elbetteki kelliğin tek nedeni değildir.

(www.hormonlar.com)

PCOS İNFERTİLİTENİN TEDAVİSİ:

Tedavi öncesi planlananlar:

PCO ‘de ovulasyon indüksiyonun herhangi bir yöntemi uygulanmadan önce infertilite ve araştırma testleri (semen analizi dahil) yapılarak, HSG veya L/S ile tubal patensi değerlendirmek gerekmektedir.

KİLO VERME:

Clark ve ark.BMI>30 kg/m2 olan kadınlarda kilo kaybı ve egzersiz programının etkisini araştırmışlardır.Çalışmaya katılan hastalara 6 aydan fazla bir süre ile gerçekçi bir egzersiz ve diyet programı uygulanmıştır.

Çalışmaya 18 obez kadın dahil edilmiştir ve

çalışmayı 18 kadının 13 ü bitirebilmiştir.

Kilo kaybı ve endokrin fonksiyonu, ovulasyonu ve takiben olan gebeliği anlamlı şekilde etkilemiştir.

Açlık insülin şekeri ve serum testesteron seviyeleri düşerek, 13 kadının 12 sinde ovulasyon tekrar başlamış,11 kadın gebe kalmıştır.(5 hastada spontan gebelik)

Kilo vermede tedavi:

METFORMİN (Glucofage 850 mg Retard tb.)

MERK

veya ROSIGLATAZON

(Avendia 4 mg tb)

Konu:Konu: Metformin ve Rosıglitazonun obez ve obez olmayan PCOS ‘li olgularda insülin direnci üzerine etkisi:

Amaç: Amaç: Metformin ve rosıglatazonun değişik mekanizmalarla insülin duyarlılığını arttırdığı bilinmektedir.Obez PCO ‘lu olgularda over fonksiyonunu ve insülin direncini iyileştirdikleri gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı obez ve obez olmayan PCOS’li olgularda rosıglatazon ve metforminin insülin direnci ve over fonksiyonu üzerine olan etkisinin araştırılmasıdır.

Araç ve Yöntem:Araç ve Yöntem:

Çalışmaya 20 obez olmayan (BMI<25 kg/m2) ve 20 obez (BMI>25 kg/m2) alınmıştır. Bütün olgularda bel-kalça oranı, seks steroidlerinin serum düzeyleri, 75 GTT ‘ye insülin yanıtları bakıldı ve hirsutizm derecelendirildi.

Hastalar 10’u obez ve obez olmayan 20’şer kişilik iki gruba ayrıldı. Bir gruba 1700 mg/gün metformin; diğer gruba 4 mg/gün rosıglatazon 12 hafta süre ile verildi ve 12 hafta sonunda işlemler tekrarlandı.

Her iki grupta serbest testesteron ve Dhea-SO4 düzeylerinde, başlangıç düzeyine göre anlamlı olmayan bir düşüklük saptandı.

BMI ve B/K oranında metformin alan grupta rosıglıtazon alan gruba göre istatiksel olarak anlamlı olamayan azalma saptandı. İkincil amenoresi olan 3 olgu (2 Metformin-1 rosıglatazon) menstruasyon görmeye başladı.Oligomenoresi olan 15 olguda da (7 metformin-8 rosıglatazon) menstruasyon sıklığı artmıştır.

YORUM:YORUM:

Çalışmaya alınması planlanan 40 olgunun 25 i çalışmayı tamalamıştır. Bu olguların sonuçlarına göre hem rosıglatazon hem metformin de PCOS ‘li olgularda insülin duyarlılığını anlamlı düzeyde arttırmıştır.

AVENDİA FİLM TABLET 4mg(Rosıglatozone maleate)

End:Antidiyabetiktir.Diyet ve egserzisin yeterli olmadığı durumlarda monoterapi olarak yada tip II DM hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için sülfonilüre ve metformin ile kombine edilebilir.

Doz: Tedavi bireyseldir 1x1 kullanılır.Gerekli görülürse 2x1 de kullnılabilir.

İnsülin rezistansı olan Premenepoz ve anavolatuar kadınlarda ovulasyonun başlamasına neden olabilir.

Genel PrensiplerGenel Prensipler:

Ovulasyonu sağlamak için aşağıdaki metodlar kullanılmalıdır:

İnsülin seviyesinin düşürülmesi: Obez PCOS li hastalarda en basit en ucuz ve en etkili metod düşük kalorili diyet vermektir.İnsülin seviyesinin azalmasının sonuçları androjen ve LH konsantrasyonlarının düşmesi ve SBHG ve FSH seviyesinin yükselmesidir.

FSH konsantrasyonlarının yükseltilmesi: Bu direkt olarak CC veya GnRh veya direkt olarak FSH preparatlarıyla sağlanabilir.

LH konsantrasyonlarının azaltılması: GnRh analogları LH konsantrasyonunu azaltır. FSH veya GnRh ile birlikte kullanıldığında artmış gebelik ve azalmış düşük oranı sağlar

NEDEN OKS KULLANILIR?

Oral kontraseptifler, dolaşımdaki LH ve FSH düzeyini suprese ederek overdeki androjen üretimini azaltır. Mid- folliküler LH seviyesi 10 ıu/L nin üzeride olan kadınlarda OKS ile supresyon önerilir.

CC (Klomifen Sitrat) Klomifen Sitrat ‘ Selektif

Estrojen Modülatörleri’ (SERM) içerisinde trifeniletilen grubunda yer alan bir ajandır. Daha önce antiöstrojenler olarak bu ajanlar, farklı dokularda östrojenik etki göstermeler nedeniyle günümüzde SERM olarak tanımlanmaktadır. Menstruasyonun 5. ve 10. günleri arası 5

gün süre ile 50-250 mg/gün CC verilir. Amaç folliküler gelişim elde etmektir. PCO lu kadınların büyük bölümünde CC ile ovulasyon sağlanır.Daha ucuz ve az monitarizasyon gerektiren bir ajan olması nedeniyle ilk tercih olmaktadır. PCO olgularında CC ile %80 ovulasyon ve% 35-40 oranında gebelik elde edilmektedir.

CC olgularının %15-30 ‘unda ovulasyon sağlanmamaktadır . PCO de 200 mg/gün cevap alınamıyorsa Gd kullanımına geçilir.

PCO ‘lu kadınlarda ovulasyon indüksiyonu için 5 temel rejim kullanılmaktadır

Konvansiyonel step-up

GnRh a ile down regülasyonu takiben low-dose step-up

Step down

GnRh a ile down regülasyonu takiben Step-down

Low-dose

STEP DOWN:STEP DOWN:

Başlangıçta 150 ıu FSH ile başlanır ve folliküler gelişim sağlanana kadar 3-4 gün bu doz devam edilip doz , progresif olarak diğer follikülleri aktive edecek eşik seviyeye kadar azalır. FSH eşik seviyesi FSH seviyesindeki değişikliğe bağlı olarak hastadan hastaya değişir, bu protokolün amacı OHSS riskini azaltmaktır. PCO olgularında doz ayarlamalarında çok dikkatli olunmalıdır.

LOW-DOSE REJİMİ:

Bu protokolde amaç multifolliküler gelişimi önlemektir.

Unifolliküler gelişim elde edilmesi için gerekli minimal doz 37.5 ıu olduğu gösterilmiştir.Düşük doz rejiminde 50-75 ıu ile ovulasyon indüksiyonuna başlanır.İlk USG 7-10. günler arasında gerçekleştirilir.14 gün sonunda 10 mm nin üzerinde ve E2 seviyesinde artış gözlenmezse doz %50 arttırılır. Tedavi 28-35 güne kadar uzayabilir.

PCOS ve IVF UYGULAMASI:

OI ile birçok kez başarısızlık yakalanan PCO ‘li olgular IVF’e refere edilmektedir.

76 PCO ve 76 kontrol grubunun IVF sonuçları karşılaştırıldığında , uygulanan HMG dozu az olmasına rağmen PCO ‘lu olgularda, HCG günü anlamlı olarak yüksek E2 seviyeleri, daha çok sayıda follikül ve oosit ile sonuçlanmıştır.Fertilizasyon oranları anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur( Mac Dougall, 1993)

COH (kontrollü over hiperstimülasyon)

Long ProtokolShort ProtokolUltra-short ProtokolMikrodoz Flare-up Protokol

Öncelikli Long Protokol!

D21 Gn-Rh analoğu

Çekilme kanaması

D3-D5E2 seviye ve USG kontrol

COH + Step-down

SHORT PROTOKOL:

FLARE-UP(Alevlendirici etki)

D2 SUPRESYON DOZUNDA

Gn-Rh

Gn-Rh dozu Düş ve GD ekle

COH

+ STEP-DOWN

ULTRA-SHORT PROTOKOL:

Flare-up etkiden yaralanılır.

D1, D2, D3Gn-Rh a

uygulanır

Gd

MICRO-DOZ FLARE-UP PROTOKOL:

Bazı PCOS olgularında

poor respender durumu ile karşılaşılabilir.

D1 OKS BAŞLA(Toplam 21 gün)

OKS bitti 2 gün Ara ver

3.Gün dilue Analog başla

2x16 ıu(Dilue Lucrın)

2 gün dilue analog

3. Gün GD başlaDilue analog

DEVAM!

IVM ?

IN VITRO MATURASYON (IVM)

Dış ortamda olgunlaştırma.

Son zamanlarda; ‘’ PCO olgularında bu yöntem kullanılmalı mıdır?’’

D2-D3’te over rezerv değerlendirilir

D9-D10 HCG verilerek 36 saat sonra OPU ile immatür oositler toplanır. Dış ortamda MATURASYON sağlanır. ICSI veya IVF tekniği kullanılır. ET gerçekleştirilir.