Artikel Penelitian

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cyxlooxygenase-2selective inhibitors (coxibs) dan bahayanya terhadap pencernaan:

Tinjauan uji klinis dan praktek klinis

Latar Belakang

Bahaya saluran cerna, yang diketahui disebabkan akibat penggunaan OAINS dianggap lebih rendah dengan penggunaan koambinasi OAINS-agen gastroprotektif dan inhibitor selektif cyclooxygenase-2 (coxibs) pada konsentrasi plasma biasa.

Jurnal ini mengkaji strategi-strategi pengobatan berdasarkan bukti yang tersedia mengenai:

1. penurunan angka kejadian perdarahan saluran cerna pada uji klinis dan mengkombinasikan bukti tersebut dengan bukti dari praktek klinis,

2. strategi pengobatan yang digunakan tersebut bekerja pada kenyataannya, dimana pedoman mengenai pemberian resep yang tepat benar-benar diaplikasikan, dan bahwa pasien patuh terhadap strategi pengobatan yang telah diberikan.

Metode

Jurnal ini menggunakan serangkaian pencarian literatur sistematis untuk menemukan publikasi penuh dari studi (penelitian) yang relevan . Penyusun jurnal ini memilih untuk menggunakan tinjauan sistematis berkualitas dan meta-analisis jika tersedia.

Kami mencari bukti dari beberapa tinjauan sistematis, beberapa percobaan acak, dan studi observasi di beberapa daerah mengenai bukti strategi pengobatan yang menunjukkan penurunan perdarahan saluran cerna dalam studi klinis dan membandingkannya dengan bukti dari praktek klinis yang nyata , ketepatan pemberian resep, dan apakah pasien dapat patuh dalam pengobatan tersebut dalam jangka panjang.

Pendahuluan

Sakit kronis mempengaruhi satu dari lima orang dewasa di Eropa , mengakibatkan keterbatasan, dan merupakan masalah besar bagi kesehatan. Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan back pain telah menyumbangkan dampak negatif terbesar

1

terhadap kualitas hidup dari setiap kondisi kronis (termasuk kanker, penyakit pernafasan kronis atau penyakit jantung) pada masyarakat.

OAINS efektif sebagai penghilang rasa nyeri dan obat antiinflamasi yang membentuk pendekatan farmakologi utama memperlakukan berbagai bentuk rasa sakit, dan terutama nyeri muskuloskeletal kronis akan tetapi memiliki sejumlah efek samping yang telah diketahui. OAINS (dan aspirin) terkait dengan bahaya saluran cerna atas dan bawah, gagal ginjal akut dan gagal jantung kongestif . Coxibs memiliki perbedaan secara farmakologis dengan tradisional OAINS dengan hanya menghambat enzim cyclooxygenase-2 dan secara klinis oleh rendahnya tingkat bahaya saluran cerna atas dan bawah. Aspirin, OAINS, dan coxibs juga dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, walaupun peningkatan kejadian kardiovaskular tidak terlalu terlihat pada penggunaan coxibs dibandingkan dengan OAINS atau plasebo dalam studi-studi pada pasien dengan arthtritis. Metaanalisis dari beberapa observasi terhadap 3,5 juta pasien menunjukkan bahwa efek kardiovaskular pada beberapa OAINS (terutama diclofenac) lebih besar dari beberapa coxibs.

Jurnal ini memusatkan perhatian pada perbedaan antara OAINS dan coxibs dalam bahayanya tehadap saluran cerna. Strategi yang mungkin untuk mengurangi bahaya pada saluran cerna yaitu pada penggunaan OAINS, coxibs, kombinasi OAINS-PPI, kombinasi OAINS-AH2, atau OAINS-misoprostol. Misoprostol Jarang diresepkan di Inggris dan di tempat lain karena dampak lain dari saluran cerna yang dicetuskannya. Strategi gastroprotektif berkisar antara penggunaan antagonis histamin atau kombinasi OAINS-PPI, atau coxib.

Strategi yang efektif yaitu dengan mempertimbangkan produk dan efeknya dlm praktek klinis. Untuk obat, ini berarti bahwa pengobatan yg diresepkan adekuat dan pasien yang diresepkan benar-benar mengkonsumsinya.

Hasil:Berkurangnya kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas

Dari tiga uji coba besar secara acak enam, meta-analisis dari uji acak double blind, Tiga studi observasi besar dengan 3.093 kejadian perdarahan didapatkan jumlah kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas dalam penggunaan coxibs secara konsisten sekitar setengah dari kejadian dalam penggunaan OAINS. Coxib secara signifikan menurunkan angka kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas, gejala ulkus, ulkus endoskopik, anemia, dan kesakitan akibat gejala saluran cerna. Pada

2

ulkus endoskopik, keuntungan coxib dari OAINS yaitu mutlak sama baiknya dengan atau tanpa aspirin dosis rendah. Meskipun merupakan peristiwa langka, risiko perawatan rumah sakit dengan coxib hanya setengah dari risiko dengan OAINS. Pada praktek klinis, penurunan kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas sama besarnya dengan penggunaan coxib dibandingkan OAINS pada uji klinis.

Berkurangnya kejadian perdarahan saluran cerna bagian bawah

Pada 1990-an, menggunakan white cell radioaktif, menunjukkan ekskresi faecal dari (white cell) sebagai penanda inflamasi saluran cerna meningkat pada penggunaan OAINS oral. Calprotectin, sebuah protein pengikat kalsium ditemukan di neutrophilic granulosit, monosit, dan makrofag yang menolak degradasi feses juga digunakan sebagai penanda. Penggunaan tes dalam 312 pasien yang memakai OAINS menunjukkan bahwa terjadi peningkatan kadar calprotectin feses sebanyak 44%. Sebuah analisis uji retrospektif besar secara acak (8.000 pasien) membandingkan rofecoxib harian 50 mg dengan naproxen 1000 mg dengan menggunakan tiga penanda perdarahan saluran cerna bagian bawah (perdarahan rektal gross dengan penurunan kadar hemoglobin hingga 20 g/L, darah pada feses, dan tidak terdapatnya perdarahan saluran cerna bagian atas, perforasi pada bagian bawah, obstruksi, ulserasi atau diverkulitis. Ini menunjukkan penurunan kejadian yang signifikan (hampir mencapai 50%) pada penggunaan coxib jika dibandingkan dengan penggunaan OAINS, dan perdarahan saluran cerna bagian bawah merupakan 40% dari jumlah total kejadian perdarahan saluran cerna. Uji coba acak yang lebih baru membandingkan celecoxib dengan dosis 400mg/hari dengan plasebo dan naproxen 100mg kombinasi omeprazole 20mg/hari pada 360 relawan sehat selama 2 minggu. Pada endoskopi kapsul ditemukan secara signifikan lebih banyak kerusakan kecil pada mukosa usus pada tiap pasien yang mengkonsumsi celecoxib (rata-rata 0,3 kerusakan per pasien) dibandingkan plasebo, akan tetapi ditemukan lebih banyak lagi pada penggunaan omeprazol.

Penanda lain kehilangan darah dari usus yaitu anemia. Diclofenac oral 150 mg/hari dapat menimbulkan anemia pada 10% dari 310 pasien dalam 12 minggu. Hooper et al mencatat penurunan kejadian anemia secara signifikan dalam penggunaan coxibs dibandingkan OAINS. Sebuah metaanalisis besar mengenai uji celecoxib dengan menggunakan uji klinis melaporkan dampak buruk yang jelas menggunakan dua tanda anemia, yaitu penurunan hemoglobin ≥ 20 g / L, atau penurunan hematokrit ≥ 5% pada akhir penelitian. Celecoxib dan plasebo tidak terlalu berbeda secara nyata, sementara angka kejadian pada celecoxib selalu lebih rendah dibandingkan OAINS

3

Penelitian pada kombinasi OAINS – PPI

Dua uji acak membandingkan secara langsung celecoxib 200 atau 400 mg per hari dengan kombinasi OAINS-PPI (diclofenac 150mg + omeprazole 20mg per hari, atau naproxen 750 mg + lanzoprazole 30 mg per hari). Keduanya diberikan pada pasien dengan riwayat perdarahan akibat ulkus, dan pada penderita arthtritis yang memerlukan OAINS. Setelah penyembuhan ulkus, pasien diberi terapi secara acak selama 6 bulan. Komplikasi serius dari saluran cerna (kejadian perdarahan) tidak berbeda pada celecoxibs dibanding kombinasi OAINS-PPI (4,2% vs 6,0%; risiko relatif 0.7, 95% confidence interval 0,3-1,5).

Kerusakan mukosa saluran cerna bagian bawah lebih sering ditemukan pada penggunaan kombinasi naproxen + omeprazole dibandingkan pada coxib atau plasebo. Pada dua studi observasi menggunakan endoskopi kapsul juga ditemukan tingginya “small bowel injury” pada penggunaan diclofenac 150 mg + omeprazole 40 mg per hari pada sukarelawan dan pada pasien yang menggunakan OAINS + agen gastroprotektif selama tiga bulan atau lebih.

Penelitian pada kombinasi OAINS – AH2

Satu-satunya bukti kemanjuran kombinasi OAINS dengan antagonis histamin pada pemeriksaan endoskopi ulkus. Tidak Ada bukti kemanjuran pada pemberian antagonis histamin dalam melindungi saluran cerna bagian bawah dari kerusakan.

Kete p atan pengobatan

Delapan dari 11 penelitian melaporkan bahwa banyak pasien dengan faktor resiko saluran cerna tidak menerima agen gastroptotektif yang cukup. Dalam apa yang tampaknya sebagian besar populasi perawatan primer, di USA pasien dengan satu faktor resiko saluran cerna atau lebih, yang tidak diberi agen gastroprotection jumlahnya sekitar 73%-90%, 76% di Italia, 87% di Belanda, 65% di Kanada, dan 76% di Inggris. Sebuah penelitian di pelayanan kesehatan sekunder Inggris tidak menggunakan agen gastroprotection pada 76% pasien dengan sedikitnya satu faktor resiko saluran cerna, akan tetapi pasien yang tidak menggunakan agen gastroprotection angka kejadian perdarahan saluran cerna atau ulkus jumlahnya kurang dari 25%. Dari 11 penelitian (figure 1), 76% pasien dengan sedikitnya satu faktor resiko tidak menerima pengobatan dengan agen gastroprotektif.

4

Empat dari 11 penelitian tersebut membuat beberapa komentar mengenai ketepatan meresepkan OAINS dan coxibs, dengan atau tanpa gastroprotection. Tidak selalu jelas apa pedoman khusus yang digunakan untuk menilai ketepatan, dan hasilnya sangat bervariasi. Dua penelitian di Belanda setuju dengan kecukupan agen gastroproteksi pada 55% dan 65%. Keduanya mengartikan ketidakcukupan/ketidaktepatan pengobatan yaitu dalam penggunaan antagonis histamin dosis rendah. Di Kanada pengobatan dianggap tepat pada 33% pasien tanpa faktor resiko, dan pada 74% pasien dengan setidaknya satu faktor resiko. Sebaliknya, di perawatan sekunder Inggris hanya 8% dari pengguna OAINS yang dikatakan telah menerima pengobatan yg sesuai/cukup , dan mereka adalah pasien yang juga diberikan agen gastroprotection, 56% diresepkan PPI, tanpa ada pemikiran apakah dosis dar agen gastroprotektif lainnya sudah efektif atau belum.

Dengan pengecualian studi kohort pada veteran US dengan riwayat perdarahan saluran cerna, 75% diantaranya diresepkan OAINS dengan agen gastroprotektif. Dan resep agen gastroprotektif yang diberikanpun banyak tidak adekuat.

K epatuhan terhadap pengobatan

Sturkenboom et al dengan 784 pasien yang menggunakan PPI atau kombinasi OAINS-AH2. Setengah dari pengguna AH2 telah menjadi tidak patuh setelah pengobatan selama 100 hari, meningkatan sebanyak 70% dalam satu tahun. Kepatuhan tercatat lebih baik dalam penggunaan PPI, tetapi ketidakpatuhan mencapai 40% dalam satu tahun, dan meningkat menjadi 60% pada follow up terpanjang dalam dua tahun.

Penelitian lain menunjukkan bahwa kepatuhan pasien terhadap pengobatan menggunakan gastroprotektif adalah rendah.

Kesimpulan

Bukti kemanjuran coxib dibandingkan OAINS dalam perdarahan saluran cerna bagian atas sangat kuat dengan penurunan jumlah yang konsisten sekitar 50%. Bukti kemanjuran strategi penggunaan gastroprotektif dengan OAINS adalah terbatas. Terbatasnya informasi tentang kerusakan pada usus menggambarkan bahwa kombinasi OAINS-PPI lebih merusak dibandingkan coxibs. Terdapat bukti yang dapat dipercaya mengenai pasien yang membutuhkan agen gastroprotektif dengan sedikitnya satu faktor resiko tidak mendapatkannya, berlawanan dengan pedoman

5

pengobatan yang dngan jelas menyatakan bahwa mereka memang membutuhkannya. Didapatkan juga bukti keterbatasan bahwa mereka yang mendapatkan gsn gastroprotektif dalam bentuk PPI atau AH2 tidak mengkonsumsinya.

6