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Jean-Pascal Machiels Service d’oncologie médicale
Toxicité commune des agents de chimiothérapie
CHIMIOTHERAPIE Synthèse des
Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines
INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN
INHIBITION DES MICROTUBULES
ANTIMETABOLITES
ANALOGUES des BASES
PURIQUES et PYRIMIDIQUES
5-Fluoro-uracile
Capécitabine
Methotretate Pemetrexed Gemcitabine
AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN
Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide
ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE
Vinblastine Vincristine
TAXANES
Taxol Taxotère
Cabazitaxel
N N
N N N
N
MODIFICATIONS DE L ’ADN
Dihydrofolatereductase
METHOTREXATE
FH2 FH4
dUMP + N5-10 methylene FH4
5-FLUOROURACIL
Purine Nucleotides dTMP
Thymidylate Synthetase
F dUMP
Anti-métabolites
CHIMIOTHERAPIE Synthèse des
Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines
INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN
INHIBITION DES MICROTUBULES
ANTIMETABOLITES
ANALOGUES des BASES
PURIQUES et PYRIMIDIQUES
5-Fluoro-uracile
Capécitabine
Methotretate Pemetrexed Gemcitabine
AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN
Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide
ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE
Vinblastine Vincristine
TAXANES
Taxol Taxotère
Cabazitaxel
N N
N N N
N
MODIFICATIONS DE L ’ADN
DNA strand
Replication impaired
Pt Pt
Alkylant
CHIMIOTHERAPIE Synthèse des
Purines Nucléotides ADN ARN Protéines et des Pyrimidines
INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN
INHIBITION DES MICROTUBULES
ANTIMETABOLITES
ANALOGUES des BASES
PURIQUES et PYRIMIDIQUES
5-Fluoro-uracile
Capécitabine
Methotretate Pemetrexed Gemcitabine
AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN
Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide
ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE
Vinblastine Vincristine
TAXANES
Taxol Taxotère
Cabazitaxel
N N
N N N
N
MODIFICATIONS DE L ’ADN
SPINDLE POISONS / MECHANISM OF ACTION MICROTUBULE LEVEL
cellular level
SPINDLE POISONS / MECHANISM OF ACTION
COMMENT NE PAS TUER UN PATIENT EN PRESCRIVANT DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ?
COMMENT NE PAS TUER UN PATIENT EN PRESCRIVANT DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ?
n NEUTROPHILES > 1500 /MM3
n PLAQUETTES > 100 000/MM3
n BILIRUBINE ET ENZYMES HEPATIQUES
n CREATININE ET FONCTION RENALE
PRATIQUEMENT
n perte de cheveux: 2 à 3 semaines n nausée, vomissements: 4 premiers jours n mucite: 5-15 jours n fatigue: au long court
n fièvre: urgence 5-15 jours n saignements: urgence 7-20 jours
TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0
GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE
GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles
GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutrop /mm3
GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutro/mm3
GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutro/mm3
GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutro/mm3
GRADE 5 Décès Décès
EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIE
Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits
Quelques heures à - Nausées/ vomissements quelques jours - Nécrose tissulaire au point d ’injection - Phlébite - Hypersensibilité immédiate - Rash cutané
CV = Centre de Vomissement ZN = Zone gachette des microrécepteurs
Tronc Cérébral
Activation des Nerfs vague et splanchniques
Libération de sérotonine
par les cellules entérochromaffines
Chimio
SNC
N. Vague efférent: réflexe de vomissement
Tube Digestif
CV
ZG
ANTIEMETIQUES ��� ■ Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P)
- Central - Vomissements immédiats et retardés - aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL)
■ Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine) - Localisation périphérique - Vomissements immédiats - Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)
NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE
BCNU Carboplatine Bléomycine Cisplatine (>50mg/m2) Cytosar (> 1g/m2 ) Vinblastine
Cyclophosphamide Adriamycine Vincristine (>1,5g/m2 ) (>60mg/m2 )
DTIC (>500mg/m2 ) Campto Vinorelbine Streptozocin Méthotrexate
(>1,5g/m2 )
Mustine Procarbazine (orale)
> 90% > 60% < 10%
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
l Vomissements immédiats Chimio modérément émétisante
l Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3 l Dexamethasone 20 mg
Chimio peu émétisante
l Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
l Vomissements immédiats Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…)
l Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1 J1, J2, J3 l Antagoniste 5-HT3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. J1
l Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 l (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)
ANTIEMETIQUES à DOMICILE���
■ Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone)
■ Metoclopramide 20 mg 4x jour
■ Alizapride 50 - 100 mg 3x jour
■ Haloperidol 1,5 - 5 mg au coucher
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
l Vomissements différés - Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os - Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis 4 mg/12h, 2 jours
l Vomissements anticipés - Lorazépam - Somnifère la veille - Thérapie comportementale
TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES
l Deshydratation l Médicaments oraux
l Conseils diététiques l Combiner les anti-émétiques
EFFETS TOXIQUES PRECOCES ���DE LA CHIMIOTHERAPIE
Quelques jours à Leucopénie quelques semaines Thrombopénie Anémie
Alopécie: anthracyclines, taxanes Mucite Fatigue
Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits
THROMBOPENIE
n Transfusion plaquette n < 20 000 /MM3
n Saignement n Attention si fièvre
G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor Erythropoietine
N°1 Bicarbonate de sodium 2,1 gr
Chlorure de sodium 1,35 gr Saccharine 24 mg Arôme Caramel ou Vanille Eau distillée ad 300 ml
N°2 Lidocaine HCL 250 mg
Saccharine 15 mgr Arome citron/menthe Eau distillée ad 300 ml
BAINS DE BOUCHE N°1 ET N°2
Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux
- Infections 25-35% - Fièvre paranéoplasique 7-30%
- Maladie de système non néoplasiques associées 10-20%
- Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes 5%
- Autres causes 5%
- Indéterminée 15-30%
La neutropénie fébrile: définitions
- Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus d’une heure supérieure à 38°C
- Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3
Corticoides et neutropénie
La neutropénie fébrile: définitions
- Neutropénie « courte » = tumeurs solides
- Neutropénie « longue » = tumeurs hématologiques
Cas clinique
Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour de la fièvre. L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La température est à 38,9°C.
La neutropénie fébrile Mise au point
- Que faites vous en salle d’urgence ?
Cas clinique
Votre choix thérapeutique
Augmentin
Augmentin/ciproxine
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
La neutropénie fébrile Les pathogènes
- Gram- Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species
Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie
- Gram+ Plus fréquemment depuis l’introduction
- des β-lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile Les germes résistants
- Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des β-lactams à large spectre: carbapenems
- Gram- Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter species Stenotrophomonas maltophila
- Gram + Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidis Streptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus
Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile Les pathogènes
- Anaérobes < 5%
Y penser si:
colite neutropénique, infections intraabdominales abcès périrectaux abcès peridontaux …..
La neutropénie fébrile Les infections fongiques: quand y penser ?
- Neutropénie sévère et prolongée
- Utilisation d’antibiotique à large spectre
- Utilisation de corticoïdes
- Age avancé
- Lourdeur de la chimiothérapie
- Cathéter central
- Sévérité de la pathologie sous-jacente
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile Les infections fongiques
- Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter
- Primaire ou secondaire
- albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis - résistance aux azolés apparaissent
- Aspergillose: - invasive
- sinus et poumon puis disséminé A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie
La neutropénie fébrile Traitement
- Rapidement avant le résultat des cultures - AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®)
- Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime
- Carbapenems
- Quinolone en monothérapie: controversé
- Aminoglycoside monothérapie: NON - Monothérapie - Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas)
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile Traitement
- AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf ….
- uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans - suspicion clinique
- AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf ….
La neutropénie fébrile Low-risk
- Antibiotique oral : augmentin/ciproxine
Qui le fait ?
La neutropénie fébrile risque
- Extend of illness Score - No symptoms 5 - Mild symptoms 5 - Moderate symptoms 3
- No hypotension 5 - No chronic obstructive pulmonary disease 4 - Solid tumor or non-fungal infection 4 - No dehydratation 3 - Outpatient at onset of fever 3 - Age < 60 2
score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses Klastersky JCO 2000
Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia
Intravenous AB In patient
(60)
Oral AB Out patient
(66)
Death 1 0
Serious complications 0 1
Intolerance to AB 0 3
Persistance of fever 5 6
Mean cost per episode (£) 840 470
Mean nursing hours per episode 21 11
Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003
La neutropénie fébrile Traitement: low risk
- Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants
- Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile
- Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine ®)
- Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre …
F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL
Cas clinique
Question
Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C
Cas clinique
Question Votre choix thérapeutique
Carbapenem
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
Cas clinique
Question
Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C
Cas clinique
Question Votre choix thérapeutique
Carbapenem
Glazidim
Glazidim + amukin
Glazidim + vancomycine
Vancomycine
La neutropénie fébrile Réponse au traitement
- 2 jours quand low risk
- 5-7 jours
- On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer: - si le patient reste en bon état général
- neutropénie courte - absence d’autres symptômes
- On change antibiotique: - si germe résistant apparaît,
- le patient se dégrade, - infection spécifique apparaît
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile Réponse au traitement
- Persistance de la fièvre
- Causes: - Abcès, endocardite,… - Infection fongique - Germes résistants (toxo, virus, … - Causes non-infectieuses - A discuter:
- Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement - Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile Réponse au traitement
- Patient - Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative - Clinique négative
STOP AB
- Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction - Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue: controversé
Sipsas et al. Cancer 2005
La neutropénie fébrile La bactériémie
- 30 % des malades
- Mortalité plus élevée: - importance de les prédire - peu de données pour les tumeurs solides
- BUT : prédiction des complications des neutropénies fébriles en fonction de la présence ou pas d’une bactériémie Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
La neutropénie fébrile La bactériémie
MORTALITE
PAS de bactériémie Bactériémie - Solides 3% 9%
- Hématologiques 4% 13%
COMPLICATIONS NON LETHALES
14% 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
La neutropénie fébrile La bactériémie
MORTALITE
- Polymicrobienne 13%
- Gram + 5%
- Gram - 18%
- E. Coli 18%
- Klebsiella 10%
- Pseudomonas 31%
Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007
l Neutropénie fébrile :
Chaque heure de délai avant l'administration d'AB augmente l'hospitalisation de 8 heures.
• Recommanda)ons actuelles : • La NF est une urgence médicale. • 1ère dose d'an)bio)que administrée dans l'heure du tri.
• Les problèmes inhérents aux salles d'urgences : • accroissement du nombre de pa)ents • difficulté du triage • mul)ples intervenants • prise en charge pas toujours standardisée
Les détails qui font la différence
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l "Febrile neutropenia Pathway"
– Carte d'alerte portée par le pa)ent à présenter à l'accueil. – Dispense de la salle d'aFente dès l'enregistrement à l'accueil. – Tri de la NF au même niveau que l'AVC et l'infarctus du myocarde. – Commande des an)bio)ques dès le tri. – Standardisa)on informa)que :
• Catégorie de plainte principale à part en)ère. • Kit de prise en charge diagnos)que.
– An)bio)ques standards disponibles immédiatement, sans délais de transport.
– Administra)on d'an)bio)ques avant la formule sanguine.
l Etude prospec)ve d'un an. Comparaison à une cohorte historique.
l Objec)f principal : raccourcir le délai d'administra)on de traitement.
57
Méthodes
58
59
Résultats
60
• Réduc)on significa)ve du délai avant : - Prise en charge médicale : 40 % - Prise de sang : 40 % - Commande d'AB : 75 % - Administra)on d'AB : 66 %
• Rôle spécifique à certaines mesures : - Tri immédiat : gain de 30 min - Commande automa)que d'AB : gain de 105 min - Standardisa)on informa)que : gain de 28 min
• Mais risque d'administrer les AB avant le compte de neutrophiles ?? 67 % non neutropéniques aux urgences.
73 % néanmoins hospitalisés. et 24 % infec)on documentée, et 32 % neutropéniques.
Résultats
Cas clinique
Question
Un patient de 64 ans est traité pour un cancer boronchique. Il a reçu sa chimiothérapie il y a 6 jours et se présente en salle d’urgence pour alétération de l’état général. Il a vomit 3 fois au cours de ces 12 dernières heures. Il a un pli cutané paresseux. ECG:
Cas clinique
Question
Un patient de 64 ans est traité pour un cancer boronchique. Il a reçu sa chimiothérapie il y a 6 jours et se présente en salle d’urgence pour alétération de l’état général. Il a vomit 3 fois au cours de ces 12 dernières heures. Il a un pli cutané paresseux. ECG: BIOLOGIE : HYPOKALEMIE (1,9) , HYPOMAGNESEMIE, CRÉATININE 2.4 MG/DL
TOXICITÉS VISCÉRALES Reins = Cisplatine Méthotrexate Vessie = Cyclophosphamide Ifosfamide
Poumons = Bléomycine, Bulsulfan
TOXICITÉS VISCÉRALES
Syndrome main/pied = Doxorubicine liposomiale (Caelyx) Capecitabine (Xeloda) Diarrhée = Irinotecan (CPT-11)
Perméabilité vasculaire = Taxanes (docetaxel ,paclitaxel)
TOXICITÉS VISCÉRALES Cœur = Anthracyclines Doxorubicine 500 mg/m2 Epirubicine 1000 mg/m2 Polynévrite = Taxanes: docetaxel, paclitaxel Vinca alcaloides: vincristine,… Cisplatine, Oxaliplatine (froid) Perte d’audition = Cisplatine
MERCI !