1KLINIKLINIKE MANIFESTACIJE BOLESTI JETREKE MANIFESTACIJE BOLESTI JETRE

utica (ikterus) Portalna hipertenzija Hepatina encefalopatija Hepatorenalni sindrom Poremeen metabolizam lekova Poremeaji metabolizma nutrijenata Oboljenja hemostaze Oslobaanje enzima u razliite telesne tenosti

PORTALNA HIPERTENZIJAPORTALNA HIPERTENZIJA Moe biti zahvaen bilo koji segment portalnog protoka Presinusoidalna portalna tromboza Sinusoidalna ciroza, akutni i hronini hepatitis, akutna masna jetra Postsinusoidalna okluzija hepatine vene i kongestivna bolest srca Porast pritiska u portalnoj veni - sistem dilatira (proiruje se) i formiraju

se kolaterale - veza sa sistemskom cirkulacijom (portno-sistemski ant) U poetku - kliniki znaci slabi, uznapredovala portalna hipertenzija

kompromitacija metabolike funkcije jetre Varikoziteti jednjaka skloni krvarenju esto u cirozi - povien pritisak u

sistemu vene porte i razvoj porto-sistemskih venskih kolaterala(krvarenje iz varikoziteta jednjaka je urgentno kliniko stanje praeno visokom stopom smrtnosti)

Ascitesi - esta posledica portalne hipertenzije

2HEPATIHEPATINA ENCEFALOPATIJA I NA ENCEFALOPATIJA I HEPATORENALNI SINDROMHEPATORENALNI SINDROM

Hepatina encefalopatija metaboliko oboljenje sa razliitim oblicima

neuropsihijatrijskih disfunkcija moe se javiti kod akutnog oteenja jetre (virusi ili lekovi),

kod ciroze Hepatorenalni sindrom

sekundarno smanjenje funkcije bubrega izazvano oboljenjem jetre

najei uzrok je portalna hipertenzija u hroninoj bolesti jetre

POREMEPOREMEEN METABOLIZAM LEKOVA I EN METABOLIZAM LEKOVA I NUTRIJENATANUTRIJENATA

Poremeen metabolizam lekova metabolizam lekova usporen - interval izmeu doza treba produiti

Poremeaji metabolizma nutrijenata hronina bolest jetre - problem sa unoenjem i distribucijom nutrijenata ciroza - poremeaj metabolizma glukoze (rezistencija na insulin i

hipokalemija) portalna hipertenzija - esto hipoalbuminemija hronina holestaza smanjeno je isporuivanje .k.u duodenum -

malapsorpcija lipida i deficit vitamina A,D,E,K deficit vitamina A - nono slepilo, deficit vitamina D osteopenija, tei oblik osteomalacija

(osteopenine kosti kod hronine holestatske bolesti - bilijarnaciroza)

deficit vitamina K hipoprotrombinemija (podlivi i krvarenje)

3OBOLJENJA HEMOSTAZEOBOLJENJA HEMOSTAZE Jetra - vane funkcije u odranju normalne hemostaze:

sinteza faktora koagulacije sinteza unih soli (esencijalne za apsorpciju vitamina K) uklanjanje aktiviranih faktora koagulacije iz cirkulacije uloga u rastu trombocita i njihovoj funkciji

Oboljenja jetre - hemoragijske bolesti i hiperkoagulopatija Teka hepatocelularna oboljena - sinteza faktora (posebno VII) Holestatska oboljenja sekrecija unih kiselina - spreena aktivacija

faktora II, VII, IX i X (PT se koriguje davanjem vit.K) Akutna i hronina bolest jetre - disfibrinogenemija ( aPTT) Akutna hepatina nekroza - diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)

- oslobaanje tromboplastina i poremeenog klirensa inhibitora Hronine bolesti jetre hiperkoagulabilnost (deficit inhibitora koagulacije) Autoimuni hepatitis - antikardolipinska antitela i antitela na trombocite

(trombocitopenija - neefikasna intravaskularna koagulacija)

KLASIFIKACIJA BOLESTI JETRE PREMA KLASIFIKACIJA BOLESTI JETRE PREMA ETIOLOGIJIETIOLOGIJI

Bolest jetre izazvane toksinima lekovi

industrijski toksini i toksini iz okruenja

alkohol

postoperativna disfunkcija jetre Bolesti jetre izazvane infektivnim

agensima i parazitima virusi (virusni hepatitis) bakterije i drugi patogeni paraziti

Imunoloke bolesti jetre autoimuna bolest jetre primarna bilijarna ciroza

Tumori jetre primarni maligni tumori jetre metastatski maligni tumori benigni tumori jetre lezije sline tumorima

Nasledne bolesti jetre Wilson-ova bolest hemohromatoza uroene greke metabolizma deficijencija alfa-1-antitripsina

4FAZE U RAZVOJU

BOLESTI JETRE

Akutno oteenje jetre

Hronino oteenje jetre

Oporavak Neuspean oporavak

Fulminantni hepatitis

Smrtni ishodTransplantacija

Fibroza

Ciroza

Smrtni ishod

Hepatocelularni karcinom

Portalna hipertenzija (variksi, ascites, encefalopatija

Akutno oteenje jetre

Hronino oteenje jetre

Oporavak Neuspean oporavak

Fulminantni hepatitis

Smrtni ishodTransplantacija

Fibroza

Ciroza

Smrtni ishod

Hepatocelularni karcinom

Portalna hipertenzija (variksi, ascites, encefalopatija

HEPATITIS HEPATITIS

Hepatitis inflamatorne i nekrotine promene hepatocitaili bilijarnih elija koje dovode do smanjene funkcije jetre

Uzroci hepatitisa:

nasledni (Wilsonova bolest, hemohromatoza) izazvan lekovima (paracetamol, alkohol) infekcije (virusi) autoimuni

5MEHANIZMI I OBLICI OMEHANIZMI I OBLICI OTETEENJA JETREENJA JETRE Mehanizmi elijske smrti: nekroza ili apoptoza Ciljne elije odreuju tip oteenja

oteenje hepatocita - hepatocelularna oboljenja oteenje bilijarnih elija - holestaza

Oteenja elije indukuju fibrozu - trajanje oteenja i genetski faktori odreuju da li e prei u:

cirozu hepatocelularni karcinom (HCC)

Akutne bolesti: akutni hepatitis i holestaza Hronine bolesti ako bolest traje > 6 meseci: hronini hepatitis

(komplikacije-ciroza i HCC)

OBLICI HEPATITISAOBLICI HEPATITISA Akutni hepatitis

uobiajeni znaci: osoba se ne osea dobro, utica, bol u gornjem desnom kvadrantu

znaci tekog oblika akutnog hepatitisa: konfuzija, koagulopatija Fulminantni hepatitis

akutni hepatitis sa oteenjem jetre encefalopatija u periodu od 28 dana od pojave utice loa prognoza neophodna transplantacija

Hronini hepatitis slabiji stepen inflamacije jetre obino bez simptoma ili umor patoloke vrednosti funkcionalnih testova jetre (umereno poveanje ALT) moe da izazove cirozu

6OBLICI HEPATITISAOBLICI HEPATITISA ((nastavaknastavak)) Ciroza

gubitak funkcije jetre (utica, koagulopatija, smanjen metabolizam lekova, smanjen metabolizam hormona, sepsa)

portalna hipertenzija (variksi, hemoroidi, ascites, encefalopatija, bubrena insuficijencija)

Holestatski hepatitis

obino izazvan lekovima

akutna bolest slina akutnom hepatitisu

funkcionalni testovi jetre karakteristini za opstrukciju

AKUTNI HEPATITISAKUTNI HEPATITIS

Akutna upala hepatocita

Direktno delovanje citopatogena lekovima izazvan - acetaminofen, valproinska kiselina,

izoniazidi

toksinima izazvan - toksini akutni hepatitis

Indirektno delovanje imunoloki posredovan poremeaj izazivai virusi (antigeni) antigeni iz virusom izmenjenih hepatocita

7BIOHEMIJSKE PROMENE U AKUTNOM HEPATITISU

nije prisutanpovienUrobilinogen u urinu

povienpovienBilirubin u urinu

normalna ili povienanormalnaAlkalna fosfataza

povieneveoma povieneTransaminaze

poviennormalan ili povienBilirubin u plazmi

Ikterina fazaPre-ikterina fazaParametar

HRONIHRONINI HEPATITISNI HEPATITIS Heterogene etiologije nekroza i inflamacija jetre > 6 meseci Etioloka klasifikacija:

hronini virusni hepatitis (B,C) autoimuni hepatistis hepatitis izazvan lekovima nasledne bolesti (hemohromatoza, Wilson-ova bolest, deficijencija

alfa-1-antitripsina) primarna bilijarna ciroza (PBC) primarni sklerozirajui holangitis (PSC) nealkoholni steatohepatitis

Dijagnostika: klinika slika, biohemijski markeri, seroloki markeri, biopsija

Biohemijski markeri: transaminaze (2-5x), ALP (

8VIRUSNI HEPATITIS Identifikovano je 7 virusa koji oteuju jetru (hepatotropni virusi):

hepatitis A virus (HAV) hepatitis B virus (HBV) hepatitis C virus (HCV) hepatitis D virus (HDV) hepatitis E virus (HEV) hepatitis G virus (HGV) TT virus (TTV)

Drugi virusi koji mogu izazvati hepatitis: Citomegalovirus (CMV) Epstein-Barr virus (EBV) Herpes simplex virus (HSV)

AKUTNI I HRONIAKUTNI I HRONINI VIRUSNI HEPATITISNI VIRUSNI HEPATITIS Akutni virusni hepatitis

prenosi se enteralno; najee HAV i HEV (kod dece blaga forma, kod odraslih tei oblik)

simptomi: anoreksija, slabost, umor, bolovi u miiima, utica u 50% laboratorijski nalazi:

porast AST i ALT (4-200x) i ALT>AST (inverzija DeRitis-ovog koeficijenta) umereni porast AP tei oblik: produeno PT i snien albumin diferencijalna dijagnoza samo serolokim testovima

Hronini virusni hepatitis traje due od 6 meseci; najei uzronici: HBV i HCV dijagnostika: klinika slika, biohemijski markeri, seroloki markeri, biopsija laboratorijski nalazi:

porast AST i ALT (2-5x) porast AP (

9nenenedadaneKarcinomjetre

nene2-70%80%odrasli: 5% deca: 50% neHroninost

dadadadadaneNosilac

ParenteralnoFekalno-oralnoParenteralnoParenteralnoParenteralno

Fekalno-oralno

Primarni put prenoenja

Nepoznato20-8025-7515-5040-12015-45Inkubacija (dani)

RNARNAparcijalanRNADNARNAGenetski materijal

2%15%34%49%Prevalenca

HGVHEVHDVHCVHBVHAV

OSOBINE VIRUSA HEPATITISA

Hepatitis AHepatitis A (HAV)(HAV) Infektivni hepatitis ili hepatitis kratke inkubacije (izmeu 2 - 6 nedelja) Kod dece (mlai od 6 godina) - asimptomatska (neikterina) bolest Kod odraslih - simptomatska (ikterina) bolest Virus pokree elijski i humoralni imuni odgovor na infekciju

oteenje hepatocita Dijagnostika hepatitisa A:

pre pojave klinike slike (1-2 nedelje) u fecesu se dokazuje antigenHAV

akutna infekcija se dokazuje seroloki antitela: Anti HAV-IgM hronina infekcija: Anti HAV-IgM i Anti HAV-IgG, a virusa u fecesu

vie nema

10

Hepatitis A Hepatitis A O

dgo

vo

r

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Nedelje

Klinikiznaci

ALT

Anti HAV IgM IgG

HAV u fecesu

Infekcija

Viremia

Anti HAV IgM+IgG

HEPATITIS B (HBV) Serumski hepatitis ili hepatitis duge inkubacije Prenoenje i irenje

krv (intravenski zavisnici, nesterilni medicinski instrumenti, tetoviranje, pearsing, akupunktura, medicinsko osoblje koje je u kontaktu sa zaraenom krvi)

seksualnim putem Endemski u Aziji i Africi (drugi uzronik kancera u svetu) Imunizacija Faktori koji utiu na progresiju u hronini oblik

uzrast kada je osoba obolela i procenat progresije u hronini oblik:5 godina: 1-5%

imunosupresija put infekcije genotip

11

KLINIKLINIKE MANIFESTACIJE HBV INFEKCIJE KE MANIFESTACIJE HBV INFEKCIJE

Subklinicka infekcija infekcija je potvrena seroloki i biohemijski, bez simptoma

Kliniki manifestna bolest prisutni simptomi hepatitisa Akutni fulminantni hepatitis masivna nekroza Akutna samolimitirajua bolest potpuni oporavak Neaktivni hronini nosilac virusa obino bolest nije progresivna Hronini aktivni heaptistis progresivno oteenje, sa ili bez

simptoma Ciroza dugogodinja upala jetre prelazi u fibrozu koja ako se

proiri prelazi u cirozu Hepatocelularni karcinom esto posledica ciroze

MORFOLOKE STRUKTURE HBV ANTIGENA

HBV - visoka virulentnost i infektivnost; omota virusa -lipoproteinska struktura; unutranjost-nukleokapsida (core)

Povrinski antigen HBsAg (surface) Antigen iz unutranjosti HBcAg (core) Antigen iz unutranjosti virusa znaajan za sintezu viralne DNA

polimeraze - HBeAg (early).

12

DIJAGNOSTIKA VIRUSNOG HEPATITISA BDIJAGNOSTIKA VIRUSNOG HEPATITISA B

Klinika slika sa tipinim simptomima Biohemijski nalazi: nagli porast bilirubina i transaminaza Seroloki markeri: virusni antigeni i antitela

antigeni virusa: HBsAg, HBeAg antitela domaina: anti HBs, anti HBe, anti HBc dijagnostika virusnog genoma (HBV DNA) u serumu

metodama molekularne biologije Patohistoloke promene u bioptikom materijalu jetre

vana dijagnostika metoda ukazuje na stepen funkcionalnog oteenja jetre i odreuje terapijski pristup

Aktivna HBV infekcija; za praenje antivirusne terapijeHBV DNA(Hepatitis B DNA)

Kod oporavka od akutnog HBV; kod hroninog toka za praenje infekcije i terapije

Anti-HBe(Anti-hepatitis Be antibody)

Prisustvo samo kada se HBV virus aktivno replikuje; marker irenja virusa (marker infektivnosti jedne osobe)

HBeAg(Hepatitis Be antigen)

Za otkrivanje akutne i hronine HBV infekcije; obino se zadravaju u toku celog ivota

Anti-HBc, Total(Anti-hepatitis B core, Total)

Prva antitela koja se pojavljuju u krvi kao odgovor na HBV infekciju; indikator akutne infekcije

Anti-HBc, IgM(Anti-hepatitis B core, IgM)

Otkrivanje prethodne izloenosti HBV, za procenu uspenosti vakcinacije i marker oporavka i/ili imunosti

Anti-HBs(Hepatitis B surfaceantibody)

Screening marker prisustva virusa (infekcije); rani marker pre pojave simptoma; ako posle 6 meseci hronino

HBsAg(Hepatitis B surface antigen)

KLINIKLINIKI ZNAKI ZNAAJ AJ TESTOVA ZA HBVTESTOVA ZA HBV

13

TOK AKUTNOG HEPATITISA BTOK AKUTNOG HEPATITISA B Faza inkubacije (2-20 nedelja)

u serumu prisutan virus : HBsAg, HBeAg, HBV DNA; antitela nisu prisutna

ALT i bilirubin u referentnim granicama Preikterina faza - nespecifini simptomi (3-10 dana)

pojava antitela u serumu; porast transaminaza Ikterina faza (samo kod 1/3 obolelih i to uglavnom kod odraslih)

povien bilirubin u serumu, taman urin, stolica svetle boje ALT i do 10x iznad gornje granice pad virulentnosti zbog aktivacije imunog odgovora: pad HBV DNA i

HBeAg Faza oporavka ili rekonvalescencije

pad bilirubina i ALT-a klirens virusa je visok - HBsAg se ne detekuje; anti HBs dostiu

maksimum (imunitet)

Akutni hepatitis B Akutni hepatitis B

Simptomi

HBeAgHBeAg antianti--HBeHBe

UkupniUkupni antianti--HBcHBc

IgMIgM antianti--HBcHBc

antianti--HBsHBsHBsAgHBsAg

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Titar

meseci

AKUTNI HRONINI

14

TOK HRONITOK HRONINOG HEPATITISA BNOG HEPATITISA B Hronini HBV prisustvo virusa due od 6 meseci (krv doivotno

infektivna) U zavisnosti od uzrasta - hronini HBV prelazi u cirozu ili HCC Novoroenad i mala deca - blai i dugotrajniji tok Odrasli - prelaz u hronini oblik u 2-7% Hroninih HBV (10-15% ) koinfekcije sa HCV (bra progresija) -

hronini agresivni hepatitis Alkoholizam - vodei uzrok ciroze jetre, zajedno s HBV i HCV

infekcijom sinergistiki u nastanku HCC Seroloki nalazi u hroninom HBV:

pozitivni HBsAg i Anti-HBc IgG, a negativna Anti-HBc IgM HBeAg - prisutan u hroninoj formi (infektivnost), a posle 10 i vie

godina ne detektuje se (pad replikacije)

ProgresijaProgresija akutnog akutnog u u hronihroninini hepatitis Bhepatitis B

meseci

IgMIgM antianti--HBcHBc

UkupniUkupni antianti--HBcHBc

HBsAgHBsAg

Akutni(6 meseci)

HBeAg

Hronini(godine)

anti-HBe

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Titar

15

HEPATITIS CHEPATITIS C Raniji naziv: non-A non-B hepatitis Nije mogua imunizacija Najvei procenat - hronini oblik ( u cirozu) Screening neophodan:

kod primalaca transfuzije krvi (90% postransfuzijskih hepatitisa) kod intravenskih zavisnika kada su prisutni patoloki funkcionalni testovi jetre

Dijagnostika hepatitisa C: antitela (anti HCV) dijagnoza (bar 4 nedelje od infekcije do pojave antitela) HCV RNK dijagnostika akutne infekcije ili praenje antivirusne terapije (PCR metoda) HCV-Ag (EIA metoda) - ista svrha kao i HCV-RNK jednostavnija metoda

HEPATITIS EHEPATITIS E, , DD, G, G Hepatitis E

skoro identian hepatitisu A, akutna forma, ne prelazi u hroninu kod trudnica teak oblik bolesti (fulminantni hepatitis) dijagnostika: seroloki anti-HEV ili PCR

Hepatitis D (ili delta) jedinstveni primer satelitskog virusa - samo u koinfekciji sa HBV za razliku od HBV-a, HDV je direktno toksian za hepatocite koinfekcija pogorava prognozu HBV dijagnostika: seroloki HDV Ag, anti-HDV ili PCR na HDV RNK

Hepatitis G novo otkriveni virus; pojavljuje se samostalno ili sa HBV ili HCV nema ozbiljnijih komplikacija dijagnostika PCR na HGV-RNK

16

AUTOIMUNE BOLESTI JETREAUTOIMUNE BOLESTI JETRE Autoimuni hepatitis (AIH)

hronina inflamacija jetre ea kod ena

Primarna bilijarna ciroza (PBC) karakteristina destrukcija intrahepatinih unih kanala ee kod ena

Primarni sklerozirajui holangitis (PSC) ee kod mukaraca u srednjim godinama povezana sa inflamatornim bolestima creva progresivna bolest nepoznate etiologije karakteristike: holestaza, difuzna inflamacija i fibroza bilijarnog stabla

Dijagnostika: iskljuivanje drugih hroninih bolesti jetre dokazivanje prisustva specifinih antitela

DIJAGNOSTIKA AUTOIMUNIH BOLESTI JETREDIJAGNOSTIKA AUTOIMUNIH BOLESTI JETRE

pANCAAMHAANA, AGLM, LKM, SLA, ASGRPAutoantitela

DR52DR8A1,B8,DR3, DR4HLA tipizacija

neIgMIgGPovieni Ig

nenedaPovieni -globulini

specifiannespecifiannespecifianERCP* nalaz

holangitis, nestajanje unih kanala

holangitis, proliferacija unih kanala, +fibroza

hepatitis sa periportalnominfiltracijom, +/-fibroza

Uzorak biopsije jetre

PSCPBCAIHNalaz

*ERCP-endoskopska retrogradna holangiopankreatografija; ANA-antinuklearna antitela, AGLM-antitela na glatke miie, LKM-antitela na mikrozome jetre i bubrega, SLA-solubilnijetreni antigen, ASGPR-asijaloglikoproteinski receptor, AMHA-antimitohondrijalna antitela, pANCA-perinuklearna antitela na citoplazmu neutrofila

17

NASLEDNE BOLESTI JETRENASLEDNE BOLESTI JETRE Nasledne bolesti jetre hronini hepatitis

hemohromatoza Wilson-ova bolest deficijencija alfa-1-antitripsina

HEMOHROMATOZAHEMOHROMATOZA Nasledna hemohromatoza Autozomno-recesivna bolest - poremeaj metabolizma gvoa Uzrok: mutacija HFE gena (kodira transmembranski protein na

endotelnoj strani epitelnih elija creva i vezuje kompleks transferin-transferinski receptor)

Poveana apsorpcija i deponovanje gvoa Klinike manifestacije bolesti: ciroza, DM i bronzana prebojenost koe

(pigmentacija koe izazvana melaninom) Dijagnostika:

povieno serumsko gvoe na tate saturacija transferina >45% (normalno: 25%) povien feritin u plazmi identifikacija mutacije HFE gena (PCR)

18

WILSONWILSON--OVA BOLESTOVA BOLEST

Autozomno-recesivna bolest metabolizma bakra Mutacija gena (poznato 200 mutacija) koji kodira transportni protein

bakar/ATP-azu (omoguava transport bakra u u) Posledice mutacije akumulacija bakra u jetri i drugim tkivima Sniena koncentracija ceruloplazmina u plazmi (protein ima krai

poluivot) Bolest se pojavljuje u dve forme:

hepatina (karakteristina za deiji uzrast) fulminantni hepatitis, hronini hepatitis (ee)

neuropsihijatrijska forma bolesti (karakteristika adultnepopulacije)

WILSONWILSON--OVA BOLESTOVA BOLEST KLINIKLINIKI ZNACI I KI ZNACI I DIJAGNOSTIKADIJAGNOSTIKA

Klasian kliniki znak kod odraslih i kod neuropsihijatrijske forme (retko kod hepatine forme): Kayser-Fleischer ovi prstenovi deponovanje Cu u kornei

Dijagnostika: snien ceruloplazmin i ukupni bakar u serumu, povien slobodni bakar u plazmi, poveana ekskrecija bakra urinom (bakar u 24h urinu), povean sadraj bakra u jetri

Nespecifinost ceruloplazmina kao markera u Wilson-ovoj bolesti: pozitivni reaktant akutne faze - lano normalne vrednosti u akutnoj

reakciji ili kod povienog nivoa estrogena niska koncentracija kod malnutricije, u stanjima poveanog

gubitka proteina ili zbog ciroze

19

UROENI DEFICIT ALFAUROENI DEFICIT ALFA--11--ANTITRIPSINAANTITRIPSINA Alfa-1-antitripsin (AAT) proteaza inhibitor (Pi) pripada velikoj familiji

serpina (serin proteaza inhibitori) Glavna fizioloka uloga - zatita donjih delova respiratornog trakta od

proteolitikog delovanja elastaze (oslobaa se iz aktiviranih neutrofila) Visoko-polimorfan protein

MM fenotip ima najveu uestalost u populacijama - normalnu koncentraciju i funkcionalnu aktivnost AAT-a

Najee kliniki znaajne mutacije - supstitucija samo jedne aminokiseline - promenA konformacije proteina deficijentne izoforme Z i S

Deficijentne izoforme se normalno sintetiu, ali u ER molekule AAT meusobno polimerizuju - smanjena sekrecija iz hepatocita - stvaraju se inkluzije sniena koncentracija AAT u serumu (alfa-1-antitripsin deficijencija AATD), a polimeri deluju hepatotoksino

KLINIKLINIKI ZNACI I DIJAGNOSTIKA DEFICITA KI ZNACI I DIJAGNOSTIKA DEFICITA ALFAALFA--11--ANTITRIPSINA ANTITRIPSINA

Kod PiZZ novoroenadi pojava hepatitisa (1/3 ima produenu uticu), u retkim sluajevima dolazi do fatalne ciroze

Kod odraslih-retki poremeaji funkcije jetre, mnogo ea klinika manifestacija je emfizem - destrukcija zida alveola - neadekvatna antielastazna zatita usled deficijencije AAT (emfizem moe biti i posledica nenaslednog poremeaja antielastazne funkcije AAT oksidacija aktivnog centra proteina oksidansima iz duvanskog dima)

Sumnja na AATD kod dece: poviene transaminaze, produena utica i sniena koncentracija AAT u serumu, izostanak 1-frakcije na elektroforegramu

Definitivna dijagnoza fenotipozacija (izoelektro-fokusiranje u uskom gradijentu pH 4,2-4,9)

20

ALKOHOLNA BOLEST JETREALKOHOLNA BOLEST JETRE Faktori koji utiu na pojavu bolesti:

pol (ene - alkohol dehidrogenaze u mukozi eluca i etanola u krvi -vei rizik za pojavu ciroze)

genetski polimorfizam enzima u metabolizmu alkohola (mikrozomalnisistem oksidacije etanola i alkohol dehidrogenaze)

50 % Azijata - deficit alkohol dehidrogenaze ( acetaldehida u krvi -oteenje jetre)

trajanje/intenzitet uzimanja alkohola (hronino: m > 40-80 g/dnevno, > 20-40 g/dnevno 10-12 god rizik za pojavu alkoholnog hepatitisa)

prisustvo virusnog hepatitisa (HBV i HCV) nutricioni status (esta proteinsko-kalorijska malnutricija) izlaganje hepatotoksinim lekovima i toksinima imunoloki faktori

Faze u razvoju bolesti:normalna jetra masna jetra (steatoza) alkoholni hepatitis ciroza

LABORATORIJSKI NALAZI U FAZAMA LABORATORIJSKI NALAZI U FAZAMA ALKOHOLNE BOLESTI JETREALKOHOLNE BOLESTI JETRE

Laboratorijski nalazi u steatozi (nisu uvek prisutni): poviene transaminaze (AST > ALT); umereno poviena ALP; GGT - 2x povien umereno povien bilirubin (< 80 mol/L)

Laboratorijski nalazi u alkoholnom hepatitisu: viestruko transaminaze (AST/ALT > 2, znak hepatocelularne nekroze, izlazak

mAST-a iz oteenih mitohondrija) GGT (izlazak enzima iz oteenih hepatocita i indukcija enzima alkoholom); ako se

posle apstinencije vrednosti ne vrate u R.V. ne-alkoholna etiologija) ALP i bilirubin umereno , osim ako je prisutna hoelstaza ostale promene u zavisnosti od stepena nekroze: produeno PT, koagulopatije,

albumin i globulin (albuminsko-globulinska inverzija), IgA, leukocitoza (do 40x109L), proteini akutne faze

biopsija jetre-za procenu teine bolesti, prognozu i iskljuivanje drugih bolesti razvoj hepato-renalnog sindroma dovodi do: ureje i kreatinina u serumu

21

BIOHEMIJSKI MARKERI HRONIBIOHEMIJSKI MARKERI HRONINOG ALKOHOLIZMANOG ALKOHOLIZMA AST/ALT > 2 (zbog porasta mAST); ALP >2x GGT - screening test (visoka osetljivost, niska specifinosti-neki lekovi ga

indukuju) Alkohol interferira sa brojnim glikokonjugacijama - izoforma transferina:

ugljenim hidratima deficitaran transferin (CDT) (sinonimi: hiposialiltransferin, asialiltransferin) marker visoke specifinosti i kombinacija CDT i GGD visoka osetljivost i specifinost GGT se moe koristiti za otkrivanje alkoholiara, a CDT za praenje

apstinencije (normalizuje se posle 14-17 dana apstinencije) MCV marker nezavisan od funkcije jetre marker poremeene

produkcije eritrocita (makrocitna anemija) - smatra se boljim markerom od GGT

Patoloke vrednosti nespecifinih markera (metaboliki poremeaji udrueni sa alkoholizmom): hiperurikemija, hiperlaktikemija, hipertrigliceridemija, hipo-/hiperglikemija, hipofosfatemija, hipomagnezijemija, makrocitoza

NEALKOHOLNI STEATOHEPATITIS I NEALKOHOLNI STEATOHEPATITIS I NEALKOHOLNA MASNA JETRA NEALKOHOLNA MASNA JETRA

Nealkoholni steatohepatitis - histoloka slika kao kod alkoholne bolesti jetre (steatoza, inflamacija parenhima jetre, razliiti stepen fibroze) kod osoba koje ne konzumiraju alkohol (ee kod ena, kod DM, kod gojaznih); 2-3% glavni je uzronik kriptogene ciroze faktori rizika: lekovi (estrogeni, kortikosteroidi), uroene ili steene

bolesti metabolizma (Wilson-ova bolest, abeta- i hipobetalipoproteinemija ...)

Nealkoholna masna jetra poveana akumulacija masti u jetri bez pojave inflamacije; 20% faktori rizika: gojaznost, rezistencija na insulin, prekomerno unoenje

ugljenih hidrata, poremeaj sinteze lipida, neki lekovi Dijagnostika nije mogue na osnovu biohemijskih markera ve mora

biopsija jetre posle iskljuenja alkoholnog hepatitisa

22

BOLESTBOLESTII JETRE IJETRE IZAZVANE LEKOVIMAZAZVANE LEKOVIMA Jatrogene bolesti jetre izazvane nekim lekovima, anesteticima ili toksinima Lek ili njegov metabolit direktno hepatotoksino dejstvo ili posledica

idiosinkrazije (ne moe se predvideti toksino delovanje leka na jetru) Faktori koji utiu na pojavu bolesti:

godine (starije osobe vei rizik) pol (ene vei rizik) genetski faktori prethodni neeljeni efekti na lek alkoholizam, postojea bolest jetre, druge bolesti (terapija salicilatima kod

reumatoidnog artritisa poveava rizik od pojave bolesti jetre) Prema trajanju: akutno, subakutno i hronino Tip oteenja jetre: hepatocelularno, holestatsko ili kombinacija ova dva tipa Manifestacije: akutni ili hronini hepatitis, ciroza ili opstrukciona bolest jetre

BOLEST JETRE IBOLEST JETRE IZAZVANE LEKOVIMA ZAZVANE LEKOVIMA ((nastavaknastavak))

Poznato je da oko 800 lekova izaziva poremeaj funkcije jetre - od prolaznih asimptomatskih (statini) do fatalne nekroze

Simptomi akutnog hepatitisa se mogu pojaviti: 2-6 nedelja od poetka terapije, ak pola godine od poetka terapije ili posle prestanka terapije

Biohemijski markeri: AST, ALT ALP Lekovi koji najee izazivaju oteenje jetre: predoziranje

acetaminofenom, statini, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, antibiotici, antiepileptici, antituberkulozni lekovi, lekovi biljnog porekla, alternativni lekovi i supstance koje izazivaju zavisnost

23

CIROZACIROZA Difuzni proces - fibroza i prevoenje tkiva jetre u

abnormalne vorove (nodule) Terminalna faza hroninog hepatitisa Najei uzronici: akutni virusni hepatitis (B,C),

alkoholizam, metabolike i bilijarne bolesti, autoimuni hepatitis, lekovi/toksini i nepoznati uzronici

Nekrotino tkivo jetre - zamena fibroznim(metaboliki neaktivno) - destrukcija tkiva jetre

Noduli ometaju cirkulaciju kroz jetru i poveava se pritisak u portalnoj veni (portalna hipertenzija) direktna kolaterala iz portalne u hepatinuvenu

Razliite klinike manifestacije

Normalan izgled jetre:

Jetra zahvaena cirozom:

DIJAGNOSTIKA CIROZEDIJAGNOSTIKA CIROZE Vrednosti parametara variraju u zavisnosti od intenziteta bolesti Rana faza ciroze (hronini hepatitis u cirozu) - kompenzovana ciroza

- nema znakova oteenja jetre Progresija ciroze (faza nekroze):

trombocitopenija, produeno PT, IgG i IgA, odnos albumin/globulin (smanjenje albumina dovodi do ascitesa i edema)

utica (razliite vrednosti bilirubina 300-700 mol/L) transaminaze 5x (AST>ALT, odnos AST/ALT>1), GGT, LDH moe biti povien alfafetoprotein bez HCC

Terminalna faza: sniena sintetska funkcija jetre, opada aktivnost enzima

24

OSTALE PROMENE PARAMETARA U CIROZIOSTALE PROMENE PARAMETARA U CIROZI Poviene vrednosti:

sedimentacija eritrocita ureja (hepatorenalni

sindrom ili krvarenje iz GIT-a)

kreatinin (hepatorenalnisindrom)

amilaza (udrueni ciroza i pankreatitis)

alfafetoprotein (bez HCC ili kada ciroza progredirau HCC)

Sniene vrednosti: holinesteraza ureja (sintetska funkcija jetre naruena) glukoza (metabolika insuficijencija jetre) Na+, K+, Cl- (ascites, edemi) Ca2+, Mg2+ (hipoalbuminemija, ascites,

edem) fosfor (posle infuzije glukoze, P-u elije) hemoglobin (krvarenje iz GIT-a) leukociti, trombociti (hipersplenizam) diseminovana intravaskularna koagulacija

ASCITESASCITES Komplikacija uznapredovale ciroze Poveano nakupljanje ekstraelijske tenosti u peritonealnom

prostoru i intersticijalnom tkivu (moe i preko 30 L) Uzroci ascitesa mogu biti:

hepatini (ciroza, tromboza portalne vene) nehepatini (maligniteti abdomena, poremeaji rada srca,

peritonitis, poremeaji limfne drenae, oboljenja pankreasa) Primarno se otkriva uzrok nastanka ascitesa Uzorak ascitesa se dobija postupkom paracenteze Izgled tenosti ascitesa:

bistra nekomplikovana ciroza zamuena tuberkulozni peritonitis hilozna abdominalni limfom

25

HOLESTATSKE BOLESTI JETREHOLESTATSKE BOLESTI JETRE

Holestaza - smanjenje ili potpuno zaustavljanje protoka ui (funkcionalni ili mehaniki poremeaj)

Glavne holestatske bolesti:

mehanika opstrukcija bilijarnog kanala, primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozirajui holangitis (PBS)

Ostale holestatske bolesti: holangiopatija posle transplantacije kotane sri, holangiopatija posle transplantacije jetre, lekovima-izazvana holestaza, holangiopatija kod AIDS-a, bilirubinostaza

KLINIKLINIKE MANIFESTACIJE HOLESTATSKE KE MANIFESTACIJE HOLESTATSKE BOLESTI JETREBOLESTI JETRE

U korelaciji sa smanjenom drenaom ui Deficit unih kiselina u intestinalnom traktu- malapsorpcija masti i

liposolubilnih vitamina A,D,E i K (posledice koje prate deficit ovih enzima)

Smanjena ekskrecija unih kiselina - poveanje koncentracije u plazmi ( unih kiselina u krvi povezano sa pojavom pruritusa)

Akumulacija holesterola - pojava abnormalnog lipoproteina-X (Lp-X) koji se sastoji od: fosfolipida, holesterola, fragmenata elijske membrane i albumina

Deponovanje lipida u vezivnom tkivu (ksantomi) Retencija bilirubina - utica, tamna boja urina i svetla stolica

hiperbilirubinemija - vie u ekstra- nego u intrahepatinoj holestazi

26

LABORATORIJSKI NALAZI KOD HOLESTATSKE LABORATORIJSKI NALAZI KOD HOLESTATSKE BOLESTI JETREBOLESTI JETRE

Variraju u zavisnosti da li je drenaa ui zaustavljena potpuno ili delimino Glavna karakteristika: poveanje kanalikularnih enzima ALP i GGT

(poveana sinteza i oslobaanja iz membrane) - brzo sa pojavom holestaze Rana faza akutne mehanike opstrukcije (kamen) - prolazno poveanje

citozolnih enzima hepatocita AST i ALT, daljom opstrukcijom, transaminazeopadaju i AST se tipino vraa u granice referentnih vrednosti za 10 dana

Poveanje ukupnog bilirubina - obino kod potpune ekstrahepatineopstrukcije

Poveanje direktnog (konjugovanog) bilirubina - najosetljiviji funkcionalni test za holestazu

Produeno PT (moe da se koriguje davanjem vit.K) Poveanje holesterola u plazmi je najea karakteristika hronine

holestaze i zajedno sa povienim kanalikularnim enzimima glavni markeri holestatskih bolesti

Lp-X nije prisutan kod svih pacijenata sa holestatskim bolestima

MEHANIMEHANIKA OPSTRUKCIJA KA OPSTRUKCIJA UUNIH NIH KANALAKANALA

Najee opstrukcija ekstrahepatikih unih kanala (opstrukcija glavnog . kanala sa . kamenom, tumor glave pankreasa ili duodenuma)

Laboratorijski nalazi: utica, poveanje kanalikularnih enzima (> 3x uni kamen) prolazno poveanje transaminaza (posebno kod holedoholitijaze,

prolazno poveanje CA 19-9 (dijagnostiki marker karcinoma pankreasa ili unog kanala)

Akutna bilijarna opstrukcija rani porast transaminaza (25% ima AST preko 10x) i brzi pad (za 24-72h)

uprkos opstrukciji posle pada transaminaza poveanje bilirubina i ALP

27

PRIMARNA BILIJARNA CIROZA (PBC)PRIMARNA BILIJARNA CIROZA (PBC) Retka autoimuna bolest - napada intrahepatine une puteve ee u zemljama u razvoju i kod ena Uglavnom udruena sa nekom drugom autoimunom boleu i kod

hipotiroidizma Patogeneza - nedovoljno poznata > 95 % obolelih - antimitohondrijalna antitela koja reaguju sa kompleksom

piruvat dekarboksilaze (delimino na apikalnoj povrini bilijarnog epitela) Asimptomatsko poveanje ALP, autoantitela prisutna pre poveanja ALP 50 % obolelih poviene transaminaze Povean bilirubin kasni marker i dobar prediktor dekompenzacije

PRIMARNI SKLEROZIRAJUPRIMARNI SKLEROZIRAJUI HOLANGITIS (PSC)I HOLANGITIS (PSC) Hronina inflamatorna bolest bilijarnog stabla (ee ekstrahepatini uni

kanali) ee kod mlaih mukaraca (30 god) Smatra se da je bakterijski antigen u portalnoj krvi ukljuen u patogenezu i

70% pacijenata sa PSC ima istovremeno i ulcerativni kolitis Otkrivanje - asimptomatsko poveanje ALP Bilirubin - obino normalan 50-80% pacijenata - pozitivna antineutrofilna citoplazmatska antitela

(ANCA), ali nisu specifina Prisutni antigeni: laktoferin, katepsin G i protein poveanje permeabilnosti Neophodna transplantacija

28

LEKOVIMA IZAZVANA HOLESTAZALEKOVIMA IZAZVANA HOLESTAZA

Lekovi - najei uzronici holestaze (15%) Najee kod starijih osoba Holestaza izazvana lekovima se ispoljava na dva naina:

poveanje konjugovanog bilirubina bez poveanja kanalikularnih enzima (terapija estrogenima i steroidima)

holestatski hepatitis

UUNI KAMENCINI KAMENCI vrste strukture koje se formiraju u unoj kesi Uglavnom meavina holesterola, bilirubina, kalcijuma i mukoproteina Tri glavna tipa unih kamenaca: holesterolski, pigmentni i meoviti Formiraju se kada je u zasiena holestrolom ili nekonjugovanim

bilirubinom Faktori rizika: gojaznost, starenje, neki lekovi i hormoni, faktori koji

smanjuju sekreciju unih kiselina (bolest terminalnog ileuma, holestatskebolesti), genetski faktori, ene su podlonije, ishrana bogata polinezasienim mastima

Pigmentni uni kamenci kada je povean priliv bilirubina u u (u sluaju porasta lipofilnog nekonjugovanog bilirubina - u holestazi ili hroninim bilijarnim infekcijama)

29

TUMORI JETRETUMORI JETRE

Primarni i sekundarni (metastatski) - ei nego primarni Benigni (hepatocelularni adenom, tumorske lezije, hemangiom,

tumori holangiocelularnog porekla), maligni (hepatocelularnikarcinom, holangiokarcinom, primarni limfom jetre, angiosarkom, metastatski tumori)

Hepatocelularni karcinom (HCC-primarni karcinom jetre) - poreklom iz hepatocita

Holangiocelularni - poreklom iz elija epitela unih kanala Meoviti tip - hepatoholangiocelularni Najei uzroci: ciroza jetre, hepatitis B i C, delovanje nekih toksina

(alfatoksin), hemohromatoza

DIJAGNOSTIKA TUMORA JETRE Laboratorijski nalazi:

poviena ALP umereno poviene transaminaze bilirubin raste sa porastom tumora poveana sedimentacija eritrocita poveani alfa-globulini smanjena koncentracija holesterola, Fe i TIBC-ja

Dijagnostika: klinika slika, biopsija jetre, alfa-fetoprotein, kod odreenog broja pacijenata se poveava karcioembrionalni antigen (CEA)