Bölüm 1: Beyin ve Davranış Prof. Dr. Şakire PöğünBiyolojik bilimlerde en sona kalan keşif alanları:       Bilincin biyolojik temelleri       Algı, öğrenme, hatırlama ve �davranma�ya ilişkin mental süreçlerSinir sistemindeki proteinler diğer hücrelerdekilerden pek farklı değil.Hücre fonksiyonu bir bütün olarak incelenebiliyor (nöronlar dahil!)Şimdi sıra davranış çalışmalarına bütünsel bakabilmekte: davranış ve akıl ile sinirbilim (beyni araştıran bilim) birlikte araştırılmalıBu bakış açısı için kabul edilenler:       davranış beyin fonksiyonunun sonucudur.       Akıl beyinde gerçekleştirilen bir diz işlemin toplamıdır       Beyin sadece basit motor davranışlardan değil, kompleks bilişsel fonksiyonlardan da sorumludur       Psikiyatrik hastalıkların özelliği olan davranış bozuklukları (afekt ve düşünceye ilişkin) beyin fonksiyonunda bozulma sonucu oluşurKitabın ana teması: Beyin davranışı nasıl oluşturuyor Temel sorular:       Belli mental süreçler beynin belli bölgelerine lokalize midir? Yoksa akıl tüm beynin ortaya çıkardığı (emergent) bir olgu mudur?       Eğer lokalizasyon söz konusu ise, yapı-fonksiyon ilişkisi nasıldır?       Bu tür ilişkiler ilgili bölgennin tümünün araştırılmasıyla mı, yoksa tek nöronlar düzeyinde mi daha iyi anlaşılır?Bu bölümde mental süreçlerin ne dereceye kadar lokalize olduğu, ve nöronlar ve bağlantılarıyla ilişkilendirilmesi irdelenecek�Beyin ve davranış arasındaki ilişkiye ilişkin karşıt görüşler:(Geçen yüzyılda, anatomi, embriyoloji, fizyoloji, farmakoloji, psikoloji�nin yakınsayan yaklaşımları sonucu)Galen: Sinirler beyin ve omurilikten salgılanan bir sıvı içerirlerMikroskop- yapıya ilişkin bilgiCamillo Golgi ve Santiago Ramon y Cajal (1800�lerin sonları): nöronlarla ilgili detaylı çalışmalarGolgi: Gümüş boya, kısımlarCajal: Nöronlar ayrı, sürekli değil. Nöron doktrini.Ross Harrison: (1920�ler) Akson, dendrit gelişmesi. �Growth cone�Luigi Galvani: (1700�ler) Canlı kas ve sinir dokusunda biyoelektrikDuBois Raymond, Johannes Muller, Hermann von Helmholtz (19.yy): Bir hücrenin elektriksel aktivitesi, öngörülebilir şekilde komuşu hücreleri etkiliyor.Claude Bernard, Paul Ehlrich, John Langley: (19.yy sonu) İlaşlar reseptörler üzerinden etkili olmalı! � Kimyasal iletiDavranışın psikolojik açıdan araştırılması:Klasik Yunan (Batı)Rene Descartes, John Locke: (17. yy) AlgıCharles Darwin: (19. yy ortaları) hayvan modelleri, evrim � etolojiDavranışın araştırılmsında biyoloji ile psikolojiyi birleştiren görüşler:Franz Joseph Gall: (18 yy) Davranışın kaynağı beyin; korteksin belli bölgeleri özgül fonksiyonları kontrol ediyor-korteks en az 35 farklı organ gibi çalışıyor; kaslar kullanıldıkşa nasıl gelişiyorsa mental fonksiyonlar da igili beyin bölgesini geliştiriyor-kafatasına yansımalar!-frenoloji (Fig 1-1)

Fig 1-1Pierre Flourens: (1820 sonları) Deney hayvanlarında Gall�ın bölgelerini çıkartıyor- sonuçlar Gall�I desteklemiyor. Tüm önbeyin mental fonksiyonlarda rol alıyor (aggregate-field view)İndirgemeci yaklaşıma kültürel reaksiyon�J. Hughlins Jackson: (19.yy ortaları) Fokal epilepsi- motor ve duysal fonksiyonlar serebral kortekste belli alanlara lokalize edilebilirKarl Wernicke, Charles Sherrington, Ramon y Cajal: �cellular connectivism� � Nöronlar fonksiyonel gruplar oluşturur- nöral yollarBu iki karşıt görüş arasındaki fark (lisan) ileride irdelenecek�Beynin farklı fonksiyonel bölgeleri vardır:7 bölümlü simetrik yapı (Box 1-1, Fig 1-2 ve 1-3)

Box 1-1, Fig 1-2 AFig 1-3

Gall�ın görüşü tekrar önem kazanıyorBeyinde �parallel distributed processing�Birçok fonksiyonda birden fazla nöral yol var-kompansasyon mümkün.Bilişsel fonksiyonlar serebral kortekste lokalize

Fig 1-2 BLobların özgül fonksiyonları varFrontal: İleriye yönelik planlama, hareket kontroluParyetal: Somatik duyular, vücut görüntüsü (image), vücut görüntüsünün bireydışı (extrapersonal) ortamla ilişkilendirilmesiOksipital: GörmeTemporal: İşitme; öğrenme, bellek, duygu (hipokampus, amigdala)Giruslar, sulkuslar (fissürler)Santral sulkus (presentral-motor- ile postsentral-duyu- arasında) (Fig 1-4A)Serebral kortekste iki önemli özellik:1)   her hemisfer ağırlıklı olarak vücudun kontralateral tarafı ile ilgili2)   hemisferler her ne kadar benzer iseler de, yapı ve fonksiyon tam simetrik değilLisan örneği:Lokalizasyon: afazi (19. yy 2. yarısı)Pierre Paul Broca: Gall etkisi. Frenoloji kafatası üzerindeki çıkıntılarla değil, klinik lezyonlarla araştırılmalı (nöropsikoloji)1861: Broka bölgesinde lezyon- motor sistemler normal olsa da hasta konuşamıyor (ekspresif)- (1864) sol hemisferimizle konuşuyoruz (Fig 1-4B)Gustav Fritch, Eduard Hitzig: (1870) Presentral girusun elektriksel uyarılması ile kontralateral ekstremitelerde hareket (köpekte). Sol hemisfer-sağ el hareketi, konuşma � dominant hemisferKarl Wernicke: (1876) reseptif afazi: Konuşma normal ama hasta konuşulanı anlamıyor. Lezyon Wernicke alanında

(Fig. 1-4B)Wernicke, Broca, Fritch ve Hitzig�in çalışmalarını birleştiriyor. O dönem frenolojiye inananlar korteksin fonksiyonel olarak özgül alanların oluşturduğu bir mozaik olduüunu öne sürerken �aggregate field� savunucuları mental fonksiyonların tüm serebral kortekse homojen

dağıldığını savunuyor. Wernicke, sadece basit motor ve duysal fonksiyonların kortekste belli alanlara lokalize olduğunu, kompleks bilişsel süreçlerin çeşitli fonksiyonel alanların birbiriyle bağlantısı ile oluştuğunu söylüyor. Bir davranışın farklı komponentleri beynin farklı bölgelerinde işleniyor: �distributed processing�- bugünkü anlayışla uyumluWernicke bu görüşten yola çıkarak üçüncü bir tip afazi olacağını öne sürüyor: ileti (kondüksiyon) afazisi � parafazi (yanlış kelime kullanımı)

Fig 1-4Korbinian Brodmann: (20.yy başı) Yapısal farklılıklardan (sitoarkitektonik metod) yola çıkarak kortekste 52 anatomik ve fonksiyonel farklılığı olan alan tanımlıyor. (Fig. 1-5)

Fig 1-520. yy başlarında kortekste farklı fonksiyonları olan farklı alanlar bulunduğuna ilişkin kanıtlar olduğu halde, ilk yarıda hakim görüş �aggregate field�. Bunu savunanlar: Henry Head, Kurt Goldstein, Ivan Pavlov ve Karl LashleyLashley korteks lezyonu yaptığı sıçanlara labirent deneyleri uyguluyor: defekt şıkartılan alandan şok doku miktarı ile ilişkili bulunuyor: �Mass action�-nöronlar, bağlantılar, bölgeler önemsiz!Daha sonra labirentte öğrenmenin yanlış model olduğu anlaşılıyor, çünkü çok değişik motor ve duysal komponentleri var. Biri olmasa diğeri ile kompanse edebiliyor. Edgar Adrian, Wade Marshall, Phillip Bard: (1930�ların başları) Duysal reprezantasyon- sitoarkitektonik özellikler ie uyumlu fizyolojik fonksiyon�Wilder Penfield (1950 sonları), George Ojemann (yeni): Uyanık insalarda lisanın kortikal presentasyonunu daha kesin belirliyorlar. Bölümler daha da fazla�PET, MRI büyük destek (Fig. 1-6)

Fig 1-6Afektif özellikler ve kişiliğin bazı yönlerinin de anatomik lokalizasyonu vardır.Hem insan hem deney hayvanlarında bazı bölgelerinelektriksel stimülasyonu ile bazı duygular oluşturulabiliyor. Affekt daha çok sağda lokalize. Sağ hemisfer lezyonlarında lisanın afekt boyutu anlaşılamıyor veya ifade edilemiyor (ör: aprozodi). Temporal lob epilepsilerinde iktal fenomenler (gerçek olmayan duygular) ve interiktal psikiyatrik durumlar.Amigdala-duygularMental süreçler beyinde temel işlem süreçleri ile temsil edilirler.Tarihsel geişim içinde lokalizasyon neden reddedilmiş?1)   Frenologların önerisi çok abartılı idi ve yeterli kanıtları yoktu2)   Bugün beyinde farklı bölgelere dağılmış değişik ve kompleks, seri ve paralel işlem süreçleri olduğunu ve bu basit mekanizmalar arasında

etkileşim olduğunu biliyoruz. Farklı bölgeler, aklın farklı yetenekleri ile değil, temel işlem süreçlerinden ibaret. Dolayısı ile, birinin kaybı tümüyle fonksiyonu bozmuyor.

3)   Mental süreçler zincir gibi birbirine bağlı değil-bir halka tüm zinciri etkilemiyor. Aynı gara giden çeşitli demiryolları gibi�4)   Lokalizasyonun kanıtlanması da kolay olmamış5)   Son yıllarda mental süreçlerin de farklı kısımlara ayrılabileceğini anladık. �Anneane� farklı şekillerde anımsanabilir�6)   Bilinç ve �ben� kavramı bile üniter değil. (Roger Sperry ve Michael Gazzaniga: İki hemisfer iki akılBiyolojinin en �derin� bilmecesi: �bilinç� ve �kendinin farkında olmak� ile bunların sinirsel temsili arasındaki ilişkiyi bulabilmekDavranışı bir dizi basit mental işleme bölebilmek yardımcı olabilir.

Derslere Geri DönBölüm 2: Sinir Hücreleri ve Davranış Prof. Dr. Şakire Pöğün

İnsanların üstünüğü, çevreyi kullanmasındaBeyin ve duyu organları, çevredeki değişik olayları fark ve ayırdetmeyi sağlıyor.Duyu organlarından gelen enformasyon � beyinde algıya dönüştürülüyor � depolanıyor ve/veya uygun davranışsal yanıt oluşturuluyor.Bu nöronlar ve aralarındaki bağlantılar ile sağlanıyor.Nöronların morfolojisi oldukça basit.Karmaşıklık, hücrelerin farklılaşmasından değil aralarındaki bağlantılardan Sinir sisteminin 4 önemli özelliği:1)   Nöronların sinyal oluşturma mekanizması2)   Sinir hücreleri arasındaki bağlantıların paterni3)   Farklı bağlantı biçimleri ile farklı davranışlar arasındaki ilişki4)   Nöronlar ve bağlantılarının deneyim ile nasıl modifiye edildiğiSinir sisteminde iki tür hücre vardırGlia hücreleri destek hücreleridirOmurgalı sinir sisteminde nöronlardan 10-50 kat daha fazlaYaşamsal rolleri:1)    Nöronları desteklerler, yalıtırlar, çevrelerler2)    Elektrik sinyallerinin iletilmesini desteklemek üzere akson çevresinde miyelin kılıfı oluştururlar3)    Bazıları hücre ölümünden sonra atıkları temizlerler4)    Sinyal iletiminde rol alırlar, ör: Ntleri geri alırlar5)    Gelişim sırasında akson gelişmesini yönlendirirler6)    Presinaptik sonlanmanın özelliklerini sağlarlar (sinir-kas kavşağında)7)    Toksik maddelerin geçmesini çnlemek üzere kan-beyin bariyeri oluştururlar8)    Büyüme faktörleri salgılarlarMikroglia (fagositler)Makroglia (Oligodendrositler, Schwann Hüc., Astrositler) (Fig 2-1)

Fig 2-1Sinir hücreleri sinir sisteminde temel sinyal üniteleridir(Fig. 2-2)

Fig 2-2Fig 2-3

Ramon y Cajal:1)   Nöron doktrini:Temel ünite nöron2)   Dinamik polarizasyon prensibi: İleti tek yönlü

3)   Bağlantı özgüllüğü: Hedef belli, bağlantılar rastgele değil4)   Şekilsel özelikler (Fig. 2-4)

Fig 2-4Nöronların fonksiyonel klasifikasyonu:       Duyu       Motor       Ara          - Röle/projeksiyon

- LokalSinir hücreleri belli davranışlarda aracılık yapan özgül sinyal ağları oluştururlar

Patella refleksi (Fig 2-5)Konverjans-diverjans (Fig 2-6)

Geribesleme (Fig 2-7)Bölüm: 3 Dr. Ersin O. Koylu

GENLER VE DAVRANIŞDavranış: Genler ve çevrenin karşılıklı etkileşimi

Fig 3-1Fenilketonüri

Görülme sıklığı: 1/15,000Fenilalanin hidroksilaz enzimini kodlayan genlerin her iki kopyasında anormallik

Fenilalanin hidroksilaz: Fenilalanini Tirozine çevirirFenilalanin artışı: Toksik metabolitlerin birikimi ve beyin gelişiminde bozukluk

Tedavi: Fenilalanin alımının kısıtlanması (Çevrenin fenotipe etkisi)Genetik faktörler davranış üzerinde nasıl etkili olur?

        Davranış kalıtımla geçmez.o      Kalıtımla geçen: DNAo      DNA: proteinleri kodlar.o      Proteinler: Davranışın temelinde yatan nöronal devrelerin oluşum, gelişim, devamlılık ve

düzenlenmesinde rol alır.o      Daha sonra nöronlar yeni proteinler üretir. 

        Genler, proteinler ve nöronal devreler arasındaki ilişki: solucan ve sineklerden fare ve insana kadar farklı organizmalarda çalışılmış

o      Moleküler biyolojik tekniklerin ilerlemesi: Genlerin davranış üzerindeki etkilerinin gösterilmesi

Kromozomlar: Genetik Bilginin Depolandığı Yer        Genlerin davranışı oluşturmadaki iki temel özelliği:

o      Her bir gen, organizmadaki tüm hücrelerde eksiksiz bir kopyasını yaratır.o      Bir hücrede "eksprese" edilen gen, hücrenin yapı, fonksiyon ve diğer biyolojik

karakteristiklerini belirleyen özgül proteinlerin üretimini sağlar.        İnsan vücudundaki her bir hücre aynı gen içeriğine sahiptir. Bu genlerin sayısı 80,000 civarında kabul

edilir.o      Vücut hücrelerinin farklılaşması değişik genlere sahip olmasından değil,  gen gruplarının

farklı ekspresyonundan (RNA oluşturmasından) kaynaklanır.        Beyinde diğer bölgelerden daha fazla (30,000 civarında) DNA eksprese edilir.

o      Büyüklükleri 1 - 200,000 kilobaz (~10 kilobaz)        DNA nukleusta rastgele değil, kromozomlar üzerinde yerleşmiş olarak bulunur.        Kromozom sayısı organizmanın cinsine göre değişiklik gösterir.

o      Tek hücreli canlılar her bir kromozomun tek kopyasını bulundurur; haploid.o      Daha kompleks canlılar her bir gen ve kromozomun iki eş kopyasını bulundurur; diploid.o      Germ (sperm ve ovum) hücrelerindeki kromozomlar sayıca somatik hücrelerdekinin yarısı

kadar.        İnsan genomundaki 80,000 gen kromozomlar üzerinde kesin bir yerleşimde bulunur. Böylece her bir

gen, kromozom üzerindeki karakteristik pozisyonu (lokus) ile tanımlanabilir.o      Bir çift homolog kromozom üzerinde yer alan genin iki kopyası yer yer farklılıklar gösterebilir;

polimorfizm.o      Herhangi bir yerdeki alternatif gen versiyonları "allel" olarak adlandırılır.o      İki allel birbirine benzer ise; organizma o lokus için homozigot,o      İki allel nükleotid zincirinde farklılık gösteriyor ise; organizma o lokus için heterozigot

        İnsanda kromozom sayısı: 46o      22 çift otozomo      2 seks kromozomu (kadınlarda XX, erkeklerde XY)

Fig 3-2Genotip ve Fenotip Kavramları, Gregor Mendel

        Genlerin allelik formlarının varlığı 1866'da Mendel'in bezelyeler üzerinde dominant ve resessif allelleri göstermesi ile anlaşıldı.

o      Mendel öncelikle "inbred" türler oluşturdu, daha sonra her bir türü diğeri ile çaprazlaştırarak ortaya çıkan değişiklikleri değerlendirdi.

o      Mendel, yeni jenerasyonlarda ortaya çıkan farklılıkların, aslında türlerden değişmeden gelen bazı faktörlerin farklı kombinasyonları ile ortaya çıktığını gözledi. Bu faktörler bugün gen olarak adlandırılıyor. Mendel ayrıca, her bir bezelyede iki faktör grubu olduğunu ve, bunların birinin erkek, diğerinin dişiden geldiğini ortaya koydu.

o      Wilhelm Johannsen; Mendel'in sonuçları üzerinde çalışırken genotip ve fenotip kavramlarını ortaya çıkardı.

        Genotip: Geniş anlamda; bir bireyin genomundaki tüm allel grupları, dar anlamda; tek bir genin özgül allelleri.  Fenotip: Bir gen ya da gen grubunun fonksiyona yönelik ekspresyonu.

o      Fenotip yaşam boyunca değişiklikler gösterebilirken, genotip, sporadik mutasyonlar dışında yaşam boyunca sabit kalır.

o      Mutasyonların çoğu basit allelik polimorfizmlerdir ve sessiz kalarak fenotipi etkilemez.o      Bir kısım mutasyonlar sessiz olmamasına rağmen doğal yapıyı bozmaz ve iyi huylu kabul edilir

(vücut şekli, göz ve saç rengi, kişilik özellikleri gibi).o      Bazı sessiz olmayan mutasyonlar ise iyi huylu kabul edilmezler (aşırı uzun boy, cücelik, renk

görlüğü gibi) ancak doğal yaşama da engel olmazlar.o      Patojenik veya kötü huylu mutasyonlar ise insanlarda hastalıklara yol açar.

Cell Panel 21-1, "Genes and Phenotypes" sayfa: 1072Genotip: İnsan Davranışının Önemli Belirleyicisi

        Francis Galton; genetiğin insan davranışı ile ilk bağdaştırılması, 1869.o      Çok yüksek mental yeteneklere sahip akrabalara sahip insanların benzer yeteneklere sahip

olma şansı bu yeteneklere tesadüfen sahip olma şansından daha yüksektir. Akrabalık ilişkisi yakınlaştıkça, olasılık artar.

o      Akrabalıkların araştırılması ve sınıflandırılması: Birinci derece (anne baba, kardeş, çocuk), ikinci derece (Büyük anne-baba, torun, yeğen), üçüncü derece (kuzen)......

o      Galton: Kalıtım ve çevre ("nature/nurture") davranışta önemlidir; akrabalar arasındaki benzerliklerin oluşmasında onların benzer sosyal, eğitim ve ekonomik şartlara maruz kalmaları da önemli bir etken olabilir. İkizler çalışması!

        Tek yumurta ikizleri: tek bir zigottan oluşur ve tüm genleri paylaşır, iki insanın olabileceği en benzer genetik yapıya sahiplerdir. Çift yumurta ikizleri: Fertilize olmuş iki ayrı yumurtadan oluşur, normal kardeşlerde olduğu gibi, genetik bilginin ortalama yarısını paylaşır.

        Tek ve çift yumurta ikizlerinin karşılaştırılması, bir özelliğin kazanılmasında genetik bilginin aktarımının önemini otaya koyar.

        Daha sonraları farklı ortamlarda büyümüş tek yumurta ikizleri ile yapılan çalışmalar bu karşılaştırma araştırmalarını desteklemiştir.

Fig 3-3Fig 3-3MZA: Monozigot, ayrı büyümüş; MZT: Monozigot, beraber büyümüş0: Korelasyon yok (toplumdaki rast gele iki bireyin ortalama derecesi)1: Tam korelasyonFingerprint ridge count: Parmak izindeki oluk sayısıMultidimensional personality questionnaire: Çok boyutlu kişilik anketiOccupational interest scale: Mesleki ilgi skalasıReligious attitudes: Dini görüşlerNon-religious social attitudes: Dini olmayan sosyal görüşler

Fig 3-4Fig 3-4Grafikteki üniteler, değişik genetik ve çevresel etkilerle ortaya çıkan varyansın derecesini ifade eder. Barların uzunluğu, varyansın arttığını gösterir.Openness: Açık sözlülük, dürüstlükAgreeableness: Anlaşabilirlik, dost canlılığıConscientiousness: DikkatlilikNeuroticism: SinirlilikExtraversion: DışadönüklükShared environment: Çocuk yetiştirme biçimi, ailenin gelir durumu vb.Non-shared environment: Okuldaki arkadaşlar vb.

        Sonuç olarak; insan yapısı genetik faktörlerce şekillenir ancak, çevresel faktörlerin katkısı yadsınamaz. Bununla birlikte, ikiz çalışmaları bize hangi genlerin ve ne düzeyde davranışın oluşumuna katıldığını söylemez.

o      Daha çok deney hayvanlarında deneysel genetik çalışmalara gereksinim var.Solucan ve sineklerde tek gen allel çalışmaları

        Ron Kondoka'nın çalışmaları; sirkadyan ritmi düzenleyen gen çiftinin birinin allel olması durumunda bile sıcaklık değişiminin takip edilmesi sonucu kompansasyon

        Marta Sokolowski; sinek larvaları gezgin ("rover") ya da durağan ("sitter") olmak üzere iki tipte.o      Gezgin olanlar yiyecek bulmaya giderken daha uzun yol kat ederken, durağan olanlar kısa yol

izler.o      Gezginler yiyecekler arasında gidip gelirken durgunlar tek bir yiyecek üzerinde beslenmeyi

sürdürür.o      Bu durum forager olarak adlandırılan genin varyasyonundan kaynaklanır. Bu gen cGMP

bağımlı protein kinaz kodlar. Gezgin allel, durağan allel üzerinde tam bir hakimiyete (dominans) sahiptir. Doğada larvaların %70'i gezgin, %30'u durağandır.

        Jonathan Hodgkin ve Tabitha Doniach; dünyanın 22 ayrı yerinden toplanmış Caenorhabditis isimli nematod aynı besi yerinde benzer şekilde ancak, iki farklı sosyal davranış ortaya koyar.

o      Nematodların yarısı bağımsız olarak hareket eder (* münzevi yaşayanlar : bağımsız-bireysel nematodlar)

o      Diğer yarısı ise gruplar oluşturacak şekilde toplanır (* sosyal nematodlar)o      (* deBono ve Bargmann'ın tanımı) Bu araştırmacılar daha sonra iki grup arasında Nöropeptid

Y reseptör geninde bir amino asit farklılığı buldular!Sineklerde Tek Gen Mutasyonları Davranışta Belirgin Farklılıklar Yaratır

        Meyve sineği: Drosophila üzerinde oluşturulan mutasyonlar, karşı cinse yaklaşma, hareket görsel algılama ve sirkadyan ritim gibi davranış değişikliklerinin gözlenmesine yardımcı olmuştur.

Box 3-2Canlılarda Ritimler

        Hayvanlarda fizyolojik ve davranışsal özelliklerin çoğu ritmik sikluslar içinde dalgalanmalar gösterir. Bu siklusların çoğu sirkadyan ritmi izlerken bazıları daha kısa bir ritim (ultradian ritim) izler.

Sirkadyan ritim         Üç özelliğe sahiptir:

o      Ritmin osilasyonları yaklaşık 24 saatte bir tekrarlanır.o      Ritim gözden beyne gelen ışık sinyalleri ile kendini yıl içerisindeki gece gündüz farklılıklarına

adapte edebilir.        Bu salınım lokomotor aktiviteden uyku-uyanıklığa kadar bir çok davranışı kontrol eder.        Memelilerde sirkadyan ritim suprakiazmatik nukleus tarafından kontrol edilir.

============        Drosophila'da sirkadyan ritmi kontrol eden iki gen: Period (PER) ve Timeless (TIM) genleri.

o      Uzun-gün PER allel: 28 saatlik ritimo      Kısa-gün PER allel: 16-19 saatlik ritm

Fig 3-6A.     Sinekler 12/12 saat karanlık/aydınlık ritmine tabi tutulmuş. Kalın çizgiler aktiviteyi

(hareket) gösteriyor.B.     Yetişkin drosophila gruplarında 4 günlük mutlak karanlık devresinde ortaya çıkan sinek

sayısı         Soru: PER ve TIM genleri sirkadyan ritmi nasıl sağlıyor?

o      Genetik ve moleküler biyolojik çalışmaların sonuçlarından anlaşılan: PER ve TIM genlerinin protein ürünleri sitoplazma ve nukleus arasında gidip gelerek hedef aldıkları genlerin ekspresyonlarını (protein üretimi) düzenler. Ortaya çıkan gen ürünleri hücrenin aktivitesini belirler.

o      Normal fonksiyon için PER, TIM genine bağlanmak zorundadır. TIM ise gün ışığı ile yıkıma uğrar. Bu nedenle gün içinde devam eden PER ve TIM üretimine rağmen TIM yıkılmaya devam ettiği için bağlanma gerçekleşmez ve iki gen fonksiyon yapmaz. Gece her iki gen bağlanır ve normal fonksiyonlarını gerçekleştirir, protein üretimi başlar.

o      Uzun-gün PER allel gen varlığında PER geninin TIM genine bağlanma afinitesi azalır. Bu durumda iki genin bağlanması (gece durumu) gecikir.

Fig 3-7        Joseph Takahashi; yarı baskın otozomal mutasyon tanımlayarak clock geni olarak adlandırdı.

o      7 gün 12/12 karanlık/aydınlık döneminden sonra [normal (wild-type)], [heterozigot clock/+] ve [homozigot clock/clock] fareler 40 gün boyunca tam karanlıkta bırakılır.

o      Normal hayvanlarda ritim: 23,1 saato      Clock/+ hayvanlarda ritim: 24,9 saato      Clock/clock hayvanlar: Ritmin tamamen kaybı.

Fig 3-8o      Sonuç:  Clock geni hem sirkadyan ritmin kendini, hem de ritmin periyodik yapısını kontrol

eder.o      Clock geni üzerideki bazı bölgeler PER genindeki bazı bölgelere benzerlik gösterir. Bunun

yanında bu iki genin fonksiyonel olabilmek için bağlandığı da düşünülmektedir.Farede tek gen bozuklukları; karmaşık davranış üzerinde etkilerLeptin kodlayan genin mutasyonları: Yeme davranışında değişiklikler

        Leptin: Fare 6. kromozomu üzerinde bulunan obese (ob) geni tarafından eksprese edilen, özellikle yağ dokusunda üretilerek kan dolaşımına salgılanan protein.

        Yağ dokusu artışı leptin salgısında artış yemek yemenin azalması. Yağ dokusunda azalma leptin salgısında azalma yemede artma.

        Ob/ob (homozigot ob mutasyonu) fare: leptin yokluğu obezite. Leptin enjeksiyonu vücut ağırlığında azalma.

        Leptin, hipotalamusta OB reseptörlerine (OB-R) bağlanır.o      OB-R kodlayan gen kromozomun aynı bölgesindedir ve diabetic gen (db) olarak adlandırılır.o      Db/db farede obezite görülür ve fenotipik özellikleri ob/ob fareye benzer.o      Obezite - diabet ilişkisi !?

        İnsanda obezite:o      Genellikle leptin eksikliği yok, aksine kan düzeyleri daha yükseko      Buna karşın leptine yanıtta azalma var leptin reseptörlerinde mutasyon???

Serotonerjik bir reseptörü kodlayan gende mutasyon: Saldırgan (impulsive) davranışta artış        Serotonin: Beyinde nörotransmitter olarak görev yapan bir monoamin

o      Serotonin sentezleyen nöronlar genellikle raphe nukleusunda olduğu gibi gruplar halinde bulunur ve uzantılarını serebral kortekse göndererek bu bölgedeki nöronların aktivitesini kontrol eder.

o      Serotonin düzeyinin şiddet eşiğinin saptanmasında bir kriter olabileceğine inanılır. Şiddete eğilimli kişilerde ve fare türlerinde beyin serotonin düzeyleri düşük bulunmuştur.

        Çoğu hayvanda (hatta insanda) kendine ait bölgenin işgal edilmesi, yavrunun tehlike altında olması ve seksüel davranışın kesintiye uğraması agresif davranışa neden olur.

        Serotonin 1B reseptörü kodlayan geni yok edilmiş (deletion) fareler  dört haftalık yalnızlıktan sonra aynı şartlardaki normal fare ile karşı karşıya getirildiğinde çok daha agresif davranışlar sergiler.

        Saldırgan davranış - serotonin ilişkisi karmaşıktır.

o      Mental retardasyonun bir türünü X kromozomu bağlantılı (X-linked) olarak nesilden nesile geçiren bir Hollandalı ailede yapılan araştırmalar:

       Hastalıktan etkilenen erkeklerden 14'ünde kundaklama, tecavüz ve cinayet girişimi öyküsü.

       Bu 14 bireyin tümünde monoamin oksidaz A enzimi üretiminde sorumlu gende nokta mutasyon

       Monoamin oksidaz A; monoaminlerin (serotonin, norepinefrin ve dopamin) metabolizmasında önemli bir enzim.

       Klinik tablo: Artmış serotonin düzeyleri ve artmış saldırgan davranış !o      Sonuç: Serotoninin yüksek ya da düşük uygun olmayan düzeyleri saldırganlığa neden olabilir.

Ayrıca diğer nörotransmitter sistemleri de saldırgan davranışın oluşmasına değişik şekillerde katkıda bulunabilir.

Box 3-3, Fig 3-9, 3-10Dopamin üretimi için gerekli bir enzimi kodlayan genin yok edilmesi: Lokomotor davranış ve motivasyon bozukluğu

        Dopaminerjik nöronlarının çoğu substantia nigra'da, uzantıları corpus striatum'a ulaşır.        Dopamin motor davranışın düzenlenmesinde etkili

o      Parkinson hastalığı: Dopaminerjik nöronların harabiyetio      Güdümlü davranışta (motivated behavior) dopamin rolüo      Dopaminerjik yolların disfonksiyonu; şizofreni

        Tirozin hidroksilaz: Dopamin sentezinde önemli rolü olan enzim        Tirozin hidroksilaz kodlayan genin inaktive edilmesi: Dopamin yoksunluğu

o      Fare doğumdan sonra iki hafta normal yaşamını ve büyümesini sürdürür.o      Bu süre sonunda inaktif duruma gelir, yeme ve içme işlemi durur ve kısa süre içinde ölür.o      Bu aşamada L-DOPA tedavisi farenin normal yaşamını sürdürmesini sağlar.

        Dopaminin sinaptik aralığa salgılandıktan sonra geri alınarak uzaklaştırılmasını sağlayan taşıyıcıyı kodlayan genin hasara uğratılması: Mutant fare spontan ve aşırı lokomotor aktivite gösterir.

Belirli Davranış Özelliklerinde Tek Genlerin ÖnemiDopamin reseptöründe mutasyonlar; yeni şeyleri araştırma (novelty-seeking) davranışında etkilenme

        İkizler üzerinde çalışmalar kişisel karakteristikler hakkında bilgi vermekle birlikte bu özelliklerin hangi genler tarafından sağlandığı konusunda bilgi sağlamaz.

        İnsanlardan yeni bir uyarana karşı keyif ve heyecanla yanıt verme ile karakterize novelty-seeking davranışı genetik yönün anlaşılması için adaydır.

        İkiz çalışmalarına göre novelty-seeking davranışının kalıtım ile geçiş oranı %40        Bu davranıştaki varyasyonların önemli bir kısmında D4 dopamin reseptörünü kodlayan tek bir gende

polimorfizm.o      Dopaminin araştırma-keşfetme ve mutluluk duyma gibi davranışlarla ilgili olduğu bilinir o      D4 reseptörü, emosyonel davranışı kontrol eden hipotalamus ve limbik sistem gibi alanlarda

eksprese edilir.o      D4 reseptöründeki bu polimorfizm dopamine yanıtı ve novelty-seeking davranışını

etkileyebilir.Opsin geninde mutasyon; renk algılamanın etkilenmesi

        Retinaya düşen değişik dalga boylarındaki ışığın kırmızı, yeşil ve mavi olarak değerlendirilmesini sağlayan proteinleri eksprese eden genler belirlenmiştir.

o      Bu genlerden birinin bozukluğu renk körlüğüne neden olur.o      Kırmızı ve yeşil renk algılayan proteinleri eksprese eden genler aynı kromozom üzerinde

bulunur ve amino asit yapısı çok az farklılık gösterir kırmızı-yeşil renk körlüğü genellikle birlikte görülür.

        İnsana kırmızı pigment geninde 180. amino asit erkeklerin %62'sinde serin, %38'inde ise alanindir.o      Bu durum homozigot Ser180, homozigot Ala180 ve heterozigot olmak üzere üç farklı fenotipin

ortaya çıkmasına neden olur. Bu durum hassas renk görme testleri ile ortaya çıkarılabilir.Huntingtin geninde mutasyon: Huntington hastalığı

        Huntington hastalığı (HD): Caudate nukleustaki nöronların ölümü ile karakterize sinir sisteminin dejeneratif bozukluğu.

o      Görülme sıklığı: 5/100,000       Kalıtımla geçiş       Korea tarzı hareketler       Bilişsel bozukluk (demans)       Semptomların başlangıcından 15-20 yıl sonra ölüm

        4. Kromozom üzerinde bulunan bir gen, fonksiyonu henüz tam anlaşılamayan, huntingtin adı verilen bir proteini kodlar.

o      Bu gen, genetik polimorfizme bağlı kalıtımsal hastalık mutasyonlarının DNA işaretleyicileri ile gösterilmesi tekniği ile belirlenmiştir (Box 3-4'de anlatılacak)

        Bu genin mutasyonunda ortaya çıkan protein normalden çok daha uzun glutamin zincirleri taşır. Normal kişilerde glutamin (CAG)19-22 kez tekrarlarken Huntington hastalığında 48 ya da daha fazla CAG tekrarı vardır.

Fig 3-12Fig 3-12A.     Normal ve HD olan kişilerde tekrarlayan glutamin (CAG) dizileriB.     Değişik çalışmalarda ortaya çıkarılan ortalama CAG tekrar oranlarıC.     Tekrarlayan CAG sayısı ile HD başlama yaşı arasındaki korelasyon

Genetik Beklenti

        Üç nükleotidin tekrarlaması ile ortaya çıkan hastalıklar genetik beklenti (genetic anticipation) özelliğine sahiptir.

o      Genetic anticipation: Mutant genin değişmeden taşındığı her kuşakta hastalık daha ağır ortaya çıkma eğilimindedir hafif derecede ve geç yaşta HD'e yakalanan bir kişinin torununda çok daha erken yaşta ve daha ağır belirtilerle HD ortaya çıkma olasılığı vardır.

o      Üç nükleotid tekrarı ile ortaya çıkan hastalıklar genellikle genetik olarak dominant özellik gösterir.

o      Üç nükleotid tekrarı ile karakterize diğer nörolojik hastalıklar: Friedreich ataksisi tip 1, spinoserebellar ataksi, bazı spinal ve bulbar (medulla oblongata kaynaklı) muskuler distrofiler...

Table 3-1Fig 3-13Box 3-4

Box 3-4 Genetik PolimorfizmlerEğer iki gen yer olarak birbirine çok yakın yerleşmiş ise, kalıtımsal olarak ortaya çıkardıkları özelliklerinin de birlikte görülür.Örneğin, eğer bir gen bir hastalığa neden olur, komşusu diğer gen ise saç veya göz rengi gibi fenotipik bir özelliğe sebep oluyor ya da kanda kolayca saptanan bir proteini eksprese ediyorsa, bu fenotipik özellik ya da proteinin bulunması işaretleyici (marker) olarak kullanılır. Fenotipik özellik ya da proteini taşıyan kişiler, komşu genin neden olduğu hastalığa yakalanırlar.Yeni moleküler biyolojik teknikler insan genomunun hem coding (protein ekspresyonuna neden olan) hem de noncoding kısmının markerlar (işaretleyiciler) ile satüre edilmesine olanak vermektedir. Böylelikle belirli bir kalıtımsal hastalığı izlemek daha kolaylaşmıştır.Bu DNA işaretleyicilerden biri; restriction fragment length polymorphism (RFLP) çiftleştirilmiş allel genlerden elde edilmiştir.

Fig 3-11A, 3-11B, 3-11Cİnsanda karmaşık davranışların çoğu birden çok gen ile ilgili (multigenic) özelliktedir

        Şimdiye kadar verilen örnekler; Mendelian yaklaşım ile saptanan tek genin allelik varyasyonlarının ortaya çıkarılması ile ilgili hastalıklar.

        Çoğu karmaşık davranış ise birden çok genin çevre ile de etkileşimi sonucu ortaya çıkar.        Tek gen mutasyonlarının aksine, multigenic özellikler otozomal dominant, resessif veya X-linked gibi

basit sınıflandırmalar ile açıklanamaz ve analizleri güçtür.        Diyabet, koroner arter hastalığı, atım, şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi hastalıklar etiyolojik

(kişinin yaşam tarzı-çevresel) faktörlerle birlikte multigenic özellikler de gösterir.o      Farklı mutant alleller + farklı çevresel faktörler birbirinin aynı fenotiplero      Diyabetle ilgili olabileceği bilinen 10 - 12 farklı lokusta (gen üzerindeki bölge) farklı allel

bulunmuştur.       Olasılıkla bu farklı allelerden biri yalnız başına normal polimorfizm olarak ortaya

çıkarken, üç ya da dört allel birlikte olduğu durumlarda hastalı için yeterli olabilmektedir (yeterli çevresel şartların da oluşmasıyla).

        Multigenic hastalıkların araştırılması için geliştirilmeye çalışılan yöntemlerden biri: Bağlantı analizi (linkage analysis). Temelde daha önce söz edilen DNA marker esasına benzer.

o      Herhangi bir genetik hastalıktan etkilenen bir ailenin mutant geninin bulunduğu lokustan elde edilen polimorfizm ile saptanan DNA işaretleyicilerinin haritalanması (mapping).

        1980'lere kadar polimorfizm sadece protein ya da enzim ürünlerine bakarak saptanmaktaydı. Ancak, bu ürünleri kodlayan (coding) DNA kısımları toplam DNA'nın %5-10'unu oluşturur. Yeni tekniklerle DNA'nın diğer kısımlarındaki (non-coding) polimorfizm de anlaşılmaya başlanmıştır.

        Bu şekilde elde edilen bir DNA işaretleyicisi ile mutant genin bağlantılı olma oranı: 1/2o      n sayıdaki kardeş için bu oran: (1/2)n.o      Pratikte kullanılan: lod (odd'ların logaritması)o      lod skoru > 3 : DNA marker mutant ile anlamlı derecede bağlantılı.

        Polimorfizmleri tanımlamak için bir başka bağlantılı yöntem: Tekrarlayan zincirlerin PCR (polymerase chain reaction) ile saptanması

o      Bir çok geni ilgilendiren hastalıklara katkıda bulunan her bir gen QTL (quantitative trait locus) olarak adlandırılır. Yöntem, bu genlerin araştırılması esasına dayanır.

Box 3-5==========

        Aile, ikiz ve evlat edinenler üzerinde yapılan çalışmalar:o      Başlıca psikiyatrik hastalıklara yakalananların genetik predispozan faktörlere sahiptir.o      Bundan başka, normal insanların karakter özellikleri ve bilişsel kapasiteleri de genetik

bağlantılara sahiptir. Bu bağlantılar -önceleri sanıldığı gibi- kişinin yaşamı boyunca maruz kaldığı sosyal ve çevresel faktörlerden etkilenir ancak çok fazla değişmez.

o      240 ikiz üzerinde yapılan çalışmada 90'lı yaşlarını süren ikizlerde genetik bağlantıların %50'den fazla olduğu saptanmıştır. Bu oran, hayatın erken yaşları için de aynıdır.

o      Genetik faktörlerin öneminin kanıtı, bazı psikiyatrik hastalıkların tek ve çift yumurta ikizlerinde  ortaya çıkış oranlarıdır.

Fig 3-15        Genetik linkage çalışmalarından alınan sonuçlara göre

o      Şizofrenide tek geni ilgilendiren (monogenic) modeller toplam hastalık içinde çok küçük bir oranı temsil eder. Az sayıda genin işe karıştığı oligogenic model hastalık için eşik değer kavramını açıklar. Polygenic model ise bir çok mutant genin kumulatif etkisini açıklar (şizofrenide toplam olarak 10 civarında genin etkilendiği düşünülmektedir).

o      Bununa birlikte, şizofreni ve bipolar afektif bozukluk gibi hastalıklarda çevresel faktörlerin varlığını unutmamak gerekir (multifactorial model).

Özet        Davranış bir çok yönü ile genetik kontrol altındadır. Bunun kanıtı ikiz çalışmaları ve laboratuvarda

üretilen inbred hayvanlarda görülmektedir.        Tek geni ilgilendiren bozukluklar nadiren predominant genetik faktör olarak nesilden nesile geçer.

Davranışsal bozukuklar daha çok multigenic özelliktedir.        Canlıların toplam genetik haritasının (genom) çıkartılması bu konularda çok hızlı ilerlemeler

sağlayacaktır. Şimdiye kadar tamamlanan genomlar:o      Escherischia coli ve bir çok diğer prokaryotik mikroorganizmao      Saccharomyces cervisiae gibi maya mantarlarıo      Caenorhabditis elegans gibi solucanlaro      Tamamlanmak üzere olanlar: Drosophila, fare ve insan!!!

        Genomlardan elde edilen temel bilgilero      Tek hücreli canlılarla karşılaştırıldığında insan genomu, iki büyük replikasyon geçirmiş gibi

görünmektediro      Maya mantarı ve C. elegans'da genlerin %40'ı tamamen yeni (novel) genlerdir ve

fonksiyonları bilinmemektediro      C. elegans genomundan elde edilen bilgilere göre genler iki ana guruba ayrılır:

       İlk grup gen 5,000 civarındadır, kromozomun merkezinde topluluklar halinde bulunur ve ev idaresi ile ilgili fonksiyonlar yapar (DNA, RNA ve protein metabolizması, hücre iskeleti, taşıma ve salgı).

       İkinci grup ise 15,000 civarında genden oluşur, daha özgülleşmiştir, evolusyon açısından daha yenidir ve kromozomların uç kısımlarında bulunur. Hücreler arası haberleşme, transkripsiyon ve hücrenin diğer düzenleyici fonksiyonlarını kontrol ederler.

o      İnsan ve Caenorhabditis elegans bir çok ortak/benzer gene sahiptir.        İnsan ve diğer bazı canlıların genomlarının tam olarak anlaşılması, kimya için periyodik elementler

tablosu ne ifade ediyorsa biyologlar için de aynı ifadeyi ortaya çıkaracaktır.Derslere Geri D

Sinyal mekanizması tüm sinir hücrelerinde aynıdır.InputTetikleyici sinyalİleti sinyaliOutput

Fig 2-8Fig 2-9Fig 2-10Fig 2-11

Sinir hücreleri en .çok moleküler düzeyde farklılaşırlarSinir hücreleri tek (unique) enformasyon taşıyabilirler çünkü özgül ağlar oluştururlar.Sinaptik bağlantıların değiştirilebilir olması davranışın uyumluluğuna katkı sağlar

Derslere Geri DönBölüm 5 Doç Dr. Lütfiye Kanıt

SYNTHESİS AND TRAFFICKING OF NEURONAL PROTEIN19. Yüzyılın ortalarında Augustus Waller, medulla spinalisin çeşitli sinir ve köklerini kesip sonuçta hangi liflerin dejenere olduğunu incelemiştir. Waller, dejenerasyon şeklinden arka kök ganglion hücrelerinin somalarının, aksonlar için hayati olduğu sonucuna varmıştır.Çekirdek                        ribozom                                   hedef organallere

mRNA                            protein sentezi                         gönderilmesi Proteinlerin çoğu hücre gövdesinde sentezlenir.

       Tüm hücreler aynı genetik bilgiyi taşırlar. Fakat sadece seçilmiş bir kısmı transkripsiyona uğrayıp mRNA�ları ve sonunda proteinleri oluşturur. Hangi genin ekspresse edileceğini sitozolde sentezlenip nükleer porlardan nükleusa giren transkripsiyon faktörleri belirler.

      Beynin yaklaşık 200 000 farklı mRNA serisi ekspresse ettiği düşünülür. (kc ve böbreklerin 10-20katı) Bu gen çeşitliliği hücrelerinin sayılarının fazlalığı ve farklı tipte hücrelerin bolluğundan olabilir. Fakat yinede nörobiyolojistler bir nöron başına düşen gen ekspresyonunun diğer hücrelerden fazla olduğuna inanırlar.

      Nöronlarda kromozomların kompakt yapılar halinde bulunmadıkları bu yüzden gen ekspresyonunun hızlı olduğu görülür.

      Nukleolus belirgindir (protein sentezinin yoğunluğunun göstergesidir).      Çekirdek dışında genetik bilgi mitakondride bulunur. İnsan mitakondri genomunda

o       Mitakondrial transfer RNA�sıo       Ribosomal RNAo       Az sayıda mitakondria proteini için gerekli bilgi kodlanmıştır.

(Şekil 5,1)      Protein sentezinin hemen tamamı (akson için gerekenlerde dahil) hücre gövdesi ve dendritlerde yapılır.

Az sayıda seçilmiş protein sinir sonlanmalarında da sentezlenebilir.Şekil 5,2.

A.      ribosomal RNA işaretlenerek yapılmış otoradyografiB.       Elektronmikrograf.dendrite bulunan  polizomlar seçici olarak post sinaptik alanın altında yerleşmiştir.

      Nöronda sitoplazmik proteinler iki anagrup altında toplanırlaro       Fibriler elementler (hücre iskeletini oluşturanlar)o       Hücrenin metabolik reaksiyonlarını katalize eden çok sayıda enzim.

       Çekirdekte yapılan mRNA porlardan sitoplazmaya geçer. Ribozomlarla tutunarak polisomları oluşturur.       Translasyon mRNA�nın 5� ucundan başlar ki burası proteinin N terminalini kodlayan bölümdür. N

terminalindeki aminoasit sırası sıklıkla özel bir fonksiyona (sinyal peptidi) sahiptir. Bu bölge bir billet gibi proteinin gideceği yeri gösterir (ER, mitakondri,peroksizom gibi).

o        Molekülün içindeki özel bir bölüm nükleer lokalizasyon sinyalidir (proteinin hedefi nukleoplasmaya geçmektir)

o       Başka bir kısım proteinleri posttranslasyonal modifikasyonlara uygun hale getirir.      Hücre membranına, vakuolar yapılara ait proteinler ile sekresyon proteinleri sentezlenirken N terminal

sinyal peptidi nedeniyle ER tutunurlar ve protein sentezi ER içine doğru gerçekleşir.      Tüm diğer proteinler serbest ribozomlarda sentezlenirler.       Proteinlerin özel fonksiyonunu tanımlayan sadece primer aminoasit sırası değil, protein zincirinin

katlanması ile oluşan sekonder ve tersiyer yapılarıdır. Bu yapılar kendiliğinden oluşmayabilir.      Pekçok protein için doğru katlanma, yeni sentezlenen polipeptidlerin dış bölgesine yapısal olmayan bir

biçimde bağlanan proteinler olan CHAPERONES (şaperonlar) ile sağlanır. Sık görülen iki şaperon hsp60 ve hsp70�dir.

Şekil 5.3

Şekil 5.4Proteinler sentez sırasında ve sonrasında modifiye edilebilirler

       Proteinlerde ya sentez sırasında (kotranslasyonal) yada sonrasında (posttranslasyonal) sitozolik enzimler aracılığı ile bazı modifikasyonlar oluşabilir.

      Sıradan bir kotranslasyonal modifikasyon N açilasyondur. Büyüyen polipeptid zincirinin N terminaline bir açil grubunun transferidir. Hücre proteinlerinin yaklaşık %80�i açillenmiştir.

o        14 karbonlu doymuş bir yağ asidi olan miristoil grubu ile açilasyon fonksiyonel olarak önemlidir. Çünkü protein modifikasyonu lipit zincirler boyunca membranla ilişkilidir.

o       N ucu miristollenmiş zincirlerde başlangıçtaki metionin uzaklaştırılır.böylece ikinci amino asit N termineline gelir.

       16 karbonlu doymamış yağ asidi olan palmitik asit proteinlerin içindeki sistin rezidülerinde bulunan sülfidril gruplarını konjuge edebilir.

      Tioaçilasyon da membranın sitozolik yaprağına proteini tutturur. Bu modifikasyon o       GAD (GABA sentezleyen enzim)o       TSNARE SNAP 25 (veziküllerin membrana füzyonunun protein)o       GAP43 (hem aktini hemde kalmudulini bağlayabilen akson büyümesi ile ilişkili bir protein)o       Trimerik G proteinlerin bazı alt ünitelerinde oluşur.

      İsoprenilasyon proteinleri membranın sitozolik tarafında tutturan diğer bir posttranslasyonal modifikasyondur.       Bazı posttranslasyonal modifikasyonlar geri dönüşümlüdür. Böylece fonksiyonu düzenlemekte kullanılır.

Ser.,  Thr., Tir. rezidülerindeki hidroksil gruplarının protein kinazlarla fosforilasyonudur. Protein fosfatazlar defosforilasyonu katalizlerler. En alışılmış mekanizmalardır: iyon kanallarının kinetik düzenlenmesi, transkripsiyon faktörlerinin ve enzimlerin aktivitesi, hücre iskeletinin toplanması gibi.

       Diğer bir posttranslasyonal modifikasyon ubiquitin eklenmesidir. 76 amino asitli proteinlerde lizin rezidülerinin - amino grubuna ubiqutin eklenmesidir.

      Ubiqulasyon ile pekçok protein molekülü birbirlerine bağlanabilirler. Bu mekanizma sitozolik proteinlerin seçici proteolizinde önemlidir.

Şekil 5,5Bazı proteinler sitozolde sentezlenir ve aktif bir biçimde nükleus, mitakondri ve peroksizomların içine alınırlar.      Nükleer porlar 10 nm�nin altındaki moleküllerin geçişine izin verirler. DNA transkripsiyonu için gerekli

proteinlerin çoğu (DNA polimeraz, RNA polimeraz ve kesici enzimler) bu ölçüden büyüktür. Nükleusa geçmeleri hem nükler bir sinyal hemde enerji gerektirir.

      Mitakondri yada peroksizoma geçecek proteinlerin fosfolipit bariyeri geçmeye ihtiyaçları vardır.       Mitakondrial import sinyali N terminalinde 20-80 aa�lik amfipatik bir helixten oluşur. Pozitif şarjlı

(hidrofilik) rezidüler bir yüzde ve nonpolar (hidrofobik) rezidüler diğer yüzde yer alır.      Proteinlerin mitakondriye girişi iç ve dış membranların birbirlerine deydiği özel bölgelerden oluşur ve bu

yüzden proteinler direkt olarak mitakondrial matrikse geçerler. Bu geçiş ve mitakondri içinde katlanma şaperonlar ve enerji kullanımı gerektirir.

Sekresyon proteinleri, plasma membranı ve vakuolar aygıtların proteinleri endoplazmik retikulumda sentezlenir ve düzenlenir.       Translasyonu başlamış proteinin N terminalindeki sinyal kısmı ribozomlarla endoplazmik retikulumun

tutunmasını sağlar. Bu tutunmaya  sinyal tanıma partikülü adı verilen makromolekül aracılık eder.  Bundan sonraki bölüm ER içine doğru transfer edilir (enerji kullanılarak).

       Hidrofobik tarnsfer durdurucu (şarjsız aa�lerden oluşan hidrofobiki 20 aa�lik kısım) bölüm yoksa protein ER matrikse serbestlenir, varsa integral protein oluşur.

       ER içinde proteinler yoğun modifikasyona uğrarlar. Önemli bir modifikasyon intramoleküler disülfit bağlarının oluşumudur.

       Bir diğer önemli modifikasyon  asparajin rezidülerinin aminogruplarında oluşan glikozilasyondur ve kompleks polisakkarit zincirinin en bloc eklenmesi ile sonuçlanır.

o        Oluşan bu kompleks zincir şaperonlarla (klneksin ve kalretikulin) kesilip düzenlenir ve hücrelerin birbirlerini tanıma gibi fonksiyonlarına aracılık ederler.

       ER membrana tutunmuş proteinlerin bazıları bir glikolipit ile konjuge olabilir ve bu lipit bölüm membrana tutunmayı sağlar. Bu modifikasyon için C terminalinde 20-30 aa�lik bir kısmın tanınması gerekir. Bu tanınma bölesi kesilip temizlenerek yeni C terminali oluşturulur. (örn: NCAM asetilkolin esteraz)

Sekresyon proteinleri golgi kompleksinde daha ileri işlemlendikten sonra salınır.      ER�de sentezlenen proteinler bir vezikül ile golgiye ulaştırılırlar.      Transport vezikülünün oluşumunu protein bir örtü kolaylaştırır. Bu örtünün 2 fonksiyonu vardır: 1. membranın  çökmesine neden olur.2. taşınacak proteinlerin seçilmesine neden olur.      Klatrin (hücre zarı ve golgi), COPI ve COP II (ER-golgi arası) adlı örtüler vardır.      vSNARE ve tSNARE gibi proteinler vezikülün doğru membrana tutunmasını sağlarlar.        ER�den gelen vezikül golginin cis bölgesine içeriğini boşaltır. İçerik golginin trans bölgesine doğru

hareket eder. Her sisterna bir enzimatik reaksiyon için özelleşmiştir. Bu modifikasyonlar:o       N-bağlı oligosakkaridlerin eklenmesio       Glikozilasyono       Fosforilasyono       Sülfasyon

       Bu değişiklikler: proteinin hidrofilikliğini arttırmayı, yıkımlarını geciktirmeyi ve makromoleküler eşlikçilere bağlanma yeteneklerini arttırmayı amaçlar. Ayrıca proteinlerin küçültülmeleride sağlanır.

      Olgunlaşan proteinler golgiyi trans bölgesinden terk ederler.      Hücre içindeki veziküller farklı şekillerde salgılanırlar.

o       Yapısal salgılama (membran proteinleri devamlı salınır, aksonlar ve dendritler için farklı tipte veziküller bulunur)

o        Düzenlenmiş salgılanma ekstrasellüler bir uyaranla gerçekleşir. (büyük yoğun çekirdekli veziküller-pepetid hormonlar)

Membran yüzeyi ve ekstrasellüler maddeler hücre içine endositozla alınır.

Nöronda endositoz ve ekzositoz dengelenmelidir.Endositoz, plazma membranı uygun durumda tutmayı sağlar, yüzey moleküllerinin aktivitesini düzenler yaşlanmış membran proteinlerinin yıkıma gitmesini sağlar ve sinaptik veziküllerin geri dönüşümü (klatrin ve dinamin) için gereklidir.Kaplı vezikülvezikül lizozomal vakuollerle birleşme erken endozomKapsız vezikül erken endozom geç endozomAksonal transportla hücre gövdesine dönerler ve lizozomla birleşirler.Proteinler ve organeller akson boyunca taşınırlar

      Nöronlarda diğer sekresyon hücrelerine benzer. Salgılar akson terminalinden serbestlenir. Bu alan hücre gövdesinden uzaktır. Bacağa giden bir motor nöronda terminalin somaya uzaklığı çapının 10 000 katıdır.

Şekil 5,7      1948�de Paul Weiss siyatik siniri bağladı ve gözledi. Sinir lifinde aksoplazmanın bağın proksimalinde

toplandığını gördü. Aksoplazmanın yavaşça hücre gövdesinden terminale doğru hareket ettiği sonucuna vardı ve bu sürece akzoplazmik akım adını verdi.

      Membranlı organellersinir terminaline doğru (anterograt) ve geriye hücre gövdesine doğru (retrograt) hızlı aksonal transportla (400 mm/ gün) hareket ederler. Hücre iskeleti ve sitozolik proteinler daha yavaş ve sadece anterograt yönde hareket ederler.

Kutu1 Aksonal transportun nöroanatomik olarak izlenmesiÖnceleri aksonlar kesilip dejenerasyonlar izlenerek aksonlar ve hücre gövdleri haritalanırdı. Son 20 yılda çeşitli işaretleyiciler ile nöral projeksiyonların gösterilmesi nöroanaotomide devrim yaratmıştır. Aksonal transport işaretli materyali nöron boyunca dağıtabilir. Floroanlı yada radyoaktif boyalarla yapılan mikro enjeksiyonlarla hücre gövdeleri, aksonlar ve terminaller gösterilebilir.Bilinen bir terminalin hücre gövdesini bulmak için sıklıkla HRP kullanılır. Boya terminalin bulunduğu alana konulur, endositoz ve aksonal transportla hücre gövdesine taşınır.

Şekil 5,8Aksonal transport nöronlar arasında değiştirilebilen maddelerin işaretlenmesinde de kullanılabilir, bu da nöronal net workleri tanımlamayı mümkün kılar. (şekil 5,9) Herpes simplex virüsü kullanarak maymunda kortikal yolların izlenmesi.Motor korteks enfekte edilir. Virüs anterograt iletilerek (A) pontin nükleuslara oradanda (B ) serebellar kortekse ulaşır.

Şekil 5,9Hızlı aksonal transport membranlı organelleri taşır.

Yapısal salgı yolu, sinaptik vezikül prekürsörleri, geniş yoğun-çekirdekli veziküller, mitakondria ve düz ER hızlı aksonal transportla taşınır.

Video mikroskobi tekniklerinin gelişmesi ile bu sürecin görselleştirilmesi mümkün olabilmiştir. Saltator bir şekilde aktif transport edildikleri görülmüştür.

Erken deneylerde arka kök ganglionlarına radyoaktif işaretli aa enjeksiyonu yapılıp işaretli proteinlerin gösterilmesi şeklinde yapılmıştır.

Şekil 5,10       Anterograt transport ATP�ye bağımlıdır,protein sentez inhibitörlerinden etkilenmez, hareketten

mikrotübüller sorumludur(kolşisin ve vinblastin transportu bozar).      Mikrotübül ile organeller arasında çapraz köprüler vardır. Bu çapraz köprüler kinezin ve kinezin ile ilişkili

proteinlerin çeşitleridir.        Kinezin, 2 hafif (C terminali organale tuttunur) 2 ağır zincirden (globüler başlar ATP�ase) oluşur.

Mikrotübüle tutununca motor görevi görür ve organeli mikrotübül boyunca yürütür.      Retrograt hızlı transportla lziozama ulaştırılacak endozomlar (bunlar aynı zaman da hücre gövdesi için

sinyal özelliğidedirler) taşınır.      Hızlı transportta motor molekül MAP-1Cadlı mikrotübül bağlantılı ATP�asedır. Yapısal olarak dynein�e

benzer. Hareket özellikleri kinezine benzer.Şekil 5,11

Yavaş aksonal transport, sitozolik proteinleri ve hücre iskeletinin öğelerini taşır.      Sadece anterograt yönde taşıma olur.      Farklı maddelerin farklı hızlarda taşındığı en az iki komponenti vardır.

o       Yavaş komponent 02-2,5 mm/gün hızda hücre iskeletinin fibriler elemanları taşınır. (%75)o       Hızlı komponent en az 2 kat daha hızlıdır. Klatrin, aktin, aktin bağlayan protein, çeşitli sitozolik

enzimler gibi kompleks proteinler bu şekilde taşınırlar. Şekil 5,12

Genel bir bakış Nöronal proteinlerin çoğu hücre gövdesinde yapılırlar. Proteinlerin fonksiyonlarında katlanma

özellikleride önemlidir. Şaperonlar uygun katlanma oluşmasına yardımcı olurlar. Son şekilleri, sıklıkla proteinin hem fonksiyonunu hemde dağılımını etkileyen geçici yada kalıcı posttranslasyonel modifikasyonla değiştirlir.

Hücre iskeleti ve sitozolik proteinler serbest ribozomlarda yapılır ve kasonal transportla yada diffüzyonla yerlerine taşınırlar. Nükleer proteinler, peroksizomlar, diğer vakuoler organel proteinlerinin bazılarıda sitozelde yapılır ve yapılarında bulunan bir sinyalş peptidi ile hedeflerine ulaşırlar.Çoğu sekresyon proteinleri, membran proteinleri ve vakuoler organel proteinleri ER�da yapılırlar. Sentez ER içine doğru gerçekleşir. Yerlerine ulaşmaları veziküler trafikle oluşur.

Hücre zarından veziküler trafik yıkılacak yada yeniden kullanılacak bölümleri taşır.Hücre içi membranlar arasında veziküler transportsa büyük özgünlüğe sahiptir.Veziküler tarfiğin dengesi çok iyi ayarlanmıştır. Membranlar her zaman en uygun durumlarında tutulurlar.

Çeşitli moleküler motorlar hücre içi taşımada önemli rol oynarlar.Derslere Geri Dön

Bölüm 6 Dr. Ersin O. KoyluİYON KANALLARI

       Neuronal Signaling: Nöronun çalışması!o      Bir sinir hücresinin kendisine gelen uyarı (stimulus) sonucu membran üzerinde bulunan elektriksel

potansiyel farkında oluşan hızlı değişiklik ile 'yanıt ' vermesi.o      Membran potansiyelindeki hızlı değişikliklerin nedeni: İyon kanalları

       Her hücredeki bir çok farklı tipte iyon kanalı: Hızlı ve amaca uygun bilgi işleme        İyon kanallarının fonksiyon bozukluğu: Sinir sistemi ve kaslarda görülen bir çok nörolojik

bozukluğun temelindeki neden.Sinir Sisteminin Normal Fonksiyonu İçin İyon Kanallarının Önemi

       İyon kanallarının üç önemli özelliği:o      İyonların çok hızlı geçişine izin verir: Saniyede 100 milyon iyon! Membran potansiyelinde çok

hızlı değişim.o      İyonların geçişine seçici olarak izin verir:

Tipik bir  K+ kanalı için [K+ geçirgenliği (100 Kat)> Na+ geçirgenliği]. o      Özel elektriksel, kimyasal ve mekanik uyaranlara cevap verir: voltaj-kapılı kanallar, ligand-kapılı

kanallar mekanik-kapılı kanallar (basınç ve gerilme).       Bunlara ek olarak dinlenim (istirahat) kanalları ; dinlenim sırasında iyon geçişine izin

verirler.Bu bölümde cevap aranacak dört soru:

Neden nöronlar iyon kanallarına sahip?Kanallar bu kadar yüksek hızda iyon geçişine izin verdiği halde hala nasıl seçici olabiliyor?

Kanalların kapıları nasıl oluşuyor?Farklı iç ve dış durumlardan bu kanalların özellikleri nasıl etkileniyor?

İyon kanalları: Hücre membranını bir uçtan diğerine geçen proteinler       Plazma membranı

o      6 � 8 nm kalınlıkta, lipid ve proteinlerden oluşmuş.o      Yüzey: Çift katlı fosfolipid tabaka ve bunun içine gömülü membran proteinleri.o      Çift katlı lipid tabaka: hidrofilik baş, hidrofobik kuyruk.

       Su molekülleri: Dipolar (suyun yapısındaki oksijen atomu hafif negatif yük oluştururken, hidrojen atomu pozitif yük taşıma eğiliminde su molekülleri üzerindeki net yük 0).o      Katyonlar: oksijen atomuna; anyonlar: hidrojen atomuna bağlanma eğiliminde.

Fig 6-1Membranın bir iyona geçirgenliği, iyonun su, membran lipid tabakası ve iyon kanalları arasındaki etkileşim ile belirlenir. İyonlar su molekülleri tarafından çevrelenir (hidrate olur) ancak, su moleküllerinin net yükü sıfır olduğundan bu iyon-su bulutunun elektriksel yükü merkezdeki iyon tarafından belirlenir. İyon için bu polar ortamı bırakarak non-polar bir ortam olan çift katlı lipid tabakaya girmek olası değildir, dolayısıyla iyon sadece iyon kanallarından geçebilir. Na+ çap olarak K+ �dan daha küçük olmasına rağmen, etrafındaki su bulutundan dolayı Na+ iyon kanalları daha büyüktür.Na+ iyon kanalı kanal içinde bir seçici filtreye sahiptir. Bertil Hille�in hipotezi: Na+ kanal içinde kendine özgü bir alana geçici olarak bağlanır ve Na+ �nun pozitif yükü, negatif yüklü bir amino asit rezidüsü tarafından stabilize edilir. Bu hipoteze göre K+ �un bu kanaldan geçememesinin nedeni, büyük çapından dolayı stabilize edilememesidir.       İyon kanalları; tarihsel gelişim

o      Yapıları 15 yıldan bu yana daha iyi anlaşılmış.o      19. yüzyıldan bu yana iyonların çift katlı fosfolipid yapıdan geçemeyeceği ancak, bir şekilde

membranın diğer tarafına geçebildikleri biliniyor.o      Ernst Brücke: Ozmoz olduğuna göre, membran üzerinde bazı delik ya da açıklıklar olmalı!o      William Bayliss: İyonların etrafı su tarafından sarıldığına göre, bu iyonlar nacak içi su dolu

kanallardan geçiyor olabilir.o      İleri dönemlerde ortaya çıkan soru: İçi su dolu bir kanal hem çok hızlı bir şekilde iyonların geçişine

izin verirken aynı zamanda seçici olabiliyor? Na+ çap olarak daha küçük olduğu halde neden K+ kanallarından geçemiyor?

o      Yanıt: Seçicilik sadece çap ile değil, aynı zamanda o atomun etrafında toplanan su bulutunun kütlesi ile de belirleniyor (küçük iyonlar yarattıkları elektrostatik çekimden dolayı daha büyük su kütlesini etrafında toplayabilir...). Bir iyonun çapı küçüldükçe hareketliliği azalır.

o      Yeni soru: K+ çap olarak daha büyük ve etrafında daha az su bulutu topluyor. Ancak, buna rağmen geniş Na+ kanallarından neden geçemiyor?

o      1930 � 1940�lardaki yanıt: İyonlar önce membran üzerindeki bir taşıyıcı proteine bağlanır, bu protein iyonun geçişine izin verir.

o      1970�ler, Bernard Katz ve Ricardo Miledi: Taşıyıcı protein modeli Na+ - K+  pompası için doğru olabilir ancak bu pompalar oldukça yavaş çalışır. Halbuki sinir kas kavşağında asetilkolinin tek bir reseptöre bağlanması saniyede 10 milyon iyonun geçişine izin verir bu ise Na+  - K+ pompasından 100.000 kat daha yüksek bir hızdır.

o      Bertil Hille: İyon kanalı görevi yapan membran proteinlerinin iç kısmında bir daralma bölgesi bulunur. Bu bölgede iyon çevresindeki sudan kurtularak kanalın iç kısmındaki bir bölge ile zayıf kimyasal bağlar oluşturur.       Normal şartlarda iyon enerji kullanmaksızın çevresindeki sudan kurtulamaz. Ancak ve ancak

kanal içindeki seçicilik filtresi (negatif yüklü bir amino asit rezidüsü) bu iyon ile geçici olarak bağlanırsa, iyon çevresindeki sudan kurtulur, filtre bölgesinden geçer, sonra yine su bulutu ile birleşerek yoluna devam eder.

       Başka bir iyon, seçicilik filtresine bağlanamayacağı için etrafındaki su bulutundan da kurtulamayacak, dolayısıyla bu bölgeden geçemeyecektir.

       Bu işlem 1µsaniye içinde gerçekleşir!       Seçicilik iki yolla olur:

    Na+ , K+ �dan daha küçük olduğu için filtreye daha kolay yaklaşır.    Bundan başka, glutamat ve aspartatın küçük boyutlu ve kuvvetli negatif yüklü karboksilik

asit grupları Na+ bağlayabilir, çünkü Na+ etrafındaki suya güçlü olarak tutunmuştur. Buna karşın, düşük güce sahip polar karboksil veya hidroksil oksijen alanları suya zayıf tutunmuş K+  �u bağlamayı, Na+  bağlamaya tercih edecektir.

İyon Kanallarının Fonksiyonel Metodlar Kullanılarak İncelenmesi       X ışını kristalografi ve diğer yapısal analizler: Proteinin membran içindeki hidrofobik kısmından dolayı

kısıtlı bilgi sağlar.       Tek-kanal kayıt yöntemleri: Kanal proteinlerinin yapı fonksiyonları hakkında önemli bilgiler sağlamıştır.

o      Eski çalışmalar: 15 amino asitten oluşan siklik peptid gramicidin A (gA) kullanımı       Düşük konsantrasyonda gA kullanımı: step-like elektrik akımı ve membran

potansiyelinde değişiklik.Fig 6-2 Tek bir iyon kanalında akımın özellikleriKayıtlar solüsyon içindeki yapay bir lipid çift tabakadan yapılmıştır.A.  Kanal, hep ya da hiç kuralına göre açılıp kapanmaktadır. Membranın iki yüzü arasındaki elektriksel

potansiyel farkı (Vm) değişirse, kanal içindeki akım miktarı da (geçen iyon miktarı) bununla orantılı olarak değişmektedir. Membran potansiyeli milivolt (mV) olarak, akım pikoamper (pA) olarak ölçülmüştür.

B.   Kanal içindeki akım ile membran potansiyeli arasındaki lineer ilişkinin grafik gösterilmesi. Bu ilişki, kanalın Ohm kanununa göre bir elektriksel direnç gibi davrandığını göstermektedir. (i = V/R veya i = x V)i: akım; V: voltaj; R: Açık kanalın direnci; : Resiprokal direnç (1/R)

C.   Gramicidin A kanalının tahmini yapısı.       Yapay membranlardan elde edilen bilgiler daha sonra patch-clamp tekniği ile biyolojik membranlarda

da doğrulandı.Patch-clamp tekniği

       Voltage-clamp uygulamasından yola çıkılarak 1976'da Erwin Neher ve Bert Sakmann tarafından geliştirildi.

       Ucunun çapı 1m olan ve içinde asetilkolin (ACh) bulunan bir cam mikropipetin kurbağa iskelet kası üzerine uygulanması ile tek bir ACh kanalının davranışı gözlendi.

       Mikropipet içindeki sıvı ile temas halindeki elektrod sayesinde kanal içindeki akım kaydedildi.        Pipet ucu ile membrana uygulanan küçük miktardaki emme, bölgenin izolasyonunu sağlayarak

gürültüyü azalttı.       Bu yöntem daha sonra voltaj- nörotransmitter- ve mekanik-kapılı kanallarda kullanılarak kayıtlar

yapıldı.Fig 6-3A Fig 6-3B

       Daha sonra Christopher Miller, biyolojik membranlardan elde ettiği iyon kanallarını düzlemsel lipid çift tabakalar üzerine ekleme yöntemini geliştirdi.

o      Dokunun homojenizasyonu ve santrifugasyonundan sonra membrandan oluşmuş veziküller elde edilir. Bu veziküller uygun iyonik şartlarda düzlemsel lipid çift tabakalar ile füzyona uğrar.

o      Bu yöntemin iki önemli avantajı:           Doğrudan mikropipet ile ulaşmanın zor olduğu alanlardaki kanalların davranışı

incelenebilir       Değişik membran lipidlerinin kanal fonksiyonunu nasıl etkilediğini araştırma olanağı

verir.Tüm Hücrelerdeki İyon Kanallarının Ortak ÖzellikleriBir çok hücre, hücrelerarası haberleşme yeteneğine sahiptir. Sinir ve kas hücreleri çeşit olarak daha fazla kanala sahiptir ancak tüm hücrelerdeki kanallar bazı ortak özellikler taşır.İyonların kanaldan geçişi: Pasif süreç

       İyonların kanaldan geçişi için metabolik enerji tüketimi olmaz; membranın iki yüzü arasındaki difüzyonal ve elektrostatik kuvvetler iyon geçişinin gücünü oluşturur.

       Bununla birlikte, kanallar iyonlar için seçicidir.o      Bazı katyon-seçici kanallar Na+ , K+ , Ca2+ ve Mg2+ gibi katyonların tümünün geçişine izin

verir.o      Katyon-seçici kanalların büyük çoğunluğu ise tek bir iyon için seçicidir.o      Anyon-seçici kanallar da genellikle tek bir iyon için seçicidir.

       İyon geçirgenliğinin kinetik özelliklerinin tanımlanması:o      En iyi kanalın iletkenliği ile tanımlanabilir.o      Kanal iletkenliği ise elektrokimyasal güç (driving force) ile sağlanan iyon akımının ölçülmesi

ile belirlenir.       Net elektrokimyasal gradyan iki faktör tarafından belirlenir:

    Membranın iki tarafı arasındaki elektriksel potansiyel farklılığı    Kanaldan geçen iyon için membranın iki tarafındaki konsantrasyon gradyanı

       Bazı iyon kanalları elektrokimyasal itici güç değişikliklerine lineer olarak yanıt verir Bu kanallar elektriksel olarak basit direnç gibi davranır.

       Bazı kanallar ise iyonları bir yöne doğru daha kolay iletir elektriksel olarak rectifier (-doğrultucu-) gibi davranır.

       Direnç benzeri kanalların iletkenliği (i/V) lineer (Ohm yasasına uygun)Rectifier benzeri kanalların iletkenliği (i/V) non-lineer (Ohm yasasına uygun değil)

Fig 6-4        Bir kanaldaki akımın (iyon akımı) hızı, çevredeki solüsyonun iyon konsantrasyonuna göre belirlenir.

o      Düşük konsantrasyonlarda; konsantrasyon arttıkça akım orantılı olarak artar.o      Yüksek konsantrasyonlarda; konsantrasyon arttıkça iyon akımı daha az artar.o      Çok yüksek konsantrasyonlarda iyon akımı doyma noktasına ulaşır ve daha fazla akım olmaz.o      Kural: İyonların kanallardan geçişi elektrokimyasal difüzyon kurallarına tam olarak uymaz.o      Bu durum, iyonların kanal içindeki özgül polar alanlara bağlanmasına bağlıdır.o      İyon akımının en yüksek değerinin yarısı kadar akım sağlayan iyon konsantrasyonuna o iyon

için disosiasyon sabiti adı verilir.o      Çok yüksek iyon konsantrasyonları disosiasyon sabitini yükselterek kanal içindeki alana

bağlanan iyonun oradan ayrılmasını güçleştirir. Bu durum kanaldan iyon akımını yavaşlatır.        Bazı iyon kanalları, sitoplazma ya da ekstrasellüler sıvıda bulunan serbest iyon ya da moleküller

tarafından tıkanabilir.o      Bloke edici ajan bir iyon ise kanala girdiğinde kanalın elektrik alanından etkilenerek kanalın

diğer tarafına doğru sürülür; bu durum blokajı arttırır.o      Kanal bloke eden moleküller: Genelde vücut dışından alınan toksinler.

Bir kanalın açılıp kapanması: Düzensel (conformational) değişiklikler ve diğer mekanizmalar        Şimdiye kadar üzerinde çalışılan tüm iyon kanallarından elde edilen sonuç: İyon kanalları iki ya da

daha fazla sayıda farklı düzende bulunabilir        Bu düzenlerin her bir fonksiyonel bir durumu temsil eder (açık / kapalı gibi)        Kanal proteininin bu farklı durumlar arasındaki değişimi 'kapı görevi yapma' (gating) olarak

adlandırılır. Bu durum, kanalın yapısındaki geçici değişikliklerle ortaya çıkar.        Bir kanalın açılıp kapanırken için bir kapakçığın bu görevi yapması çok sık görülen bir durum değildir

(Bazı Na+ ve K+ kanallarının inaktivasyonu dışında). Bunun yerine kanal bölgesel ya da yaygın yapısal/durumsal değişiklikler oluşturur.

o      Kanalın açık olması durumu; fiziksel olarak daha büyük bir açıklığın yanı sıra, seçici filtreyi oluşturan daha çok miktarda amino asit yapısının da ortaya çıkmasını kapsar.

Fig 6-5        Sinir sisteminde iyon kanallarının birincil fonksiyonu: Geçici elektriksel sinyaller oluşturmak Bir çok

farklı mekanizma kanalın açık ve aktif duruma geçişini kontrol eder.o      Ligand bağlanması, fosforilasyon, voltaj değişimi, gerginlik ya da basınç.

Fig 6-6        Kimyasal ligandlar (hücre dışında nörotransmitterler, hücre içinde Ca2+ , bazı nükleotidler vs.        Hücre içi sinyal mekanizmaları protein fosforilasyon kaskadı         Membran potansiyelinde değişiklik        Mekanik gerginlik veya basınç etkisi        Bir kanal, değişik kontrol mekanizmalarının etkisi altında üç farklı fonksiyonel durumda bulunabilir:

o      Kapalı ve aktive edilebilir (dinlenim)o      Açık (aktif)o      Kapalı ve aktive edilemez (refrakter)

        Bir kanalın kapalı durumdan açık duruma geçmesi, enerji gerektirir.o      Ligand-kapılı kanallarda enerji, kimyasal ajanın proteine bağlanması sırasında ortaya çıkan

kimyasal reaksiyondan sağlanır.o      Voltaj-kapılı kanallarda enerji, kanal proteini üzerindeki duyarlı bir bölgenin (voltage-sensor)

voltaj artışı sonucu yüklenerek membran üzerinde net bir serbest enerji değişimine neden olması ile sağlanır.

       Duyarlı bölge bazik (pozitif yüklü) veya asidik (negatif yüklü) amino asitlerden oluşur.

o      Mekanik olarak aktive edilen kanallarda enerji, doğrudan membran tarafından ya da sitoskeletal yapılar tarafından iletilir.

        Bir kanalın açılıp kapanmasını kontrol eden sinyaller, aynı zamanda kapalı ve açık durumlar arasındaki geçişi de kontrol eder.

o      Voltaj-kapılı kanallar için açık ve kapalı durumlar arasındaki süre bir kaç saniye (deneysel ölçümlerin şimdiki limiti) ile dakika arası açık kalabilir.

       Kapalı-açık durum arasındaki bu geçişler bir kez başladıktan sonra sürekli olarak düzensiz şekilde tekrarlanır.

o      Ligand-kapılı kanallar ligandın varlığı devam ettikçe refrakter döneme girebilir (kanalın duyarsızlaşması: desensitization).

o      Voltaj-kapılı kanalların bir çoğunda aktif açık olma durumunu sona erdiren bir refrakter (inaktivasyon) dönem görülür.

       İnaktivasyon durumu kanalı oluşturan proteinin alt ünitelerinden biri ya da bir bölgesi tarafından sağlanır.

       İnaktivasyon; aktivasyondan bağımsız (Na+ ve K+ kanallarında olduğu gibi) veya iyon konsantrasyonunun artışına bağlı (Ca2+ kanallarında olduğu gibi) bir defosforilasyon süreci ile meydana gelebilir.

       Bundan başka, Ca2+ doğrudan Ca2+ kanalına bağlanarak kanalı inaktif duruma getirebilir.

Fig 6-7A.    Bir çok voltaj-kapılı kanal açık olma durumundan inaktif olma durumuna geçer ve membran potansiyeli

ilk orijinal durumuna dönünceye kadar refrakter kalır.B.     Voltaj-kapılı Ca2+ kanalları hücre içinde Ca2+ bağlanması sonucu inaktif duruma geçebilir.C.     Hücre içinde Ca2+ konsantrasyonu artışı defosforilasyon ile kanalın inaktif duruma geçmesine neden

olur.        İlaç ve toksinler; kanallar üzerindeki etkileri

o      Bir çok eksojen ajan iyon kanallarını bloke ederken çok az bir kısmı açık kalmasına neden olur.

o      Bazı ajanlar ligand bağlanma bölgesini bloke ederek kanalın fonksiyonunu engeller.       Bu etki zayıf ve geçici olabilir Kürar - ACh reseptör blokajı       Güçlü ve geri dönüşsüz olabilir Yılan zehiri -bungarotoksin - ACh reseptör blokajı       Bazı ajanlar kompetitif değildir, fonksiyonu etkiler Valium - GABA-kapılı Cl-

kanalının açık kalma süresini uzatır.Fig 6-8A.    Endojen bir ligand tarafından açık duruma getirilebilen (A1 ve A2) bir kanalın geçici veya geri dönüşsüz

olarak inaktivasyonu (A3 ve A4).B.     Eksojen bir ajanın bağımsız olarak başka bir bölgeye bağlanarak kanalın açık kalma süresini uzatması

İyon Kanallarının Yapısı: Biyofiziksel, Biyokimyasal ve Moleküler Biyolojik Çalışmalardan Elde Edilen Bilgiler        Tüm iyon kanalları temel bir glikoprotein yapı içerir: İntegral bir membran proteini ile onun yüzeyine

tutunmuş karbonhidrat grupları.        Proteinin merkezindeki sıvı dolu bir kanal tüm hücre membranını kat eder.        Protein iki veya daha fazla alt üniteden (subunit) oluşmuştur. Bu alt üniteler birbirinin aynı ya da farklı

olabilir.Fig 6-9A.    İyon kanallarının alt üniteleri

       Heterooligomer (tüm alt üniteler farklı)       Homooligomer (tüm alt üniteler aynı)       Aynı polipeptid zincirinin tekrarlayan motifleri

B.     Bazı proteinler, kanal oluşturan merkezi alt üniteler dışında düzenleyici ek üniteler bulundurabilir.        Son yıllarda belli başlı tüm iyon kanallarını kodlayan genler klonlandı ve öngörülen protein yapısı

ortaya çıkarıldı. Bu yapıların bilgisayar programlarında modellenmesi sonucu kanalların sekonder yapıları hakkında ipuçları elde edildi.

        Elde edilen ipuçlarının daha önceden yapılan x-ray analizleri ile birleştirilmesi sonucu kanalların alt üniteleri hakkındaki bilgiler arttı.

Fig 6-10Membran proteinlerinin sekonder yapılarıA.   Nikotinik ACh-kapılı reseptör kanalının öngörülen yapısı. Her bir silindir bir -helix yapısını temsil eder.

Her bir -helix yaklaşık 20 hidrofobik amino asit residüsü içerir. -helix yapılar, ekstrasellüler ve sitoplazmik tarafta hidrofilik rezidülerle (loop) birbirine bağlanmıştır.

B.  Bir iyon kanalının membran boyunca uzanan yapıları hidrofobisite eğrisi kullanılarak tanımlanabilir. Şekilde nikotinik ACh-kapılı reseptörün tüm amino asit dizisinin hidrofobisite eğrisi görülmektedir. Eğrinin M1, M2, M3 ve M4 transmembran alanlarına uyan hidrofobik kısımları vardır. Eğrinin en başındaki hidrofobik bölge ise amino asit zincirinin amino ucundaki başlangıç dizisini (signal sequence) temsil eder.

İyon Kanallarının Gen Ailelerine Göre Gruplanması        Her bir gen ailesine ait iyon kanalları benzer amino asit dizilişi ve membranı geçiş özellikleri gösterir.

o      Bu durumun her bir gen ailesinin, bir ata (ancestral) genin duplikasyonları ve farklılaşmasından kaynaklandığı düşünülür.

o      Örneğin; ligand-kapılı kanallar olan ACh, GABA ve glisin kapılı kanalları kodlayan genler aynı gen ailesindendir. Bu kanalların tümü 5 alt ünite ve bu alt üniteler 4 transmembran alan içerir.

Fig 6-11A.    Nikotinik Ach-kapılı reseptörde olduğu gibi, bir çok ligand-kapılı reseptör 5 alt üniteye sahiptir. Bu alt

ünitelerden her biri 4 transmembran alan (M1 � M4) içerir. Bu transmembran alanlar -helix yapısındadır.

B.     Elektriksel sinapslarda bulunan gap-junction kanalları iki yarım kanaldan oluşur. Her bir yarım kanal 4 transmembran alanlı 6 alt üniteden oluşur.

C.     Voltaj-kapılı Na+ kanalları tek bir polipeptid zincirinden oluşur. Bu zincir membran boyunca tekrarlayan motifler oluşturur. Her bir tekrar 6 transmembran alandan oluşur.P bölgesi: Seçicilik filtresi.

o      Buna karşın, glutamat-kapılı kanallar ile gap-junction kanalları kodlayan genler farklı gen ailelerine aittir.

o      K+ kanallarını kodlayan üç gen ailesi, birbiriyle kısmen bağlantılıdır.Fig 6-12Üç farklı K+ kanalının yapısıA.  Voltaj-kapılı K+ kanalları 4 alt üniteden oluşur, her bir alt ünite birbirinin aynıdır.B.   Inward-rectifier (hiperpolarizasyon ile aktive olan) K+ kanalları birbirinin aynısı 4 alt üniteden olşur

ancak bu alt üniteler sadece 2 transmembran -helix bulundurur.C.   İki gözenekli K+ kanallarının alt ünite yapısı inward-rectifier kanallara benzemekle birlikte aynı yapı

bağlantılı olarak şkş kez tekrarlanır.        İyon kanalları, çok sayıda alt ünitenin değişik kombinasyonları sonucu oluşur Fonksiyonel olarak çok

fazla tipte iyon kanalı ortaya çıkar.o      Nöronlarda şimdiye kadar 12�den fazla sayıda kanal tipi gösterilmiş. Her bir tip birbirine çok

benzer yapılar (izoform) içerir Bu izoformlar açılıp kapanma özellikleri açısından farklılıklar gösterebilir.

o      Bu durum aynı genden ortaya çıkan mRNA�nın alternative splicing�i sonucu oluşabilir.o      İzoform kanallardaki varyasyonlar gelişim sürecinde ortaya çıkar.

Fig 6-13

Gelişimin farklı evrelerinde (erken: 1.1 gün; orta: 2.4 gün; geç: 48 gün) kurbağa iskelet kası ACh-kapılı kanalında yapılmış kayıtlar.Gelişmemiş kasta göreceli olarak daha uzun açık kalma süresi, buna karşın daha az iletkenlik (amper) gözlenir. Gelişmiş kasta ise kanal açık kalma süresi kısalırken iletkenlik artar.Fig 6-14Voltaj-kapılı K+ kanalının 4 farklı varyantının sıçan beyninde dağılımı.DNA tarafından kodlanan pre-RNA, alternative splicing işleminden sonra 4 farklı transkript (mRNA) oluşturur. Bunlar da kanal proteinini kodlar.Talamik nukleuslar:VPL: Ventral posterior lateral, VPM: Ventral posterior medial, MD: medial dorsal, LD: Lateral dorsal, VM: Ventromedial, PO: Posterior, RT: Retiküler.Hipokampal alanlar:CA1, CA2, CA3, DG: Dentat girus, ZI: Zona inserta        Genomu tam olarak çözülen nematod: Caenorhabditis elegans

o      Volta-kapılı Ca2+ kanalları için 5 ayrı geno      K+ kanalları için 60 ayrı geno      Cl- seçici kanallar için 6 ayrı geno      Ve bunların varyasyonları !!!

K+ seçici iyon kanalının yapısının anlaşılmasında x-ışını kristalografisi        Rod MacKinnon ve ekibi tarafından yakın zamanda bakteryel bir K+ kanalının yüksek çözünürlükte x-

ışını kristalografisini görüntüledi.o      Fig 6-15'de gösterilen kristalografik yapı, Fig 6-12B'deki hiperpolarizasyon ile aktive olan K+

kanalına yapısal olarak benzer.Fig 6-15A.  Membranın dış tarafından (yukarıdan) kanalın görüntüsü. Kırmızı ve mavi renk: 4 alt ünitenin -helix

yapıları. Beyaz renk Seçicilik filtresi (P bölgesi)B.   Kanalın yandan (karşıdan) görüntüsü. İkişer -helix'den oluşan her bir alt ünite farklı renklerde

gösterilmiştir.C.   B ile aynı plandan görüntü. Alt ünitelerden yalnızca ikisi gösterilmiştir. Kırmızı renkli seçicilik filtresi,

üç amino asit rezidüsü tarafından oluşturulmaktadır (G: Glisin, Y: Tirozin, G. Glisin)D.  K+ 'un kanaldan geçişinin gösteridiği illüstrasyon.

Sonuç        İyon kanalları iyonların geçişini düzenleyerek sinir ve kas gibi hücrelerde membran potansiyelinin hızlı

değişimi ve aksiyon potansiyelinin oluşumuna aracılık eder. Ayrıca Ca2+ kanalları, Ca2+ akımını düzenleyerek hücre içi metabolik olayları regüle eder.

        Kanallar seçicilik, açılıp kapanma özellikleri ve oranları açısından farklı özellikler gösterir.        Üç yöntem: Patch-clamp tekniği, gen klonlama ve x-ışını kristalografisi, kanal yapılarının anlaşılmasına

önemli ölçüde ışık tutmuştur.        Kanalların aktivitesi, protein fosforilasyonu gibi hücre içi metabolik olaylar, eksojen ilaç ve zehirlerden

etkilenebilir.        Kanallar bazı hastalıklarda önemli bir hedeftir (miyastenia gravis, hiperkalemik periyodik paralizi vb.).

Bölüm 7 Dr. Ersin O. KoyluMEMBRAN POTANSİYELİ

        Nöron içinde ve nöronlar arasında bilgi (information); elektriksel ve kimyasal sinyallerle iletilir.        Elektriksel sinyaller: Hücre içine ya da dışına geçici olarak gerçekleşen ani iyon akımları ile hücre

membranının dinlenim konumundan uzaklaşması ile ortaya çıkar.        Elektriksel sinyallerin oluşturulması açısından iyon kanalları fonksiyonel olarak ikiye ayrılır:

o      Kapılı (gated) kanallar: Genellikle kapalı, ligand, voltaj değişikliği, gerilme gibi dış faktörlerin etkisiyle açılır.

o      Dinlenim (istirahat) kanalları: Genellikle açık, dış faktörlerden fazla etkilenmeyen, istirahat membran potansiyelinin oluşmasından sorumlu.

İstirahat Membran Potansiyeli: Membranın İki Yüzünde Farklı Yüklerin BulunmasıFig 7-1Pozitif ve negatif yüklerin membranın iki yüzünde farklı olarak bulunmalarından kaynaklanan membran potansiyeli.

        İstirahat durumu: Hücrenin iç tarafında negatif, dış tarafında pozitif iyonların birikimio      Membranın bazı iyonların difüzyonunu engellemesi Membranın iki tarafı arasında bir

�elektriksel potansiyel farklılığı� : Membran potansiyeli (Vm)o      Vm = Viç � Vdış

        İstirahat membran potansiyeli: Hücrenin uyarılmadığı durumda membran üzerindeki potansiyel farkı.o      Membranın dış tarafındaki potansiyel 0 olarak kabul edilir İstirahat membran potansiyeli

(Vr) = Viç.o      Nöronlarda �60 mV ile -70mV arasında.

        Pozitif (katyon) veya negatif (anyon) yüklü iyonların hücre içi veya dışına hareketleri: Membranın polarize durumunun bozulması.

o      Membran potansiyelinin daha az negatif bir duruma gitmesi: Depolarizasyono      Membran potansiyelinin daha negatif bir duruma gitmesi: Hiperpolarizasyon

        Membran üzerindeki iyon kanallarının açılmasına neden olmayan membran potansiyeli değişiklikleri: Elektrotonik potansiyeller �membranın pasif cevapları�

        Vm�de hiperpolarizasyon yönündeki değişiklikler ve küçük depolarizasyonlar Genelde �membranın pasif cevabı� olarak sonuçlanır.Vm�de depolarizasyon yönündeki değişiklikler Eşik değeri aşarsa, aksiyon potansiyeli oluşumuna neden olur.

Membran potansiyelinin kaydedilmesiMembran potansiyeli kayıt teknikleri 1940�lı yıllarda geliştirildi. Bu teknikle hem istirahat hem de aksiyon potansiyeli kaydı yapılabilir. Elektrot olarak içi konsantre tuzlu su ile dolu cam pipetler kullanılır. İki elektrottan bir hücre içine, diğeri ekstrasellüler alana yerleştirilir ve membran potansiyeli bir amplifikatörden geçirildikten sonra osiloskop ekranında gözlenebilir.

Depolarizasyon ve hiperpolarizasyonun kaydedilmesiKayıt sistemine ikinci bir çift elektrot eklenerek bu elektrotlara bağlı bir jeneratör ile membran potansiyeli değiştirilerek kayıt yapılabilir.İstirahat Membran Potansiyeli: İstirahat İyon Kanallarının Rolü

        İyonlar: Hücrenin içinde ve dışında eşit olarak dağılmaz.Mürekkep balığı dev aksonunda ölçülen bazı iyonların değerleri

Sitoplazmik konsantrasyon (mM)

Ekstrasellüler konsantrasyon (mM)

Denge potansiyeli (mV)

K+ 400 20 -75Na+ 50 440 +55Cl- 52 560 -60

A- (Organik anyonlar) 385 - -        İstirahat membran potansiyelinin oluşmasında iki örnek:

o      Glia hücreleri istirahat membran potansiyeli (glial hücre membranı istirahat durumunda sadece K+ için geçirgendir)

o      Nöronal istirahat membran potansiyeli (istirahat durumunda üç iyona geçirgendir)Glial hücrelerde istirahat membran potansiyeli

        K+ hücre içinde yüksek konsantrasyonda Hücre membranı K+ için geçirgen Hücre dışına K+ difüzyonu Hücre dışında pozitif yüklerin artması, hücre içinde azalması (hücre içinde negatif durum).

        K+ dışarı hareketi: Kendi kendini kısıtlayıcı (self-limiting)o      K+ dışarı difüzyonu hücre içi elektronegatif durum K+ dışarı hareketine karşı durumo      Kimyasal itici gücün (driving force) elektriksel itici (çekici) güç tarafından engellenmesio      Kimyasal gücün elektriksel güç tarafından dengelendiği nokta: K+ için denge (equilibrium)

noktası (EK) = -75 mV.Fig 7-3A.  Uyarılmadığı durumda sadece K+ geçirgen olan bir hücrede, hücre dışına K+ difüzyonu istirahat

membran potansiyelinin oluşmasını sağlar.B.   Devam eden K+ difüzyonu hücre içinde negatif yüklerin fazlalaşmasına neden olur bu durum daha

fazla K+ difüzyonunu engeller.        Herhangi bir X iyonu için denge potansiyeli 1888�de Walter Nerst tarafından gösterilmiştir:

R: Gaz sabitiT: Sıcaklık (Kelvin)z: İyonun valansıF: Faraday sabiti

[X]dış ve [X]iç: X iyonunun hücre dışı ve içindeki konsantrasyonlarıo      25C oda ısısında RT/F = 25 mV olduğuna göre;

o      K+ için valans: +1, mürekkep balığı aksonunda konsantrasyonlar dış: 20, iç: 400 olduğuna göre

(Nerst Potansiyeli)Nöronlarda istirahat membran potansiyeli

        Uyarılmadıkları durumda hücre membranı K+ dışında Na+ ve Cl- için de geçirgen. o      K+ hücre dışına çıkışı + organik anyonların etkisi: Hücre içinde negatif membran potansiyeli

K+ için denge durumuo      Na+ : Elektrokimyasal itici güç ile hücre içine girme eğilimi K+ için denge durumunun

bozulmasıo      Hücre membranının K+ geçirgenliği Na+ 'dan daha yüksek Hücre dışına K+ çıkışının tekrar

başlaması Negatif istirahat membran potansiyelinin korunması o      Sonuç: İstirahat membran potansiyeli, açık iyon kanallarının neden oluğu  iyon akımlarının

ortak oluşturduğu denge tarafından belirlenir.o      İyon akımı: (elektriksel itici güç + kimyasal itici güç) x membran geçirgenliği.

Fig 7-4Elektriksel itici güç: Kırmızı, kimyasal itici güç: Mavi ok.Sağ diagram: Elektrokimyasal güçlerin neden olduğu net itici güç ve net akımA.  Sadece K+ geçirgen bir hücrede istirahat membran potansiyeli (K+ için denge durumu, Vm = EK)B.   Elektrokimyasal olarak hücre içine Na+ girişiC.   K+ çıkışının artışı, istirahat membran potansiyelinin yeniden oluşumu.

Bu durum: steady-state bir durumdur; Na+ ve K+ iyon akımları devam etmesine rağmen net akım değişimi yoktur.

D.  A, B ve C durumlarında membrandaki voltaj değişimleriPasif  Na+ ve K+ akışının aktif  iyon pompası ile dengelenmesi

        Hücre içine Na+ akımının devam etmesi, bunun hücre dışına K+ çıkışı ile karşılanması hücre içinde ve dışında iyon dengelerinin tersine dönmesi (devam ettirilmesi olası olmayan bir durum)

        Bu durumu önlemek için çözüm: Na+ - K+ pompası.o        Pompanın her siklusu bir molekül ATP'nin hidrolizi ile gerçekleşir.o        Her siklusta: [3 Na+],  [2 K+]o        Na+ - K+ pompası: Çalıştığı zaman membran potansiyelini değiştirici etkiye sahip

Elektrojenik pompaKlor iyonları

        Na+ ve K+ aktif olarak pompa ile kontrol edilirken hücre aktif Cl- pompasına sahip değilse; Cl- dengesi membran potansiyeli tarafından belirlenir ECl = Vr ihmal edilebilir.

        Bir çok nöronda Cl- sekonder aktif transport ile hücre dışına taşınır Cl- istirahat membran potansiyelinin oluşumuna önemli katkıda bulunur

Goldman Eşitliği: Farklı İyonların Membran Potansiyeli Oluşumuna Katkısı        İstirahat durumunda membrandan geçebilen iyonların iç ve dış konsantrasyonları, ve membranın bu

iyonlar için geçirgenliği istirahat membran potansiyelini belirler.

R: Gaz sabitiT: Sıcaklık (Kelvin)z: İyonun valansıF: Faraday sabiti

P: İyon için membranın permeabilitesi        Goldman eşitliği:

o      Membran potansiyelinin (Vm) değişmediği durumlarda geçerlidir. o      Membran geçirgenliği iyonlardan biri için çok fazla artarsa; diğer iyonların rolü azalır ve Vm ,

Goldman eşitliği ile değil, o iyon için Nerst denklemi ile hesaplanır.        Alan Hodgkin ve Bernard Katz: Mürekkep balığı dev akson üzerinde çalışmalar.

o      İstirahat durumunda membran potansiyeli Goldman eşitliği ile hesaplanır. Bu durumda iyon geçirgenliği: K+ > Cl- >Na+

o      Aksiyon potansiyelinin tepe noktasında ise  geçirgenlik  Na+ >> K+ > Cl- Bu durumda membran potansiyeli, Nerst denklemi ile hesaplanan Na+ için denge potansiyeline yaklaşır.

Nöronun Fonksiyonel Özelliklerinin Elektriksel Devrelerle İfadesi        Membran potansiyelindeki hızlı değişimlerden dolayı, Goldman eşitliği limitlidir.        Bir 'denk devre' (equivalent circuit) ile nöronun özellikleri direnç, güç kaynağı ve kapasitörler

sayesinde ifade edilebilir.o      Direnç (resistor): İyon kanallarıo      Güç kaynağı (battery): İyonların hareketini sağlayan konsantrasyon gradyanlarıo      Kapasitör (capacitor): Membranın elektriksel yükleri üzerinde tutabilme özelliği

İyon kanallarının iletkenlik ve güç kaynağı olma özelliği        Lipid çift katlı membran (membran proteinleri olmaksızın) iyonlara çok az geçirgen İyi iletken değil.

İyon kanalları sayesinde membran iletkenliği 40.000 kat artar (1 pSiemens 40 x 10-9 Siemens)        Bir 'denk devre'de bir K+ kanalı iletken ya da direnç olarak ifade edilebilir (İletkenlik = 1/direnç)        K+ için konsantrasyon gradyanı yoksa Ohm yasası geçerlidir iK = K x Vm.

Fig 7-5A.   Tek bir K+ kanalının iletken () veya direnç (r) olarak ifadesi.

= 1/r.B.    Tek bir K+ kanalı için konsantrasyon gradyanının olmadığı durumda akım (i) - voltaj (V) ilişkisi.

        Normal şartlarda ise K+ için daima konsantrasyon gradyanı vardır. Bu gradyan 'denk devre'de güç kaynağı olarak ifade edilir. Bu güç tek başına Nerst denkleminde K+ için denge durumunu sağlayacak güce eşittir (EK).

Fig 7-6A.   Konsantrasyon gradyanının güç kaynağı olarak ifadesi.B.    Elektriksel ve kimyasal itici güçlerle birlikte akım-voltaj ilişkisi. Akımın 0 olduğu noktadaki voltaj,

Nerst denklemine göre K+ için denge noktasıdır (EK).====

        Normal şartlarda bir nöronda hem bir iyon için kimyasal gradyan, hem de membran üzerinde bir potansiyel farkı vardır Bir iyonun net hareketi bu iki gücün etkisi altındadır. Örneğin K+ için:

iK = (K x Vm) - (K x EK) = K x (Vm - EK)

[Vm - EK] : Elektrokimyasal itici güçHatırlatma:İyonların membrandan geçişi ile ilgili iki terim: Geçirgenlik (permeability) ve iletkenlik (conductance).Geçirgenlik: Membranın bir özellik olarak iyonlara karşı gösterdiği kolaylığın ölçülmesi. Membran üzerindeki iyon kanallarının sayısına ve tiplerine bağlıdır.İletkenlik: Membranın ya da bir kanalın elektrik akımını iletebilme derecesinin ölçülmesi. Örnek: Bir membran üzerindeki K+ kanallarından dolayı K+ için yüksek geçirgenliğe sahiptir. Ancak, ortamda K+ yoksa, bu membranın K+ iletkenliği sıfırdır. Pratik olarak, Goldman denklemi ile yapılan hesaplamalarda geçirgenlik, 'denk devreler' ile yapılan hesaplamalarda iletkenlik ölçülmüş olur.

====        Bir membran üzerinde çok sayıda K+ kanalı bulunur. Bunların tümü tek bir 'denk devre' üzerinde

gösterilebilir.Fig 7-7K: Her bir kanal için K+ iletkenliğiNK: Pasif K+ kanal sayısıgK: İletkenlik (tüm K+ kanalları/membranın tümü için)

        K+ kanalları gibi, Na+ ve Cl- kanalları da 'denk devre' ile ifade edilebilir.Fig 7-8E: Na+ , K+ ve Cl- için elektromotor güçler g: Na+ , K+ ve Cl- membranın toplam iletkenliği

        Ekstrasellüler alan ve sitoplazmanın iyi birer iletken olduğu düşünülürse, tüm iyon kanalları tek bir 'denk devre' üzerinde ifade edilebilir.

Fig 7-9        Daha önce anlatıldığı gibi, istirahat membran potansiyelinin devam ettirilmesinde önemli bir rol Na+ -

K+ pompasına aittir. Bu nedenle 'denk devre' üzerinde Na+ - K+ pompası da bir akım jeneratörü olarak ifade edilmelidir. Pompanın sağladığı akım I' olarak ifade edilir.

        Ayrıca membranın iki yüzü arasındaki izolasyon, membranın iki yüzeyinde farklı yüklerin toplanabilmesini sağlar. Bu da, membranın kapasitans yeteneği (Cm)olarak 'denk devrede' ifade edilir.

Fig 7-10        Membranın iki yüzü arasındaki potansiyel farkı:

V = Q / CV: Potansiyel farkı

Q: Membranın her iki yüzündeki (-) veya (+) yük fazlalığıC: Kapasitans

o      Kapasitans: Farad (F) birimi ile ifade edilir.o      Membranın iki yüzü arasındaki yük ayrımı 1 coulomb , membran kapasitansı 1 farad ise,

membranda 1 volt potansiyel farkı oluşur.Bir nöronda beklenen değerler:Kapasitans: 1F/cm2 (membran alanının her cm2'si için).Membran tarafından ayrılan pozitif ve negatif iyonların sayısı: 29 x 106.Membran potansiyeli: - 60 mV.

Box 7-2İstirahat Membran Potansiyelinin Hesaplanması için 'Denk Devre' Modelinin Kullanılması

        Hesabı basitleştirmek için göz ardı edilenler:o      Cl- kanallarıo      Küçük etkisinden dolayı; Na+ - K+ pompasıo      Vm değişmediği için; membran kapasitansı

        Hesaplamada kullanılan membran iletkenlikleri:o      gK: gNa'dan 20 kat daha büyüko      gNa: 0,5 x 10-6

o      gK: 10 x 10-6

Fig 7-11        Vm sabit olduğuna göre   Net akım = 0 INa + IK = 0         INa = gNa x (Vm - ENa) ve IK = gK x (Vm - EK)        Vm x (gNa + gK) = (ENa x gNa) + (EK x gK)        Vm = (ENa x gNa) + (EK x gK) / (gNa + gK)        Vm = -69 mV

Klor kanallarının hesaba eklenmesiFig 7-12

        Klor iyonları membranın iki yüzü arasında pasif olarak dağılıyorsa; bu hesaplamadan sonra Vm'de değişiklik görülmeyecektir. Aktif Cl- transportu varsa, Vm ; -69 mV'dan biraz daha negatif çıkacaktır.

        'Denk devre'nin basitleştirilmesi; tüm iletkenlik ve konsantrasyon gradyanlarının tek formül ile ifadesi.Fig 7-13

Özet

        Lipid çift tabaka iyonlar için geçirgen değildir, iyonlar sadece özel kanallar sayesinde hücre membranını geçebilir.

        Hücre uyarılmadığı durumda, hücrenin içi ve dışına devam eden pasif iyon akımları dengelenir ve potansiyel sabit kalır (istirahat membran potansiyeli).

        İstirahat membran potansiyeli uyarılmamış hücre membranının geçirgen olduğu iyonlar tarafından saptanır. Pratik olarak, en yüksek permeabiliteye sahip iyonun Nerst (denge) potansiyeli istirahat membran potansiyeline en yakın olandır.

        Nöronlar için istirahat membran potansiyeli K+ denge potansiyeline yakındır. Na+ iyonlarının hücre içine girişi K+ çıkışı ile dengelenir. Na+ - K+ pompası ve nöronların bir çoğunda bulunan Cl- pompası da istirahat membran potansiyeline katkıda bulunur

Bölüm 8 Dr. Ersin O. KoyluNÖRONUN PASİF ELEKTRİKSEL ÖZELLİKLERİ

        Her hücre membran potansiyeline sahiptir ancak, sadece kas ve sinir hücreleri oluşturdukları elektriksel sinyalleri hızla uzun mesafeler boyunca yayabilir.

        Bu bölümde sinir hücresinin pasif elektriksel özellikleri ve geometrisinin sinyal iletme özelliğini nasıl etkilediği tartışılacaktır.

        Nöronlar üç pasif elektriksel özelliğe sahiptir:o      İstirahat membran direncio      Membran kapasitansıo      Akson ve dendritler boyunca oluşan hücre içi aksial direnç

        Bu özellikler aynı zamanda elektriksel devrenin tamamlanmasını sağlayan elemanlar olduklarından, oluşacak sinaptik potansiyelin zamanlaması ve büyüklüğünü de belirlerler.

Nöronda Girdi Direnci (input resistance) ve Membran Potansiyelinin Pasif Değişiklikleri Üzerine Etkisi        İstirahat durumundaki bir hücreye negatif akım verilmesi hiperpolarizasyon, pozitif akım verilmesi

depolarizasyona neden olur.o      Ancak, nöron bir direnç gibi davranarak membran potansiyelinin orijinal değerine dönmesine

neden olur.       Ancak pozitif akımın oluşturduğu depolarizasyon eşik değeri aşarsa bir aksiyon

potansiyeli oluşacaktır (voltaj kapılı Na+ kanalları, membranın basit bir direnç gibi davranmasına engel olacaktır).

o      Membran üzerine uygulanan bir akımın membran potansiyelini değiştirmesi ancak, membran potansiyelinin tekrar orijinal değerine dönmesi nöronun girdi direnci (input resistance) olarak adlandırılır.

o      Membrana uygulanan akım ile nöronun girdi direnci arasında lineer bir ilişki vardır. o      Membran potansiyelinde meydana gelen değişiklik (V = I x Rgirdi) formülü ile hesaplanır.

Fig 8-1A.   Membran üzerine uygulanan farklı negatif ve pozitif akımların (A1), membran potansiyelinde yarattığı

değişiklikler (A2).B.    Akım-membran potansiyeli arasındaki lineer ilişkinin grafik gösterimi.

        Nöronların girdi direncini etkileyen faktörler: o        Küresel biçimli bir nöronun girdi direnci üzerindeki iyon kanallarının yoğunluğu ve hücrenin

boyutuna bağlıdır.       Daha büyük nöron Daha büyük yüzey alanı Daha çok iyon kanalı Daha düşük

girdi direnci.o        Değişik büyüklükte nöronların membran özelliklerini belirlemek için; birim membranın direnci

kullanılır (bir santimetre kare alandaki iyon kanalı sayısı) Özgül membran direnci (specific membrane resistance): Rm

       Rm birimi: cm2.o        Nöronun toplam girdi direnci: Özgül membran direncinin hücrenin yüzey alanına bölümü ile

bulunur.       Rgirdi = Rm/4r2 (r: küresel nöronun yarıçapı)

o        Sonuç: Küresel bir nöronda girdi direnci, yarıçap ile ters orantılıdır.o        Gerçek bir nöronda ise akson ve dendritler de girdi direncini etkiler.

Membranın Kapasitans Etkisinin Elektriksel Sinyallerin Zaman Akışına (time course) Geciktirici Etkisi        Fig 8-1'de gösterildiği gibi, akım uygulamasına karşı hücre membran potansiyelinde meydana gelen

değişiklikler basit bir direncin davranışına benzer.        Buna karşın uygulanan akımın her artan ya da azalan adımında cevap süresi biraz daha uzar. Bu durum

membranın kapasitans özelliğinden kaynaklanır.V = Q/C

V: Membran üzerindeki voltaj (mV)Q: Coulomb cinsinden membran üzerindeki yükler

C: Farad cinsinden kapasitans       Voltaj değişikliği (V) için yüklerde de değişiklik olması gerekir (Q)       V = Q/C        Q: Birim zamanda kapasitör üzerindeki akım (IC) sonucu oluşur        IC = Q/t,     Q = ICt       V = ICt/C Bir uyarıya cevap olarak kapasitörde meydana gelen voltaj değişikliği, uyarının

süresine bağlıdır.       Bu süre; pozitif ya da negatif yüklerin kapasitörün plakalarına yüklenmesi ve ayrılması için

geçen süredir (biyolojik membranlarda çift katlı lipid: kapasitörün plakaları) kapasitör alanı büyüdükçe süre uzayacak; potansiyel farkı (V) artacaktır.

        Biyolojik membranlarda özgül (birim alana düşen) kapasitans: Cm: 1F/cm2.        Küresel bir hücrenin toplam girdi kapasitansı: Cgirdi: Cm(4r2)        Sonuç: Hücre boyutu ile kapasitans artar Büyük bir nöronda, küçük bir nöron ile aynı potansiyel farkını

yaratmak için daha büyük uyarı (akım) gerekir.        Bölüm 7'de tanımlanan 'denk devre'de direnç ve kapasitör paralel devrelerde gösterilmiştir. Bunun

nedeni akımın hem iyon kanalları, hem de membrandan geçebilmesidir.o      İyon kanallarından geçen akım; (+) veya (-) yüklü iyonlar tarafından taşınır ve iyonik membran

akımı olarak adlandırılıro      Yine iyonlar tarafından oluşturulan ancak, iyonların membranın iki yüzünde toplanması ile net

yük olarak ortaya çıkan akım ise kapasitif membran akımı olarak adlandırılır.o      Örneğin; hücre dışına doğru olan bir kapasitif akım membranın iç yüzünde pozitif yüklerin

birikmesine neden olurken membran dışında aynı miktarda pozitif yükün azalmasına neden olur.Membranı geçen toplam akım: Im = Ii + Ic

Fig 8-2Membran kapasitansının etkisinin ölçülebileceği bir 'denk devre'.Tüm istirahat iyon kanalları Rgirdi olarak tek bir direnç üzerinde gösterilmiştir.İyon difüzyonunu temsil eden elektrokimyasal güç kaynakları (battery) membran potansiyelinin değişiklik oranını değil, sadece mutlak membran potansiyelini temsil eder, bu nedenle devreye dahil edilmemiştir.

Membranın kapasitans ve direnç özelliklerinin membran potansiyeline etkisi        Membran sadece basit bir direnç gibi davransaydı Basamak (step) şeklinde bir uyarı, aynı şekilde bir

membran potansiyeli değişikliği meydana gelecekti.        Membran sadece bir kapasitör gibi davransaydı Aynı uyarıya membran, zaman içinde lineer olarak

artan bir membran potansiyeli değişikliği ile cevap verecekti        Membran üzerinde her iki özelliğin bulunması Membran potansiyelindeki değişikliğin eğimli olmasına

neden olur (başka bir deyişle; kapasitans özelliği, membran potansiyelindeki değişiklikleri yumuşatır).Fig 8-3a: Basit direnç gibi davranan membranda potansiyel değişikliğib: Sadece kapasitör olarak davranan membranda potansiyel değişikliğic: Her iki özellik sonucu ortaya çıkan potansiyel değişikliğiAlt Kısım: Toplam membran akımının (Im) iyonik (Ii) ve kapasitif (Ic) komponentleri. Toplam voltaj değişikliğinin %63'üne kadar geçen süre zaman sabitini () belirler. Nöronlarda , 20 - 50 milisaniye arasında değişir.

Potansiyel değişikliğinin yükselen

fazının formülü:Vm(t) =

ImRgirdi(1 - e-t/ )

e: logaritmik sistem

sabiti: 2,72Sinyal İletiminin Etkinliği, Membran ve Aksoplazmik Direncin Etkisi

        Şimdiye kadar tartışılan konular: Küresel olduğu kabul edilen nöron gövdesinin pasif elektriksel özellikleri

        Dendrit, akson ve kas lifleri boyunca sinyaller mesafe ile azalır.        Dendritler: Küçük kesit alanına sahip Dendritik sitoplazmada yük taşıyan iyonlar diğer moleküller ile

çarpışmaya uğrar Direnç artaro      Dendrit çapı büyüdükçe Direnç azalıro      Dendrit uzunluğu arttıkça Direnç artar

        Dendrit uzunluğu - direnç ilişkisinin açıklanması: Dendritin birimler olarak ifadesiFig 8-4Akson ve dendritlerin 'denk devre' ile ifadesinde birimlere bölünmesi. Her bir birim kendi membran direnci ve kapasitansına sahiptir. Her birim birbirine bir aksial direnç (ra : Akson veya dendrit boyunca iyonların çarpışmaya uğraması sonucu ortaya çıkan direnç) ve bir kısa devre (ekstrasellüler sıvı) ile bağlıdır.

        Bu durumda, dendritin herhangi bir noktasından uygulanan akım, hem membran (rm) hem de aksial (ra) dirençler nedeniyle yol kat ettikçe zayıflar.

Fig 8-5A.   Okların kalınlığı, membrandaki akımın yoğunluğunu temsil etmektedir.B.    Potansiyel değişikliğinin (Vm) orijinal değerinin %37'sine düştüğü nokta

uzunluk sabiti () olarak tanımlanır. Nöronlarda 0.1 - 1.0 mm. arasında değişir.

Eksponansiyel zayıflama eğrisinin formülü:

V(x) = V0e-x/

x: mesafe, V0: Akım uygulama noktasında voltaj değişimi        Uzunluk sabiti () nöronlarda pasif elektriksel yayılmanın (elektrotonik ileti) ölçüsüdür. Elektrotonik ileti,

iki önemli nöronal fonksiyon üzerinde etkilidir.o        Spasyal sumasyon: Nöronun değişik bölgelerinde üretilen sinaptik potansiyellerin tetikleme

bölgesinde bir araya gelmesi, nöronun karar verme elemanı.o        Aksiyon potansiyelinin yayılması: Daha büyük uzunluk sabitine sahip nöronlarda aksiyon

potansiyeli daha hızlı yayılır.Açıklama:Elektrotonik ileti, aksiyon potansiyeli dışında membranda meydan gelen elektriksel değişiklikleri ifade eder. Bu nedenle nöronun pasif elektriksel özelliğidir.Bu değişiklikler eşik altı veya eşik üstü ölçülerde olabilir.Eşik altı uyaranlar bir aksiyon potansiyeline neden olmaz.Eşik üstü uyaranlar bir aksiyon potansiyeli doğmasına neden olur ancak, bu eşik üstü uyaranın yeni bir aksiyon potansiyeli oluşturmak üzere komşu membran bölgesine ilerlemesi yine nöronun pasif elektriksel özelliğidir. Dolayısıyla, aksiyon potansiyelinin yayılması elektrotonik ileti ile ilgilidir.

Fig 8-6Aksiyon potansiyeli oluşumuna neden olan depolarizasyonun pasif iletimi.Dalga şeklinde bir aksiyon potansiyeli sağdan sola doğru ilerlerken, 2 numaralı bölgenin yük dağılımından dolayı 1 ve 3 numaralı bölgelerle arasında bir kısa devre oluşur. Bu durum, depolarizasyon dalgasının1 ve 3 numaralı bölgelere yayılmasına neden olur.Ancak, aksiyon potansiyelinin geldiği yöndeki (3 numaralı) bölge henüz K+ içeriği bakımından stabil olmadığı için aksiyon potansiyeli sadece 2 numaralı bölge yönünde ilerler.

        Dendritlerde olduğu gibi, aksonlarda da akson çapı büyüdükçe aksial direnç azalır Büyük nöronlar küçük nöronlara göre daha kolay uyarılır.

        Aksial direnç ve membran kapasitansı aksiyon potansiyelinin yayılma hızını sınırlayan başlıca faktörlerdir.

Fig 8-7A.    Aksial direnç ve membran kapasitansının iki komşu akson segmenti üzerinde �denk devre� ile ifadesiB.     Soldaki membran segmentinden sağdaki segmente aksiyon potansiyelinin yayılması

        Aksonal ileti hızını arttıran bir başka faktör: Myelinizasyon.o      Fonksiyonel olarak kapasitansın azaltılarak akson çapının 100 kat arttırılması ile eşdeğerdir.o      Bununla birlikte, nöronun tetikleme bölgesinden (trigger zone) başlayan bir depolarizasyonun

tüm akson boyunca yayılması olanaksızdır.       Akson boyunca her 1-2 milimetrede bir yer alan Ranvier boğumları sayesinde

depolarizasyon uzun mesafelere ulaşabilir. Bu boğumlar zengin voltaj-kapılı Na+ kanallarına sahiptir.

       Ranvier boğumları sayesinde depolarizasyon her boğumda yeniden artarak aksiyon potansiyelinin yayılmasına olanak sağlar.

o      Ranvier boğumlarının bir başka avantajı, iletinin boğumlar arasında atlayarak ilerlemesidir: Saltator ileti.

       Saltator ileti, depolarizasyon yayılmasının hızını arttırırken, aynı zamanda iyonik dengenin sadece boğumlar bölgesinde bozulmasına Bozulan dengenin düzeltilmesi için Na+ - K+ pompasının daha az çalışmasına enerji tasarrufuna neden olur.

Fig 8-8Ranvier boğumlarında aksiyon potansiyelinin rejenerasyonu.A.    Okların kalınlığı, membran akımının büyüklüğünü temsil etmektedir.B.     Myelin kılıfını kaybetmiş aksonlarda aksiyon potansiyelinin yavaşlayarak kaybolması (Guillain-Barre

sendromu gibi). Bu durumda azalmış akson kalınlığı ve yüksek aksial direnç ve kısalmış uzunluk sabiti bu sonuca neden olur.

Sonuç        Nöronların fonksiyonel dizaynı iki birbiriyle yarışan gereksinime göre oluşur.

o      Sinir sisteminin bilgiişlem (computing) yeteneğini artırmak üzere, daha fazla nöron bulundurmak amacıyla nöron boyutlarının küçülmesi

o      Canlının çevre ile ilişkilerine daha hızlı yanıt verebilmek amacıyla ileti hızının arttırılması        Elektriksel sinyallerin iletimini yavaşlatan faktörler:

o      Sinir hücresi membranının ince ve hücrenin iletken bir ortam ile sarılı olması Yüksek kapasitanso      Sitoplazmanın iyi iletken olmaması Membran potansiyelindeki değişikliğin iletilmesinde zorluk.

        Kompansasyon mekanizmaları:o      Voltaj-kapılı Na+ kanallarıo      Miyelinizasyon ve akson çapının artması

Bölüm 9Dr. Ersin O. Koylu

AKSİYON POTANSİYELİİyonların Voltaj-Kapılı İyon Kanallarından Hareketi

        Aksiyon potansiyeli (AP) ile ilgili erken çalışmalar, Cole ve Curtis: AP oluşumu sırasında membranın iyon geçirgenliğinde büyük artış.

Fig 9-1Cole ve Curtis tarafından 1938 yılında iyonik akım ve aksiyon potansiyelinin osiloskop kaydının eşzamanlı gösterilmesi.        Alan Hodgkin ve Bernard Katz:

o      Ekstrasellüler Na+ oranı azalırsa AP amplitüdü de azalır AP oluşumundan sorumlu iyon Na+ o      AP sona ermesi sırasında membranın K+ geçirgenliği artar.

Voltage-Clamp tekniği ile voltaj kapılı kanallardan Na+ ve K+ akımlarının kaydedilmesi        Alan Hodgkin ve Andrew Huxley;

o      Mürekkep balığı dev aksonunda voltage-clamp çalışmaları: Membranın değişik voltajlarda iyonlara karşı geçirgenliğinin ölçülmesi

o      Depolarizasyon

Na+ kanallarının açılmasıİçeri (inward) INa

Na+ için pozitif geri besleme siklusu:

Voltage-clamp : AP oluşumu sırasında ortaya çıkan iyon hareketlerinin gösterilmesine olanak sağlayan teknik.1949'da deneysel olarak nöronlarda membran potansiyelini sabitlemek amacıyla geliştirildi. 1950'lerde Alan Hodgkin ve Andrew Huxley bu tekniği kullanarak AP mekanizmasının temelindeki iyonik hareketleri gösterdi.Sistem temel olarak iki akım elektrodu, bu elektrotlara bağlı bir akım jeneratörü ve bir akım monitöründen oluşur. Akım jeneratörü sayesinde membran belirli bir depolarizasyon seviyesinde getirilebilmektedir.

Fig 9-2A

Voltage-clamp düzeneğinin işlemesi için bu sisteme bir negatif geri besleme mekanizması eklenir. Bu mekanizma içinde iki amplifikatör yer alır.

Fig 9-2B

Amplifikatörlerden biri (membran potansiyeli amplifikatörü) hücre içi ve dışı iki elektrot ile membran potansiyelini ölçer. Diğer amplifikatör (geri besleme amplifikatörü) ise iki girdi alır; bunlardan biri membran potansiyelini ölçen amplifikatörden gelen bilgi, diğeri ise jeneratörün oluşturduğu orijinal voltaj bilgisidir. Geri besleme amplifikatörü, membran potansiyeli ile orijinal voltaj arasındaki farkı kapatacak gerekli akımı oluşturarak membran potansiyelinin daima sabit bir düzeyde tutulmasını sağlar.

         Membran üzerinde oluşturulan bir depolarizasyon, voltaj-kapılı iyon kanalarının açılmasına neden olur. Bu iyonların hareketi, normalde membran üzerinde bir voltaj farkına neden olacaktır. Ancak, voltaj kıskacı (clamp) voltajı belirli seviyede tutmaya devam eder.

         Bu durumda, örneğin açılan bir voltaj-kapılı Na+ kanalından içeri Na+ girişi ile membran içinde pozitif yükler artmaya başladığı anda, geri besleme amplifikatörü zıt bir etkiyle hücre içine negatif akım enjekte eder.

         Böylece, hücre içine giren Na iyonunun membran potansiyeli üzerinde bir değişiklik yapması önlemiş olur.         Membran potansiyelini orijinal değerine döndürmek için kullanılan negatif akım miktarı, başlangıçtaki

depolarizasyonun ne kadar Na+ girişine neden olduğunu gösterir.

Fig 9-3ATipik bir voltage-clamp denemesi voltajın istirahat membran potansiyelinde sabitlenmesi ile başlatılır.10 mV gücünde bir uyarıya yanıt olarak uyarının verildiği ilk anda iyonik olmayan (kapasitif) bir  akımdan sonra, uyarı devam ettiği sürece hafif bir dışa akım (outward) görülür.Uyarı sona erdiğinde yine anlık kapasitif bir içe doğru akımdan sonra iyonik ve kapasitif akımlar sıfırlanır ve membran potansiyeli eski değerine geri döner,

Depolarizasyon süresince devam eden dışa doğru akım, membranın istirahat iyon kanalları tarafından oluşturulur ve 'sızıntı akımı' (leakage current : Ii) olarak adlandırılır. Tipik bir nöronda istirahat membran potansiyelinin oluşumunda K+ kanalları en büyük role sahiptir.

Fig 9-3BMembran potansiyelini 60 mV arttıracak bir uyarı durumunda hücre içindeki akım değişikliklerinin şekli farklılaşır.Uyarının verildiği ilk anda görülen bir dışa doğru kapasitif akımdan sonra, önce bir içe doğru iyonik akım, kısa bir süre sonra da çok miktarda dışa doğru iyonik akım gözlenir.Bu dışa akım bir plato seviyesine ulaşarak, depolarizasyon uyarısının sonlanmasına kadar devam eder.

Bu durum, bu derecede bir uyarı sonucu iki farklı iyon kanalının devreye girmesi sonucu ortaya çıkmıştır. Bu iyonik akımlar Na+ ve K+ için selektif kanal blokerlerinin kullanılması ile birbirinden ayırt edilebilir.

         Tetradotoxin (TTX): Seçici Na+ kanal bloker etkili zehir(Pasifik okyanusunda yaşayan Puffer balığında bulunur, bu balıktan usulüne uygun olmayan şartlarda hazırlanan sushi tarzı yemekler ile alınan nanomolar konsantrasyonda TTX öldürücüdür)

         Tetraetilamonyum (TEA): Seçici K+ kanal blokeri

Fig 9-3C60 mV şiddetinde bir uyarıya karşın TTX uygulaması ile görülen K+ akımı (IK) ve TEA uygulaması ile görülen Na+ akımı (INa).

Voltage-clamp ile edilen bilgilerden membran iletkenliklerinin (g) hesaplanmasıFarklı iyonlar için membran iletkenliği, voltage-clamp tekniği sırasında elde edilen akımlar ile hesaplanabilir. Bu hesaplama hücrenin bir devre üzerinde ifadesinden yola çıkılarak yapılır.

Fig 9-5 gNa:   Na+ iletkenliğigK:  K+ iletkenliğigl:  Tüm iyonlar için sızma iletkenliğiE:   Sızma durumunda iyonlar için güç

kaynağı (konsantrasyon gradyanı)El:  Sızma kanallarının güç kaynağı,

istirahat membran potansiyeline eşit.

         Ohm yasasına göre: IK = gK(Vm - EK) ve INa = gNa(Vm - ENa)         Buna göre; gK = IK/(Vm - EK) ve gNa = INa/(Vm - ENa) olacaktır.

        Voltage-clamp ile değişik voltaj düzeylerinde membranın Na+ ve K+ geçirgenliklerinin gösterilmesi, Na+ ve K+ kanallarının iki benzer, iki de farklı özelliğini ortaya çıkarmıştır.

o      Benzer özellikler:       Her iki kanal da depolarize edici bir uyarıya cevap olarak açılır       Depolarize edici uyarının şiddeti arttıkça, kanalın açık kalma aralıkları uzar

o      Farklı özellikler:       Uzamış depolarizasyon uyaranına karşı iki kanal hem yanıt, hem de açık kalma aralığı

açısından farklılık gösterirFig 9-6Değişik derecelerdeki depolarizasyon uyaranlarına, uzun dönemde Na+ ve K+ iletkenliği yanıtıFig 9-7Kısa ve uzun süreli depolarizasyon uyaranlarının Na+ ve K+ iletkenliği üzerindeki etkisia (kesikli çizgi): Kısa süreli uyarıb (düz çizgi): Uzun süreli uyarı

Na+ kanallarının bazı özellikleri       

AçıkUyarının kısa sürede sona ermesi

KapalıUyarının uzaması

İnaktifKapalı

İstirahat membran potansiyeline dönüş

Na+ kanallarına depolarize edici uyarı

        Na+ kanalları, açılıp kapandıktan sonra bir süre refrakter dönemde kalır ve tekrar uyarılamazlar.Fig 9-8

        Na+ kanallarının inaktivasyon özelliği sahip olduğu iki tür kapı nedeniyle ortaya çıkar. Kanalın iyon geçişine izin vermesi için bu kapıların ikisi de açık olmalıdır.

Fig 9-9Voltaj-kapılı Na+ kanalının kapalı, açık ve inaktif durumları.

Aksiyon Potansiyeli        Membranın depolarizasyonu voltaj-kapılı Na+ kanallarının açılmasına neden olur (g Na ).        Na+ iyonlarının hücre içine girişi membranın depolarizasyon derecesini arttırır, bu da daha fazla Na+

kanalının açılmasına neden olur.        Bu süreç membran potansiyelini Na+ için denge noktasına (ENa) yaklaştırır.        Bu aşamada iki nedenle AP'in depolarizasyon fazı sona erer.

o      Na+ kanallarının inaktive olarak Na+ girişinin azalmasıo      Voltaj-kapılı K+ kanallarının açılarak dışarı doğru hızlı bir K+ akımı olması

        Membran repolarize olmaya başlar.

Fig 9-10AP sırasında membranın Na+ ve K+ geçirgenliği

        Çoğu hücrede repolarizasyonu bir art-potansiyel (hiperpolarizasyon dönemi takip eder. Bu durum K+ kanallarının henüz kapanmamış olmasından kaynaklanır.

AP Sonrası refrakter periyod        Absolut (mutlak) refrakter periyod: Herhangi büyüklükteki bir uyaranla nöronu tekrar uyarmak olası

değildir.        Relatif (göreceli) refrakter periyod: Normalde gerekenden daha yüksek bir uyaran ile yeni bir aksiyon

potansiyeli başlatılabilir.        Refrakter periyodlar ikisi birlikte bir kaç milisaniye sürer.        Bazı Na+ kanallarının inaktif durumda olması ve K+ kanallarının hala açık kalması refrakter periyod

oluşumunun nedenidir.Hep ya da hiç kuralı

        Membranı eşik altında depolarize eden HİÇ bir uyaran AP oluşturamazken, eşik değeri aşan depolarizasyon uyaranları HEP aynı amplitüdde AP oluşturur.

        Hep ya da hiç kuralı doğrudan açılan voltaj-kapılı Na+ sayısı ile ilişkilidir.        Belli sayıda açılan voltaj-kapılı Na+ kanalının oluşturduğu Na+ akımı, istirahat K+ kanallarınca karşılanır.

Açılan Na+ kanalı sayısı arttıkça membran potansiyeli eşik değere ulaşır ve AP oluşur.Voltaj-Kapılı İyon Kanallarının Özelliklerine Göre Nöronların Uyarılma Özelliklerinde DeğişikliklerFarklı Tipte İyon Kanalları

        Bir çok nöron voltaj kapılı Ca2+ ve Cl- kanalları ile hiperpolarizasyon ile aktive olan Na+ ve K+ kanalları (h-tipi kanallar) da bulundurur. Bu kanallar AP oluşumuna farklı şekillerde katkıda bulunur.

        İstirahat membran potansiyeli ve AP inen fazından sorumlu K+ kanalları değişik nöronlarda farklı özelliklerde bulunabilir:

o      Yavaş aktive olan K+ kanalı (delayed rectifier)o      İntrasellüler Ca2+ ile aktive olan K+ kanalı; duyarlılığı depolarizasyonda artar.o      A-tipi K+ kanalı: Na+ kanalına benzer şekilde depolarizasyon ile hızlı şekilde açılır,

depolarizasyon uzarsa inaktive olur.o      M-tipi K+ kanalı: İstirahat membran potansiyelindeki küçük değişikliklere yanıt olarak açılır

       M-tipi kanalların bazı türleri ACh tarafından kapalı duruma getirilebilir.        Benzer şekilde, voltaj-kapılı Ca2+ ve Na+ kanallarının da bilinen farklı türleri vardır.

Sitoplazmik Ca2+ düzeyinin farklı etkileri        AP oluşumu sırasında meydana gelen iyon konsantrasyonu değişiklikleri genellikle önemli bir hücre içi

modülasyona neden olmazken; Ca2+ için durum farklıdır.o      Hücre içine Ca2+ girişi kendi başına depolarizasyonu arttırıcı bir faktör olarak görev yapar.o      Bazı hücrelerde bulunan Ca2+ duyarlı K+ kanalları ise Ca2+ düzeyinin artışı ile depolarizasyonu

azaltıcı yönde etkili olur. o      Bunun dışında Ca2+, farklı hücrelerde kendi kanalını bloke etme, defosforilasyon, ikinci

habercilerin uyarılması gibi süreçleri başlatabilir.Nöronun farklı bölgelerinde uyarılabilirlik özelliğinin değişkenliği

        Nöronların farklı bölgeleri, farklı sinyal özellikleri gösterir.o      Aksonlar elektriksel uyarıları basitçe uzak mesafelere taşımak için özelleşmiştir.o      Nöronun girdi (input) alan, bu bilgiyi işleyen ve çıktı (output) oluşturan bölgeleri ise daha

karmaşık işlevlere sahiptir.        Farklı bölgelerin sahip olduğu farklı özelikler: Bu bölgelerde bulunan iyon kanalları ile saptanır.        Bir çok nöronda dendritler yoğun Ca2+ ve K+ kanalları ile daha az sayıda Na+ kanalı içerir. Bu bölge AP

oluşturmaktan daha çok elektrotonik sinyalleri toplayarak hücre gövdesinde değerlendirilmesini sağlar.        Nöronun tetikleme bölgesi (trigger zone) ise, yoğun Na+ kanallarından dolayı AP oluşumu için en elverişli

bölgedir.        Akson üzerinde çok sayıda bulunan Na+ ve K+ kanalları AP'nin hızlıca iletilmesini sağlar.        Akson ucu (presinaptik) bölge ise çok sayıda Ca2+ kanalı bulundurur Nörotransmitter salınımı

Nöronun eksitabilitesi: İyon kanallarının Rolü        Bir nöronun sinaptik uyarana verdiği yanıt, sahip olduğu voltaj-kapılı iyon kanallarının oranına göre

değişir.        Bazı nöronlar tek bir AP yanıtı oluştururken, bazı nöronlar sabit frekansta AP dizileri oluşturabilir.

Fig 9-11Nöronlarda farklı tekrarlayan ateşleme tipleri

Fig 9-11A1.    N. Tractus solitarius'da bulunan bir nöronun uyarılmaya cevap olarak oluşturduğu bir dizi AP.2.   Nöronun daha hiperpolarize bir membran potansiyeline sahip olma durumunda geciken AP yanıtı.

Bu yanıt, A-tipi K+ kanallarının depolarizasyon sırasında açılmasına bağlıdır. Bu kanallar -55 mV membran potansiyeli düzeyinde inaktif durumdayken, daha negatif değerlerde depolarizasyon ile açılabilir duruma gelir.

Fig 9-11B1.     Talamik bir nöronda eşik alt bir uyaranın oluşturduğu elektrotonik sinyal.2.    Aynı nöron, daha hiperpolarize bir durumdayken aynı uyaran ile uyarılırsa, patlama tarzında AP'ler oluşur.

Bu durumun nedeni, hiperpolarize durumda aktif hale gelen bir Ca2+ kanal gurubudur.Fig 9-11CTalamokortikal ileti nöronlarında sinaptik uyarı olmaksızın, kendiliğinden gelişen patlama tarzında AP'lerinin oluşumu.Bu durum, hücre membranında hiperpolarizasyon ile aktive olan h-tipi kanallar ile başlatılır. Daha sonra voltaj-kapılı Ca2+ kanalları ve en son voltaj-kapılı Na+ olaya katılarak AP oluşumunu sağlar.Fig 9-11COtonom gangliyondaki bir nöronun ateşleme özellikleri.

Sol taraftaki nöron membranında bulunan M-tipi K+ kanallarından dolayı uzun süreli bir uyarıya bile tek bir AP ile yanıt verir.Sağ tarafta ise M-tipi K+ kanalı ACh ile bloke edilmiştir. Bu durumda aynı nöronda çok sayıda AP meydana gelebilir.

Voltaj-kapılı İyon Kanallarının Çalışma Prensibi: Hep veya Hiç Kuralı        Voltage-clamp tekniği membranın geniş bir alandan kayıt yapılmasına olanak verir. Bu nedenle tek

kanalın davranışı gözlenemez.        Patch-clamp tekniği ile tek kanal davranışı gözlenebilir. Bu teknik, iyon kanallarının hep veya hiç

kuralına uygun olarak açılıp kapandığını ortaya çıkarmıştır.Fig 9-12A.    Patch-clamp tekniği: Mikropipet yardımıyla tek kanal davranışının gözlenmesi.B.     Sıçan çizgili kas hücre kültüründen elde edilen hücrelerden elde edilen kayıtlar.

1.       Membrana uygulanan 10 mV'luk depolarize edici uyaran2.     300 uyarı sonucunda gözlenen Na+ kanalından geçen toplam akım (membrandaki K+ kanalları TEA

ile bloke edilmiş ve hesaplamada kapasitif akım çıkarılmıştır).3.     300 uyarı serisinden dokuzunun kayıtları. Her bir uyarıda Na+ kanalı sadece bir kez açılmaktadır (hep

veya hiç).Voltaj-kapılı Na+ kanalının kendi iç yükünde değişiklik, kanalın fonksiyonuna etkisi

        Na+ kanalı kapalı açık kapalı konumlarında gerçekte üç farklı durumda bulunur: İstirahat (kapalı) Uyarılma (açık) İnaktif (kapalı)

        Kanal proteini, kendi içinde net bir elektrik yükü bulundurur. Bu yükün değişimi kapı akımı (gating current = Ig) olarak adlandırılır ve bu akım membran potansiyelinden etkilenebilir.

        Kanalın farklı durumlarının kanal proteininin kapı akımından kaynaklandığı düşünülür.Fig 9-13A.    Membran potansiyelini +60 mV'a çıkaran uzun süreli bir akım uygulandığında kapı akımı (Ig) ve Na+

hareketinin (INa) karşılaştırılması.B.     Kapı akımının üç farklı konumunda (1, 2 ve 3) kanalın düzensel değişiklikleri [İstirahat (kapalı) Uyarılma

(açık) İnaktif (kapalı)].Fig 9-16

Fig 9-16 Kanal proteinindeki net yükün değişmesi (Ig) sonucu S4 -helix yapısının yer değiştirerek kanaldaki değişik düzensel durumları ortaya çıkarması.

A.    İstirahat durumunda gömülü durumdaki (+) yüklü S4 yapısının kanalı kapalı tutmasıB.     Membran uyarıldığı zaman S4'ün membranın (-) yüklü ekstrasellüler tarafına doğru hareketi ve kanalın

açılması        Voltaj-kapılı iyon kanallarının seçicilik filtresi yardımıyla iyonları seçmesi (Bölüm 6)        Na+, K+ ve Ca2+ iyon kanallarını kodlayan genlerin benzer özellikleri Ortak bir ancestor

genden kaynaklanması (Bölüm 6)Fig 9-14Na+, Ca2+ ve K+ kanallarının benzerliği.Na+ ve Ca2+ kanalları birbirinin aynısı tekrarlayan motiflerden oluşur.Her bir tekrar içinde 6 transmembran alan bulunur.Şekillerdeki P bölgesi seçicilik filtresini, kırmızı renkli S4 -helix yapısı ise kanaldaki net yükü (gating current) taşıyan bölgeyi temsil etmektedir.

Fig 9-15Na+ ve Ca2+ kanallarında tekrarlayan motifler ve onların tansmembran alanlarının üç boyutlu dizilişi (dört tekrardan üçü gösterilmiştir).

Fig 9-17Bir gen ailesinin genişlemesi ile ortaya çıkmış voltaj-kapılı kanalların benzer moleküler yapısı

Voltaj-Kapılı Kanalların Mutasyonları: Nörolojik Hastalıklar        Hiperkalemik periyodik paralizi: İskelet kası Na+ kanalı -alt ünitesinde mutasyon Membranın Na+

geçirgenliğinde uygunsuz fonksiyon.Ağır egzersizde; Ekstrasellüler K+ artışı, tablonun ağırlaşması Aşırı Na+ akımı; miyotoni veya yetersiz Na+ akımı; paralizi

        Epizodik ataksi: Delayed-rectifier, voltaj-kapılı K+ kanalında nokta mutasyonlar K+ dışa akımında yetersizlik Uyarılmış hücrede repolarizasyonun güçleşmesiAğır emosyonel veya fiziksel stress: Ataksi nöbetleri.

Özet        AP iyonların voltaj-kapılı kanallardan hareketi sonucu ortaya çıkar.        Na+, bazı durumlarda Ca2+ iyon kanallarının bu iyonların hücre içine hareketine izin vermesi membranı

depolarize eder.        Membran repolarizasyonundan sorumlu en önemli iyon: K+         İki önemli analiz yöntemi:

o      Voltage-clamp patch-clampo      Kanalı oluşturan proteinlerin primer amino asit zincirinin gösterilmesi

Sinaptik Entegrasyon       Sinir kas kavşağında olduğu gibi santral sinir sisteminde nöronlar arası hızlı haberleşme, hücre membranındaki iyonotrop reseptörler aracılığı ile gerçekleşmektedir. Ancak santral nöronlar arasındaki sinaptik ileti biraz daha karmaşıktır, cünkü:1- Birçok kas lifi tek bir motor nöronu ile innerve iken, bir santral sinir hücresinin yüzlerce nöronla ilişkisi vardır.2- Kas lifleri sadece eksitatör sinyal alırlar, oysa santral nöronlar hem eksitatör hem de inhibitör girdiler alırlar.

3-Kas liflerindeki bütün sinyal iletimi tek bir nörotransmitter ve tek bir reseptör üzerinden gerçekleşirken, santral nöronlarda iyon kanalları üzerinde etkili birçok nörotransmitter bulunmaktadır.Bu kanallar, sadece direkt olarak nörotransmiter ile kapılanan iyon kanallarından oluşmuyor ayrıca metabotropik reseptörler ve ikinci haberciler aracılığı ile indirekt olarak yönlendirilen kanallar da bulunmaktadır.

4- Son olarak sinir kas kavşağında, nörondaki her bir aksiyon potansiyeli kas lifinde aksiyon potansiyeli oluşturur. Verimlilik çok yüksektir. Nöronlardaki verim biraz daha düşüktür bir nöron üzerinde yer alan 50-100 nörondan aksiyon potansiyeli yaratırsa bu durumda nöron üzerindeki potansiyeller bir aksiyon potansiyeli oluşturmaya yeterli olur.

       Santral sinir sistemindeki sinapslara ilk yakın bakış,  Eccles ve arkadaşlarının 1950�lerde germe refleksini kontrol eden spinal motor nöronlarda yaptıkları deneylerden doğdu. Şekil 12.1. Bu nöronların en avantajlı tarafı büyük ve uygulama yapmaya ugun hüvre gövdeleri idi. Daha da önemlisi hem eksitatör hem de inhibitör bağlantıları nedeniyle sinir sisteminin moleküler düzeydeki entegrasyonunun çalışılması için uygundu.

Bir Santral Nöron Hem Eksitatör Hem de İnhibitör Sinyaller Alır.

              Bu çalışmalarda Eccles, duysal nöronlara ait büyük bir grup akson popülasyonunu ektive ederek gerçekleştirdir. Bugünku deneylerde ise tek bir duysal nöron uyarılarak gerçekleştiriliyor. Çalışmada, dorsal kök gangliyonunda bulunan germe reseptörü hücre gövdesine mikroelektrod aracılığı ile yeterli bir akım geçirilir ve duysal nöronda aksiyon potansiyeli oluşturulur, bu da duysal nöronun kontrol ettiği kası innerve eden motor nöronda bir eksitatör post-sinaptik potansiyel oluşturur (EPSP) Bir duysal nöron tarafından oluşturlan EPSP 1 mV�dan azdır, yaklaşık 0,2-0,4 mV. Motor nöronda eşik değere ulaşmak için en az 10 mV luk bir depolarizasyon gerekmektedir.

Biseps kasını innerve eden motor nöronu uyarmanın sonucu antagonist kas olan quariseps kasında inhibisyon gerçekleşir, bu hiperpola-rizasyon, ara nöronlar tarafından gerçekleştirilir. Aranöron biseps kasının duysal nöronundan eksitatör uyarı alır ve quadriseps kası motor nöronuna inhibitör sinyal yollar. Ara nöronlar, intraselüler olarak da uyarılabilirler.       Motor nöronda, tek bir EPSP, aksiyon potansiyeli oluşturamaz, ancak birçok afferent liften gelen sinyaller nöron tarafından entegre edilerek aksiyon potansiyeli oluşumuna neden olabilirler. Aynı zamanda, inhibitör sinaptik potansiyeller, eğer yeterince güçlülerse eksitatör potansiyellerin etksini karşılayarak, membran potansiyelinin eşik değerden uzaklaşmasına neden olurlar.Ayrıca, sinaptik inhibisyon sadece sinaptik eksitasyonu önlemekle kalmayıp spontan olarak spontan olarak aktif olan sinirler üzerinde güçlü bir etki sergilerler. Beyinde birçok hücre kalpteki �pacemaker� hücreler gibi spontan olarak aktiftirler. Sinaptik inhibisyon ile bu hücrelerdeki spontan olarak oluşturulan aksiyon potansiyellerin baskılanması sonucunda ateşleme patterni şekil değiştirir. Bu durum plastik sanatlardaki şekillendirmeye benzetilir. (Şekil 12-2)

Eksitatör ve İnhibitör Sinapsların Farklı YapılarıBölüm 10�da öğrendiğimiz gibi, sinaptik potansiyelin etkisi-eksitatör veua inhibitör- sadece presinaptik nörondan salınan nörotransmitterin tipine göre belirlenmez ayrıca nörotransmitter ile yönlenen iyon post sinaptik hücrede bulunan iyon kanalları da önemli rol oynar. Birçok nörotransmitter etkili oldukları reseptörler ile tanınırlar. Söz gelimi glutamat salıveren omurgalı beyin nöronları eksitasyona neden olan reseptörler üzerinden etkili olurlarken; -amino bütirik asit (GABA) veya glisin salıveren nöronlar iyonotropik inhibitör reseptörler üzerinden etkili olurlar. (bu konuda bir istisna retinadır, ayrıca omurgasızlarda istisna çoktur). Eksitatör ve inhibitör sinir terminallerinde bazen yapısal değişiklikler olur.        Beyinde iki ortak tipte sinaptik bağlantı yapısı bulunur. Gray tip I ve II.

Tip I sinapsları çoğu kez glutamatarjik ve eksitatördür, tip II ise çoğunlukla GABA-erjik ve dolayısı ile inhibitördür. Tip I sinapslarda aralık  biraz daha geniştir yaklaşık 30 nm; presinaptik aktif zon alanı 1-2 m2, presinaptik membran alanı yoğun, sinaptik veziküller elekron mikroskobisi için kullanınlan fiksatifler ile işlme görünce daha yuvarlar şekildeler. Post sinaptik membranda da çok yoğun bölgeler bulunmaktadır.       Tip II de sinaptik aralık 20 nm; aktif zon daha küçük 1 m2 den az; presinaptik membrandaki yoğun alanlar daha az belirgin; sinaptik aralıkta bazal membran çok az veya bulunmamaktadır. Karakteristik olarak tip II vezikülleri oval veya yassılaşmış bir görünümdedir (Şekil 12-3)

Sinaptik sınıflamadaki morfolojik farklılıklara ek olarak immunohistokimya (nörotransmitterin ve sentezinde yer alan enzimlerin doğasını temel alan) tekniklerinin kullanımı sonucu daha da güvenilir farklıklar ortaya çıkarılmıştır.

Eksitatör Sinaptik Etki, Sodyum ve Potasyum geçiren Glutamat-Kapılı Kanallar taraından Düzenlemektedir

Germe reseptör nöronlarından salınan eksitatör transmitter, beyin ve omurilikteki temel eksitatör transmitter olan L-glutamat tır. Eccle ve ark. Spinal motor nöronlarda eksitatör post sinaptik potamnsiyellerin Na+ ve K+ a geçirgen Glutamat kapılı kanallar ile oluştuğunu gçstermişlerdir. İyonik  mekanizma sinir-kas kavşağındakine benzer şekilde fonksiyon görmektedir. Ach-kapılı kanalda olduğu gibi glutamat-kapılı kanallar da Na+ ve K+ u hemen hemen eşit bir geçirgenlik te taşır. Bu karşılıklı akım sonucu membran potansiyeli 0 mV a yaklaşır (şekil 12-4 C,D) Ekstraselüler uyarı güçlendikçe, daha çok afferent lif uyarılacak ve ve EPSP daha da büyüyecektir. Depolarizasyon akson hillock taki (motor nöronun entegratif bölgesi) membran potansiyelini eşik değere ulaştıracak düzeye gelecek ve aksiyon potansiyeli oluşacaktır.Şekil 12-4 Na+ ve K+ a geçirgen kanalların açılması sonucu kimyasal sinpslarda oluşan eksitatör potansiyeller: A. Deney düzeneği B. Ia afferent liflerde eşik altı ve eşik üstü uyaranlar. C. Akım-clamp ile ters potansiyelin saptanması D. Voltaj clamp ile ters potansiyelin saptanması.Glutamat reseptörleri iki temel kategoride incelenebilir.; (Şekil 12-5)1- İyonotropik:       doğrudan olarak iyon kanallarını kontrol eder2- Metabotropik:     ikinci haberciler üzerinden dolaylı olarak iyon kanallarını kontrol ederİyonotropik Glutamat Reseptörlerinin Alt Grupları1- AMPA : -amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4 propionik asit2- Kainat : Kainat3- NMDA : N-metil D-aspartat

       Sentetik agonistlere göre isimlendirilmişlerdir. NMDA glutamat reseptörleri APV (2-amino-5-phosphonovaleric asit) ile selektif olarak bloke eolurken, AMPA ve kainat reseptörleri bu ajanla bloke olmazlar. Her iki reseptör de CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxalin-2,3 dione) ile bloke olurlar. Bu nedenlerde AMPA ve kainat reseptörleri non-NMDA reseptörü olarak da isimlendirilirler.Metabotropik Glutamat Reseptörleri:         trans-(1S, 3R) -1-amino-1,3-cyclopentanedicarboxylic asit (ACPD) ile selektif olarak aktive olurlar. (Şekil 12-5).

Glutamatın iyonotropik reseptörlere olan etkisi eksitasyon olarak sonuçlanırken, metabotropik reseptörler üzerinden etkisi eksitasyon veya inhibisyon oluşturabilmektedir.

Motor nöronlarda hem non-NMDA hem de NMDA reseptörleri bulunmaktadır. İstirahat membran potansiyellerinde primer duysal afferent nöronlardan gelen uyarılar sonucu ortaya çıkan yanıtta, non-NMDA iyonotropik reseptörler motor nöronlarda EPSP nin büyük erken komponentini oluştururlar (beynin diğer bölgelerinde de) (Şekil 12-7) .Bu reseptörler göreceli olarak düşük bir katyon iletkenliğe sahiptirler ( 20 pS) Na+ ve K+a geçirgen ev Ca2+ a geçirgen değildirler.       EPSP nin geç komponentini oluşturan NMDA reseptör kanallarının üç özelliği vardır.1- Yüksek iletkenliğe sahip iyon kanallarını kontrol ederler (50 pS) ve Na+ ve K+ un yanısıra Ca2+ a da

geçirgendirler. (Şekil 12-5) 2-  Kanalın açılması bir ko-faktör olarak glisinin ekstraselüler olarak bulunmasına bağımlıdır. Kanal sadece

glisinin varlığında ççalışır. Normal koşullarda ekstraselüler glisin yoğunluğu NMDA kanal reseptörünün çalışabileceği miktarlarda bulunmaktadır.

3- Açılması kimyasal haberciye olduğu kadar membran potansiyeline de bağlıdır. Bu, diğer voltaj kontrollü kanallardan ayıran bir özelliktir.Voltaja bağımlılık diğer kanallarda olmayan farklı bir mekanizmadan kaynaklanmaktadır. Diğer kanallarda,

membran potansiyelindeki değişiklikler, intrensek voltaj sensörünü sayesinde kanalda konformasyonel değişikliklere neden olurken NMDA ile aktive olan kanalda ekstrensek bloker olan Mg2+ (ekstraselüler Mg2+ ) açık olan kanalı kapayan bir tıkaç gibi davranı ve iyon akışına engel olur. İstirahat membran potansiyelinde (-65 mV) da Mg 2+ kanala sıkıca bağlanır. Ancak membran depolarize olduğunda (söz gelimi, non-NMDA reseptörleri glutamat ile aktive olduğunda), Mg2+ elktrostatik etkiyle kanaldan uzaklaştırılır ve Na+ ile Ca2+ un geçişine izin verir. Bu nedenle NMDA reseptörlerinde en yüksek iyon akımı her iki koşulun da gerçekleştiği zaman ortaya çıkar (Şekil 12-6).        NMDA reseptörünün diğer bir özelliği de hallusinerjik bir ilaç olan phenycyclidine (PCP melek tozu olarak da bilinir) ve MK-801 tarafından inhibe edilmesidir. Her ikisi de kanalın iç kısmına ancak Mg2+un bağlandığı yer dışında bir yere bağlanmaktadırlar. NMDA reseptörünün blokajı şizofreni ile ilişkili hallusinasyonlara benzer bir tablo oluşturmaktadır. Ayrıca, antipsikotik ilaçlar NMDA reseptör kanalından iyon akışını arttırmaktadırlar. Bu bulgular, şizofrenide NMDA reseptör hasarının yer alabileceği hipotezine yol açmıştır.       Birçok hücrede hem non-NMDA hem de NMDA reseptörü bulunmaktadır. Mg2+ istirahat membtan potansiyelinde NMDA reseptör kanalını bloke ettiği için EPSP lerin oluşmasında önemli bir katkısı yoktur. Bu nedenle istirahat durumunda oluşan  EPSPlerde büyük oranlarda non-NMDA reseptörlerinin katkısı bulunmaktadır. Depolarizasyon arttıkça Mg2+  NMDA reseptör kanalından uzaklaşır ve daha çok NMDA reseptörü açılarak bu kanallardan iyon akışı gerçekleşir.       NMDA reseptör kanalını diğer bir farkı göreceli olarak daha yavaş açılıp yavaş kapanması ve bu özelliği nedeniyle EPSP lerin geç fazına katkıda bulunurlar (şekil 12-7) EPSP nin geç fazı, Mg2+ un kanalı bloke etmesi nedeniyle, tek bir presinaptik sinyalden sonra zayıf bir yanıt olarak karşımıza çıkar. Oysa presinaptik nöron ard arda sinyaller gönderirse postsinaptik hücrede EPSP ler toplanarak 20 mV veya daha fazla bir depolarizasyon oluşturur. Bu durumda NMDA reseptörü büyük ölçüde Ca++ un katkısı ile daha büyük akımlara yol açar. NMDA reseptörünün aktivasyonu sonucu, post-sinaptik hücrelerde, kalsiyuma bağımlı enzimler ve bazı ikinci haberciler devreye girer. Bu biyokimyasal reaksiyonlar, sinapsta bazı uzun vadeli modifikasyonlara katkıda bulunan sinyal yollarını tetikler. Öğrenme ve bellekte sinapsta gerçekleşen değişikliklerin önemli olduğu düşünülmektedir. NMDA reseptörünün aktivasyonu  presinaptik aktiviteye bağlı olduğu için ve uzun süreli sinaptik modifikasyonlar ile ortaya çıktığı için çoğu kez bu duruma aktiviteye-bağımlı sinaptik modifikasyonlar denmektedir.       Bazı koşulllar altında glutamat gibi eksitatör transmitterlerin dengesizliği, hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Yüksek miktarlarda, glutamat nöronlar için toksiktir. Beyindeki birçok hücrede L-glutamata yanıt veren reseptör bulunmkatadır. Doku kültürlerinde ortama yüksek düzeyde glutamat eklenmesi bir çok nöronu öldürmektedir, buna glutamat eksitotoksisitesi adı verilmektedir. Bir çok hücrede bu tür toksisite NMDA tip reseptörleriden Ca2+ hücre içine girişi sorumlu tutulmaktadır. Yüksek inraselüler Ca2+, kalsiyuma bağlı proteazları ve fosfolipazları aktive ederek hücreye toksik olan serbest radikkalerin oluşmasına yol açmaktadır. Strok (İnme) sonrası hücre hasarından, status epilepsisinde tekrarlayan episodlarda ortaya çıkan hücre ölümünden, Huntington gibi hastalığı gibi dejeneratif hastalıklarda glutamat toksisitesinin payı olduğu düşünülmektedir. Spesifik NMDA reseptör blokerleri, glutamatın toksik etkisini ile engelleyebilmesi nedeniyle bugün kliniklerde kullanılmaya başlanmıştır.

İnhibitör Sinaptik Etki, Genellikle Klor Geçişini SağlayanGABA ve Glisin Kontrollü Kanallardan Gerçekleşmektedir

Spinal motor nöronlarda ve ve birçok santral nöronda inhibitör postsinaptik potansiyeller GABA ve Glisin gibi inhibitör amino asit nörotransmitterler aracılığı ile gerçekleşmektedir. GABA beyin ve omurilikte en sık görülen inhibitör transmitterdir. İki reseptör üzerinden etkili olur GABAA ve GABAB.   GABAA reseptörü, CL- kanalını kontrol eden iyonotrop bir reseptördür.   GABAB reseptörü ise, ikinci haberci mekanizmasını devreye sokan ve çoğunlukla K+ kanalını aktive edene metabotrop bir reseptördür.        Glisin daha az sıklıkla görülür ve ayrıca Cl- kanallarını kontrol eden iyonotropik reseptörleri aktive eder. Glisin omurilikte internöronlar tarafından salınır ve antagonistik kasları inhibe ederler.        Eccles ve arkadaşları IPSP nin iyonik mekanizmalarını, spinal motor nöronun istirahat membran potansiyelini sistemik olarak değiştirerek ve presinaptik internöronları aksiyon potansiyeli oluşturmak için uyararak araştırmışlardır (Şekil 12-8). Motor nöron membranı istirahat membran potansiyeli düzeyinde tutulduğunda (-65 mV), ve internöron uyarıldığında küçük  bir hipepolarize edici akım oluşturulmuştur. Membran -70 mV�da tutulduğunda intenöronlar uyarılsa da bir potansiyel değişimi olmamaktadır. -70 mV �dab daha negatif potansiyellerde inhibitör internöronların uyarılması motor nöronlarda depolarize edici akımın oluşmasına neden

olmaktadırlar. -70 mV luk ters potansiyel, Cl- un motor nöronlardaki denge potansiyelinden kaynaklanmaktadır (Cl- ün ekstraselüler konsantrasyonu intraselüler konsantrasyonundan daha büyüktür) Daha sonra, volaj-clamp tekniği ile gerçekleştirilen çalışmalarda iyonik akımın Cl- denge potansiyelinde değiştiği gösterilmiş ve inhibitör IPSP nin Cl- iletkenliği sonucu ortaya çıktığı anlaşılmıştır.GABA ve Glisin Kontrollü İyon Kanalı Akımları Yazdırılabilir

Patch-clamp tekniği ile tek bir GABA veya Glisin reseptör kanalında oluşan akımlar yazdırılabilmektedir. Her iki transmitter de Cl- kanalını kontrol etmekte, hep veya hiç kanununa (Ach ve glutamat ile aktive olan kanallarda olduğu gibi) göre açılmaktadır. Glisin kontröllü kanalın (46 pS) iletkenliği, GABAA ya (30 pS) göre daha yüksektir ve bu nedenle glisinin akımları GABA ya göre daha yüksektir (şekil 12-9). Bu fark, glisin konrollü iyon kanalı açıklığının daha büyük olmasından kaynaklanmaktadır.

        Cl- kanallarının açılması üzerinden gerçekleşen  inhibitör etki, tek bir GABAA reseptör aktivasyonu ile oluşan bir kanaldan elde edilen akımın, glutamat ile tetiklenen tek bir eksitatör kanaldan elde edilen akım ile karşılaştırılarak gösterilebilir. Eksitatör akım 0 mV da ters döner. Bu nedenle, glutamat kontrollü bir kanal normal istirahat halinde içeri doğru bir akım oluşturacaktır, membran potansiyelini eşik değerden geçirecektir. Buna karşın, inhibitör akım, -60 mV dan daha negatif değerlerde etkisizleşecek ve hatta tersine dönecektir. Bu durumda, GABA-kontrollü kanal istirahat halinde genel olarak hiperpolarize edici akıma neden olacak ve membranın eşik değere yaklaşmasını engelleyecektir. (Şekil 12-9)Klorür Kanalının Açılması Postsinaptik Hücreyi Nasıl İnhibe Eder?Tipik bir nöronda, dinlenme potansiyeli -65 mV dur ve ECL den biraz daha pozitiftir, Bu nedenle dinlenim halinde Cl- üzerindeki elektokimyasal itici güç pozitif olacaktır (Vm- ECL). Bunun sonucunda Cl- kanallarının açılması pozitif bir akıma neden olacaktır (dışa doğru). Bu olguda, IPSP yük taşıyıcısı negatif olaraka yüklenmiş olan Cl - iyonlarıdır. Bu da membranın depolarize olmasını sağlar.        Bazı santral nöronlar, ECL ye eşit bir membran potansiyele sahiptirler. Bu hücrelerde Cl- iletkenliğini arttıran sinaptik olaylar post-sinaptik membran potansiyelini değiştirmezler. Bu durumda Cl- kanalının açılması nasıl hücreyi uyarılmaktan alıkoyabilir.       İnhibitör sinaptik girdiyi incelemnin bir yolu da, spontan gelişen EPSP boyutlarını nasıl etkilediğini incelemekle olasıdır. Bu ilişki Ohm  kanunu ile açıklanabilir. EPSP sırasında oluşan depolarizasyonun boyutu (VEPSP) nu hesaplamak için aşağıdaki formül kullanılabilir.

(VEPSP) = IEPSP   /gI

IEPSP = Eksitatör sinaptik akımgI        = Dinlenim sırasında açık olan kanallardan iletimin boyutuAçılan inhibitör sinaptik kanalların dinlenim iletimini arttırması sonuçta EPSP nin depolarizasyon boyutunu düşürecektir. Bu duruma �kısa devre� veya �şant� denmektedir (Şekil 12-16).       GABAB reseptörlerinde olduğu gibi, bazı hücrelerde inhibisyon K+ kanallarının açılması ile gerçekleşir. K+ un denge potansiyeli -80 mV olması nedeniyle her zaman dinlenim potansiyeline göre daha negatiftir, bu nedenle K+ kanallarının açılması, post-sinaptik membranı Cl- kanallarının açılmasına göre daha güçlü bir biçimde inhibe eder.

Paradoksik olarak,  bazı koşullarda GABA kontrollü Cl- kanalının açılması eksitasyona bile yol açmaktadır. Uzun süren uyarımlar sonucu, hücre içi Cl-  birikimi olabilmekte ve hatta hücre içi konsantrasyonu iki çıkabilmektedir, bu durumda Cl-  denge potansiyeli ne göre daha pozitif bir değere  ulaşabilmekte ve kanalı açıldığında nöron depolarize olmaktadır. Yenidoğan hayvanlarda bu durumla karşılaşmak olasıdır. Ancak yetişkinlerde de gelişmekte ve bu koşullarda, epileptik dejarjlara katkıda bulunan çok geniş senkronize depolarize edici GABA yanıtlar kaydedilmektedir. Depolarize edici GABA kontrollü yanıtlar, nöronların saniyede 40 kez aksiyon potansiyeli doğurmaya eğilimli olduğu bölgelerde, osilasyon aktivitesinin oluşmasında rol oynayabilmektedirler. Bu ritm beynin geniş bölgelerinde senkron deşarjlara izin vererek beynin tek tek nöronların sinyallerini toplayan bir mekanizmaya dönüştürmesini sağlamaktadır.

Glutamat, GABA ve Glisin in Sinaptik Reseptörleri Transmembran Reseptörlerdir.İyonotropik Glutamat, GABAA ve glisin reseptörlerinin birçok geni bugün kodlanmıştır.  GABA ve Glisin reseptörü çok büyük bir ölçüde yapısal olarak nikotinik ACh reseptörüne benzemektedir. Bu nedenle bu treseptörler bir gen ailesinin üyeleri olarak düşünülebilir. Buna karşın, Glutamat reseptörü farklı bir aileye ait gorunmektedir.GABA ve Glisin ReseptörleriAch reseptör kanalı gibi GABAA ve Glisin de benzer genler tarafından kodlanan  5 alt üniteden oluşmaktadırlar (Şekil 12-10B). GABA kanal reseptörü iki -, iki - ve bir alt ünitesinden oluşmaktadır. GABA nın alt üniteleri Ach reseptörüne göre birbirlerine daha benzer yapıdalar bu nedenle GABA bu alt ünitelerden herhangi birine bağlanabilir. Glisin reseptörü üç , iki   alt ünitesinde oluşmaktadır ve glisin primer olarak   alt ünitesine bağlanır.       GABA ve glisin reseptör kanalları amino ucunda büyük bir ekstraselüler domain e sahiptirler ve ligand bağlama bölgesi buradaır. Reseptör kanalların aktivasyonu için, GABA reseptörü için iki molekül GABA, Glisin reseptörü için ise en az üç glisin molekülünün reseptöre bağlanması gerekmektedir . Ekstraselüler kısmı 4 hidrofobik transmembran bölgesi izler (M1, M2, M3, ve M4). Ach reseptör kanalında olduğu gibi, ikinci transmembran parça (M2) nin kanal boşluğunu oluşturan kızım olduğu düşünülmektedir. ACh reseptör kanalının M2 parçasını oluşturan aminoasitlerin  çok farklıdır. Ach reseptör kanal boşluğunu oluşturan aminoasitler negatif yüklü asidik rezidülerden oluşmaktadır ve katyonlara seçici davranır. Oysa GABA ve glisin reseptör kanalında nötral veya pozitif yüklü  basik rezidüler bulunmakta ve anyonlara seçicilik göstermektedirler.       GABA ve glisin kontrollü reseptör kanallar hastalıklarda ve ilaç etkilerinde önemli roller oynarlar. GABA kontrollü reseptör kanallar bir dönem klinik olarak önemli ve sosyal açıdan suistimal edilmiş üç tip ilacın hedefidir:

       Benzodiazepinler    = anksiyolitik ve kas gevşetici (Valium), Lorazepam (Ativan),  ve clonazepam ( Klonopin)

       Barbitüratlar          = Hipnotik Phenobarbital ve Secobarbital       Alkol

Dört ayrı madde; GABA, benzodiazepinler, barbitüratlart ve alkol reseptörün farklı yerlerine bağlanırlar ve kanalı açarlar, bu nedenle inhibitör sinaptik iletiyi desteklerler. Aralarından birinin bölgesine bağlanması diğerlerinin

bağlanmasını etkilemektedirler. Söz gelimi GABA reseptörüne bağlanmış ise,  benzodiazepinin veya barbituratın GABA reseptörüne bağlanması daha güçlü olur.       Kalıtımsal bir hastalık olan ve yüksek kas tonüsü ve gürültüye abartılı yanıtlarla karakterize �startle� hastalığında  (hiperekpleksia)  glisin reseptörü -alt ünitesinin bir mutasyonu sorumlu tutlmaktadır. Bu mutasyonlar glisin reseptörünün fonskiyonunu azaltmakta ve omur ilikte normal inhibitör iletinin düzeyini azaltmaktadırlar.Glutamat Reseptörleri       Glutamat reseptör ailesinin amino asit dizilişi, Ach, GABA, ve glisin reseptörlerine çok az benzer. Glutamat ayrı bir ailenin üyesidir. Glutamat reseptöçr ailesinin iki olu olan AMPA ve kainat reseptörleri çok yakındırlar. NMDA reseptörü, diğer iki glutamat reseptörüne biraz daha uzaktır. Glutamat kontrollü kanallar dört alt üniteden oluşurlar. Her kanal alt ünitesi üç transmembran - heliksinden oluşmaktadır (Şekil 12-10C).              Kanalın boşluğa bakan yüzünü birinci ve ikinci alt ünitenin bileşkesi oluşturmaktadır. Benzer bir yapıya, voltaj kontrollü K+ kanallarının kanal boşluğunu oluşturan P bölgesinde de rastlanmaktadır (Şekil 9-14). Bu rastlantı, ligand kontrollü ve voltaj kontrollü kanallar arasındaki köprü olasılığını düşündürtmektedir.       Glutamat reseptörlerinin bazı bakteri bağlama poteinlerine olan benzerliği ve mutagenezis çalışmaları, glutamat bağlama bölgesinin iki lobtan oluştuğunu göstermektedir. Loblardan biri bir alt ünitenin büyük ekstraselüler amino uc bölgesi, diğeri ise M3 ve M4 ü birleştiren ekstreselüler  bağlantı bölgesidir. Bu yapı, son yıllarda geliştirilen kristallerin X- ışınlı analizi yöntemi ile AMPA reseptörünün GluR2 alt ünitesi için kanıtlandı (Şekil 12-10C).       AMPA ve NMDA reseptörleri farklı kanal özeliklerine sahipler. Bu fark da kanalı çevreleyen M2 bölgesinde tek bir amino asit rezidüsü ile ilgilidir (Şekil 12-11). Tüm NMDA reseptör alt üniteleri nötral amino asitler içerirler, bir tek M2 bölgesinde polar asparagin rezidüsü bulunmaktadır. Tüm AMPA reseptör tiplerinde, bu farklı rezidü yüksüz polar glutamindir., ancak GluR2 alt ünitesinde arginindir. Peter Seeburg ve arkadaşları, GluR2�nın DNA gen kodlamasında M2 bölgesindeki bu bölgede glutamin olduğu, ancak mRNA işlemesi sırasında arginin ile yer değiştirdiğini bulmuşlardır.       �Editing�in AMPA reseptörünün özelliklerindeki böylesine bir dramatik etkisi bulunmaktadır. Glutamin taşıyan alt ünitelerden oluşan AMPA reseptör kanalı NMDA rseptörü gibi Ca+2 geçirebilecek iken, Bir tanesinde bile arginin bulunması Ca+2  geçişini engelleyecektir (Şekil 12-11). Pozitif yüklü arginin ca+2 u elektrostatik olarak itecektir. Bazı hücreler GluR2 alt ünitesi içermeyen AMPA reseptörü oluştururlar ve bu nedenle Ca2+ geçişi gerçekleşir bu reseptör kanallarda.       Glutamat reseptör kanalları diğer birçok transmitterler kontrollü kanal gibi, terminallerin karşısına gelen  post-sinaptik membtrnada yoğunlaşırlar. Bazı postsinaptik bölgeler hem AMPA hem de NMDA reseptröü içerirler iken aynı hücrenin başka bölgesinde sadece NMDA tip reseptörler bulunabilmektedir. Gelişimin erken devrelerinde, sinapslar sadece NMDA tip reseptörler içerirler. Sinaptik reseptörler, uygun bölgelere  nasıl kümelenmiş ve hedeflenmiştir.?  Bir hücre hücrenin hangi kısmında hangi reseptörü bulunduracağına nasıl karar verir? Glutamat reseptörlerin kümelenmesi için önemli bir protein PSD-95 (post-sinaptik yoğun protein 95 kD MW) dir . PSD-95, proteinler arası ilişkiyi sağlayabn  üç tekrarlayan parçaya sahiptir. Bunlara PDZ (ilk bulunan üç proteinin kısaltmalarından oluşuyor; PSD-95, Drosophil�deki tümör supresyon propteini ZO-1 diye isimlendirilen bir protein)  parçaları denir. PSD-95 te PDZ parçaları NMDA tip reseptörlerini shaker tipi voltaj kontrollü K+ kanallarına bağlar. Böylece bu proteinleri birlikte post-sinaptik alanda yoğunlaştırır. AMPA reseptörleri GRIP adı verilen bir PDZ parçasına bağlanır, ve metabotropik glutamat reseptörleri HOMER adı verilen başka bir PDZ parçasına bağlanırlar. Reseptörler arası ilişkiyi sağlamak dışında PDZ yi oluşturan proteinler diğer hücresel proteinlere de bağlanarak post-sinaptik yapıyı oluştururlar.Santral Sinir Sisteminde Diğer Reseptör-KanallarSerotonin (5-HT) nörotransmitterinin hızlı eksitatör etkileri ligand kontrollü kanal sınıflamasının 5-HT 3 ü tarafından yönlendirilir.  Bu iyonotropik reseptörlerin dört transmembran segmenti bulunmakta ve nikotinik Ach reseptörlerine benzemektedirler. Ach kontrollü kanallar gibi 5-HT3 kontrollü kanallar monovalan katyonlara geçirgendirler ve 0mV�da ters potansiyel geliştiriler. Beynin bazı bölgelerinde hızlı eksitatör sinaptil iletiden sorumlu oldukları düşünülmektedir.        Transmitter kontrollü iyon kanallar ailesinin üçüncüsü adenosine trifosfat (ATP) reseptörleri olarak tanımlanmaktadırlar ve bazı sinapslarda transmitter olarak görev almaktadırlar. Purinerjik olarak isimlendirilen bu sinapslar otonomik gangliyaların sempatik nöronları tarafından innerve edilen düzkas hücrelerinde gözlendikleri gibi bazı santral ve periferik nöronlarda da bulunmaktadır. Bu sinapslarda ATP iyon kanalını aktive eder ve hem monovalan hemde hem de Ca2+ geçişine yol açar. Ters potansiyel 0mV�dur. ATP reseptör ailesini  kodlayan bazı genler klonlanmıştır  (P2x reseptörleri) . Amino asit dizisi ile diğer iki gruptan da ayrılmaktadır. Bugün transmembran topografisi henüz tam netleşmemekle birlikte, bu kanalların bir biri ile büyük bir ekstraselüler halka ile birleşen sadece iki transmembran parçasından oluştuğu düşünülmektedir (Şekil 12-10A).

Eksitatör ve İnhibitör Sinyaller Hücre TarafındanTek Bir Yanıta Dönüştürülür

İster beyinde olsun, ister omurilikte santral sinir sistemindeki her nöron sürekli bir biçimde diğer nöronlar tarafından sinyal bombardımanına tutulmaktadır. Tek bir motor nöron 10,000 kadar farklı presinaptik terminal tarafından innerve edimektedir. Bu sinyallerin bir kısmı eksitatör diğer kısmı inhibitör, bir kısmı zayıf bir kısmı ise zayıf sinyallerden oluşmaktadır. Bazı sinyaller, apikal dentritlerin uç noktasında alınmakta, diğerleri proksimal dendritlerde, bir kısmı dendritik gövdede diğerleri dendritik çıkıntılardan alınmaktadır. Farklı sinyaller birbirlerini destekleyebilirler veya etkilerini azaltabililer.        Tek bir presinaptik nöron tarafından oluşturulan sinaptik potansiyeller tipik olarak küçük ve post-sinaptik membranda potansiyeli eşik değerine yaklaştıracak kapasitede olmamaktadırlar. Bir motor nöronda germe reseptör afferentleri tarafından oluşturulan EPSPler genlik olarak  0.2-0.4 mV kadardır. Eğer EPSP ler lineer olarak toplanabildiğini düşünsek bile (ki böyle olmadığı biliniyor). En az 25 afferent nöronun aynı anda ateşleyerek bir motor nöronda aksiyon potansiyeli oluşturma için eşik değere ulaştırmaya yönelik 10 mV luk bir depolarizasyona yol açabileceklerdir. Bu durumda bile eksitatör sinyaller alan bir nöron aynı zamanda inhibitör sinyaller de alabilmektedir. Bu nedenlerle sinyallerin oluşturacağı net etki birkaç faktöre bağlı olarak gelişecektir

1- Bölge

2- Boyut3-Sinapsın şekli4-Diğer sinerjistik veya antagonistik sinapslara olan komşuluğu

Birbiriyle yarışan bu sinyallerin post-sinaptik nöron tarafından entegre edilmesi işlevine nöronal entegrasyon denmektedir. Nöronal entegrasyon, sinir sisteminin bütün olarak karşı karşıya kaldığı karar verme  işinin, hücre düzeyindeki yansımasıdır. Her hangi bir zamanda hücrenin iki seçeneği bulunmaktadır; aksiyon potansiyeli oluşturmak veya oluşturmamak. Charles Sherrington beynin birbiriyle yarışan alternatifler arasından seçme yeteneğini, sinir sisteminin entegratif hareketi olarak yorumlamaktadır, ve �Karar verme� yi beynin en temel işlemi olarak olarak değerlendirir.        Motor nöronlarda ve birçok internöronda aksiyon potansiyeli oluşturma kararı, aksonun ilk segmenti olan akson hillock da gerçekleşir. Hücre membranının bu bölgesinde aksiyon potansiyeli eşiği hücre gövdesi veya dendritlere göre daha düşüktür,çünkü akson hillock da daha çok voltaj kontrollü Na+ kanalı bulunmaktadır.  Bu nedenle her depolarizasyon bir birim artış nöronun diğer bölgelerine oranla bu bölgede daha çok Na+ kanalı açılmasına neden olmakta ve iyon akımına yol açmaktadır. Aksin hillock ta eşik değer -55 mV dur ve istirahat membran potansiyelinde (-65 mV) 10 mV luk bir depolarizasyon impuls oluşturu oysa hücre gövdesinde eşik değer -35 mV dur ve hücrenin aksiyon potansiyeli oluşturması için en az 30 mV luk bir depolarizasyon gerekmektedir. Bu nedenlerle hücrede ilk alsiyon potansiyeli oluşan membran akson hillock bölgesindeki membrandır ve aynı zamanda oluşan aksiyon potansiyeli buradan akson boyunca iletilmektedir (Şekil 12-12).       Nöronal entegrasyon, tetikleme bölgesine pasif olarak yayılan sinaptik potansiyellerin toplamı olduğuna göre, nöronun iki pasif membran özelliğinden etkilenecektir:1- Zaman sabiti:      Temporal sumasyonu etkiler. Uzun zaman sabiti olan nöronlarda sumasyon kapasitesi

yüksektir. Şekil 12-13A)2- Uzunluk sabiti:    Depolarize edici akım pasif olarak yayıldıkça azalır. Uzunluk sabiti büyük olan hücrelerde

sinyaller tetikleme bölgesine en küçük azalma ile ulaşırlar. Tek bir sinaptik potyansiyel tetikleme bçlgesinde ateşleme yapamayacağından farklı bölgelerdeki potansiyeller toplanmalıdır (spasyal sumasyon) (Şekil 12-13B)

Önceleri, dendritlerden sinyallerin aşağıya inmesi pasif bir süreç olarak kabul edilirdi, bugün biliyoruz ki, bir çok dendrit, ligand kotrollü kanallar dışında, voltaj kontrollü Na+, K+ ve Ca2+ kanalları da içermektedirler. Voltaj kontrollü Na+ ve Ca2+ kanallarının bir görevi de EPSP leri yükseltmektir. Bazı nöronların dendritlerinde, lokal tetikleme bölgesi olarak işlev görecek miktarda voltaj kontrollü kanal bulunmaktadır.  Bu bölgeler dendritin farklı bölgelerinden gelen zayıf  sinyalleri güçlendirirler. Bir hücrenin birkaç dendritik tetikleme bölgesi bulunuyorsa, her biri eksitatör ve inhibitör sinyalleri toplayarak eşik seviyesini geçiyorsa genellikle voltafa duyarlı Ca 2+

kanalları aracılığı ile aksiyon potansiyeli geliştirebilirler. Ancak genel olarak dendritlerin voltaj kontrollü Na + ve Ca2+ kanal sayıları aksiyon potansiyelerini desteklemeye  ve yeniden yaratamaya yeterli değildirler. Burada oluşan aksiyon potansiyelleri, hücre gövdesine ve akson hillock�a elektrotonik olarak ilerlerler ve diğer sinyaller ile entegre edilirler.       Dendritik voltaj kontrollü kanallar ayrıca, akson hillock tarafından geliştirilen aksiyon potansiyellerini dendritik ağın uç noktalarına kadar tersine taşınmasında katkıda bulunurlar. Bu tesine taşınma işlemi çoğunlukla voltaj kontrollü Na+ kanalları aracılığı ile olur. Geri yayılmanın önemi tam olarak bilinmemesine rağmen, NMDA reseoptöründeki akımını voltaja bağımlı Mg2+ bloğunu etkileyerek düzenleyebileceği düşünül-mektedir. Ayrıca, Ca2+ görüntüleme çalışmaları, aksiyon potansiyelinin geri yayılımı sırasında presinaptik uyarı ile eşleşirse büyük dendritik Ca2+ sinyallerine yol açtığı gösterilmiştir. Bu Ca2+ yanıtı, tek başına sinaptik uyarımla veya aksiyon potansiyelle elde edilen Ca2+ sinyallerinin toplamından daha büyüktür.        Bu nedenle bugünkü görüşe göre, dendritler sinir hücrelerinin sinaptik sinyallerin hücre gövdesine taşınmasında güçlü  ortograt etkiye sahip ve aynı zamanda hücre gövdesinde ve akson hillock da oluşan aktiviteye bağlı enformasyonu dendritik sinapslara retrograt taşıyan, karmaşık, entegratif kompartmanıdır.

Tek Bir Nöronda Yer Alan Sinapslar İşlevlerine Göre Gruplanırlar       Sinir hücresinin dört bölgesi de -akson, terminal, hücre gövdesi ve dendritler- presinaptik veya postsinaptik bölgeler olabilirler. En sık görülen bağlantı tipleri akso-aksonik, akso-somatik ve akso-dendritiktir (Şekil 12-14) Aksodendritik sinpslar dendritin gövde veya çıkıntısında olabilirler. Dendodenritik bağlantılar da vardır ancak çok az sıkıkla karşılaşırız.       Sinapsın post-sinaptik hücredeki tetikleme bölgesine olan uzaklığı işlevsel etkinliği açısından önemlidir. Aksosomatik bölgede oluşan sinaptik akımlar, uzak bir bölgedeki aksodendritik bağlantılara oranla, tetikleme bölgesine daha güçlü sinyaller ulaştırabilmektedirler (Şekil 12-15).

Hücre Gövdelerindeki Sinapslar Daha Çok İnhibitördürler       İnhibitör uyaranalrın da uyarı bölgesi işlevsel etkinliği açısından önemlidir. İnhibitör kısa devre etkiler, akson segmentinin başlangıcında daha belirgindirler. Dendritte oluşan eksitatör akımlar ilk akson segmentine ulaşırken hücre gövdesinden geçmek zorundadırlar. Hücre göcdesindeki inhibitör etkiler, Cl- kanallarını açarlar ve Cl- akımı arttırırken, yayılmakta olan eksitatör akımlardan oluşan depolarizasyonu azaltırlar. Sonuç olarak, tetikleme bölgesinde, eksitatör akımın etkisi azalır (Şekil 12-16). Buna karşın, dendritlerin uzak bir parçasında oluşan inhibitör olayların eksitatör etkiyi baskılaması çok zordur. Bu nedenle beynin güçlü inhibitör girdileri sıklıkla nöronların hücre gövdesinden kaynaklananlardır. 

Dendritik Çıkıntılardaki Sinapslar Daha Çok Eksitatördürler       Santral nöronlar sıklıkla 20-40 ana dendrite sahiptirler bu dendritler de daha ince dallara ayrılırlar. Her dalın iki temel sinaptik bölgesi vardır. Gövde ve çıkıntı. Dendritik çıkıntılar, dendritik gövdeye ince bir boyunla bağlanmış ve daha künt bir başa sahip, ileri düzeyde özelleşmiş sinyal alma bölgesidir (Şekil 12-3). Her çıkıntıda en az bir sinaps bulunur. Bazı kortikal nöronlarda -hippokampusun CA1 bölgesindeki piramidal nöronlar gibi - çıkıntı başı, non-NMDA ve NMDA tip glutamat reseptörleri içerir. Postsinaptik reseptörler bir materyal içine gömülü olduğu ve elektronmikroskopik kesitlerde yoğun görünmesi nedeniyle  post sinaptik dansite olarak da tanımlanırlar. Membranın bu yoğun kısımları Ca2+/kalmodulin bağımlı protein kinaz II  açısından zenginidr. Bu kinazlar, çıkıntıda bulunan NMDA reseptör kanalından geçen Ca2+ ile aktive olurlar. Çıkıntının ince boyun Ca2+ daki artışın yayılmasını engellerler. Bu nedenle her çıkıntı ayrı bir biyokimyasal kompartman olarak değerlendirilir.

Akson Terminallerindeki Sinapslar Daha Çok Düzenleyicidirler       Aksodendritik ve aksosomatik bağlantıların aksine, akso-aksonik sinapsların post-sinaptik hücrenin tetikleme bölgesi  üzerinde her hangi bir etkisi bulunmaz. Daha çok post-sinaptik nöronun transmitter salınımını kontrol ederler.

GENEL BAKIŞ                       Sinir-kas kavşağındaki sinaptik iletinin birçok prensibi, santral sinir sisteminde de geçerli olmakla

birlikte, bazen periferik ve santral sinaptik etkiler farklılaşabilirler:       Santral sinir sisteminde sinaptik ileti eksitatör veya inhibitör olabilirler       Santral sinir sisteminde EPSP 1mV dan küçük olabilir, iskelet kasında 70mV kadardır       Santral nöronlar yüzlerce presinaptik gridi alırken tek bir kas lifi sadece bir motor nöronla innervedir

                                                Beyin ve omurilikteki temel eksitatör transmitter glutamattır, ve bugüne kadar birkaç

tip post-sinaptik iyonotropik reseptör bildirilmiştir.       Non-NMDA ( AMPA ve kainat) reseptörler birbirine benzerler ve birlikte bulunrular. Nikotinik Ach reseptörleri gibi Na+ ve K+ geçişine izin verirler ve ters potansiyelleri 0 mV dur. Bu kanallardan hızlı iyon geçişi EPSP nin hızlı erken tepe noktasını oluşturular.       Glutamat reseptörlerinin ikinci tipi olan NMDA,  reseptörünün kanalı Na+ ve K+ iyonalrı dışında Ca2+ geçişine de izin verecek biçimdedir. Tüm iyonotropik kanallar arasında, voltaja da bağımlı olması nedeniyle farklı bir yere sahiptir. İstirahat halinde iken, ekstraselüler Mg2+ ile blokedir, membran depolarize olduğunda Mg2+

bloğu ortadan kalkar. NMDA reseptör kanallarının açılabilmesi için hem glutamat hem de depolarizasyonun varlığı şarttır. NMDA reseptör kanalı aktivasyon kinetiğinin yavaş olması sonucu, bu kanallardan iyon geçişi, EPSP nin geç komponetine katkıda bulunmaktadır. Ca2+ un NMDA reseptör kanalarından geçişi, sağlıkta ve hastalıkta önemli roler oynamaktadır. Normal miktarlarda Ca2+ bazı bellek tiplerinin oluşmasında gerekli sinyal yollarını tetiklemektedir. Fazxla miktarlarda ise beyin hasarına yol açmaktadır.

Üçüncü glutamat reseptör tipi olan metabotropik reseptörler, iyon kanallarında, ikinci haberciler üzerinden etkili olmaktadırlar.                            Bir nöron aksiyon potansiyeli için gerekli olan eşik değere ulaşıp ulaşmamakta karar verirken,

binlerce eksitatör ve inhibitör sinyali entegre eder. Bu sinyallerin toplanmasında hücrenin pasif özellikleri önemli rol oynarlar; zaman ve uzunluk sabitleri. Bir sinapsın yeri de etkinliğinin anahtarıdır. Eksitatör sinasplar dendritlerde yerleşmeye eğilimli iken, inbibitor sinapslar çoğunlukla hücre gövdeside yer alırlar ve burada hücrenin dendritlerinde aksona ulaşmakta olan eksitatör sinyalleri etkilerler. Hücredeki girdilerin net toplamı hücrede en çok Na+ kanalı barındıran ve bu nedenle aksiyon potansiyeli oluşturmada en düşük eşik değere sahip olan akson hillock bölgesinde gerçekleşir.

                           Bazı transmiterlerin hem inhibitör hem de eksitatör reseptörleri kontrol etmesi nedeniyle, sinaptik potansiyelin niteliği, transmitter değil, reseptör tarafından belirlenmektedir.

       Santral sinir sisteminde inhibitör reseptörleri aktive eden en yaygın inhibitör transmitterler GABA ve glisindir. GABA iki tip inhibitör reseptörü aktive eder: 1-GABAAreseptörü: İyonotropik Cl- e geçirgen2-GABABreseptörü: Metabotropik, G-proteini üzerinde ya K+ un permeabilitesini arttırılar ya da voltaj kontrollü

Ca2+ kanallarını baskılarlar.GABAA kanalının açılması Cl- iyonunun geçişine izin verir ve hücre hiperpolarize olur. Ayrıca, bu lkanalların açılması istirahat membran iletkenliğini arttırarak hücredeki eksitatör akımlar açısından kısa devreye neden olur.Önemli üç ilaç grubu ; benzodiazepinler, barbitüratlar ve alkol, GABAA ya bağlanarak kanaldan  GABA ya yanıt olarak ortaya çıkan Cl- akışını arttırırlar.

                       Transmitter kontrollü kanallar klonlandığında üç ana gen ailesi oluşturmuşlardır. 1-Nikotinik Ach reseptörleri ,GABA ve glisin reseptörleri, 5-HT3 : Çoklu alt üniteye sahiptirler (sıklıkla 5 tane), her alt ünite dört tane transmembran segmentten oluşmaktadır. GABA ve glisin, anyon geçişine izin verdikleri için katyon geçişine izin veren Ach reseptörlerine oranla, birbirlerine daha çok benzerler. 2- Glutamat reseptörleri: Akt ünitelere sahiptirler ancak farklı olarak her alt ünitenin üçer transmembran parçası bulunmaktadır3- ATP Reseptörleri: İki transmembran parçaları bulunmaktadır.                             Bu bölümdeki tartışmaların çoğu Bölüm 2 ve 3 deki nöron modeli temel alınarak oluşturulmuştur.

Bu modele göre , dentritik ağaç nöronun alıcı kutbu, akson sinyal taşıyan kısmı ve aksıon sonu sinyalş ileten kutbudur. Bu modele göre sinir sisyteminin sinyal birimi nöron bilgiyi alır ve verir. Gerçekte beynin birçok bölgesinde nöronlar bu kadar yalın değildirler. Motor ve duyu sistemlerinde göreceğimiz gibi, birçok beyin bölgesinde hücreler bilgiyi alma ve verme dışında transforme de etmektedirler.

Derslere Geri DönSİNAPTİK İLETİNİN MODÜLASYONU: İKİNCİL MESAJCILARSinaptik reseptörlerin 2 önemli fonksiyonu vardır:

1)    Spesifik transmiterlerin tanınması

2)    Efektör moleküllerin aktivasyonu

Sinaptik reseptörler;

1) İyonotropik     2) Metabotropik reseptörler olmak üzere 2 tiptedir. İyonotropik reseptörler, iyon kanallarını doğrudan açarlarken, metabotropik reseptörler iyon kanalları üzerinde

dolaylı etki gösterirler. Diğer bir deyişle, iyonotropik reseptörlerde reseptör ve effektör, tek bir molekül

üzerinden fonksiyon gösterirlerken; metabotropik reseptörlerde bu olay farklı moleküller üzerinden olmaktadır.

Bu moleküller G proteini ile eşleşmiş reseptörler ve tirozin kinaz reseptörleri olmak üzere 2 grupta toplanabilirler

(Şekil 13-1A ve B).

Şekil 13-1A.İyonotropik reseptörler iyon kanalını direkt olarak kapılarlar. Bu durumda reseptör, kanal proteininin ekstraselüler bölgesinde yer alır.B. İyon kanallarını indirekt kapılayan reseptörler iki gruba ayrılır. 1) G proteini ile eşleşmiş Metabotropik reseptörler, 2) Tirozin kinaz reseptörleri

  G proteini ile eşleşmiş reseptörlerde, reseptör guanin nükleotidini bağlayıcı protein  (G proteini) ile eşleşir. Bu

reseptör ailesine ve adrenerjik res. muskarinik Ach res., GABAB res., bazı glutamat ve serotonin res. dahil

edilebilir.

   G proteini ile eşleşmiş reseptörlerin aktivasyonunda çok çeşitli efektör proteinlerin katılımı gerekmektedir.   

Tipik olarak efektör molekül, difüze olabilen bir ikinci mesajcıyı sentezleyen bir enzimdir.

İkincil mesajcılar ya spesifik protein kinazları aktive ederler veya hücre içindeki depolardan Ca2+ � u mobilize

ederek biyokimyasal bir kaskadın tetiğini çekerler.

Diğer reseptör tipinde, tirozin kinaz reseptörünün sitoplazmik parçası kendi kendini fosforilleyen bir enzimdir.

Bu olay proteinin aktivasyonuna ve iyon kanalları üzerinde etkili olabilecek diğer proteinlerin aktivasyonuna yol

açar. Tirozin kinaz reseptörleri tipik olarak hormonlar, büyüme faktörleri ve nöropeptidlerle aktive edilirler.

Metabotropik reseptörlerle aktive edilen ikincil mesajcı pathway� leri ortak bir moleküler mantığı paylaşırlar

İkincil mesajcı olarak davrandığı bilinen molekül sayısı transmiter sayısından daha azdır. ~ 100 kadar

transmiter bilinmekte olup bunlar hücre membranında birçok farklı reseptörü aktive ederler. İkincil mesajcı

moleküller günümüzde gaz yapısında ve gaz yapısında olmayan mesajcı moleküller olmak üzere 2 grupta

toplanmışlardır. Yapısı ve fonksiyonu en iyi aydınlatılmış mesajcı molekül ise  siklik adenozin monofosfat

(cAMP) dir.

Diğer bir grup ise membran lipidlerinin yıkımı ile ortaya çıkan ikincil mesajcılardır. Bunlardan bir tanesi fosfolipaz C� nin etkisi ile oluşan inozitol trifosfat  ve diaçilgliserol, diğeri ise fosfolipaz A2� nin etkisi ile oluşan araşidonik asiddir. Diğer bir grup ise membranlardan kolaylıkla difüze olabilen gaz yapısındaki mesajcılardır. En iyi bilinenleri

nitrik oksid (NO) ve karbon monoksid (CO) dir.

Çok önemli farklılıklara karşılık ikincil mesajcılar birçok  ortak özelliği paylaşmaktadırlar (Şekil 13-2A).

G proteini ile eşleşen reseptörler tipik olarak membranı 7 kez geçen tek bir subunitden oluşmaktadır (Şekil 13-

3).

Şekil 13-3: G- proteini ile eşleşen reseptör, membranı 7 kez geçen bir domain içerir. b1 , b2 adrenerjik res., muskarinik Ach res., rodopsin res. G- proteini ile eşleşen reseptörler olup benzer özellikler taşırlar. Nörotransmiter bağlayıcı bölge membrana gömülü olup Asp 113 bağlanmaya eşlik eder. G proteini bağlayıcı bölge sitoplazmik yüzde olup fosforilasyona katılan serin rezidüsü içerir.

Şekil 13-2: Sinaptik ikincil mesajcı sistemleri ortak birçok özelliğe sahiptirler.

Transmiterin bu reseptöre bağlanması trimerik G proteinini bağlar. G proteini daha sonra efektör enzime

bağlanır. Bu enzim;

     cAMP     adenil siklaz

     diaçilgliserol-inositoltrifosfat  fosfolipaz C (PLC)

      araşidonik asid        fosfolipaz A2 (PLA)

Bu yollardan herbiri hedef proteinlerde değişiklik yaratacak sinyalleri üretir. Bu sinyal,

proteine direkt olarak bağlanan ikincil mesajcı olabileceği gibi hedef proteini fosforilleyen bir protein kinazın

fosforilasyonu olabilir.

cAMP, Ca2+ ve diaçilgliserol etkilerinin büyük kısmını protein kinazlar üzerinden gösterirler. Tek bir protein kinaz

çok farklı hedef proteinleri fosforile ettiği için, bu enzimlerin aktivitelerindeki bir değişiklik sinyalin

amplifikasyonuna yol açar.

Martin Rodbell ve Al Gilman; cAMP oluşumuna yol açan stimulatuar G proteini olan Gs proteininin varlığını

göstermi,şlerdir(Şekil 13-4). Burada görüldüğü gibi reseptör siklaz enzimi ile değil, bir transduser protein olan G

proteini aracılığı ile eşleşir. 

Gilman ve ark. G proteininin , ve  olmak üzere 3 subunitten oluştuğunu gösterdiler. subuniti membranla

oldukça gevşek bir şekilde birleşmiş olup reseptör ile efektör enzim arasındaki birleştirici ajan görevini görür.

kompleksi ise membrana daha sıkı bağlanmıştır ve iyon kanalları ile direkt ilişkilidir.

 

Şekil 13-5: cAMP pathway� i tipik bir nöronal ikincil mesajcı patway� idir. Adenil siklaz ATP� i cAMP� ye dönüştürür. 4 tane cAMP, cAMP bağımlı protein kinazın regülatör subunitine bağlanır ve 2 tane katalitik subunit serbestleşir. Fosfodiesteraz ve protein fosfotaz enzimleri bu yolun düzenleyici enzimleridir.

Şekil 13-4: cAMP siklusu      Transmiterin bağlanması, reseptörde konformasyonel değişikliğe yol açar,

Gs proteinini bağlayıcı bölge açığa çıkar.      Gs proteini reseptöre doğru hareket eder ve transmiter-reseptör kompleksi ile birleşir, GTP-GDP dönüşümü

gerçekleşir.       GTP-GDP dönüşümü, a-subunitinin Gs proteininden ayrılmasına ve adenil siklaz için bir bağlanma bölgesi

oluşturmasına yol açar.       a-subuniti adenil siklaza bağlanır ve enzimi aktive ederek çok sayıda cAMP oluşumuna yol açar.      GTP ni n hidrolizi sonucu, a-subunit enzimden ayrılarak orijinal konformasyonuna döner ve bg kompleksi ile

birleşir.      Adenil siklaz aktivasyonu, transmiter reseptörden ayrılıncaya dek tekrarlanır.

  cAMP� nin hücre içindeki başlıca hedefi cAMP-bağımlı protein kinazdır (PKA). Bu enzimin yapısı Edward Krebs ve ark. tarafından aydınlatılmıştır. Buna göre enzim 2 regulatör ve 2 katalitik subunitten oluşmuştur (Şekil 13-5). cAMP varlığında , 2 cAMP regulatör subunite bağlanır, enzim disosiasyona uğrayarak regülatör ve katalitik

subunitler ayrılır. Bu olay katalitk subunitin serbestleşmesine ve ATP� nin fosforil grubunun substrat

proteinindeki serin ve treonin rezidülerine aktarılmasını sağlar.

Spesifik protein kinazlar, proteinleri yanlız serin ve treonin rezidüleri üzerinden fosforilleyebilirler. Bunun için

fosforilasyona uğrayacak aminoasidlerin yakınında spesifik fosforilasyon dizisinin bulunması geremektedir.

Örneğin bunun için lizin veya arginin, ardından herhangi bir amino asid ve bunun arkasından serin veya treonin

rezidüsünün gelmesi gerekir.

Şekil 13-7: Hücre membranında fosfolipidlerin hidrolizi 3 major ikincil mesajcıları aktive eder.A.    G proteini, PLC� yi aktive eder. Bu enzim PIP2 �yi DAG ve IP3 � a yıkar. IP3 , suda çözünen bir madde olup

sitoplazmada difüze olur. Endoplazmik retikulumda bir reseptöre bağlanarak Ca2++ salınımına yol açar.B.     DAG, membranda bulunur ve protein kinaz C� yi aktive eder. PKC, sitoplazmadan membrana taşındığı

zaman aktive olur.C.     Kalmoduline bağlı Ca2++, kalsiyum/kalmodulin-bağımlı protein kinazı aktive eder.

Şekil 13-6: Tüm protein kinazlar benzer şekilde regüle edilirler. A.    cAMP bağımlı protein kinaz 2 regülatör ve 2 katalitik subunit içerir. Her regülatör subunit 2 tane cAMP

bağlar.

B-D. Diğer önemli protein kinazlarda regülatör ve katalitik domainler aynı polipeptid üzerinde bulunurlar. 

E. Tirozin kinaz reseptörünün aktivasyonu farklı olup, regülatör unitler ekstraselüler, katalitik unitler intraslelülerdir.

PKA için nöronlarda birçok önemli substrat tanımlanmıştır. Bunlar voltaj veya lligand  kapılı iyon kanalları, sinaptik vezikül proteinleri ve gen transkripsiyonunu regüle eden  proteinler olabilir.

IP3 , diaçilgliserol ve araşidonik asid fosfolipidlerin hidrolizi ile sentezlenirler

Plazma membranının iç yüzüne bakan bölümünde fosfolipidlerden sentezlenen ikincil mesajcılar mevcuttur. Bu

işlemde PLC ve PLA2 enzimleri görevli olup, bunlar değişik tipteki reseptörlerle eşleşen G proteinleri ile aktive

edilirler. Bu enzimler çeşitli fosfolidleri hidrolize edebildikleri halde en çok fosfotidil inozitol  4,5 bifosfat

(PIP2) üzerinde etkilidir.

Fosfolipaz C, PIP2 � nin gliserol ile polar grup arasındaki fosfodiester bağına etkilidir. Hidroliz sonucu diaçil

gliserol (DAG) ve inozitol  1,4,5 trifosfat (IP3) oluşur. DAG ve IP3 ikincil mesajcılardır.

Hidrofobik olan DAG membranda bulunur, burada PKC� yi aktive eder. Bu enzim inaktif formdayken

sitoplazmada bulunur. DAG� nin oluşumu ile enzim membrana ilerler ve aktif forma dönüşür. Bu dönüşüm için

sitoplazmik Ca2+ düzeylerinde de  artış olması gerekmektedir.

IP3 ise hücre içi depolarından (ER), Ca2+ salınımına yol açar. IP3 reseptörü burada bir Ca2+ kanalı gibi görev

yapar. IP3� ün bağlanması ile Ca2+ sitoplazmaya geçer. Artmış Ca2+ düzeyleri hücre içinde birçok biyokimyasal

olayı tetikler.

  Ca2+ etkilerini kalmoduline bağlanarak gösterir. Ca2+/ kalmodulin ise bir protein kinaz üzerinden etkili olur (Şekil

13-7C). Polipeptid yapısındaki bu enzim, regulatör ve katalitik subunitler içerir. Ca2+/ kalmodulin� in bağlanması

enzimde konformasyonel değişikliğe neden olur. Bu enzimin otofosforilasyonunun önemli bir sonucu da Ca 2+ dan

bağımsız formun ortaya çıkışına yol açmasıdır. Başka bir deyişle, bu enzim Ca2+ yokluğunda da aktif bulunabilir.

Araşidonik Asidden Kaynaklanan İkincil Mesajcılar Membranda

PLA2� yi

aktive eden

reseptörler

araşidonik

asidi (AA) serbestleştirirler. AA hızla aktif metabolitleri olan eikosanoidlere dönüşür (Şekil 13-8). Bu dönüşümü

sağlayan enzimler:

1)    prostaglandin (PG) ve tromboksan (TX) sentezinde görevli siklooksijenaz

2) lipoksijenaz

3)    sitokrom P450 heme içeren kompleks

Siklooksijenaz ve lipoksijenaz pathwayleri sinir sisteminde ençok  çalışılan konulardandır. PG ve TX sentezi

elektrokonvulsiv şok, travma, akut serebral iskemi gibi nonspesifik stimulasyon ile dramatik olarak artar

Lipoksijenaz ise araşidonik asidin yapısına bir oksijen molekülünü katarak hidroperoksieikosatetraenoik aisd

(HPETE) oluşumuna yol açar. Beyin slice� larında K+, glutamat ve N-metil-D-aspartat düzeylerinin artması 12

�lipoksijenaz düzeylerini artırmaktadır.

AA ve metabolitleri , lipidde kolaylıkla çözünen moleküller olup membranlardan kolaylıkla difüze olurlar. Bu

nedenle transselüler sinaptik mesajcı olarak kabul edilirler.

Protein kinaz C isoformlarıPKC� nin 9 isoformu olup hepsi sinir sisteminde bulunmaktadır. Regülatör ve katalitik üniteler tek bir polipeptid zincir üzerinde yer alırlar (Şekil 13-6). İsoformlar arasındaki en önemli fark major form olarak isimlendirilen a, bI, bII ve g formların Ca2+ bağlayan bölgeleri olup Ca2+ ve DAG ile aktive olurlarken, minor formları olan d, e ve z ise Ca2+ bağlayıcı bölge içermezler, dolayısıyla etkileri Ca2+�

dan bağımsız ortaya çıkar. Tüm PKC isoformları, regülatör ve katalitik üniteler arasında proteolitik bir bölgeye sahiptir. Sitoplazmik Ca2+ artışı sonucu uzayan PKC etkisi bu bölgeye etkili proteazları aktive eder. Ortaya çıkan form PKM olup, regülatör domain içermez; bu nedenle yapısal (konstitütif) olarak aktifdir. Bu formun özellikle hipokampusta uzun süreli potensiasyonun (LTP) indüklenmesinde ortaya çıktığı gösterilmiştir.

Şekil 13-8: Araşidonik asidin serbestleşmesiG proteinin bg uniti fosfolipaz A2 enzimini aktive eder. Bu enzim membranda fosfotidilinozitolü (PI) Hidrolize ederek araşidonik asid (AA) sentezler. AA çeşitli yollarla metabolize olarak hücre içinde etkilerini gösterir.

Tirozin kinaz pathway� i reseptör ve sitoplazmik kinazları kullanır

Tirozin kinaz reseptörleri, EGF (Epidermal Büyüme Faktörü), FGF (Fibroblast Büyüme Faktörü), NGF (Sinir

Büyüme faktörü), BDGF (Beyin Kaynaklı Büyüme faktörü) ve insülini bağlamaktadır. Bunlar G proteini ile eşleşen

reseptörlerden 2 nedenle farklıdırlar:

1)                Membranı bir kez geçerler.

2)                Sitoplazmik domainleri, proteinlerin tirozin rezidülerini fosforile eden protein kinaz aktivitesi içerirler.

Tirozin kinazlar için substrat olan proteinler nöral fonksiyonlarda uzun süreli değişikliklere yol açabilecek

proteinler sınıfındandır.

Tirozin kinazlar bu özelliklerinin dışında, ekstraselüler bağlanma bölgesi içermektedirler. En iyi tanımlanmış

etkileri, gen transkripsiyonunda değişikliklere yol açacak adaptör proteinler ve protein kinazlar ile ilgili kaskad

reaksiyonlarını başlatmasıdır. 

Gaz yapısındaki ikincil mesajcılar; Nitrik Oksid, Karbon Monoksid ve cGMP sentezinin stimülasyonu

Nitrik Oksid (NO), nöronlarda Ca2+/ kalmodulin bağımlı enzim olan Nitrik Oksid Sentaz (NOS) ile

sentezlenmektedir.  Karbon Monoksid (CO) ise Hemoksijenaz (HO) enzimi ile sentezlenmektedir. NO ve CO� in 3

ayırıcı özelliği vardır:

1)                Membranları kolaylıkla geçerler.

2)                Etkilerini hücre yüzeyindeki reseptörler aracılığı ile göstermezler.

3)                Yarı ömürleri çok kısadır.

NO ve CO etkilerini nasıl gösterirler?

Bu iki mesajcı molekülün etkileri cGMP üzerinden ortaya çıkmaktadır. cGMP, tıpkı cAMP gibi spesifik protein

kinazları aktive eder. Ancak cGMP oluşumunu sağlayan Guanil Siklaz enziminin aktivasyonundaki mekanizma

cAMP kaskadından oldukça farklıdır. İki tipte Guanil Siklaz, mevcuttur. Bir tanesi ekstraselüler reseptör bölgesi

olan integral membran proteini, diğeri ise sitoplazmik olup NO ile aktive edilen guanil siklazdır enzimidir.

cGMP  bağımlı protein kinaz, cAMP bağımlı protein kinazdan farklı olup regülatör (cGMP-bağlayıcı) ünite ve

katalitik ünite tek bir polipeptid üzerinde bulunur. cGMP bağımlı protein fosforilasyonu en çok serebellumdaki

Purkinje hücrelerinde olmaktadır. Bu olayın öğrenmeyi açıklayan mekanizmalardan bir tanesi olan LTD (Long

Term Depression) � nin oluşumuna katkıda bulunduğu bildirilmiştir.

İyonotropik ve Metabotropik Reseptörlerin Fizyolojik Etkileri

 

Metabotropik ve  iyonotropik reseptörler arasındaki yapısal farklılık fizyolojik etkilerine  yansımaktadır. Örneğin,

iyon kanallarının direkt kapılanması tek bir makromolekülde konformasyonel değişiklik meydana getireceği için

hızlıdır, birkaç msn� de gerçekleşir. Buna karşılık metabotropik reseptörler aracılığı ile olan indirekt kapılanma

ise onlarla ifade edilen milisaniyelerde gerçekleşir ve etkisi uzun süreli olup saniyeler hatta dakikalarca sürer.

Diğer bir önemli fark da; Ligand kapılı kanallar basit on-off (açık-kapalı) mantığı ile çalışırlar ve temel

fonksiyonları bir nöronda aksiyon potansiyelini ateşlemek veya aksiyon potansiyeli oluşumunu inhibe etmektir.

Bu kanallar bir transmiterin bağlanmasıyla açık duruma geçebildikleri için, sinaptik aralıkta postsinaptik

membranda bulunurlar. Buna karşılık metabotropik reseptörler ise difüze olabilen intraselüler ikincil mesajcılara

sahip olduklarından  soma, dendrit, akson, presinaptik ve hatta büyüme konilerindeki kanallar üzerinde bile

etkili olabilirler.

Metabotropik reseptörler,  yavaş etkileri nedeniyle aksiyon potansiyelini ateşlemekte yetersiz kalırlar. Bu

nedenle ligand kapılı kanallar gibi hızlı davranışlardan sorumlu değildirler. Ancak, istirahat potansiyelini, girdi

direncini, uzunluk ve zaman sabitlerini, aksiyon potansiyeli süresini etkileyerek bir hücrenin elektrofizyolojik

özelliklerini değiştirebilmektedirler. Bu nedenle metabotropik rseptörlerin etkileri daha çok modüle edici

sinaptik etkiler olarak adlandırılmaktadır.

Modüle edici etkileri 3 sınıfta toplamak mümkündür (Şekil 13-10):

1)                Presinaptik terminaldeki kanallar üzerine olan etkiyle gerçekleşen  modülasyon

2)                Transmiter kapılı kanalların modülasyonu ile ortaya çıkan hızlı sinaptik potensiyellerin modülasyonu

3)                

Şekil 13-10: İkincil mesajcıların sinaptik aktivitedeki modülatör etkileri

İstirahat ve voltaj kapılı kanalların modülasyonu yoluyla nöronal ateşleme özelliklerinin ve elektriksel uyarılmanın modülasyonu Direkt ve indirekt transmiter etkileri, otonomik gangliaların nöronlarında gerçekleşen kolinerjik sinaptik iletide

gösterilmiştir (Şekil 13-11). Presinaptik nöronun uyarılmasıyla salınıma uğrayan Ach, postsinaptik nöronda

iyonotropik (nikotinik) Ach reseptörlerine bağlanarak hızlı eksite edici postsinaptik potansiyele (EPSP) yol

açar. Bu hızlı EPSP� i takiben 100 msn içinde yavaş EPSP gelişir. Yavaş EPSP� nin ortaya çıkışı metabotropik

(muskarinik) Ach reseptörlerinin Ach ile uyarılması sonucu gerçekleşir. 

Muskarinik Ach reseptörleri G proteini ile eşleşmiş reseptör grubundan olup, otonomik gangliyonlardaki etkileri

K+ akımını azaltarak istirahat potansiyelini tekrar sağlama şeklinde ortay çıkar. Etkili olduğu kanal voltaj kapılı K+

kanalı olup aynı zamanda muskarine karşı duyarlı olduğu için M tipi kanal olarak da isimlendirilir.

Şekil 13-11: Otonomik gangliyon nöronlarında hızlı ve yavaş sinaptik transmisyon

Burada görüldüğü gibi hızlı EPSP Na+ ve K+ kanallarının açılmasıyla oluşurken, yavaş EPSP M-tipi K+ kanalının

kapanmasıyla ortaya çıkmaktadır. Bunun anlamı daha az K+ iyonunun hücreyi terk etmesi ve hücre içine doğru

olan Na+ akımı ile membranın tekrar depolarize olarak yeni bir aksiyon potansiyeline hazır duruma getirilmesidir.

Burada verilen örnekten anlaşılacağı gibi, modüle edici sinaptik etki iyonotropik reseptörlerin etkilerinin tersine

kanalların kapanması ile ortaya çıkmıştır. Böyle bir etkinin önemli bir sonucu da depolarize edici etkinin

uzamasıdır. Sonuç olarak gangliyonik nöron hızla ateşlenecek ve arka arkaya aksiyon potansiyelleri oluşacak,

sonra da uyarana adapte olarak potansiyeller sönecektir.

M-tipi K+ kanallarının görevi membranın istirahat potansiyelinin korunması dışında, eksitabilitesinin de

sağlanmasıdır. *****

cAMP bağımlı protein kinazlar potasyum kanalını kapatabilirler

cAMP aracılı ortaya çıkan sinaptik düzenleme moleküler düzeyde en iyi anlaşılmış mekanizmalardandır.

Aplysia � nın abdominal ganglionundaki bazı serotonerjik internöronların uyarılması yavaş EPSP ler ortaya

çıkarmaktadır. Bunlar dokunmaya duyarlı mekanoreseptörler olup canlıda uzaklaştırma refleksine yol açan

aksiyon potansiyellerini ortaya çıkarır. Serotonin, canlının uyarana karşı yanıtını artırmaktadır. Serotoninin bu

etkisi metabotropik reseptörler üzerinden ve cAMP artışı ile ortaya çıkmaktadır (Şekil 13-12).

Serotonin yavaş EPSP yanıtı, otonomik gangliyondakine benzer şekilde membran iletiminin azalmasıyla ortaya

çıkar. Tek kanal üzerinden yapılan kayıtlar, etkinin serotonine duyarlı K+ kanalları üzerinden  çıktığını

göstermiştir. M-tipi kanallara benzer şekilde, S-tipi kanalların kapanması K+ iyonunun hücreden çıkışını engeller,

dolayısıyla depolarizasyonuna neden olur.

Araşidonik asid metabolitleri cAMP� nin kapattığı kanalları açar

Şekil 13-12: Aplysia� nın duysal nöronlarında serotonin aracılı yavaş sinaptik etki

Serotoninin S-tipi kanalları üzerinden olan etkisine cAMP ve cAMP bağımlı protein kinaz (PKA) aracılık eder.Aplysia� da serotonin ile kapanan S-tipi K+ kanalları, Phe-Met-Arg-Pheamide (FMRFamide) adı verilen bir

nöropeptid ile aktive olabilir. Böylelikle membran hiperpolarize olur ve aksiyon potansiyelinin ateşlenebilmesi

için gereken eşik yükselmiş olur (Şekil 13-14).

FMRFamide� in etkisi G proteini üzerinden olup fosfolipaz A2� nin stimülasyonu ile membrandan araşidonik

asid salınımına yol açar. AA, 12-lipoksijenaz enzimi ile 12-HPETE ve diğer metabolitlere dönüşür. Bu metabolitler

S-tipi K+ kanallarının açılışını kolaylaştırır.

Şekil 13-14: Yavaş sinaptik etki, serotonin tarafından kapatılan S-tipi K+ kanallarının FMRFamide ile açılması ile ortaya çıkar.A.    FMRFamide nöropeptidi, Aplysia� daki duysal nöronlarda S-tipi K+ kanallarını araşidonik asid pathway� i

üzerinden açar.B.     FMRFamide uygulaması, duysal nöronun istirahat potansiyelinde hiperpolarizasyona ve membran

kondüktansında ise artışa neden olur. Sonuçta elde edilen voltaj yanıtları azalmaktadır.

Yukarıda verilen bu iki örnek, farklı transmiterlerin aynı iyon kanalını kullanarak birbirine zıt etkiler

oluşturabileceğini göstermektedir.

G proteinleri iyon kanllarını direkt olarak modüle edebilirler

  İkincil mesajcı sistemleri, etkilerini genellikle kanal proteinlerinin fosforilasyonu ile ortaya koymakla birlikte

bazen G proteininin kendisi de iyon kanalı üzerinde direkt etki gösterebilir. Buna örnek olarak kalp ve bazı

nöronlardaki muskarinik reseptörlerin aktivasyonu sonucu G proteininin direkt K+ kanalını açması ve

hiperpolarizasyona yol açması gösterilebilir. Patch clamp çalışmaları, ikincil mesajcılar olmadan Ach� in K+

kanallarını aktive ettiğini ortaya koymuştur (Şekil 13-15C).

Şekil13-15: G proteini iyon kanallarını ikincil mesajcıları kullanmadan açabilir. A.    Ach muskarinik reseptörü ile eşleşmiş G proteini Ach� in reseptöre bağlanması ile aktive olur. bg üniti

kanalın sitoplazmik domainine bağlanır.B.     Asetil kolinin bu etkisi kalpte, kalp hızının azalması şeklinde ortaya çıkar.C.     Ach� in K+ kanalı üzerine etkisi

İkincil mesajcı Pathway� leri birbirleriyle etkileşirler G proteinlerinin doğrudan veya dolaylı olarak etkili olduğu ikincil mesajcı sistemler birbirleriyle etkileşim

halindedir. Etkileşim; birbirine paralel etkiler olabileceği gibi antagonist etkiler şeklinde ortaya çıkabilir veya

konverjans gösterebilir. Etkileşim, sinyal ileti yollarının birçok noktasında karşımıza çıkar. Örneğin, konverjans

kanal, reseptör ve enzimlerin fosforilasyonu sırasında gözlenebilir.

Etkileşime örnek olarak nikotinik Ach reseptörünün modülasyonu verilebilir. Birçok transmiter reseptörü

desensitizasyon adı verilen bir özellik gösterir. Desensitizasyon, transmiterin uzun süreli varlığı ile ortaya

çıkan bir inaktivasyondur. Bu durum deneysel olarak uzun süre Ach uygulaması sonucunda Ach reseptöründen

elde edilen akımın birkaç saniyede azalması ile de gösterilmiştir. Buradaki mekanizma tam anlaşılmamakla

birlikte herbiri farklı protein kinazlar üzerinden etkili olan çeşitli ikincil mesajcıların  neden olduğu

düşünülmektedir.  Çünkü Ach. reseptörünü fosforile eden farklı protein kinazlar mevcuttur (Şekil 13-16).

Huganir, Greengard ve ark. Ach reseptörünün PKA, PKC ve tirozin kinaz için bir substrat olabileceğini

göstermişlerdir. PKA, Ach reseptörünün ve   subunitlerini fosforile ederken, PKC  ve  subunitlerini fosforile

eder. Tirozin kinaz ise , ve subunitlrini fosforile eder.

Bütün bu fosforilasyon olaylarının reseptörün fonksiyonlarına ne şekilde yansıdığı bilinmemekle birlikte özellikle

cAMP bağımlı ve subunitlerinin fosforilasyonu reseptörün Ach� e karşı olan desensitizasyonunu artırmaktadır.

Serotoninin S-tipi kanalları üzerinden olan etkisine cAMP ve cAMP bağımlı protein kinaz (PKA) aracılık eder.

Etkileşim (cross-talk) için diğer bir örnek de antagonistik modüle edici etkidir. Daha önce gördüğümüz S-tipi K+

kanallarının FMRFamide ile up-regüle edilirken, serotonin (cAMP yoluyla) ile down-regüle edilmesi bu tür etkiye

örnektir. Birbaşka antagonistik etkileşim örneği de protein fosforilasyonunun Ca+2 ile regülasyonudur.

Şekil 13-16: Ach reseptör kanalının farklı yollarla fosforilasyonu

Fosfoprotein Fosfatazlar fosforilasyonun düzeyini belirlerler

Fosforilasyon ile ortaya çıkan sinaptik etkiler fosfoprotein fosfataz adı verilen enzimlerle ortadan kaldırılırlar. Bu,

protein fosfat grubunun uzaklaştırılması ve inorganik fosfatın ortaya çıkması ile gerçekleşir (Şekil 13-17).

Bir grup fosfatazlar ( serin-treonin fosfatazlar) etkilerini serin veya treonin rezidüleri üzerinden gösterirler.

Bu enzimler PKA, PKC ve Ca/kalmodulin kinazın etkilerini tersine çevirirler. Diğer bir grup fosfataz da etkisini

tirozin rezidüleri üzerinden gösterir. Bunlara fosfotirozin fosfataz adı verilir.

Son yıllarda fosfoprotein fosfatazların nörotransmiterlerin etkilerinin düzenlenmesindeki rolleri daha iyi

anlaşılmıştır.

Bir serin treonin fosfatazı olan fosfataz-1, inhibitör-1 adı verilen regülatör bir proteinin kontrolu altındadır.

İnhibitör-1, fosfataz-1� e bağlanır ve bu enzimi inhibe eder. Ancak bu etki özellikle inhibitör-1 proteininin PKA ile

fosforile edilmesi sonucunda ortaya çıkar. Böylece artan CAMP düzeyleri, fosforilasyonu ileriye doğru hızını

artırırken aynı zamanda, fosfataz-1� in inhibe olması ile defosforilasyonun hızı azalır.

Diğer bir düzenleyici adım ise bir serin treonin fosfotazı olan kalsineurin ile gerçekleşir. Kalsineurin, Ca-

Kalmodulin kompleksi ile aktive olduğunda inhibitör-1� i defosforile eder. Bu kompleks sistem, Ca2+ girişi ve

protein fosforilasyonu arasındaki bir etkileşimi göstermektedir.

Bazal gangliyondaki dopaminerjik nöronlarda, dopamin metabotropik D1 reseptörleri üzerinden etkili olur ve

PKA� yı aktive eder. Bu enzim inhibitör-1� i fosforile eder. Sonuç fosfataz-1 enziminin inhibisyonu olup nöronda

fosforilasyon hızının artmasına neden olur. Bu hücrelere kalsiyumun girişi ile kalsineurin aktive olur ve inhibitör-

1� in defosforile olması sonucu, fosfataz aktivitesi stimüle edilmektedir.

Şekil 13-17: Fosfoprotein fosfatazın protein kinazlar üzerindeki etkileri

İkincil mesajcılar uzun etkili sonuçları ile de sinaptik iletiyi etkileyebilirler

  Buraya dek 2 tipte sinaptik etki gördük. Bunlardan bir tanesi direkt olarak postsinaptik reseptör kanalları

üzerine olan etki olup msn� boyunca sürmektedir. Diğeri, ikincil mesajcıların aracılığı ile ortaya çıkan kanal ve

diğer proteinlerin modifikasyonuna dayanan etkidir. Bu da sn lerden dakikalara varan sürelerde meydana gelir.

3. Bir düzenleme ise, ikincil mesajcıların transkripsiyon proteinlerinin fosforilasyonuna dayanan, dolayısıyla gen

ekspresyonunu değiştirebilen bir etkidir. Bu yolla varolan proteinlerde modifikasyon yaratılabileceği gibi yeni

proteinlerin sentezlenmesi de söz konusudur. Bu etki uzun süreli olup günlerce sürebilir ve nöral gelişim ve uzun

süreli belleğin ortaya çıkışında gözlenmektedir (Şekil 13-18)

Derslere Geri Dön

Kandel, Schwartz, Jessel (2000)14: Transmitter ReleaseTRANSMİTTER SALINMASIŞakire PöğünBeynin öğrenme ve bellek gibi en karmaşık ve üst düzey fonksiyonlarının temelinde aksiyon potansiyelleri ile presinaptik sonlanmalardan transmitter salınması ve kimyasal ileti yer alır. Bu bölümde presinaptik hücre sonlanmasındaki elektriksel olayların nörotransmitter salınması ile bağlantılandırılması irdelenecek.TRANSMİTTER SALINMASI PRESİNAPTİK SONLANMANIN DEPOLARİZASYONU İLE DÜZENLENİRBernard Katz, Ricardo MilediMürekkep balığı dev (pre- ve post- sinaptik bölümlere ayrı elektrodlar yerleştirilebiliyor) sinapsında, presinaptik hücreyi uyarıp postsinaptik hücrede sinaptik potansiyeli kaydettiler.Presinaptik hücrede: ~110mV amplitüdlü AP (voltaj kapılı kanallardan içe Na+ girişi, dışa K+ çıkışı)  transmitter salınması postsinaptik hücrede büyük bir sinaptik potansiyelTetrodotoksin ile voltaj kapılı Na+ kanalları bloke edilince presinaptik ardarda gelen APlerinin ve dolayısıyla postsinaptik potansiyellerin amplitüdü küçülüyor. Presinaptik potansiye  ~40 mV�un altına düşünce sinaptik potasiyel kayboluyor ve transmiter salınması olmuyor. Transmiter salınması (postsinaptik potansiyel ile ölçülüyor) presinaptik depolarizasyona bağımlı!Fig. 14-1Membran depolarizasyonu transmitter salınmasına nasıl yol açıyor?-                     Na+ girişi önemli mi (?) Katz ve Miledi Na+ kanalları bloke durumda iken presinaptik membranı depolarize ettiklerinde (40-70 mV) transmitter salınması oduğunu gösterdiler: Depolarizasyonda her 10 mV artış için transmitter salınmasında 10 kat artış oluyor! Transmitter salınması Na+�dan bağımsız!-                     AP ile tetiklenen K+ çıkışı neden olabilir mi (?) -                     Tetraetilamonyum ile K+ kanalları (voltaja duyarlı Na+ kanalları ile birlikte) bloke edilip presinaptik

sonlanmaya depolarize edici akım uygulandığında, postsinaptik potansiyeller normal genlikte oluyor ve transmitter salınması gerçekleşiyor. Bu deneyde K+ çıkışı olmadığı için presinaptik potansiyel de korunuyor.

SONUÇ: Na+ ve K+ transmitter salınmasında gerekli değil!Fig. 14-2TRANSMİTTER SALINMASI Ca++ GİRİŞİ İLE TETİKLENİRKatz ve Miledi dikkatlerini Ca++ üzerinde yoğunlaştırıyor. Daha önce José del Castillo ve Katz ekstrasellüler Ca++

düzeylerinin transmitter salınması ile doğrudan ilişkili olduğunu göstermişlerdi.Transmitter salınması intrasellüler bir süreç olduğuna göre, etkili olmak için Ca++�un hücre içine girmesi gerek!Mürekkep balığı dev aksonunda voltaj kapılı Ca++ kanalları olduğu biliniyor. Ekstrasellüler Ca++ düzeyleri intrasellüler düzeylerin yaklaşık 4 katı- kanallar açılırsa Ca++ içe girecek.

Katz ve Miledi, Ca++ kanallarının açılmasının iki etkisi olabileceğini, hem AP sırasında Na+ gibi depolarizasyona destek sağlayacağını hem de transmitter salınmasında rol oynayan intrasellüler süreçlerde etkili olabileceğini düşündüler.Presinaptik sonlanmada voltaja duyarlı Ca++ kanalları olduğunun kanıtı: Rodolfo Llinas ve ark. voltaj �clamp� (Na+ ve K+ kanalları tetrodotoksin ve tetraetilamonyum ile bloke ediliyor) depolarizasyon ile, kademeli olarak, içe doğru Ca++ akımı gösteriliyor.Fig. 14-3Ca++ kanalları Na+ kanallarından farklı olarak, daha uzun süre (presinaptik depolarizasyon boyunca) açık kalıyor.Tüm sinapslarda transmitter salınmasının önemli bir özelliği: Ca++ girişine nonlineer bağımlılık göstermesi: Ca+

+�da 2 kat artış transmitter salınmasında 16 kat artışa yol açıyor. Transmitter salınması için, kalsiyum sensörü denen bir bölgenin 4 Ca++ bağlaması gerekiyor.Akson terminalindeki Ca++ akımları, 10-20 kat daha yüksek olan Na+ ve K+ akımları tarafından gölgeleniyor. Ancak aktif bölgede Ca++ girişi sonlanmanın diğer bölümlerinden 10 kat daha fazla. Bu Ca++ kanalı olduğu düşünülen intramembranöz partiküllerin dağılımı ile uyumlu.Fig. 14-7 ve Box 14-2AP sırasında aktif bölgelerdeki Ca++kanallarından giren Ca++ birkaçyüz msn içinde o bölgedeki konsantrasyonu bin kat arttırıyor (~100 M). Bu büyük ve hızlı artış, AP ile senkron salınmayı sağlıyor. Kalsiyum sensörü�nün Ca++ afinitesi düşük (50-100 M) oysa enzimatik reaksiyonlarda gereken Ca++ 1 M kadar). Bu düşük afinite nedeniyle etki sadece aktif bölgeye sınırlı ve aynı zamanda etkinin kısa sürmesi sağlanmış oluyor; kanallar kapanınca Ca++ düzeyi hemen düşüyor, çünkü 1 ms içinde o bölgedeki lokal Ca++ .difüzyonla hemen dağılıyor. Ca++ kanalları Na+ kanallarından daha yavaş açıldığı için, Ca++ girişi presinaptik hücrede aksiyon potansiyelinin repolarizasyon fazından önce olmuyor. Kimyasal sinaptik iletideki sinaptik gecikmenin nedeni bu! Ancak voltaj kapılı Ca++ kanalları salınma bölgesine çok yakın olduğu için, Ca++ girdikten 0.2 ms sonra transmiter salınması oluyor. Fig. 14-4Aksiyon potansiyelinin süresi giren Ca++ ve salınan transmiter miktarını belirliyor.Tüm hücrelerde Ca++ kanalları var. Örneğin bu kanallar iskelet ve kalb kasında eksitasyon-kontraksiyon eşleşmesinde, endokrin bezlerde hormon salgısında rol alıyor.Ca++ kanal tipleri: L, P/Q, N, R, T. Hepsinin biyofiziksel ve farmakolojik özellikleri ve fonksiyonları farklı. Belirleyici olan kanalı oluşturan 1 alt ünitesi. Bu alt üniteyi yapan bir gen ailesi var. Kanalların ayrıca diğer özellikleri belirleyen başka alt üniteleri var: 2, , ve Tüm1 alt üniteler Na+ kanallarının 1 alt üniteleri ile homolog.Fig. 9-14Nöronların çoğunda birden fazla tipte Ca++ kanalı var: Voltaja, farmakolojik ajanlara duyarlılıkları, ve fonksiyonları farklı.Ca++ kanallarındaki farklılığının moleküler temelleriGen(1 için)

Ca++ kanal tipi Doku Seçici blokerler Fonksiyon

A P/Q Nöronlar -agatoksin (örümcek zehiri)

Hızlı salınma

B N Nöronlar -konotoksin (salyangoz zehiri)

Hızlı salınma

C/D/S L Nöronlar, endokrin, kalb, iskelet kası

Dihidropiridinler Yavaş salınma (peptidler)

E R Nöronlar ? Hızlı salınmaG/H T Nöronlar, kalb ? Uyarılabilirlik

L-tipi kanal blokerleri (dihidropiridinler) hipertansiyon tedavisinde kullanılıyor.L, P/Q, N ve R tipi kanalların aktivasyonu ,için kuvvetli depolarizasyon gerek (-40 veya -20 mV�a getirebilen), bu nedenle bunlara yüksek voltaj ile uyarılabilen kanallar deniyor. T-tipi kanallar daha küçük depolarizasyonlar ile (-60 veya -40 mV�a getirebilen) aktive olabiliyorlar ve bu nedenle istirahat portansiyelindeki küçük sapmalara duyarlılar ve özellikle bazı hücrelerdeki (kalb ve beyin) ritmik �pacemaker� aktivitesinde rolleri var.Nöronlarda P/Q, N ve R tipi kanallar geleneksel transmitterlerin hızlı salınmasından sorumlu. L tipi kanallar ise nöronlardan nöropeptidlerin, endokrin bezlerden hormonların daha yavaş salınması ile ilgili. N-tipi kanalların aktif bölgelerde lokalizasyonu floresan işaretli -konotoksin ile gösterilmiş. L-tipi kanallar ise, daha yavaş etki gösterdikleri için aktif bölgelerde bulunmuyor.Fig. 14-5TRANSMİTTERLER �KUANTAL� BİRİMLERLE SALINIRLARTransmitterler küçük �paketçikler� halinde salınırlar ve dolayısıyla her paketçik (kuanta) belli bir büyüklükte sinaptik potansiyel oluşturur: Kuantal sinaptik potansiyel. Postsinaptik potansiyel, bu küçük birimlerin toplamıdır. Toplam potansiyelin büyüklüğü, küçük birimlerden çok fazla olduğu için potansiyel düzgün görünür.Fig. 14-6Paul Fatt ve Bernard Katz, kurbağa sinir-kas sinapsından kayıt yaparken, presinaptik uyarılma olmaksızın 0.5 mV�luk spontan postsinaptik potansiyeller olduğunu ve bunların aktif bölgeden uzaklaştıkça küçüldüğünü keşfettiler.Fig. 11-5Bu bulgu daha sonra memelilerde ve santral sinapslarda da kanıtlandı. Fatt ve Katz�ın bu spontan potansiyellere koyduğu isim: minyatür uç plak potansiyelleri.Bu potansiyeller, sinir-kas kavşağında fizostigmin ile (AChE inhibitörü) kuvvetleniyor, ACh reseptör blokerleri ile inhibe oluyor. Presinaptik motor nöron dejenerasyonunda kayboluyor, yeni sinaps oluştuğunda ortaya çıkıyor.Minyatür uç plak potansiyelinin (MUPP) büyüklüğü (~0.5 mV) neden sabit ?Del Castillo ve Katz:-                     Her kuantum bir tek AChR kanalının açılmasına bağlı olabilir mi?Uç plağa çok az miktarlarda ACh uygulayarak 0.5 mV�dan daha küçük potansiyeller elde ettiler. Demek ki bu potansiyeller birden fazla kanalın açılması ile oluşuyor.Katz ve Miledi:

Tek bir AChR kanalından geçen akım sadece 0.3 V kadar. Demek ki tek bir spontan minyatür uç plak potansiyeli ~2000 kanalın açılmasını gerektiriyor. (Bu daha sonra patch-clamp ile deneysel olarak kanıtlandı.)

Box 6-1Her ACh kanalının açılması için iki alt üniteye birer ACh bağlanması gerek (toplam 2). Salınan bazı ACh moleküllerinin postsinaptik reseptörlere ulaşamayabileceğini de hesap edersek, bir MUPP için en az 5000 molekül gerek! Bu rakam daha sonra deneysel olarak da kanıtlandı.-                     Acaba presinaptik AP ile uyarılma sırasında da kuantal salınma mı oluyor?-                     Her AP�in ne kadar kuanta salınmasına yol açacağını ne belirliyor?-                     Ca++, her kuanta�daki ACh miktarına veya kaç kuanta salınacağına etkili mi?Del Castillo ve Katz:Sinir-kas sinapsında, eksternal Ca++ düzeyini düşürüyorlar normalde genliği 70mV olan uç-plak potansiyeli 0.5-2.5 mV�a düşüyor. Ayrıca her uyaranın oluşturduğu yanıt eşit olmuyor ve bazı uyaranlara yanıt alınamıyor (failures). Alınan yanıtlar daima 0.5 mV ve katları. Fig. 14-6-                     AP�e eşlik eden intrasellüler Ca++�daki yükselme transmitter salınmasını nasıl etkiliyor?Eksternal Ca++ düzeyinin yükselmesi birim sinaptik potansiyelin genliğini etkilemiyor, ancak yanıt verilememe (failure) sayısı azalıyor ve toplam genlikte artış oluyor. Demek ki Ca++ bir kuantadaki transmitter miktarını değil, presinaptik AP�e yanıt olarak kaç kuanta salınacağını belirliyor. Presinaptik sonlanmadaki Ca++ düzeyi ne kadar yüksekse, ne kadar fazla Ca++ girişi olmuşsa, o kadar fazla sayıda kuanta salınıyor. Box 14-1: TRANSMİTTER SALINMASININ OLASILIĞININ HESAPLANMASIBir �kuanta� transmiter salınması rastgele (random) bir olay. Bir aksiyon potansiyeline yanıt olarak kuantanın salınmasına ilişkin iki olasılık var: salınma veya salınmama (binomial veya Bernoulli denemesi gibi yazı-tura�ya benziyor). Bir kuantanın aksiyon potansiyeli ile salınması diğer kuantaların ne olacağından bağımsız Her AP�de salınabilecek kuantaların hesaplanması birçok bağımsız binomial denemeye benziyor (çok sayıda yazı-tura atılması gibi).Binomial dağılımda:p = ortalama başarı yüzdesi (belli bir kuantum�un salınma olasılığı)q veya (1-p) = ortalama başarısızlık n = salınma olasılığı olan toplam kuanta miktarıp ve n�nin sabit olduğu kabul edilir! (Her uyarandan sonra depodaki azalma hemen yerine konur.)p x n = m (kuantal içerik veya kuantal �output� : UPP�ni oluşturacak ortalama kuanta sayısı)Örnek: Bir terminalde n=5 ve p=0.1 ise, q= 0.9 olacaktır. Bu durumda her AP�de kaç kuanta salınacağı veya kaç başarısız uyarılma olacağı olasılıklarını hesaplayabiliriz.Mevcut 5 kuantadan hiçbirinin salınmama olasılığı (başarısızlık) her kuantum için olan olasılıkların çarpımıdır:q5 = (0.9)5 = 0.59Demek ki 100 denemede 59 başarısızlık olabilir.Benzer şekilde 0, 1, 2, 3, 4, 5 kuanta salınma olasılıklarını hesaplayabiliriz:   (q+p)5 = q5 (başarısızlık) + 5 q4p (1 kuantum)               + 10 q3p2 (2 kuanta) + 10 q2p3 (3 kuanta)             + 5 qp4 (4 kuanta) + p5 (5 kuanta)      Buna göre, 100 denemede 33 tek, 7 çift, 1 üçlü, 0 dörtlü ve beşli kuanta salınması olasıdır. m değeri 100-300 (omurgalı sinir-kas kavşağı, mürekkep balığı dev aksonu, Aplisya santral sinapsları) ile 1-4 (omurgalı sempatik gangliyonu ve omurilik) arasında değişir.p değeri 0.7 (kurbağa sinir-kas kavşağı) veya 0.9 (yengeç sinir-kas kavşağı) kadar yüksek değerlerden bazı santral sinapslarda 0.1�e kadar düşer.n değerinin ise 1000�den (omurgalı sinir-kas kavşağı) 1�e kadar (santral nöronların tek sonlanmalarında) değişebildiği hesaplanmıştır. n ve p istatistiksel terimler, temsil ettikleri fiziksel süreçler tam bilinmiyor!n belki salınabilecek kuanta sayısını değil, presinaptik terminaldeki salınma (aktif) bölgelerini tanımlıyor olabilir. Salınma bölgelerinin sayısı sabit olarak düşünülmekte, ancak veziküllerle ilişkili olanların oranı değişken olabilir. p en az iki parametreyle ilişkili olmalı: vezikülün salınma bölgesine bağlanma (vezikül mobilizasyonu) ve AP�nin bağlanmış vezikülü boşaltma olasılıkları. P�nin AP sırasında presinaptik bölgeye Ca++ girişine bağlı olduğu düşünülüyor.a = kuantal büyüklük: Postsinaptik membranın tek bir kuantaya yanıtı. Postsinaptik membranın özelliklerine (�input� direnci ve kapasitans) ve transmitere duyarlılığına bağlı. Bu büyüklük hakkında bilgi edinmek için, belli bir miktar transmiter uygulanarak postsinaptik yanıt ölçülür.Del Castillo ve Katz�ın kuantal salınma için kanıtları:

       UPP amplitüdü düşük ACh düzeylerinde, adım adım yükselir       Her adımdaki artış, birim (ünit) potansiyelin katları       Birim potansiyelin amplitüdü spontan MUPP�e eşit

Eksternal Ca++ konsantrasyonu normalse, presinaptik sonlanmadaki bir AP, her biri 0.5 mV genliğinde olan yaklaşık 150 kuanta salıyor büyük bir UPP. AP yoksa, spontan salınma çok az sn�de bir kuantum. AP ile presinaptik sonlanmaya Ca++ girince, kuantal salınma 100 000 kat artıyor 1-2 msn içinde 150 kuantanın senkron salınması.TRANSMİTTER DEPOLANMASI VE SALINMASI SİNAPTİK VEZİKÜLLERDE OLURHücrenin hangi morfolojik özellikleri kuantum�ları açıklar?EM�da presinaptik terminalde küçük veziküller görülüyor. Del Castillo ve Katz bunların her birinin bir kuanta transmiter depolayabileceğini düşünüyor (birkaç bin molekül). Vezikül membranla kaynaşınca (fuse) içini sinaptik aralığa boşaltıyor.Aktif bölgeler, sinir-kas kavşağında presinaptik bölgede, içte elektron-dens görünümde. Kurbağada bir kavşakta herbirinde 106 vezikül olan 300 aktif bölge var. Vezikül çapı yaklaşık 50 nm, şeffaf, oval veya küresel.

Fig. 11-1Nöropeptidler ve nöroendokrin hücrelerden salınan ileticiler daha büyük ve yoğun veziküllerde. Bu veziküller aktif bölgelerde değil ve her yerden salınabilir (gövde dahil). Bu transmitterler daha yavaş sinaptik süreçlerde modülatör.Kuantal salınmanın görülmediği tek yer: retina!SSS�deki sinapsların çoğunda her AP 1-10 kuanta salınmasına yol açıyor. Bu sinir kas kavşağındaki 150�ye oranla çok az. Kas lifindeki bir sonlanma çok büyük (2000-6000 m2)ve 300 kadar aktif bölgesi var. Oysa arka kök gangliyonundaki bir eksitatör afferent, motor nöronda her biri 2 m2 olan yaklaşık 4 sinaps yapıyor ve her sinapsta bir tek aktif bölge var kuantal salınma hep veya hiç kuralına uygun. Salınma olasılığı, AP sırasında giren Ca++�a bağlı.

Nöronlar arası tüm kimyasal haberleşme veziküler depolanma ve salınmaya bağlı değil! Membrandan geçebilen maddeler difüzyon ile yayılıp iletiyi sağlıyor: prostaglandinler, araşidonik asid metabolitleri, CO ve NO. Bu maddeler kimyasal iletici veya retrograd haberci gibi davranabiliyor. Bazı maddeler, intrasellüler konsantrasyonları yeterli düzeye çıkarsa taşıyıcı proteinlere bağlanıp sinir sonlanmalarıdan çıkartılabiliyor. Bazı retinal glia hücrelerinde normalde GABA ve glutamatı geri alan transporterler ters çalışıp transmitterleri ekstrasellüler aralığa salabiliyor. Bazı maddeler de sızarak sinaptik aralığa geçebiliyor. Örneğin presinaptik sonlanmada nöromüsküler kavşağa geçen ACh�in %90�ının sızdığı tesbit edilmiş, ancak bu miktarın tümü etkili değil, çünkü karşılarında reseptörler olmayabiliyor ve etkinlik çok düşük.SİNAPTİK VEZİKÜLLER TRANSMİTTERLERİNİ EKZOSİTOZ İLE SALARLARBaşlarda tek bir vezikülün ekzositozunun bir kuanta saldığını kanıtlamak kolay olmadı, çünkü tam eksositoz sırasında bir vezikülü yakalamak çok zor. Kurbağa sinir-kas kavşağından ince bir kesit total sinaptik membranın sadece 1/4000�ünü gösteriyor ve bir tek vezikülün ekzositik açıklığı EM�de kullanılan ultraince bir kesit kadar (50-100 nm). Bu engel 1970�lerden itibaren kullanılan �freeze-fracture� yöntemi ile aşılıyor.Box 14-2: �FREEZE-FRACTURE� YÖNTEMİSinaptik membranın detayları görüntülenebiliyor. Doku dondurularak vakum altında kırılıyor ve platin ve karbon ile kaplanıyor. Donmuş membranlar en zayıf noktalarından kırılma eğiliminde (iki moleküler lipid tabakası arasında). Bu durumda membranın iki komplementer yüzü açığa çıkıyor. İçe bakan yüz protoplazmik (P) ve dışa bakan yüz ekstrasellüler (E) yüz olarak isimlendiriliyor (Fig 14-7A). Bu yöntemle presinaptik membran alanı ortaya çıkıyor (Fig. 14-7B). Aktif bölgelerde membran deforme oluyor ve vezikülerin bağlı olduğu bu bölgeler rahatça görülüyor. �Freeze-fracture� EM yönteminin avantajı, aktif bölgenin geleneksel EM ile elde edilmiş bir ince kesit ile karşılaştırıldığında çok açık olarak anlaşılır. Fig. 14-8Bu yöntemi kullanarak Thomas Reese ve John Heuser 3 önemli gözlem yaptılar:

1.    Her iki kenarda da presinaptik yoğunluk bölgesinde bir veya iki sıra çok büyük intramembranöz partikül sıralanmış durumda (Fig. 14-8A). Bu partiküllerin fonksiyonu bilinmemekle birlikte voltaj kapılı Ca++ olabileceği düşünülüyor Yoğunlukları (m2�ye  1500 kadar) transmitter salınmasından sorumlu olan Ca++ kanallarına yakın. Bu partiküllerin salınma bölgesine yakınlıkları da Ca++ akımının başlaması ile salınma arasında geçen çok kısa zaman ile uyumlu.

2.    Sinaptik aktivite sırasında bu intramembranöz partiküllerde deformasyonlar oluşuyor (Fig. 14-8B). Bu deformasyonlar ekzositoz sırasında hücre membranının invajinasyonları olabilir.

3.    Bu deformasyonlar transmitter salındıktan sonra gözlenmiyor; sadece transmitter salınması sırasında deformasyonlar oluşuyor.

Bu vezikülleri tam ekzositoz sırasında yakalamak için Heuser ve Reese presinaptik sinir uyarıldıktan hemen sonra belli aralıklarla sıvı helyum ile hızlı-dondurdular, ve ayrıca 4-aminopiridin ile voltaj kapılı K+ kanallarını bloke ettiler ki aksiyon potansiyelinin süresi uzasın ve salınan transmitter kuantası sayısı artsın. Bu teknikle ekzositoz sırasında sinaptik veziküllerin çok net görüntüleri elde edildi.

       Membranla kaynaşan veziküller omega-şeklinde () görünüyordu.        4-aminopiridin konsantrasyonunun değiştirilmesi salınan transmitter miktarını da değiştirdi.       -şeklinde yapıların sayısı postsinaptik yanıt ile doğrudan ilişkili idi

Bu morfolojik çalışmalar transmitterin sinaptik veziküllerden ekzositoz ile salındığını kanıtlıyor!Ekzositoz sırasında veziküllerin füzyonu plazma membranının yüzey alanını arttırıyor. Bazı hücrelerde (adrenal kromafin hücr.-ACh, sıçan peritonunda mast hücreleri-histamin) bu artış, kapasitansta artış şeklinde elektriksel olarak da kanıtlanmış. Hızlı sinapslarda da Ca++ artışına paralel kapasitans artışı gözlenmiş. Fig 14-9EKZOSİTOZ BİR KAYNAŞMA GÖZENEĞİNİN (�FUSION PORE�) OLUŞMASINI GEREKTİRİRHalen sinaptik vezikül membranı ile hücre membranının kaynaşmasının nasıl olduğu ve bu süreçte Ca++�un rolü araştırılmaya devam ediliyor. Morfolojik çalışmalara göre, ekzositozun geçici bir kaynaşma gözeneği oluşmasına bağlı olduğunu biliyoruz. Elekrofizyolojik kayıtlar (mast hüc.), tam ekzositozdan önce kapasitans artışı olduğunu ortaya koyuyor. Kaynaşma gözeneği tek bir kanalda geçirgenliğin 200 pS (�gap junction� gibi) olduğunu ortaya koyuyor. Ekzositoz sırasında gözenek genişliyor (1nm�den 50nm�ye) ve kondüktans çok aşırı yükseliyor. Bazı durumlarda tam füzyondan önce gözenek birkaç kez açılıp kapanıyor.Fig 14-10Transmitter salınması çok hızlı olduğuna göre, kaynaşma msn�nin küçük bir bölümünde gerçekleşmeli; vezikül kaynaşmadan önce uygun yere (�gap junction� gibi) yerleşmeli. Ca++ sadece mevcut kanalı açıp genişletmeli ki transmitter salınsın.Voltametri ile  elektrokimyasal olarak amin içeren transmitterler (ör., serotonin) ekstrasellüler bir karbon lifli elektrod ile tayin edilebilir. Elektorda uygulanan yüksek voltaj salınan transmitteri okside eder; bu reaksiyon sonucu serbestleşen elektronlar salınan trasmitter miktarı ile orantılı bir elektrik akımı oluşturur. Aksşyon potansiyeline yanıt olarak büyük (transient) akımlar oluşur-tek bir yoğun vezikülün ekzositozu ile uyumlu. Bu büyük akımlardan önce genellikle küçük ve daha uzun süren sinyaller alınır-yavaş salınma. Bu akımların tam ekzositozdan önce transmitterin sızmasını yansıtıyor olduğu düşünülmektedir. Belki çoğu kez tam füzyon olmadan da transmitter salınmaktadır.Fig 14-11SİNAPTİK VEZİKÜLLER GERİ KAZANILIR (�RECYCLE�)Eğer kaynaşmayı kompanse eden bir mekanizma olmasaydı, hücrelerin hacmi giderek büyür ve vezikül sayısı da azalırdı. Veziküllerin geri alınıp tekrar vezikül yapımında kullanılmasıyla bu önlenir. Her ne kadar bir sinir sonlanmasındaki vezikül sayısı salınma sırasında geçici olarak azalıyor ise de, vezikül, sisterna, ve plazma membranlarının toplamı sabittir. Geri kazanma işleminin tüm detayları bilinmemekle birlikte, vezikülün �clathrin� ve bir protein olan �dynamin�kaplanması söz konusudur; bu epitelyal hücrelerde de böyledir. Fig 14-12Buna göre, sinaptik veziküllerin ekzositozdan sonra endozitozla alınıp endozom�a kazandırılması söz konusudur. Endositoz ve yeniden kazanma işleminin tamamlanması 30-60sn sürer. Kapasitans ölçümleri geri kazanmanın daha da hızlı olabileceğini göstermektedir. Uyaran şiddeti arttıkça �recovery� uzar. En hızlı şekil, ekzositoz tamamlanmadan kaynaşma gözeneğinin tekrar kapanmasıdır (öp ve kaç)

BİR TRANSMİTTERİN VEZİKÜLER SALINMASINDA ÇEŞİTLİ PROTEİNLER ROL ALIRLARVeziküllerin sinapslara yakın bir bölgede toplanıp aktif bölgelere bağlanmasını, Ca++�a yanıt olarak membran ile kaynaşmasını ve sonra da tekrar geriye alınmasını sağlayan moleküler mekanizma nasıl çalışmaktadır?Bu süreç ile ilgili olarak şu tür proteinlerin bulunması olasıdır:

1)    Vezikülleri tutup yanlışlıkla mobilize olmalarını önleyen,2)    Serbest vezikülleri aktif bölgeye yönlendiren3)    Yönlendirilmiş vezikülleri aktif bölgeye bağlayan ve füzyonu hazırlayan4)    Füzyon ve ekzositozun olmasına olanak sağlayan5)    Plazma membranı ile kaynaşmış olan vezikül membranını endositoz ile geriye kazanan

Fig 14-13Veziküllerin tutulması ve mobilizasyonu ile ilgili proteinler:Aktif bölge dışındaki veziküller transmitter yedek deposu gibidir. Bular sitoplazmada serbestçe dolaşmazlar, sinapsinler ile hücre iskeletindeki filamentlere bağlanırlar. Sinapsinler 4 çeşittir: Ia, Ib, IIa ve IIb. Bunların içinden en çok Ia ve Ib üzerinde çalışılmıştır. Bunlar hem cAMP hem de Ca++/kalmodulin kinaz için substrattırlar. Sinapsin I�in, fosforile olmadığı zaman vezikülleri aktin filamentlerine veya hücre iskeletinin diğer kısımlarına bağlayarak immobilize ettiği düşünülmektedir. Sinir ucun depolarize olup içeri Ca++ girince, sinapsin I fosforile olur ve veziküller serbest kalarak aktif bölgeye doğru ilerlerler.Fig 14-14Sinaptik veziküllerin aktif bölgeye bağlanmalarında Rab3A ve Rab3C proteinlerinin rolü olduğu düşünülmektedir. Bunlar, ras proto-onkojen ailesi ile bağlantılı küçük proteinlerdir; GTP bağlayarak GDP ve inorganik fosfata hidrolize ederler.Fig 14-14BRab proteinleri sinaptik veziküllere hidrofobik bir karbon grubu ile kovalan bağlanırlar. Rab�a bağlı GTP�nin hidrolizi (GDP oluşuyor) veziküllerin bağlanma için doğru yönlendirilmesinde önemli gibi görünmektedir. Ekzositoz sırasında Rab proteinleri sinaptik veziküllerden ayrılıp sitoplazmaya geçerler.Vezikül hedef bölgeye gelip bağlandıktan sonra karmaşık bir dizi olay başlar ve vezikül membranındaki proteinler ile presinaptik membrandaki proteinler arasında etkileşimler olur. Bu sürecin ekzositoz için gerekli olduğu ve bu olayın sadece nöronlarda değil, tüm hücrelerde görüldüğü düşünülmektedir.Salınacak olan tüm proteinlerin ribozomlarda yapıldığını ve endoplazmik retikulum lümeninden geçirildiğini görmüştük. ER�u terkeden veziküller Golgiye gidip kaynaşırlar. Golgide proteinler modifiye edilirler. Diğer veziküller, salınacak olan protein tamamen modifiye edilip olgunlaştırılıncaya kadar, proteini Golginin cis ve trans bölümleri arasında taşırlar. Daha sonra olgunlaşmış olan protein Golgi�den kopan veziküllerin içinde ayrılarak hücre yüzeyine doğru gider ve ekzositoz ile salınır. Bu tür salınma �konstitütif�tir (Ca++�dan bağımsız ve sürekli). �Regüle edilmiş� (düzenlenmiş) salınma ise sinapslarda görülür ve Ca++�un presinaptik terminale girmesiyle tetiklenir.Membran veziküllerinin nasıl bağlanıp ekzositoza hazırlandığı konusunda ok önemli bir hipotez James Rothman, Richard Scheller ve Reinhard Jahn tarafından ortaya atılmıştır. Bu teoriye gre, vezikül membranındaki özgül integral proteinler (vezikül SNARES, veya v-SNARES) hedef membranda özgül reseptörlerine bağlanırlar (target membrane-SNARES, veya t-SNARES). Beyinde iki t-SNARE tanımlanmıştır: sintaksin ve SNAP-25. Sintaksin sinir terminalinde integral bir membran proteini, SNAP-25 ise 25 kD ağırlığında bir periferik proteindir. Presinaptik vezikül membranında ise VAMP (sinaptobrevin) v-SNARE olarak tanımlanmıştır. Fig 14-15SNARE proteinlerinin sinaptik iletideki önemi her üç proteinin de çeşitli klostridial nörotoksinlerin hedefi olmasıyla da anlaşılabilir.  Bu toksinlerin hepsi sinaptik iletiyi inhibe ederler. Bu tür toksinlerden biri olan tetanus toksini (bir çinko endoproteaz�dır), VAMP�ı seçici olarak parçalar. Diğer 3 çinko proteaz (botulinum toksinleri A, B, C), seçici olarak, sırasıyla, SNAP-25, VAMP ve sintaksin�i parçalar. VAMP�ın bir diğer özelliği de viral füzyon peptidine benzemesidir.Saflaştırılşmış proteinlerin lipid veziküllerde rekonstrüksiyonu ile gerçekleştirilen çalışmalar, VAMP, sintaksin ve SNAP-25�in membran füzyonundan sorumlu en küçük fonksiyonel üniteyi oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Bu proteinlerin membran kaynaşmasını nasıl sağladıklarına ilişkin detaylı yapısal modeller önerilmektedir Fig 14-15BVAMP, sintaksin ve SNAP-25�in terner kompleksi, bu molekülleri olağanüstü stabil yapmktadır. Etkin şekilde vezikül geri dönüşümünün sağlanması için, bu kompleksin bozulması gerekmektedir. Bunu çözünmüş durumda (solubl) iki sitoplazmik proteinin bağlanması sağlamaktadır: n-etilamaleimid duyarlı füzyon (N-ethylmaleimide sensitive fusion=NSF) proteini ve solubl NSF bağlantı proteini (SNAP bu protein SNAP-25 ile alakalı değildir, isim benzerliği rastlantısaldır). V-SNARE�lar ve tSNARE�lar SNAP�ın reseptörü gibi davranırlar (Zaten bu nedenle isimleri de SNAP Reseptörü�dür). Bu da sonra NSF bağlar. NSF bir ATPaz�dır, ATP�nin hidrolizinden sağladığı enerjiyi SNARE topluluğunu dağıtmak için kullanır.   Sinaptik vezikülde bulunan ve ekzositozda rolü olduğu düşünülen önemli bir diğer protein sinaptotagmin (p65)�dir. Sinaptotagminin protein kinaz C�nin regülatör bölgesi ile homolog olan iki C2 �domain�i vardır. Bu bölgeler fosfolipidlere kalsiyuma bağımlı şekilde bağlanırlar. Bu özellik, sinaptotagmin�in Ca++ girişini takiben presinaptik fosfolipid tabakaya yerleşebileceğini ve böylece ekzositoz için adeta bir Ca++ sensörü gibi davranabileceğini düşündürmektedir. Sinaptotagmin ayrıca bir v-SNARE gib de davranıyor olabilir, çünkü sintaksin ve bir SNAP izoformunu bağlayabilmektedir.Sinaptotagmini bulunmayan bazı mutant hayvanlarda bu proteinin rolü araştırılmıştır. Bu deneylere göre, sinaptotagminin iki olası rolü üzerinde durulmaktadır.

1)    Siaptotagmin füzyon kıskacı gibi davranmakta, veya Ca++ yokken salınmayı engelleyen bir düzenleyici olarak görev yapmaktadır. Buna göre, Ca++ girişi kıskacı açmakta ve süratle salınma gerçekleşmektedir. Bu oldukça cazip bir hipotezdir, çünkü sinaptik vezikül füzyonundan sorumlu mekanizma da (SNAP-SNARE kompleksi) dış kalsiyumdan bağımsız olarak konstitütif salınmada rol almaktadır. Bu modelin dayanağı Drozofila ve nematod çalışmalarıdır: sinaptotagmin geni olmayan mutant hayvanlarda sinaptik ileti bozulmakta ve presinaptik AP�e yanıt verilememektedir. Ayrıca drozofilada spontan MUPP amplitüdü de yükselmektedir ki, bu da sinaptotagmin�in inhibitör rol oynadığını düşündürür.

2)    Sinaptotagmin salınmada pozitif düzenleyici rol oynamakta ve vezikül füzyonunu aktif olarak desteklemektedir. Bu görüşün dayanağı, sinaptotagmin�i olmayan mutant farelerde hızlı sinaptik ileti bloke olduğu halde spontan salınmada herhangi bir değişiklik olmamasıdır. Memelilerde sinaptotagmin�in birkaç izoformu olduğu halde omurgasızlarda sadece bir izoform vardır; memelilerde olasılıkla farklı formların farklı fonksiyonları bulunmaktadır. Bir form düzenlenene hızlı salınmada sorumlu olurken, diğer bir form konstitütif salınmada rol alabilir.

Sinaptotagminin ayrıca endositozda da rolü olabilir. Aktif bölge dışında kalan fazlalık membranlar �clathrin� ile kaplanan bir çukur oluşturur. Membrana clathrin bağlanması bazı adaptör proteinler ile desteklenir. Sinaptotagmin clathrin için adaptör protein olan AP-2�nin reseptörü olarak davranır. Clathrin çukur etrafında bir tabaka oluşturur ve bu çukur bir kaplı vezikül oluşturarak membrandan ayrılır. Vezikülün membrandan kopması �dynamin� adı verilen sitoplazmik bir GTPaz ile sağlanır. Dynamin, endositoz sırasında vezikülün �boynu� etrafında kıskaç gibi bir helikal halka oluşturur. Dynamin�i defektif olan mutant drozofilada vezikül �recycling� yapılamadığı için sinaptik ieti buzulur.DynaminGTPAP-2ClathrinSinaptotagmin

SALINAN TRANSMİTTER MİKTARI, AKSİYON POTANSİYELİ SIRASINDA İÇE GİREN KALSİYUM MİKTARINI DÜZENLEYEREK MODÜLE EDİLEBİLİRKimyasal sinapsların etkinliği kısa ve uzun süreli olarak düzenlenebilir. Bu sinaptik plastisite, iki tür süreçle kontrol edilebilir:

1)    nöronon içinde oluşan ve istirahat potansiyeli ve aksiyon potansiyellerinin ateşleme seviyesini değiştiren süreçler

2)    diğer nöronlardan gelen sinaptik �input� gibi ekstrinsik faktörlerUzun süreli değişiklikler gelişim ve bellek süreçleri ile bağlantılıdır. Bu konular ileride işlenecektir. Burada gerek presinaptik terminalde, gerek ekstrinsik faktörlerle oluşturulan kısa süreli değişiklikleri tartışacağız.İntrinsik hücresel mekanizmalar serbest kalsiyum düzeylerini düzenlerlerTransmitter salınması intrasellüler Ca++ düzeylerine büyük ölçüde bağımlılık gösterir. Bazı membranlarda presinaptik sonlanmaya sürekli spontan Ca++ girişi vardır. Bu giriş, hemen hiç inaktive olmayan L-tipi Ca++ kanallarındandır. Bu giriş, depolarizasyon ile artar, hiperpolarizasyon ile azalır. Bu durumda, membran depolarizasyonundaki hafif bir artış, bazal Ca++ girişini ve bunu takiben AP�inde salınan transmitter miktarını artırabilir. Aksine hiperpolarizasyonda da azalma olacaktır. Fig 14-16Terminale giren Ca++ miktarı üzerinden istirahat membran potansiyelindeki küçük değişikliklerle, bir nöronun sinaps etkiliğinin düzenlenmesi mümkündür. Bu tür değişiklikler presinaptik iyon kanallarını düzenleyen akso-aksonik sinapslarla diğer nöronlar ile de oluşturulabilir. Deneysel olarak, akım uygulanması da benzer sonuçlar verir.Sinaptik etkinlik, çoğu nöronda yoğun aktivite ile değiştirilebilir. Bu hücrelerde ardarda gelen APlerinin (train) ardından bir süre için AP�leri daha büyük postsinaptik potansiyeller oluştururlar. Presinaptik nöronun yüksek frekanslı uyarılması (sn�de 500-1000 AP) tetanik stimülasyon adını alır. Tetanik stimülasyon sırasında potsinaptik potansiyel amplitüdünün yükselmesi potensiasyon, tetanik stimülasyondan sonra bir süre daha devam eden genlik artışı ise posttetanik potensiasyon adını alır. Bu kuvvetlenme genellikle birkaç dakika sürer, fakat bir saat hatta daha fazla sürdüğü de görülmektedir.Fig 14-17Posttetanik potensiasyonda, presinaptik sonlanmadaki çeşitli geçici Ca++ tamponlama sistemlerinin (özellikle düz endoplazmik retikulum ve mitokonri) satürasyonunun etkili olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle Ca++ düzeylerinde geçici bir fazlalık olmakta (rezidüel Ca++), ve sinaptik ileti bir süre için kuvvetlenmektedir. Ca++�a bağlımlı enzimatik yolakların kuvvetlenmesi de örneğin, sinapsinlerin fosforilasyonu ile, veziküllerin mobilizasyonunu destekleyebilir. Sinapsinlerin fosforilasyonu sinaptik veziküllerin hücre iskeletinden kurtulmasını sağlayacak ve veziküller mobilize olarak salınma bölgelerine gelip bağlanabileceklerdir. AP daha fazla transmitter salınmasına yol açacaktır.Bu hücresel bellek için basit bir mekanizma olabilir. (Daha uzun olanı LTP!)Presinaptik terminallerdeki akso-aksonik sinapslar intrasellüler serbest Ca++ düzeylerini düzenlerlerAkson terminallerinde de sinapslar vardır ve bunlar özellikle aksonların tek tek sonlanmalarını kontrol ederler (aksosomatik olanlar nöronda AP oluşmasını!). Akso-aksonik sinapslar presinaptik terminale giren Ca++�u

düzenleyebilirler. Bir nöron bir başka nöronun gövdesini veya dendritlerini hiperpolarize edince, postsinaptik hücrenin ateşleme olasılığı azalır: postsinaptik inhibisyon. Oysa, bir nöron başka bir nöronun akson terminaline sinaps yaparsa, bu ikinci nöronda üçüncü bir nörona salınacak olan transmitter miktarını azaltabilir: presinaptik inhibisyon. Benzer şekilde akso-aksonik sinapslar postsinaptik hücreden salınacak olan transmitter miktarını arttırabilirler: presinaptik fasilitasyon. Nedeni tam bilinmemekle birlikte, bu tür etkiler daha çok duyu yollarında görülmektedir.Fig. 14-8Presinaptik inhibisyon ve fasilitasyon en iyi omurgasızlarda, mekanoreseptör nöronlarda araştırılmış ve 3 tür presinaptik inhibisyon saptanmış:

1)    Metabotropik reseptörler aktive olup aynı anda Ca++ kanallarının kapanıp voltaj kapılı K+ kanallarının açılmasına yol açıyorlar. Bu iki etki de Ca++ girişini azaltıyor ve repolarizasyonu kuvvetlendiriyor.

2)    İyonotropik, GABA-kapılı Cl- kanalları aktive oluyor, Cl- geçirgenliği artıyor ve presinaptik sonlanmada AP amplitüdü düşüyor (kısa devre gibi). Bunun sonucunda, AP daha az sayıda Ca++ kanalını açıyor ve depolarizasyon daha az oluyor.

3)    Yine metabotropik reseptörler arasılığıyla, fakat Ca++ girişinden bağımsız bir mekanizma ile transmitter salınımı baskılanıyor. Bunun salınma mekanizmasında Ca++�a bağımlı adımlarda Ca++�a duyarlılığı azaltarak olduğu düşünülmekte.

Bunun aksine, presinaptik fasilitasyon Ca++ girişinde artışa dayalı. Bazı yumuşakçalarda serotonin cAMP bağımlı protein kinazlar üzerinden fosforilasyon ile K+ kanallarını kapatıyor, AP genişliyor ve Ca++ girişi daha uzun sürüyor. Ek olarak, cAMP bağımlı protein kinazlar doğrudan ekzositoz üzerine de etkili olarak salınmayı Ca++

girişinden bağımsız olarak da ayrıca arttırıyorlar. Diğer ligand kapılı presinaptik kanalların aktivasyonunda (örneğin nikotinik ACh R veya kainat tipi glutamat R) transmitter salınmasında artış olasılıkla presinaptik terminali depolarize edip Ca++ girişini arttırarak sağlanıyor. Demek ki, presinaptik terminalde Ca++ düzeyleri çok önemli. Kısa süreli etkileri bildiğimiz halde uzun süreli etkileri daha yeni yeni anlamaya başlıyoruz.

Sinir-Kas Sinapsında kimyasal iletim hastalıkları:

MYASTHENIA GRAVIS             Dr. Hatice Karasoy

Ana başlıklar�       Myasthenia Gravis sinir-kas sinapsında iletimi etkiler�      Anti-AChR antikorlarının bulunuşu araştırmaların modern dönemini başlatmıştır�      İmmunolojik değişiklikler fizyolojik anormalliğin nedenidir�     MG�te antikorlar AChR  lerinin subunitine bağlanır�     Otoimmun reaksiyonun moleküler temeli belirlenmiştir�     Otoimmun MG�te bugünkü tedavi etkin ancak ideal değildir�     Konjenital Myasteni formları�     Diğer nöromusküler ileti bozuklukları: LEMS ve BotulizmMyastenia Gravis :Kolinerjik motor nöron ile iskelet kası sinapsında işlevsel bozukluk�     Klinik tipler:�  Otoimmun Myastenia gravis�  Konjenital MyastenilerOtoimmun MG�      Antikor hastaların çoğunda bulunur�      Antikor hastalığın patojenezinde önemli olan antijen ile etkileşir�      Hastalık antikorların deney hayvanlarına transferi ile oluşturulabilir�      Hayvanların antijen ile immunuzasyonu ile de deneysel form hastalık oluşur�      Antikor düzeylerinin terapötik azalması semptomları iyileştirir�     Otoimmun MG:�  Prevalans 50-100 hasta /  milyon�  Antikorlar AChR e karşı, değişik mekanizmalarla reseptör işlevini bozarak sinaptik iletimi engeller�     Konjenital myasteni: �  Otoimmunitenin rolü yok�  Kalıtsal�  Klinik doğuştan, heterojen�  EnderMG: Klinik�     Çoğu hastada kraniyal kaslar tutulur, ekstremite kasları da etkilenir�     Semptomların şiddeti gün içinde, günden güne veya uzun dönemler boyunca değişkenlik gösterir�     Denervasyonun klinik ve elektrofizyolojik bulguları yoktur.�     Anormal yorgunluk : Egzersiz ile ortaya çıkan veya artan güçsüzlük�     Göz kapağı etkilenmişse; 2 dakika sürekli yukarı bakış ile ptosis oluşur veya artar.MG: Sinir-kas sinapsında iletimi etkiler

�     İlk bildiri: 1877 Samuel Wilks �     -1900 Tüm klinik özellikler biliniyor�  Patolojik incelemeler: Otopside SSS, Periferik sinirler ve kaslar normal  sadece işlev bozukluğuFizyolojik incelemeler nöromusküler ileti bozukluğunu gösterdi�     1930- �  Nöromusküler iletimde aracı transmitter bulundu: ACh                                (Henry Dale, Wilhelm Feldberg, Marthe Vogt)�  AChE enzim inhibitörleri bulundu        (Mary Walker)

�     1945-1960: Hastalığın ayrıntılı fizyolojik temeli tanımlandı                    (McGhee Harvey ve ark.)�     2-5 Hz ardışık uyarı ile BKAP amplitüdlerinde                              dekrement yanıt�     Neostigmin ile amplitüd düşmesinde düzelmeİmmunolojik çalışmalar myasteninin otoimmun hastalık olduğunu gösterdi �     Erişkin MG�de %15 timoma�     1939 Alfred Blalock ilk kez timektomi ile iyileşmeyi tanımladı  standart timektomi�     1960- John Simpson                      İmmunolojik bozukluk, otoimmun hastalıklarla birliktelik

Anti-AChR antikorlarının bulunuşu araştırmaların modern dönemini başlattı

�     1966 (CCChang ve CYLee) Taiwanda                             bungarotoksin izole edildi�     1971  (Lee ve Jean Piere Changeux)       AChR leri toksinden izole edilip saflaştırıldı�     1973 (Douglas Fambrough ve Daniel Drachman) insan motor son plak AChRleri radyoaktif bungarotoksin ile işaretlendi�     J Patrick ve J Lindstrom:  Saflaşmış AChR lerini tavşanlara enjekte ettiler :  Myastenik semptomlar, anti-AChR antikorları, neostigmin ile düzelen güçsüzlük, NM blokan ajanlara duyarlılık, ardışık uyarı ile dekrement yanıt�     Fare ve diğer memelilerde benzer  hastalık oluşumu�     1975  Deneysel otoimmun MG: insan MG tüm özellikleri gösterildi�  MEPP amplitüd düşmesi�  postsinaptik kıvrımların düzleşmesi�  AChR lerinde azalma�  Postsinaptik antikor ve kompleman birikimi�     MG li hasta serumlarında anti-AChR antikorları saptandı�     Hastaların B lenfosit kültürleri ile anti-AChR antikorları üretildi�     Hastaların serumlarının hayvanlara enjeksiyonu ile myastenik klinik ve elektrofizyolojik bulgular oluşturuldu�     Deneysel MG�te motor son plakta AChR azalması görüldü İmmunitenin rolünü destekliyen diğer bulgular�     Geçici neonatal myastenide anti-AChR antikorlarının bulunması�     Torasik lenf drenajı ile iyileşme�     Plasmaferez ile iyileşmeİmmunolojik değişiklikler fizyolojik anormalliğe neden olur�     Normal EPP, AP oluşturmak için gerekli eşik değerden çok yüksek: Güvenlik faktörü�     MG: EPP eşik değer yakın veya az�  Sık iletim bloğu�     Tek kas lifi EMG:�  Aynı motor ünit tarafından innerve komşu  kas liflerinde oluşan deşarjlardaki değişkenlik: Jitter (Sinir terminalinde iletim hızı, transmitter salınımı, postsinaptik membran aktivasyonuna bağlı)MG�te antikorlar AChR subunitine bağlanır�     AChR her bir subunit genleri belirlenmiş, amino asit dizini ve spesifik domain karşılığı peptidleri sentez edilmiş�      Bungarotoksin bağlama yeri ve ana immunojenik bölge farklı�     Anti AChR antikor üretimini tetikleyen faktör?�  Persistan viral enfeksiyon, membran özelliklerinin değişimi?�  İnfeksiyon sırasında AChR lerine benzer yabancı moleküllere karşı antikor oluşumu?: Moleküler benzerlik�     Antikorların patojenik etkileri:�  Reseptör blokajı ile ACh ile AChR etkileşimini engeller�  AChR endositoz ile yıkımı ve turnover�i hızlanır�  Antijen-antikor reaksiyonu, kompleman ile birlikte postsinaptik membranda lizis�     Serum antikor düzeyleri ile klinik hastalık şiddeti arasındaki ilişki sabit değil, nedeni?�  Poliklonal antikorlar�  Hastaya özgü farklı özellik taşıyan antikorlarOtoimmun reaksiyonun moleküler temeli�     Trimoleküler kompleks:�  Antijen: AChR� ünün immunojenik peptidi�  Antijen-spesifik T hücre reseptörü�  Sınıf II MHC molekülü taşıyan antijen sunucu hücre Otoimmun MG bugünkü tedavisi etkin ancak ideal değil�     Semptomatik tedavi: Antikolinesteraz ilaçlar hastalığın temelini değiştirmez�     İmmunosupressif ve immunomodilatör tedavi�   Kortikosteroidler, azathioprin, plazmaferez, IVIG  infüzyonu

�      Mortalite 30 yıl önce %33, şimdi çok düşük�      Myastenik kriz oranı giderek azalıyorKonjenital Myasteniler�     Doğumla başlar�     Anneler sağlam�     Ailesel olgular�     Serumda antikor yok �     Klinik heterojen�     Antikolinesteraza yanıt farklı�     Patofizyolojisi farklıKonjenital myastenide tanısal testler�      Standart EMG�      AChE histokimyasal lokalizasyonu�      AChE, AChR, IgG ve MAC immunohistokimyasal analizi�      Radyoaktif işaretli bungarotoksin bağlanması�      Elektronmikroskopi,�      MEPP  amplitüd ve sıklığı, EP akımı, transmitter salınımı �      Tek kanal patch-clamp  incelemeleri, kinetik değişmeler �     Birçok moleküler defekt belirlenmiş�  Presinaptik�  Sinaptik�  Postsinaptik�     Konjenital myastenide tedavi:�  Antikolinesterazlar kimi olgularda yararlı�  3,4-diaminopyridineDiğer nöromusküler ileti bozuklukları: LEMS ve Botulizm�      Lambert-Eaton MS:�  Küçük hücreli Akc. Ca�  EF: İlk M yanıt küçük, egzersiz sonrası büyür. Tetanik frekansta ardışık uyarı ile increment yanıt�  Serumda presinaptik voltaja duyarlı Ca kanallarına karşı antikorlar bulunur�     LEMS hasta serumlarının farelere enjeksiyonu ile hayvanda LEMS elektrofizyolojik bulguları, EM: presinaptik aktif zonların kaybı�     Sinir ucuna Ca girişinin azalması sonucu transmitter salınımı azalır�    LEMS tedavisi:� Semptomatik: Ca glukonat, guanidin, mestinon� İmmunosupressif, plazmaferez, IVIG� Tümor rezeksiyonu�     Botulizm:�  Botilinum toksini sinir ucundan ACh salınımını bloke eder�  LEMS benzeri EF bulgular�  Tedavi semptomatik 

ALGI VE HAREKETİN

İŞLEVSEL ORGANİZASYONU

Yapay zeka çalışmaları, henüz hiç bir bilgisayarın insan beyninin bilgi-işlemci ve analitik başarısına ulaşamadığını

göstermektedir. Tüm duysal sistemlerle bağıntılı algılar gibi, istemli motor davranışlar da mühendislik harikasıdır. Bu başarı,

beyindeki nöronların çok ince ayarlarla / hesaplarla birbiri ile ilişkiler oluşturmalarından kaynaklanmaktadır.

Algı ve eylemi kavramak için deği duyusu ile başlamak uygundur çünkü, bu duysal sistem hem oldukça iyi araştırılmış ve

anlaşılmıştır, hem de duysal ve motor sistemlerin etkileşimini en güzel temsil eden bir düzenlenme gösterir.

Değisel bir uyaranın fiziksel enerjisinin derideki mekanoreseptörlerin transdüksiyonu ile nasıl olup da elektriksel etkinliğe

dönüşebildiği, hangi uzantıların marifeti ile beyinde bir deği deneyimine dönüşebildiği bugün birçok yönüyle anlaşılabilmiştir.

Beyinin işlevsel organizasyonunu kavramak güç gelse de bazı anatomik yalınlaştırmalar bunu kolaylamaktadır:

1)    Görece az türde nöron vardır. Çok sayıdaki nöronlar bir çok ortak özelliği paylaşır.

2)    Beyin ve omurilikteki nöronlar �çekirdek� adı verilen ve birbirleri ile ilişki kurarak işlevsel sistemleri oluşturan belirli

gruplaşma / kümeleşmeler gösterirler.

3)    Serebral korteksin yerel bölgeleri duysal, motor ve asosiyasyonal işlevler için özelleşmiştir.

Bu üç anatomik ilke değinin algılanması bağlamında incelenecektir.

Duysal Bilginin İşlemi (Süreçlenmesi) Somatoduysal Sistemde Gerçekleşir

Değisel algı gibi karmaşık davranışlar, genellikle birkaç çekirdek ve kortikal bölgenin bütünleşmiş etkimesini gerektirirler. Beyindeki

bilgi işlem ve süreçleme için genel ilke hiyerarşidir. Uyaran bilgisi bir dizi subkortikal ve kortikal bölgeden iletilir. Beyinin bilgi işlemci

kapasitesini artırmak üzere, tek bir duysal modalite çerçevesinde bile aynı anda farklı anatomik yolak kullanılır. Somatoduysal sistemde,

aynı deri alanındaki hafif deği ve ağrılı uyaran beyine farklı yolaklarla ulaştırılır.

Gövde ve Uzantılardan Kalkan Somatoduysal Bilgi Omuriliğe İletilir

Gövde ve uzantılardan kalkan duysal bilgi, beyaz maddenin çevrelediği santral gri maddeden oluşan omuriliğe girer. Gri madde

�H� harfine benzer; iki yanlı arka (dorsal veya posterior) ve ön (ventral veya anterior) boynuzları vardır (Şekil 18-1).

Omuriliğin enine kesitlerinde, arka kök gri madde içinde duysal çekirdekler veya nöron grupları bulunur. Bunların aksonları gövdenin

yüzeyinden uyaran bilgisini alırlar (emerler). Ön boynuz motor çekirdekleri veya nöron gruplarını içerir; bunların aksonları omurilikten

çıkıp, iskelet kaslarını inerve ederler. Motor hücreler, duysal hücreler gibi belirgin küme oluşturmaz, omurilik boyunca dikey uzanan

kolonlar oluştururlar. Gri maddedeki çeşitli ara nöronlar, duysal nöronlardan beyine akan bilgiyi, yüksek merkezlerden motor nöronlara

yönelen komutları ve motor nöronlar arası geçişen bilgiyi modüle eder.

Gri maddeyi çevreleyen beyaz madde, dorsal, lateral ve ventral kolonlara ayrılır (Şekil 18-1). Bunların herbirinde inen veya çıkan

akson demetleri yer alır. Gri maddenin iki dorsal boynuzu arasındaki dorsal kolon yalnızca beyin sapına somatik duysal bilgi taşıyan çıkıcı

aksonlar içerir. Lateral kolonlar, hem çıkıcı aksonlar, hem de omurilikteki ara veya motor nöronları inerve etmek üzere neokorteks veya

beyin sapından kaynaklanan aksonlar içerirler. Ventral kolonlar da karma aksonlar içerirler. Lateral ve ventral aksonlardaki çıkan

somatik duysal aksonlar koşut yolaklar oluşturur ve üst yapılara ağrı ve ısı bilgisi taşırlar. İnen motor aksonlar aksiyal (dingil benzeri

kuşak kasları) kasları ve postürü denetlerler.

Omurilik dört ana bölgeye ayrılır: Servikal, torakal, lumbal ve sakral... Bu bölgeler, kasların, kemiklerin ve öteki gövde

bileşenlerinin geliştiği embriyolojik somitler ile ilşkilidir. Aynı segmental düzeyde gelişen gövde yapılarını inerve etmek üzere omuriliği

terkeden aksonlar, omuriliğe giren aksonlarla intervertebral foramende birleşerek spinal sinirleri oluştururlar. Servikal düzeydeki spinal

sinirler, kafanın arkasındaki, boyun ve kollardaki duysal algı ve motor işlerle ilgilidir. Torakal düzeydeki sinirler, üst gövdeyi; lumbal ve

sakral spinal sinirler de alt gövde, sırt ve bacakları inerve ederler.

Dört bölgenin her biri, dorsal ve ventral köklerin sıra sayısı ile tanımlanan birkaç segment içerir: Servikal: 8; Torakal: 12;

Lumbal: 5; Sakral: 5 olmak üzere�

Erişkin omuriliği segmentli görünmese de, iki organizasyonel özellik nedeniyle omurilik rostrokaudal ekseni boyunca boyut ve biçim

farklılığı gösterir. Nedenleri:

1) Sakral düzeyde giren duysal lif sayısı görece azdır. Yukarıya doğru giren lifler giderek artar. Tersine, inen aksonların çoğu servikal

düzeylerde sonlanır ve aşağıya indikçe azalır. Yani akson sayısı servikal düzeyde en yüksek, sakral düzeyde ise en düşük sayıdadır. Bu

durum kesitteki gri:beyaz madde alanı oranına yansır.

2) Ventral ve dorsal boynuzların boyut farklılıkları da etkilidir. Kol ve bacak kaslarına giden motor liflerin yoğun olarak çıktığı düzeylerde

ön boynuz çok daha geniş yer kaplar. Benzer biçimde, duysal lif yoğunluğu da uzantıların düzeylerine uyar. Bu bölgelere, lumbosakral ve

servikal genişlemeler adı verilir.

Gövde ve Uzantıların Birincil Duysal Nöronları Arka Kök Gangliyonunda Kümeleşmiştir

Uzantıların ve gövdenin deri, kas ve eklemlerinden duysal bilgiyi omuriliğe taşıyan nöronlar, hemen omuriliğe bitişik ve vertebral

kolon içinde seyreder (Şekil 18-3). Bunlar psödoünipolar nöronlardır; çatallaşan aksonlarının santral ve periferik dalları vardır. Periferik

dal deri, kas veya başka bir dokuda serbest uçlar veya özelleşmiş bir epitel hücre kökenli reseptör ile yaptığı bir bağlantı ile sonlanır.

Santral uzantı, dorsal kök ucundan omuriliğe girer ve hemen dallanır. Bunlar ya gri maddede sonlanır veya yükselerek omurilik-

bulbus kavşağındaki çekirdeklerde sonlanır (Şekil 18-3). Bu yerel ve çıkıcı lifler iki işlevsel somatoduysal yolak oluşturur. Yerel dallar,

yerel refleks devreleri harekete geçirirken, çıkan dallar da beyine duysal bilgiyi iletir. Bu bilgi, deği, konum duyusu veya ağrının algısı için

temelleri oluşturur.

Arka Kök Gangliyon Nöronların Santral Aksonları, Gövde Yüzeyinin Taslağını Oluşturacak Biçimde Düzenlenmiştir

Arka kök ganglion hücrelerin santral aksonları, omurilikte sonlanınca, adeta, gövde yüzeyinin nöral bir taslağını oluştururlar. Gövde

yüzeyinin çeşitli bölümlerinden girdilerin bu düzenli dağılımına somatotopi denir ve bu düzen tüm çıkıcı somatoduysal yolak boyunca

sürer / korunur.

Sakral bölgeden omuriliğe giren aksonlar, orta çizgiye yakın olarak dorsal kolonda yükselir. Daha yukarıdan katılanlar ise buna uygun

düzende daha dışa doğru seyrederler. Böylece servikal omurilikte, dorsal kolonun ortası, bacaklar ve alt gövde kökenli, daha yanları ise

üst gövde, kollar ve boyun kökenli aksonlardan oluşur. Servikal düzeylerde, arka kolon aksonları iki demete ayrılır: İçte, funikulus

grasilis, dışta funikulus kuneatus olmak üzere (Şekil 18-4)....

Her Bir Somatik Alt Modalite Periferden Beyine Belirli Bir Alt Sistemde İşlenir / Süreçlenir

Somatik duyunun alt modaliteleri olan deği, ağrı ve konum duyusu koşut fakat ayrı yolaklarla taşınır ve beyinde farklı bölgelerde

sonlanır; yani çok özgüldür.

Deği bilgisi taşıyan birincil aferent lifler ipsilateral dorsal kolona girer, kontralateral kolona çapraz yapmadan bulbusa yükselir. Alt

gövdeden gelen lifler funikulus grasilise girer ve aynı adlı çekirdekte sonlanır. Üst gövdeden gelen lifler funikulus kuneatusa girer ve aynı

adlı çekirdekte sonlanır. Bu çekirdeklerin nöronlarından beyinin karşı tarafına geçen ve oradan da talamusa yükselen aksonlar çıkar. Bu

demete lemnisküs medialis denir (Şekil 18-4). Dorsal kolondaki somatotopi bu demette de sürer. Çaprazlaşma nedeniyle, gövdenin

solundan gelen bilgi beyinin sağında sonlanır. Lemnisküs medialis, talamusun ventral posterior çekirdeğinde sonlanır. Somatotopik

düzen burada da geçerlidir; alt gövdeden gelenler dışta, üst gövde ve yüzden gelenler içte sonlanır.

Koku Duyusu Dışındaki Tüm Modaliteler için Talamus Duysal Reseptörler ile Serebral Korteks Arasında Önemli bir Bağlantı Oluşturur

Talamus, diensefalonun arka bölümünü oluşturan oval biçimde bir yapıdır; serebral korteksin birincil duysal alanlarına duysal bilgi

aktarır. Ancak, basit bir geçit değildir. Kapı denetimi yapar; canlının davranışsal durumuna göre özgül bilginin geçişini engeller veya

güçlendirir.

Talamusta yaklaşık 50 adet çekirdek varsa da bunların ancak bir bölümü çok iyi tanımlanabilmiştir. Bazıları, belirli bir modaliteye

özgü bilgi kabul eder ve neokorteksteki özgül alana yansıtır. Ventral posterior lateral çekirdek hücrelerinin aksonları, postsantral

girustaki birincil somatoduysal kortekse uzanır (Şekil 18-4). Diğerleri, serebellum ve bazal gangliyonlardan frontal lob motor bölgelerine

bilgi ileterek motor işlevlere katılır.

Talamus hücrelerinin neokortekse uzanan aksonları, kapsüla interna içinde yol alır. Bu yapı, serebral kortekse giren çıkan liflerin

büyük bölümünün oluşturduğu bir demettir. Talamus, frontal lob ile bağlantıları sayesinde bellek gibi bilişsel işlevlerde de rol oynar.

Dikkatte rolü olan bazı çekirdeklerden korteksin farklı alanlarına yaygın biçimde uzantılar vardır. Talamusun dış kabuğunu oluşturan

retiküler çekirdekten neokortekse uzantı yoktur. Diğer talamik çekirdeklerden neokortekse uzanan aksonlardan girdiler alır ve yine bu

çekirdeklere geri bildirim sağlar.

Talamik çekirdekler, internal meduller laminanin konumuna göre dört grupta toplanır: Anterior, medial, ventrolateral, posterior

(Şekil 18-5)... Talamusun rostral ucunda, internal meduller lamina ikiye ayrılır ve anterior grubu sarmalar. Talamusun kaudal ucunu,

içinde pulvinar çekirdeğin de yer aldığı posterior çekirdek grubu kaplar. Ayrıca lifler arasında yer alan intralaminar çekirdekler vardır.

İnsanda, anterior grup tek bir çekirdekten oluşur; temel girdisini hipotalamusun mamillar çekirdeğinden ve hipokampal yapının

presubikulumundan alır. Bu çekirdeğin işlevi tam olarak bilinmese de, bellek ve duygularda rolü olabilir. Bu yapının, ayrıca, singulat ve

frontal kortekslerle de bağlantıları vardır.

Medial gruptaki temel yapı mediodorsal çekirdektir. Bu büyük talamik çekirdeğin üç alt bölümü vardır ve herbiri frontal korteksteki

belirli bir alanla ilişkilidir. Bu çekirdek, bazal gangliyonların bazı bölümlerinden, amigdaladan ve ortabeyinden girdiler alır ve bellek ile

ilişkilendirilmektedir.

Ventral grup çekirdekler talamus içindeki konumlarına göre adlandırılmıştır. Ventral anterior ve ventral lateral çekirdekler motor

kontrolde önemlidir ve bazal gangliyon ve serebellumdan motor kortekse bilgi taşır. Ventral posterior lateral çekirdek neokortekse

somatoduysal bilgi iletir.

Posterior grup, medial ve lateral genikülat çekirdek ile lateral posterior çekirdek ve pulvinardan oluşur. Medial ve lateral genikülat

çekirdekler talamusun posterior bölümüne yakın bulunur. Medial genikülat çekirdek, işitsel sistemin bileşenidir ve tonotopik olarak

düzenlenmiş olan işitsel bilgiyi temporal lobun superior temporal girusuna taşır. Lateral genikülat çekirdek retinadan bilgi alır ve

oksipital lobdaki birincil vizüel kortekse taşır. Pulvinar, primat, hele insan beyninde çok gelişmiştir ve bu paryetal-oksipital-temporal

kortekslerdeki asosiyasyon alanlarının gelişmesine koşut bir gelişmedir. En az üç alt bölümü vardır ve paryetal, temporal ve oksipital

loblar, superior kolliküller ve beyin sapının görme ile ilişkili diğer çekirdekleri ile karşılıklı bağlantılar yapar.

Talamus, yalnızca neokorteksin görsel alanlarına uzanmaz; neokorteksten de girdiler alır. Oksipital korteksten gelen bu geridönüş

uzantısı, lateral genikülat çekirdekte, retinal girdilere göre daha çok sayıda sinaps yapar. Talamusun çoğu çekirdeği, serebral korteksten

önemli boyutta geridönüş uzantısı alır.

Buraya kadar betimlenen talamik çekirdeklere röle (veya özgül) çekirdekler denir çünkü bunlar, neokorteksteki belirli bir bölge ile

özgül ve seçilmiş bir ilişki içindedirler. Diğer, yaygın uzanan (veya özgül olmayan) çekirdekler, birkaç kortikal veya subkortikal bölgeye

yayılır. Bu tür çekirdekler talamusun orta çizgisinde ve intralaminar yerleşimlidir. Orta çizgi çekirdeklerinin en büyükleri paraventriküler,

paratenyal ve rönyen çekirdeklerdir. İntralaminar gruptaki en büyük çekirdek sentromediyan çekirdektir. İntralaminar çekirdek,

amigdala ve hipokampus gibi limbik yapılara uzanır; bazal gangliyon bileşenlerine de uzantılar gönderir. Bu çekirdekler, omurilik, beyin

sapı ve serebellumdan girdiler alır. Kortikal uyarılmaya (arousal) aracılık edebilir; olasılıkla, duysal alt modalitelerin bütünleştirilmesine

katkıda bulunabilir.

Son olarak, talamusun en dış gömleği, özel katman benzeri bir yapıdır; retiküler çekirdek adını alır. Nöronlarının çoğu inhibitör iletici

GABA kullanır. Diğer çekirdeklerin nöronlarındaki iletici eksitatör glutamattır. Ayrıca, retiküler nöronların neokorteksle doğrudan

ilişkileri yoktur; aksonları, diğer talamik çekirdeklerde sonlanır. Diğer çekirdekler de kolateralleri ile retiküler çekirdeğe geri bildirim

sağlarken, kendi etkileri de modülasyona uğrar.

Talamus basit ve pasif bir röle istasyonu değildir. Burada çok karmaşık bilgi işlem süreçleri yer alır. Örnek olarak, ventral posterior

lateral çekirdekten çıkan somatoduysal bilgi dört ayrı işlemleme / süreçleme ile karşı karşıyadır:

1)    çekirdek içi yerel süreçleme / işlemleme,

2)    beyin sapı girdileri, örneğin, noradrenerjik ve serotonerjik monoamin sistemlerinin modülasyonu,

3)    retiküler çekirdekten inhibitör geri bildirim,

4)    neokorteksten eksitatör geri bildirim

Duysal Bilgi İşlem Serebral Kortekste Doruğa Erer / Sonlanır / TamamlanırVentral posterior lateral çekirdek nöronlarının aksonları öncelikle Brodmann 3bdeki birincil somatoduysal kortekste sonlanır. Buradaki nöronlar deri yüzeyinin deği ile uyarılmasına karşı çok duyarlılaşmıştır. Somaduysal sitemin diğer süreçleyen organlarında olduğu gibi, korteksin çeşitli yerlerindeki nöronlar da somatotopik düzenlenme gösterirler. W. Penfield, beyin cerrahisi sırasında, hastaların somatik duysal korteks yüzeyini uyardığında, bacaklardan gelen duyulara beyinin orta çizgisine yakın yerleşim gösteren nöronların aracılık ettiğini gördü; oysa, üst gövde, kollar, eller, parmaklar, yüz, dudaklar ve dil kökenli duyulara, daha dışta yerleşmiş olan nöronlar aracılık etmekteydi.

Penfield ve Jasper, gövdenin tüm bölümlerinin kortekste somatotopik temsil edildiğini ancak bu temsilin gövdenin gerçek kütlesi ile orantılı olmadığını buldular. Kortikal temsil, bu yapıların inervasyon derecesi / yoğunluğuna göre düzenlenmişti. Serebral korteks işlevsel olarak beyaz maddeden korteksin yüzeyine kadar uzanan hücre kolonları örüntüsünde düzenlendiğinden, bir işleve tahsis edilen kortikal alan ne kadar  büyük ise, bu işlev ile ilişkili bilgi işlemci kolon sayısı o kadar fazladır. El parmaklarımızdaki ayırıcı deği duyusunun bu denli duyarlı / gelişmiş olmasının nedeni bu yapıya ayrılan kortikal alanın büyük olmasından kaynaklanmaktadır. 

Erken / öncü elektrofizyolojik çalışmalarda farkedilen diğer özellik de somatoduysal korteksin, deriden tek bir tane değil,

birkaç tane topografik düzenlenmiş girdi setleri içerdiğidir. Primer somatoduysal kortekste (anterior paryetal korteks), derinin dört

tamamlanmış / mükemmele yakın taslağı (3a, 3b, 1, 2) bulunmaktadır. Deği bilgisinin temel ve yalın işlemi alan 3te olur; daha karmaşık

veya daha yüksek düzen gerektirenler alan 1de gerçekleşir. Alan 2de hem deği bilgisi hem de bacak konumuna ilişkin bilgi birleştirilir ki

nesneler değisel olarak tanınabilsin. Primer somatoduysal korteksteki nöronlar komşu alanlara uzanırlar, bunlar da yakınlarındaki diğer

kortikal nöronlara uzanırlar (Şekil 18-7). Daha yüksek hiyerarşide, somatoduysal bilgi, motor kontrol, göz-el eşgüdümü, deği deneyimine

ilişkin bellekte kullanılır.

Somaduysal bilgi işlemin erken evrelerinde rol alan kortikal alanlar yalnız (veya öncelikle) somatoduysal bilgi işlem ile

ilişkilidir. Bunlara ünimodal asosiyasyon alanları denir. Ancak, sonuçta, ünimodal asosiyasyon alan bilgisi, duysal modaliteleri birleştiren

mültimodal alanlarda toplanır. Bu alanların hipokampus ile karşılıklı bağlantıları vardır ki, bu iki yönden çok önemlidir:

1)    tek ve bileşik bir algının oluşması,

2)    algının bellekte temsili�

Somatoduysal bilginin en önemli amaçlarından biri yönlendirilmiş harekete kılavuzluktur. Kortekste, somatoduysal ve motor

işlevler arasında sıkı bağlantılar vardır.

Korteks ve Omurilik Arasındaki Doğrudan Bağlantılar İstemli Harekete Aracılık Eder Algısal sistemlerin temel işlevi, beyin ve omuriliğe ait motor sistemlerin aracılık ettiği eylemlere gereken duysal bilgiyi sağlamaktır.

Primer motor korteks, somatik duysal korteks gibi somatotopik düzenlenmiştir (Şekil 18-6b). Motor korteksin özgül bölgeleri, özgül kas

gruplarının etkinliğini etkiler. Primer motor korteksin V. katmanındaki nöronlar aksonlarını doğrudan, kortikospinal yolak aracılığı ile

omurilik ön boynuzundaki motor nöronlara veya ara nöronlara uzatırlar.

İnsan kortikospianl yolağı bir milyon aksondan oluşur; bunların %40ı motor korteksten doğar. Bu aksonlar, subkortikal beyaz madde,

internal kapsül ve serebral pedünkül boyunca inerler (Şekil 18-8). Kortikospinal yolak lifleri indikçe medüller piramidleri (bulbus ventral

yüzeyindeki belirgin çıkıntı) geçerler; bu nedenle bu yolağa medüller yolak da denir.

Çıkan yollar gibi, kortkospianl yolağın %80-90ı da bulbus orta çizgisinde çaprazlaşır (piramidal deküzasyo). Liflerin %10-20si

sonlanacakları spinal segmentte çaprazlaşır.

Kortikospinal yolak, motor nöronlarla doğrudan sinaps yapar ve ince, beceri gerektiren motor davranışı olanaklı kılar. Ayrıca,

omurilik ara nöronları ile de sinapslar yapar; bu bağlantılar da büyük kasların eşgüdümlü çalışması bağlamında çok önemlidir.

Motor bilgi de hem duysal hem diğer bölge kökenli motor bilgi ile modülasyona uğrar. Bunlar arasında sürekli akan değisel,

görsel, proprioseptif bilgi vardır. Bu sayede, istemli hareket, kesin, akıcı, pürüzsüz, mesafe ve zaman ayarı iyi düzenlenmiş olarak

gerçekleşir. Ayrıca, motor korteks çıktıları sürekli serebellum ve bazal gangliyonların etkisi altındadır.

Bazal gangliyonlar, neokorteksin büyük bölümünden (duysal bilgi ve hareket bilgisi) doğrudan uzantılar alır. Serebellum,

spinal aferentlerden doğrudan somatoduysal bilgi alır. Ayrıca, kortikospinal yolaklardan da bilgi alır (Şekil 18-9). Serebellumun postür ve

harekete etkileri, kırmızı çekirdek ile bağlantısı nedeniyledir; bu yapı beyin sapı ve omuriliğe inen yolların doğrudan modülasyonuna

açıktır. Ancak, serebellumun hareket üzerindeki temel etkisi, talamusun ventral çekirdek grubu aracılığı ile gerçekleşir. İlginç biçimde,

medial lemnisküs , bazal gangliyonlar ve serebellum, ventral çekirdek kompleksinin farklı yerlerinde sonlanır ve böylece, korteksin hem

somatoduysal, hem de motor bölgelerini etkiler.

Genel Bakış / Özet

DUYSAL VE MOTOR İŞLEV ENTEGRASYONU:SEREBRAL KORTEKSİN ASOSİYASYON ALANLARI VE BEYİNİN BİLİŞSEL YETİLERİ

C.B. Saper, S. Iversen ve R. FrackowiakÜç Multimodal Asosiyasyon Alanı Farklı Duysal Modaliteleri Bütünleştirmek ve Bunları Eylemle Birleştirmek ile İlgilidirAsosiyasyon Alanlarının İşlevini Üç İlke Yönetir          Duysal Bilgi Hem Dizinsel Hem Koşut İşlenir          Korteksin Unimodal Alanlarından Kaynaklanan Duysal Bilgi Multimodal Alanlarda Toplanır          Bilgi İşlem Dizini Motor Sistemde TersindirilirPrefrontal Asosiyasyon Alanları, Asosiyasyon Korteks İşlevini Betimler          Eşeklerde Prefrontal Asosiyasyon Alan Lezyonları Motor Tasarımlamayı Olumsuz Etkiler          Principal Sulkusu Çevreleyen Korteks İşletim Belleği Gerektiren Edimlerle İlgilidir

Prefrontal Asosiyasyon Alan Lezyonları İnsanlarda Davranış Tasarımını Olumsuz EtkilerAsosiyasyon Alanlarının Etkileşimi, Kavrama, Biliş ve Bilinci DoğururBilinçlilik ve Duysal Süreçleme Yolları İki Serebral Hemisferde Simetrik DağılmamıştırGenel BakışSon Söz: İşlevsel Görüntüleme, Bilişsel İşleve Özel bir Yaklaşım Sağlar          İşlevsel MRG, Ardarda Görüntülerdeki Doku İşlev Değişikliklerini Yazdıran bir MRG Versiyonudur          Radyoaktif İzleyicilerin Kullanımı ile Yaşayan Beyindeki Biyokimyasal Süreçler Görüntülenir

Farklı duysal modalitelere ayrı duysal sistemlerin aracılık ettiği ve farklı eylemlerin ayrı motor sistem bileşenlerini kullandığı, 1950lere kadar iyice ortaya konmuştu. Ancak, hala bilinmeyen, bu özgüllüğün, yüksek bilişsel işlevler için de geçerli olup olmadığı idi.  Birçok bilim insanı, karmaşıklığı nedeniyle bilişsel işlevlerin tüm beyin etkinliğini gerektirdiğini düşünmekteydi. Ancak, son 40 yılda tüm zihinsel işlevler beyinin belirli alanları ile ilişkilendirilmeye başlandı. Yine de bu tür işlevler birkaç kortikal alandan bilginin bütünleştirilmesini gerektirir. Buradan şu sorular doğmuştur: Nasıl olur da bu koşut ve dağılmış bilişsel bilgi işlem bir araya getirilebilmektedir? Bu iş hangi kortikal alanda gerçekleşir? Entegrasyon nasıl sağlanır?

Britanyada modern nörolojinin kurucusu J.H. Jackson, 1870lerde, korteksin hiyerarşik düzenlendiğini ve bazı kortikal alanların, ne saf duysal, ne saf motor, ancak, asosiyatif özellikte olup, yüksek entegratif işlevlere hizmet ettiğini söylerek bu sorulara en erken ve öncü yanıları vermiştir. Bu yapılara bugün asosiyatif alanlar diyoruz. Jackson�a göre bu alanlara atfedilen zihinsel işlevler, duysal bilginin yorumlanması, algıların önceki deneyimle ilişkilendirilmesi, dikkatin odaklaştırılması ve çevrenin araştırılmasıdır. Jackson bu savını, çok geniş olmasa da bazı kortikal lezyonların davranışta şaşılacak derecede karmaşık düzensizliklere yolaçtığı gözlemleri ile desteklemiştir.

O halde, asosiyasyon korteksleri entegratif etkilerini nasıl becerirler? Asosiyasyon alanları, karmaşık bilişsel işlevlere aracılık edebilirler çünkü, yüksek duysal alanlardan bilgi alır ve yüksek motor alanlara yöneltirler.Üç Multimodal Asosiyasyon Alanı Farklı Duysal Modaliteleri Bütünleştirmek ve Bunları Eylemle Birleştirmek ile İlgilidir

Bugün Jackson�ın görüşü tümüyle kanıtlanmıştır. Her primer duysal korteksten, yakınındaki duysal kortekse uzantılar gider. Bunlara ünimodal asosiyasyon alanları denir ve tek bir duysal modaliteye aferent bilgi entegre ederler.  Örneğin, görsel asosiyasyon korteksi, beyine farklı yolaklarla ulaşan biçim, renk ve hareket bilgilerini bütünleştirir. Ünimodal asosiyasyon alanları da birden fazla modaliteyi entegre eden mültimodal duysal alanlara projekte olur. Sonunda, bu mültimodal duysal asosiyasyon alanları, frontal lobda, primer motor korteks rostralindeki mültimodal motor asosiyasyon alanlarına projekte olur. Yüksek motor alanlar duysal bilgiyi tasarlanmış hareketlere dönüştürür ve daha sonra premotor ve primer motor kortekste gerçekleştirilecek olan bu hareketler için yazılımı düzenler. Bu nedenle, primer korteksin iki farklı anlamı vardır: Primer duysal alanlar duysal bilginin kortikal işlem gördüğü ilk yerler, primer motor alanlar da motor buyrukların kortikal işlem gördüğü son yerlerdir.

Mültimodal asosiyasyon alanları duysal modaliteleri entegre edip duysal bilgiyi hareket tasarımı ile ilişkilendirdiğinden en yüksek beyin işlevlerinin (bilinçli düşünce, algı, amaca yönelik eylem) anatomik substratları oldukları düşünülür. Bu görüşe uygun olarak, bu asosiyasyon alanlarının lezyonları belirgin bilişsel bozukluklarla sonuçlanır.

Temel primer ve yüksek duysal ve motor kortikal alanlar ile serebral korteksin mültimodal asosiyasyon alanları Şekil 19-1de gösterilmiştir. Üç mültimodal asosiyasyon alanı özellikle önemlidir.

ŞEKİL 19-11.    Posterior asosiyasyon alanı: Paryetal, temporal ve oksipital lobların sınırındadır; birkaç duysal modaliteden bilgiyi algı ve dil

yetileri için bağıntılandırır. 2.    Limbik asosiyasyon alanı: Serebral hemisferin iç kenarındadır; duygu ve bellek depolanması ile ilgilidir.3.     Anterior asosiyasyon alanı (prefrontal korteks): Postsantral girusun rostralindedir; hareketin tasarlanması ile ilgilidir.

Tablo 19-1                Serebral Korteksin Temel İşlevsel Alanlarıİşlev                                                                                                                                                                                                     Lob                                                                                                         Özgül konum Primer duysal korteksSomaduysal                                                                                      Paryetal                                            Postsantral girus

Görsel                                                                                               Oksipital                                           Kalkarin fisür kıyılarıİşitsel                                                                                                 Temporal                                          Heschl girusuÜnimodal duysal asosiyasyon alanlarıSomatoduysal                                                                                   Paryetal                                            Posterior paryetalGörsel                                                                                               Oksipitotemporal                           Oksipital ve temporal loblarınİnferolateral yüzeyİşitsel                                                                                                 Temporal                                          Superior temporal girusMültimodal duysal asosiyasyon alanlarıPosterior mültimodal duysal entegrasyon                               Paryetotemporal                             Lobların kesişme noktası(vizyospasyal konumlama, dil yetileri, dikkat)Anterior mültimodal motor entegrasyon                                 Frontal                                              Prefrontal korteks, dorsal ve (motor tasarım, dil edimleri, yargılama)                                                                                               lateral yüzeylerde premotor                                                                                                                                                                         Alanların rostraliLimbik (duygu, bellek)                                                                  Temporal, paryetal                         Singulat girus, hipokampus,                                                                                                            Frontal                                              parahipokampal girus,AmigdalaMotor asosiyasyon korteksiPremotor (motor hazırlık ve programlama)                            Frontal                                              Primer motor korteksin rostraliPrimer motor korteksMotor korteks (bir vektör boyunca eklem hareketi)              Frontal                                              Presantral girus

Üç asosiyasyon alanının işlevlerine ilişkin bilgiler, insan serebral korteksinde travma, tümör, inme veya beyin cerrahisi  sonuçlarının gözlemi ile edinilmiştir. Özellikle cerrahi lezyonlar çok iyi tanımlanabildiğinden çok öğretici olurlar. Eşeklerde yapılan deneysel çalışmalar da çok yarar sağlamıştır. Son olarak da, bilişsel edimler / görevler yapan insanlarda sofistike radyolojik görüntüleme teknikleri ile beyin işlevleri konumlanmaktadır. 

Beynin hiç bir yerinde, özgül zihinsel işlevler ile beyin yapısı bağıntısı posterior paryetal kortekste olduğu kadar belirgin değildir. Bu alandaki lezyonlar, kişinin kendi gövdesinin farkındalığı ve içinde hareket ettiği uzama ilşkin bilincini olumsuz etkiler. İngiltere�de G. Holmes ve Rusya�da A. Luria I. Ve II. Dünya Savaşlarında yaralanan askerleri incelemişlerdir (Şekil 19-2A). Bu araştırmacılar, posterior paryetal asosiyasyon alanının kişinin dışındaki uzamın algısı ile ilişkili olduğunu ve görsel bir deneyime ait bileşenlerin tutarlı bir bütüne dönüştürülmesinde rol oynadığını bulmuşlardır.  Örneğin, bilateral posterolateral paryetal  lob lezyonlu askerlerin, görme keskinliği normal olmasına karşın görsel tarama yapamadıklarını ve bir nesneye uzanamadıklarını saptamışlardır. Ne gördükleri sorulduğunda, bütünsel görüntüyü anlatamamışlardır. Tüm bunlar, posterior asosiyasyon alanlarının farklı duysal modaliteleri entegre etmede ve bu bilginin davranışı yönlendirmede yaşamsal olduğunu ortaya koymuştur. Canlı ve uyanık eşeklerde yürütülen daha sonraki araştırmalar, dorsolateral posterior paryetal korteks nöronlarının hem görsel, hem de somatoduysal bilgi aldığını ve görme ile araştırma davranışının kontralateral görme alanındaki uyaranlara yönlendirilmesi ile ilgili olduğunu ortaya koymuştur.

ŞEKİL 19-2Limbik asosiyasyon alanının dual (ikili; duygusal anlatım ve bellek oluşumu) işlevi, ancak,duygusal yönü ağır basan deneyimlerin

bellekte yer edinebildiği gerçeğini açıklamaktadır. Her iki medial temporal lobu cerrahi olarak alınan ünlü hasta, H.M.nin davranışları (Şekil 19-2B) bu yapıların, kısa süreli belleği, uzun süreli belleğe dönüştürmedeki önemli ve seçici rolünü açıkça göstermiştir.  Eşeklerdeki nöroanatomik ve hücresel fizyolojik araştırmalar, hipokampus dahil, medial temporal lobdaki asosiyasyon alanlarının tüm asosisyasyon alanlarından bilgi aldığını ortaya koymuştur. Bu bağlantılar, hipokampusun yürümekte olan tüm bilişsel etkinliği örneklediğini ve tek bir olayın farklı yönlerini bağıntılandırarak, tutarlı bir deneyim olarak anımsanmasını sağladığını göstermektedir.

Son olarak da, davranışın yönetsel işlevleri olan yargılama, gelecek için planlama, daha ileri eylemler için bellek ve deneyimi düzenleme ve denetleme gibi süreçler anterior asosiyasyon alanına (prefrontal korteks) atfedilir. Beynin bu bölgesine ilgi, 19. Yüzyılda, P. Gage adlı demiryolu işçisi olgusu ile çekilmiştir. Bir patlama sonucunda, demir çubuk, işçinin frontal lobları arasına saplanmış ancak Gage sağ kalabilmiştir (Şekil 19 2C). İyileştikten sonra kişiliği önemli derecede değişmiş, önceden çalışkan ve güvenilir olan Gage, işsiz, sarhoş, evsiz ve sefil bir yaşam içinde sürüklenmiştir. Daha yakın zamanda gerçekleştirilen öçalışmalar da frontal lobun, geleceği düzenleme ve yargılama süreçlerindeki belirleyici önemini doğrulamıştır. Eşeklerde yürütülen koşut araştırmalar, dorsolateral prefrontal korteks nöronlarının davranış planlamada sürekliliği sağladığını göstermiştir. Örneğin, belirli bir nöron özgül davranışsal bir yanıt için komutlandığında, bazan dakikalarca sürekli deşarj yaparak mutlaka yanıtın ortaya çıkmasını sağlar.  Bu nöron deşarjı kestiğinde eşek ödevi tamamlayamamaktadır.

Primer duysal ve motor kortekslerin asosiyasyon alanları ile ilişkisi nedir? Serebral korteksteki bilgi işlemin hiyerarşik modeline göre, duysal bilgi, önce primer duysal alanlarda alınır ve yorumlanır, sonra, ünimodal asosiyasyon alanlarına, en son da mültimodal asosiyasyon alanlarına gönderilir. Bu akışın her sonraki adımında daha karmaşık bir analiz başarılır. Sonuçta, örneğin, görmede olduğu gibi nesne algılanır ve inferotemporal kortekste örüntü tanıma gerçekleşir.Asosiyasyon Alanlarının İşlevini Üç İlke Yönetir          Korteksteki aferent duysal yolaklar ve asosiyasyon alanlarının araştırılması sonucunda, duysal bilgi işleme ilişkin olarak aşağıdaki üç ilke ortaya konmuştur:1)  Duysal bilgi, birkaç koşut yolakta ve aşağıdaki istasyon dizini düzeninde işlenir: Periferik reseptörler, primer duysal korteks, ünimodal

asosiyasyon alanları, hemisferin posterior bölümündeki mültimodal asosiyasyon korteksleri (posterior paryetal ve posterior temporal).2)  Farklı modaliteleri temsil eden duysal bilgi, korteksin bilgiyi bütünleştirerek, çoğul-duysal olaya dönüştürdüğü alanlarda toplanır

(konverjans).3)  Duysal bilgiyi işleyen posterior asosiyasyon alanları, motor eylemleri tasarlamakla sorumlu frontal asosiyasyon alanları ile karşılıklı

yoğun bağlantılar içindedir. Bu anterior asosiyasyon alanları, geleceğe ilişkin davranışları somut motor yanıtlara dönüştürür; örneğin açlığı bastırmak üzere yemek yemek gibi�

Duysal Bilgi Hem Dizinsel (Seri) Hem Koşut (Paralel) İşlenir          Duysal bilginin kortikal süreçlemesi, en geniş olarak, görsel ve somatoduysal sistemlerde incelenmiştir. Ancak, bunlardan derlenen genel ilkeler tüm sistemler için geçerlidir. Görsel sisteme ilişkin konularda, bu süreçleme ayrıntısı ile görülecektir. Primer görsel korteks nöronlarının yalın duysal bilgi taşıyan aksonları, komşu sekonder duysal alan nöronlarında birleşir (konverjans) (Şekil 19-3).ŞEKİL 19-3         

Bu ikincil alanlar ünimodaldir. Bu alanlardaki nöronlar, girdilerine karşı seçici bir yanıt geliştirseler ve görsel imgenin daha karmaşık yönlerini sinyalleseler bile, işledikleri bilgi tamamen görseldir. Maymunda, temporal lobun görsel asosiyasyon alanlarındaki nöronlar, seçici olarak özellikle karmaşık bir biçime (örneğin, bir el) yanıt verirken diğerleri özgül yüzlere yanıt verir. İkincil alanların veya ünimodal asosiyasyon korteksinin haraplanmasında, agnozi (Yunancada bilmezlik) ortaya çıkar. İnsanda, ekstra-striat korteksin ventral alanları zedelenirse, görsel olarak sunulmuş nesneler tanınamazken, elle dokunarak biçim tanıma yetisi (apeseptif agnozi) bozulmaz. Bazı hastalar ise nesneyi algılar ve resmini doğru çizebilir fakat adlandıramaz (asosiyatif agnozi).

Ünimodal Alanlardan Kaynaklanan Duysal Bilgi Mültimodal Alanlarda Toplanır / Çakışır (Konverjans)ŞEKİL 19-4

Yalnızca görsel, işitsel veya somatik bilgi iletmeye sınırlı duysal yolaklar prefrontal, paryetotemporal ve limbik kortekslerdeki mültimodal asosiyasyon alanlarında toplanır (çakışırlar) (Şekil 19-4). Buralardaki nöronlar, farklı duysal modaliteleri temsil eden sinyal bileşimlerine yanıt oluştururlar. Bunu, davranışın özgül bir yanı / yönü ile ilgili duysal uyaranın bir içsel temsilini yapılandırmak suretiyle gerçekleştirirler (şifreleme).          Örneğin, inferior paryetal lobüldeki mültimodal duysal asosiyasyon korteksi, görsel dikkati, kontralateral görme alanındaki nesneye yönlendirme ile ilgilidir. Bu alandaki nöronlar, ortamdaki bir uyaranın konumuna ilişkin bilgi alırken aynı zamanda, bunun, kişinin kendine özel uzamı ile olan yersel / uzamsal (spasyal) bağıntısına ait bilgiyi de alır. Maymunlarda, bu alan nöronları, bir ödül görüntüsüne � eğer ödül elin uzanabileceği yerdeyse (kişisel uzam) � yanıt verir; eğer değilse (kişisel-dışı uzam), yanıt vermez. Bu nöronlar, aynı zamanda singulat korteksten (limbik asosiyasyon alanı) de oldukça özgül bilgi alırlar; öyle ki, duygu durumu bunların etkinliğinde önemli etkendir. Örneğin, maymuna, içi meyve suyu dolu bir şırınga gösterildiğinde, inferior paryetal lobül nöronları, hayvan susamış ise, doygun olduğuna göre çok daha şiddetli deşarj yanıtları verecektir.          Inferior paryetal lobülün tek yanlı haraplanması, karşı taraf evreninin duysal ihmaline neden olur. İki yanlı hasar, evrenin iki yanının araştırılması davranışını yokeder (Balint sendromu). Böyle hastalar, sanki yalnızca dik açıda olanları görür gibi yaşarlar; görsel evrenlerindeki nesneleri konumlayamaz ve bu evrenin içsel temsilini yapılandıramazlar (amorfosentez).          Angüler girustaki, dil yetileri ile ilgili bir bölge hem görsel girdi (okuma), hem de somatoduysal girdi (Braille) alır. Buranın hasarında aleksi (okuma bozukluğu) görülür. Seslendirilen sözün anlamının incelendiği bölge olan superior temporal lob (Wernicke alanı) hasarında, duysal afazi gelişir. Yürümekte olan duysal akıştan dile ilişkin bilgi özütleme ile ilgili bu güçlükler de, aslında karmaşık agnozi biçimleridir.Bilgi İşlem Dizini Motor Sistemde Tersine Doğru İşler          Posterior asosiyasyon alanlarının, frontal lobun asosiyasyon korteksi ile karşılıklı bağlantıları vardır. Bu ilişkileri çözebilmek için öncelikle, motor sistemlerdeki bilgi işlemin, tümüyle duysal sistemdeki dizinin tersi olduğunu anlamamız gerekir (Şekil 19-5). Motor tasarım, davranışın genel bir taslağı (özeti) ile başlar ve motor yolaklardaki süreçleme ile somut motor yanıtlara çevrilir. Frontal korteksin içindeki nöronların özgül motor yanıtlarla donanımsal (yapısal) bağlantıları bulunmaz. Daha çok, birbiri ile ilişkili bir dizi davranış sırasında belirli hücreler deşarj yaparlar. Karmaşık motor eylemler kadar, tek hareketler de, frontal lobdaki nöronların geniş ağlarının deşarj örüntülerinden kaynaklanırlar. (Motor kortekste kaslar değil, motor örüntüler temsil edilir).          ŞEKİL 19-5

Serebral korteksi terkeden son motor yolaklar, en çok, presantral girustaki primer motor korteksten kaynaklanırlar. Normal, aktif maymunların primer motor korteksindeki tek nöronlar, bir grup kasın belirli bir eklemi hareket ettirmek üzere kasılmasından önce deşarj yaparlar.           Premotor korteks motor korteksin rostralindeki bir takım birbiri ile karşılıklı bağlanmış alanlardan oluşur. Broca 6 ve 8 ile hemisferin medial yüzündeki süplemanter motor korteksi içerir. Buradaki nöronlar, harekete hazırlanma evresinde aktiftir; asıl motor yanıt ortaya çıkmadan çok önce deşarj yaparlar (hazır olma potansiyeli). İnsanda primer motor korteks hasarı kontralateral hemiplejiye (istemli hareketin tam kaybı, postüral ve stereotipik istemsiz davranışın � reflekslerin korunması) neden olurken, premotor korteks lezyonları, kontralateral uzantıların tümüyle kullanılamaması (kavrama ve çekme gibi temel yetiler korunsa bile) ile sonuçlanır. Hasta, sanki, kontralateral uzantı hareketleri için gerekli motor programları yitirmiş gibidir. Bu duruma uzantı kinetik apraksisi denir. Eğer lezyon başat hemisferde ise, daha çok başat hemisferin öğrenilmiş motor programlarına dayalı işleyen aynı taraf uzantı hareketleri bile olumsuz etkilenir (sempatik apraksi).         

Premotor korteks temel olarak, üç kaynaktan girdi alır: 1)   bazal gangliyon ve serebellumdan girdiler alan ventroanterior ve ventrolateral talamus, 2)   yürümekte olan motor yanıt hakkında bilgi sağlayan primer somatoduysal korteks ve paryetal asosiyasyon korteksi, 3)   prefrontal asosiyasyon korteksi�

          Prefrontal Asosiyasyon Alanları, Asosiyasyon Korteks İşlevini BetimlerPrefrontal kortekste üç ana bölge vardır:                                                              ŞEKİL 19-61)   Lateral prefrontal korteks, 2)   medial prefrontal korteks ve 3)   orbitofrontal korteks�Ortak özellikleri: Primatlarda geniştirler,Granüler katmanda sonlanan mediodorsal Talamik çekirdekten aferent girdi alırlar (frontal granüler korteks), yönetsel işlevlergörürler.2 ve 3 limbik (singulat ve amigdala) alanlarla ilgili� En önemli işlevler:Gelecekteki davranışın sonuçlarını tartmak / kestirmek ve buna göre tasarlamak. Duruma göre sürekli, anlık düzeltmeler, ince ayarlar yapmak, zaman sırasına göre dizmek.Kısa erimli bellek (işletim belleği), planlama�Bunun için gövde içi ve dışından duysal bilgiyi değerlendirir / bütünleştirir, yakın geçmişteki deneyimi çok etkin biçimde kullanır.(Pencere 19-1)PENCERE 19-1Maymunlarda Prefrontal Asosiyasyon Alan Lezyonları Motor Tasarımlamayı Olumsuz Etkiler

1930larda, C. Jacobson maymunlarda                                           ŞEKİL 19-8 prefrontal alanı safdışı ettiğinde, geciktirilmiş yanıt ve geciktirilmiş değiştirme ödevi başarısının değiştiğini gözlemlemiştir. Lezyonlu hayvanlar, ancak geciktirme Olmadığında başarı göstermiştir. Sonuç: Karmaşık bir motor ödev varsa, yanıt anında çevrede ipucu yoksa ve yakın bellek kullanılmak zorundaysa, bu alan çok yaşamsal

rol oynar; kısa erimli bellek ile ilişkilidir.Ancak, lezyonları kısa erimli belleğin tüm Yönlerini bozmaz; işletim belleğine sınırlı kalır.          İşletim belleği 1974te bilişsel psikolog A.   Baddeley tarafından tanımlanmıştır. Günlük Yaşantı etkinliklerinin tasarım ve yürütülmesi, �an be an� algı ile geçmiş deneyimin entegrasyonunu gerektirir. Üç önemli bileşen: 1)   sözel bellek, 2) görsel bellek, 3) santral yönetici bileşenler (dikkatin bir bileşenden diğerine yönlendirilmesini eşgüder). İşletim belleği testleri (Pencere 19-2)PENCERE 19-2Principal Sulkusu Çevreleyen Korteks İşletim Belleği Gerektiren Edimlerle İlgilidir

Dorsal prefrontal korteksin asosiyasyon alanları, principal sulkusa göre üç bölgeye ayrılır: 1) sulkus çevresindeki korteks, 2) sulkus ventralindeki korteks, 3) sulkus dorsalindeki korteks (Şekil 19-6). Hepsi de işletim belleği ve motor tasarım ile ilişkilidir.

Bu bölgenin lezyonunda, eşekte, geciktirilmiş yanıt ödevinde başarı bozulur. 1971de, J. Foster ve G. Alexander, bu bölge nöronlarının yalnızca (çoğu kez kontralateral yarı alanda) görme alanının belirli bir konumundaki uyaranlara yanıt verdiğini gösterdiler. Bu durum, özellikle, bu bölgeye göz ve uzantıları yönlendirme ödevleri için geçerlidir. Bu bölge etkinliği özellikle davranışın sürdürülmesini sağlar.

P. Goldman-Rakic, C. Bruce ve Ark. bu bulguları doğrulamış ve prefrontal nöronların yalnızca görme alanındaki özel yerleri anımsamak için değil, gözleri bu yerlere yönlendirmek için de gerekli olduğunu göstermişlerdir. Göz hareketleri, hayvanın işletim belleğinin bire bir monitörlenmesini sağlar. ŞEKİL 19-10

Prefrontal bölge nöronları, bir ipucu gösterildiğinde deşarj hızını artırır ve bunu görüntünün olmadığı gecikme süresince sürdürür (Şekil 19-10). Principal sulkus nöronları bellek alanlarına sahiptir!

Ayrıca, uzamdaki farklı noktalar (belirli açılarda sunulan görüntüler) farklı nöronları uyarır. Bu yanıtlar yalnız bu açılardaki görüntülere özgüldür (yer / uzam hücreleri) (Şekil 19-11). Nöronlardaki ateşleme 30 san.den kısa sürer. Eğer birkaç 10 san. gibi sürelere uzarsa, ara veya kısa erimli bellek depolarına girer. Bu durumda, artık, işletim belleği değil, kısa erimli bellek mekanizması işin içine girer.

Bu yanıt, prefrontal bölgenin, kontralateral görme alanının tüm taslağını içerdiğini gösterir. Bunun kanıtı, principal sulkus kıyısındaki çok sınırlı bir lezyon sonucunda, yine çok özgül bir açıya yanıtın yitirilmesidir. Bunlara, görsel kör noktalar (skotomlar) denir.

ŞEKİL 19-11       Baddeley�nin insan çalışmaları doğrultusundaki daha yeni maymun ve insan çalışmaları, işletim belleğinin modüler olduğunu ve prefrontal asossiyasyon alanının farklı bölgelerinin görsel belleğin değişik yönleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Beyin görsel görüntü analizini iki temel koşut yolak ile yürütür: 1) inferior temporal lobdan geçen ventral yolak ki, nesnelerin renk ve biçim bilgilerini (görsel imgenin neye ait olduğu bilgisi) süreçler, 2) posterior paryetal korteksten geçen dorsal yolak ki, nesnelerin konum bilgilerini (görsel imgenin uzamdaki hangi konumda / nerede bilgisi) süreçler.          Sulkus ventrali ne bilgisini, dorsali, nerede bilgisini depolar. Bu bölgedeki bazı nöronlar her iki bilgiyi de depolar ve entegrasyon birimleridir. PET çalışmaları, bu vizyospasyal bellekle ilgili bölgelere ek olarak, bilişsel çalışmaların ortaya koyduğu sözel bellek için de bir odak bulunduğu savını doğrulamıştır. Spasyal algıdan sorumlu posterior paryetal asosiyasyon korteksi, prefrontal kortekse projeksiyonlar yapar ve işletim belleği ile ilişkili bölgelerle ve göz ve el hareketlerinin tasarım ve eylemi ile ilgili motor bölgelerle bağlantılar yapar. Günlük koşullarda, karmaşık davranışların tasarım ve eylemi için frontal asosiyasyon alanları, posterior paryetal ve limbik asosiyasyon alanlarına başvurmak zorundadır. Anatomik çalışmalar, bu iki alanın çapraz işleyiş gösterdiğini ortaya koymuştur.  Prefrontal Asosiyasyon Alan Lezyonları İnsanlarda Davranış Tasarımını Olumsuz Etkiler          Frontal lob hasarında, çevre uyaranlarına yanıtlar normal değildir. Prefrontal a a hasarında, günlük yaşam başarı ve düzenleri çok bozulur. Ancak, genel zeka, algı, uzun erimli bellek şaşırtıcı biçimde korunur.           İnsan ve diğer hayvanlarda prefrontal alan, özel önem taşıyan dopaminerjik bir girdi alır. Bu yolaktaki DA kaybı, lezyonlara benzer sonuçlar doğurur. Bu durum 6-hidroksiDA enjekte edilen hayvanlardaki geciktirilmiş yanıt ödevlerindeki başarısızlıklarda gösterilmiştir. Bu Daerjik sistem bozukluklarının, şizofrenideki düşünce bozukluklarına katıldığı öne sürülmüştür. Şizofrenlerin beyin görüntülemeleri, prefrontal hipofonksiyonu doğrular. Prefrontal etkinlik gerektiren Wisconsin Kart Ayırma Testinde  (Pencere 19-1) şizofren bölgesel kan akımları normallere göre çok daha az artar. Ancak, bu hastalar, bu testteki başarıları nedeniyle ödüllendirildiklerinde, bölgesel kan akımları aşırı derecede artar.           Asosiyasyon Alanlarının Etkileşimi, Kavrama, Biliş ve Bilinci Doğurur       Dorsolateral prefrontal a. k. ve paryetal a. k., a. korteksindeki en yoğun karşılıklı bağlantılar içeren alanlardır; birçok ortak kortikal ve subkortikal yapıya uzantıları vardır (Şekil 19-12). ŞEKİL 19-12          Posterior ve anterior a.a. etkileşimleri davranışı yönlendirmede kritik rol oynar. Arkadaki nöronlar uyaran sona erse de deşarjı sürdürür. Hatta bu nöronlar, eylemi engellenmiş ama niyetlenilmiş / tasarlanmış bir motor etkinlikte bile deşarj yapar. Yani karmaşık bir davranışın duysal yönleri ile daha sıkı bağıntılıdır. Premotor korteks nöronları, ancak motor çıktı varsa deşarj yapar. Posterior ve anterior a. a. etkileşimleri bir eylemin gerçekleşip gerçekleşmeyeceğini ve motor yanıtların zamansal örüntüsünü belirleyicidir.           19. yüzyıl sonunda, H. Jackson, uyumlu / tutarlı kişideki bilinç duyumunun, beyindeki belirli bir sistemin işlevi olarak düşünülemeyeceğini belirtmiştir. Daha çok, asosiyasyon kortekslerinin bir �harekatı� olduğunu söylemiştir. A. a.nda fokal lezyon olan hastalar, belirli uyaranlara karşı seçici ve sınırlı bir kendinin farkında olma kusuru gösterirken, başat olmayan sağ paryetal lobun geniş bir lezyonu sonrasında, hastalar, kontralateral dünyadan tamamen habersiz kalır, bunlarda, �sol� kavramı yokolur. Wernicke alanı lezyonu sonucunda ise, hasta, dilin simgesel içeriğinden habersiz olacaktır.           Sözde ayrık beyinli (epilepsi yönetimi için korpus kallozum ve anterior komisür kesili) hastada, birbirinden bağımsız iki ayrı bilinçli ben vardır. Genellikle başat olmayan (sağ) hemisfer �sessiz� olduğundan, yalnızca �konuşan� hemisferin bilinçli olduğu sanılır. Oysa, yalnızca sağ hemisfere sunulan bilgiye dayalı davranış seçimlerine zorlanan kişide, yalnızca, sağ hemisferin aracılık ettiği birçok bilişsel işlev tanımlanabilecektir. Bilinçlilik ve Duysal Süreçleme Yolları İki Serebral Hemisferde Simetrik Dağılmamıştır                                                                        Memelilerin çoğunda, serebral hemisferlerde duysal işlem asimetrilerine rastlansa da, insanda bu özellik - karmaşık simgesel davranışa dayandığımızdan � çok abarmıştır. Dil, matematik, muzikal okumalar en belirgin örneklerdir ama, simgesel temsil, neredeyse tüm insan davranışının en önemli bileşenidir.  Yine de bazı etkinlikler, hatta konuşma bile, bir yere kadar iki hemisferi de gerektirir. Başat hemisfer (genelde sol) sözcüklerin anlamı, diğer hemisfer ise entonasyon, duygusal jestler, yüz anlatımları ile ilgilidir.

Başat olmayan hemisferin uzamın analizi ile ilgisi, dikkatteki kritik rolü ile ortaya çıkar. Gövdenin yarısının duysal ihmali, sağ paryetal lezyonda soldakine göre çok daha ağırdır. Bu bazan öylesine aşırı olur ki, kişi o yanını yok bildiğinden hastalığını bile yadsır.

Harekette de işlevsel farklılaşma vardır. Bir hayvan ile insandaki susama ile güdülenen davranışlar dizini çok farklıdır. Hayvanda, dürtüsel, öğrenilmemiş ve doğrudan su içme ile ilişkili davranışlar varken, insanda, bir dizi öğrenilmiş davranıştan sonra, ancak son adım su içme ile doğrudan ilişkili olur. 

Başat hemisfer, amaçlı davranışı düzenler ve eşgüder. Başat paryetal Broca 5 hasarı apraksiye neden olur; öğrenilmiş davranışlar başarılamaz. Başat frontal bölge hasarı da, her iki elde ince, akıcı, düzenli becerileri bozar.

Hemen tüm sağlaklarda sol hemisfer dil yetileri vardır. Solakların %25inde konuşma merkezleri sağda, çoğunda yine soldadır. R. Sperry, M. Gazzaniga ve J. Bogen, bir takistoskop kullanarak, ayrık beyinli kişilerin sağ veya sol görme alanlarına görsel uyaran uygulamak suretiyle, görme ve dil yetilerinin birbirinden bağımsız olduğunu kanıtlamışlardır. Bu kişilerde, görsel bilgi yalnızca zıt hemisfere projekte olur (Şekil 19-13).

ŞEKİL 19-13Ayrık beyinli kişinin sağ görme alanına elma gösterilince hemen �elma� demiş, sola gösterilince başaramamıştır. Bu, sağ

hemisferin kör olduğunu göstermez; eğer sol eli ile dokunsa hemen tanıyabilecektir. Yani, görsel uyaranlar yalnızca sağ hemisfere sınırlanınca, hasta �adlandıramaz� fakat sözel dışı yollarla tanımlar. Bu anomi, sağ hemisferin, konuşmasa da, algılayabildiğini, öğrenebildiğini, anımsayabildiğini ve motor ödevler için komutlayabildiğini gösterir.

Sağ hemisferin ilkel bir dil anlama yeteneği vardır; çok yalın konuşmaları anlayabilir. Sağ hemisferin daha iyi olduğu algısal ödevler de vardır. Bloklarla desen oluşturmada sol el daha beceriklidir; yani sağ hemisfer

spasyal becerilerde daha başarılıdır.Normal beyinde, iki hemisfer etkileşim ve haberleşmesi bazı beceriler için zorunludur. Sonuçta, izole hemisfer kapasiteleri çok

farklılık gösterse de, bağlı olduklarında, sözel veya diğer bir çok ödevde birbirlerine yardım etmektedirler. 

Genel Bakış / Özet       Bilişsel süreçlerin nörobiyolojik analizi, en karmaşık beyin işlevlerinin bile özgül bölge bileşimlerine konumlandığını göstermiştir. Konumlanmanın klinik önemi büyüktür; belirli semptomların belirli hastalıkları karakterize ettiğini bu özellik açıklar. Yine de, işlevin yere / yapıya özgü, ya da sinir sisteminin bütünsel ürünü mü olduğu sorunsalı diyalektik bir konudur.        Burada, 19. Yüzyılın �frenoloji�si (Gall) yerine, nöron veya nöron grupları etkileşim ve etkinliği ile açıklanan �mikrofrenoloji� anlayışı daha yerindedir.        Sinir sisteminin hiç bir bölgesi tek başına, bütün olarak işlediği gibi işleyemez. Beyinin bir bölümü saf dışı kaldığında, hayvanın davranışı, yitirilene ait kapasite kaybı değil, elde kalanlarının uyum ile iyileştirilmesi / mükemmelleştirilmesi (plastisite; rehabilitasyon) ile açıklanır. Bu nedenle, herhangi bir bilişsel işlevin (düşünme, bellek, algı, dil yetileri) nöral temelleri, beyinin tek bir bölgesine odaklaşıp, diğerleri ile bağıntılarını hesaba katmadan anlaşılamaz.  Dip Not: İşlevsel Görüntüleme, Bilişsel İşlevi Değerlendirmek için Eşsiz bir Yaklaşımdır       Canlı beyinde işlevsel görüntüleme, özellikle, bilişsel süreçlerin değerlendirilmesi yaklaşımları, son 20 yılda çok gelişmiştir. Böylece, bir çok soruya yanıt getirebilmektedir: Duysal girdi beyinde nasıl haritalanır ve karmaşık bir duysal temsil nasıl yapılanır? Duysal ve motor temsiller, motor eylemleri yönlendirmek üzere nasıl etkileşir? Bellek, dil yetileri ve duygular gibi karmaşık bilişsel işlevler nasıl düzenlenir? Yanıtlar, büyük nöron gruplaşamaları, ağları ve sistemleri düzeyinde aranmaktadır.          Üç boyutlu beyin görüntüleme, 1970 ve 1980lerde, X ışınlı bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme ile başlamıştır ve halen çok yaygın kullanılmaktadırlar. Yapısal / statik bilgi sağlarlar.           BT: Deneğin kafası çevresinde dönen X ışını emisyonlu bir tüptür. Karşı tarafta da detektörler bulunur. Yapıların yoğunluk farkına göre ve çoğul sayıdaki emitör ve detektörlerin farklı açılardaki konumları sayesinde, bazı matematik formüllerin de uygulanması ile üç boyutlu görüntüler elde edilir.           MRG: Beyin anatomisini daha ayrıntılı görüntüler (Şekil 19-15, 19-16, 19-17). Bu beyin dokusuna uygulanan değişken manyetik alanlarla elde edilir. Belirli atomların, örneğin hidrojenin çekirdeği (protonları), bir radyo frekans pulsu uygulanınca rezonansa gelir (Pencere 19-3). Şekil 19-15Şekil 19-16ŞEKİL 19-17PENCERE 19-3

Farklı maddelerin / yapıların (su veya yağ) farklı proton özellikleri vardır. Ayrıca, farklı yapı protonları iki relaksasyon etkenine (T1 ve T2) göre tanımlanırlar. Böylece, proton rezonansı yağda, suda, ak veya gri maddede, hücre içi ve dışında, kanda, BOSta farklılık gösterir. Dokunun bazı fiziksel özellikleri de görüntülenebilmektedir. Örneğin, difüzyon tartımlı görüntüleme ile suda anormal biçimde difüze olan hidrojen iyonları ve iskemi - hipoksi sonrasında hücreye giren iyonları gösterebilmektedir. Bu teknik inme hasarının gelişimini duyarlı olarak değerlendirmek üzere geliştirilmektedir. Ayrıca, MRG ile, BTdekinden daha çok sayıdaki açıdan (her düzlemdeki her düzeyden kesitler ile) beyini tüm derin yapıları ile görüntülemek olanaklıdır.            Rutin MRGde çözünürlük 1 mmdir. Çözünürlük, manyetik alanın gücü ve kısmen MRG puls tekniği ile saptanır (Tablo 19-2). Yakın geçmişe kadar, mıknatısların alan gücü 1.5 tesla idi. Bugün 4 teslaya kadar mıknatıslar kullanılabilmektedir ki bu da 1 mmden daha düşük çözünürlük sağlar. İşlevsel MRG, Ardarda Görüntülerdeki Doku İşlev Değişikliklerini Yazdıran bir MRG Versiyonudur        Birkaç fMRG yöntemi vardır. En önemlisi, kan oksijen düzeyi deteksiyonuna (BOLD: bazıları henüz açıklanamayan birkaç değişkenin oluşturduğu beyin etkinliği endeksidir) dayanır. BOLD sinyali, oksihemoglobinin deoksihemoglobine oranını (ki, kan hacmi, akımı, metabolizma ve perfüzyona göre farklılaşacaktır) yansıtır.           Oksihemoglobin manyetik, deoksihemoglobin paramanyetiktir. Uyarılmış beyin bölgelerindeki artmış kan akımı, yerel metabolizma için hemen gerekli olandan daha fazla oksijenli kan sağlar; bu da deoksiHb yoğunluğunu düşürür. Çevreleyen dokudaki yerel manyetik özelliklerin değişmesi ile MRGdeki görüntü yoğunluğu da farklılaşır. BOLD, serebral kortikal etkinliği ölçmek için çözünürlüğü PETten daha yüksek ve duyarlı bir yöntemdir (Şekil 19-22). Yalnız, görece yavaş değişen oksijenlenmeye değil de, aynı zamanda, kan hacmine de bağlı olduğundan, BOLDun zamansal çözünürlüğü saniyeler düzeyindedir. ŞEKİL 19-22 Radyoaktif İzotop İşaretleme ile Canlı Beyindeki Biyokimyasal Süreçler Görüntülenir        Pozitron emisyon tomografi (PET), iz miktarda radyoaktif izotop deteksiyonu ile sağlanan duyarlı bir görüntüleme yöntemidir. Bu izotoplar, biyolojik önemi olan molekülleri pozitron yayarak etiketler. Kana verildikten sonra, bu Rİİ moleküller, beyine ulaşır ve bölgesel kan akımı ve metabolizma değişikliklerine ilişkin görüntüsel bilgi sağlar. Ayrıca, Rİİ transmiter veya ilaçlar, bağlanma ve geri alıma ilişkin bilgi sağlar (Pencere 19-4).PENCERE 19-4

Glukoz metabolizma ölçümü için 18F-deoksiglukoz kullanılır (Şekil 19-24). ŞEKİL 19-24

Bu madde nöronlara glukoz gibi alınsa da metabolize olmaz, hücrede birikir; biriken miktar, glukoz metabolizma hızını yansıtır. L. Sokoloff ve Ark. bu ölçümün yerel nöral etkinliğin değerlendirilmesi için güvenilir olduğunu kanıtlamıştır. Glukoz kaynaklı enerjinin çoğu, deşarj yapan nöronlarda iyon gradyanını (sodyum-potasyum ATPaz) dengelemek için kullanılır; yani, glukoz en çok sinaptik bölgelerde alınır.

Yerel kan akımı değişiklikleri, glukoz tüketimi ile doğru bağıntı içindedir; yani, yerel nöronal etkinliği yansıtır (Şekil 19-25). Kan akımını ölçmek için birkaç izotop, özellikle de H2

15O kullanılır. Artmış glukoz ve oksijen alımı için gerekli  olan artmış kan akımı, iyon ve metabolitlere bağlı değildir. Daha çok uyarılan nöronlardan kaynaklanan bir aracı, olasılıkla, nitrik oksidin endoteli gevşeterek kan akımını artırdığı düşünülmektedir. Ancak, unutulmamalıdır ki, enerji hem eksitatör, hem de inhibitör sinapslarda tüketilecektir. Bu nedenle nöral eksitasyon ve inhibisyon ile serebral enerji tüketiminin aktivasyon ve deaktivasyonu karıştırılmamalıdır. İskemi gibi bazı patolojik durumlarda, kan akımı ile metabolizma arasındaki sıkı bağıntı bozulur.

Özgül reseptör ligandlarının analoglarını işaretlemek için farklı izotoplar kullanılır (Şekil 19-23 ve 19-26). Bunlar güvenlidir, yarı ömürleri çok kısadır (2 dak). Modern düzeneklerde, tüm beyin bölgesel kan akımı, 40-90 san.lik 12 tarama seansı ile görüntülenebilir. Derin ve yüzeyel yapılar aynı duyarlıkta görüntülenir. Kısa yarı ömürlü radyoizotoplar hemen PET yakınındaki siklotronlarda üretilmek zorunda olduğundan, bu yöntem, hem pahalı, hem de zahmetlidir. Ancak, belirli araştırma merkezlerinde bulunmaktadır.

Tek foton emisyonlu bilgisayar tomografi (SPECT), PETe benzeyen bir tekniktir, ancak, kısa ömürlü izotop gerektirmez ve daha yaygındır. SPECT, gamma ışını formunda, tek foton radyasyonu yayan radyoizotoplardan (zenon-133, iyodin-123, teknesyum-99 gibi) yararlanır. Düşük yersel çözünürlüğü ve duyarlığı nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Yine de serebral kan akımı ve radioaktif işaretli ligand dağılımına ilişkin değerli bilgiler sağlar.

ŞEKİL 19-23ŞEKİL 19-25ŞEKİL 19-26İşlevsel görüntüleme teknikleri, belirli beyin alanlarında görülen yapısal değişiklikler ile metabolik anomalileri tanımlamaya ve

bunlarla davranış bozuklukları arasında bağıntılar kurmaya yarar. Ayrıca, normal deneklerde, bilişsel işlevlerin iyi yapılandırılmış / denetlenen ödev / testlerle araştırılmasını, yapı-işlev-davranış bağıntılarının anlaşılmasını sağlar (Şekil 19-27).

ŞEKİL 19-27

From nerve cells to cognitions: The internal cellular representation required for perception and action(Sinir hücrelerinden bilişime: İçsel hücresel temsiller hareket ve algı için gereklidir.)

Beynin 100 milyar sinir hücresine sahip olduğu düşünülürken bir sinir hücresinin incelenmesi ile mental aktivite hakkında ne düzeyde kayda değer bilgi  edinilebilir? Anotomi ve önemli fonksiyonel  bağlantılar anlaşıldığında,  ilerleme kısmen iyidir.  Bu durum hücresel seviyede çalışılmış duysal modalitelerden görme ile örneklenebilir. Retinadan, beyne, bilgiler her biri görüntünün farklı bir paternini taşıyan paralel yollarla iletilir ve bu ayrı veriler beynin kendi kurallarına göre birleştirilip görüntü oluşturulur.

Algının   farklı modaliteleri (görülmüş bir nesne, dokunulmuş bir yüz yada işitilmiş bir melodi) farklı duyu sistemleri tarafından fakat benzer bir şekilde işlemlenir. Her sistemde reseptörler ilk analizi ve uyaranın değişmesini sağlarlar. Reseptörler her sistemde kendine ait uyaranlara (ışık, basınç, ses yada kimyasal kokular) hassaslaşmıştır.  Bir reseptör uyarıldığında örneğin bir görüntü ile retina hücreleri uyarıldığında görüntünün bir özelliğini temsil etmek üzere özel bir ateşleme paterni ile yanıtlanır. Her duyu sistemi bu şekilde uyarandan bilgiyi elde eder ve bu bilgiyi serebral korteksin özel bölgelerine doğru transfer eder. Kortekste farklı duysal modalitelerin temsil edildiği farklı ünimodal bölgeler, özel korteks içi yollarla multimodal assosiasyon alanları ile bağlantı kurarlar. Bu assosiasyon alanları sinyalleri seçer ve bütünleştirir.

Böylece beyin birleştirilmiş bir algı üretir. Sinir hücreleri normal kişiler arasında fazla değişmeyen genel bir plana göre sıralanıp değişmişlerdir. Bununla birlikte bağlantılar tüm bireylerde tam olarak ayni de değildir. Sonraki bölümlerde öğreneceğimiz gibi hücreler arası bağlantılar   aktivite   ve   öğrenme   ile   değiştirilebilir.   Bu   özel   durumlar   ,   değişiklik   yapabilme   kapasiteleri   nedeniyle   hep   göz   önünde tutulmalıdır. 

Sinir,  bilimciler  beynin nasıl  çalıştığını  anlayabilmek  için hücresel  yaklaşımın gerekli  olduğuna  inanırlar.  Fakat  bu yaklaşımın yeterli de olmadığı kanısındadırlar. İnsanların nasıl düşündüğünü, davrandığını, hissettiğini ve hareket ettiğini anlamakta beynin integratif işleminin anlaşılması temeldir. Hücre biyolojisi, sinir bilimleri, beyin görüntüleme, bilişimsel psikoloji, davranışsal nöroloji ve bilgisayar bilimi gibi çeşitli alanlardan gelen metodların bir kombinasyonu beyne �bilişimsel sinir bilim� adı verilen fonksiyonel bir yaklaşım kazandırabilir.

Bu konuda ilk önce davranış çalışılırken bilişimsel sinir bilimin bütünleştirci bir yaklaşım olduğu tartışılacaktır. Karmaşık mental süreçlerde  bu  yaklaşımın  başarısı   gösterilecek  ve   sonunda  böyle  deneyimler  bilinçli   farkındalık   ve   seçici  dikkate  dayandığından,   aynı yaklaşımın bilincin anlaşılmasında bilimsel bir yaklaşım olabilirliği tartışılacaktır. Kitabın bazı kısımlarında, Algı hareket, his, dil ve hafıza bilişimsel sinir bilimin 5 temel alanı olarak ele alınacaktır. 

Bilişimsel Sinir Bilimin Temel Amacı, Zihinsel işin sinirsel temsilinin araştırılmasıdır.

Normal mental aktivitenin akademik çalışılması 19. yüzyılın sonlarına kadar filozofinin bir altalanı idi. 19. yüzyılın ortalarından itibaren  deneyselci   yaklaşım deneysel  psikolojinin  ayrı  bir  disiplin  olarak  doğmasına  yol  açtı.  Deneysel  psikoloji  başlangıçta  duyularla ilgilendi. Yüzyılın değişmesiyle psikologların ilgileride öğrenme, hafıza, dikkat, algı ve istemli harekete doğru değişti. 

İnsanda   (Hermann   Ebbinghaus   1885)   ve   hayvanda   (Ivan   Pavlov,   Edgar   Thorndike)   basit   öğrenme   deneylerinin   bulunup uygulanması davranışçılık okullarının doğmasına yol açtı. Davranışçılar özelliklede J.B. Watson, B.F: Skinner özellikle beynin gözlenemeyen işlemlerine odaklanılırsa, davranış deneylerinin diğer fizik bilimleri deneyleri gibi başarılamayacağını savundular. Davranış bilimciler, bilinçli farkındalık gibi gözlenemeyen süreçlerin bilimsel çalışmalarla   incelenemeyeceğini düşündüler. Bunlarla uğraşmak yerine fizik uyaranlara karşı verilen gözlenebilir yanıtlara konsantere oldular. Davranışın  bu basit formlarında çalışarak erken başarılar elde ettiler. 

Böylece davranışçılar, zihinsel süreçleri büyük oranda ihmal ettiler. 1950�lerde ki bu dönem davranışçıların çok etkili oldukları bir  dönemdi,  pek çok psikolog gözlenebilir  davranışın  her şey olduğunu düşünüyordu.   Böylece bir  girdi  ve buna bağlı  bir  çıktı olarak algılıyorlardı. Bu da davranış çalışmalarının kısıtlı tekniklere sıkışmasına neden oldu. 

Böylece   1960�larda   kognitif   psikolojinin   doğması   güç   olmadı.   (Frederick   Bartlett,   Edwin   Tolman,   Geoerge  Miller,   Noam Chomsky,  Ulric  Neisser,  Herbert  Simon   ve  diğerleri)  Bu   ilk  kognitif  psikologlar,  Gelstalt  psikolglarından  etkilenerek  dünya  hakkındaki bilgilerimizin algı sistemlerimize dayandığı ve algınınsa sadece gelen bilgiye değil bunun beyinde işlemlenmesinede bağlı olumlu bir süreç olduğunu göstermeye çalıştılar.

Böylece  kognitif  psikoloji,   sadece basit  girdi  çıktı  ile  değil  hareket  ve  algının   işlemlenmesinide  incelemeye başladı.  Kognitif psikologlar sadece bu yolla bir kişinin davranışı ile gördükleri, hatırladıkları yada inandıkları arasındaki ilişkinin  anlaşılabileceğini tartıştılar. Davranışçıların bu çalışmaları bilinç gerekmeyen basit refleks aktiviteye sıkıştırmaya çalıştıkları açıktır. Daha kompleks hareketlere mental süreçlerin girdiği ve bunların çalışmaya uygun olmadıkları iddia edilmiştir. 

Bilimsel dikkat yeniden kompleks mental aktivitelere yöneldi, psikologlar bilgi işlemlenmesine odaklandılar. Davranışın bilşimsel yaklaşımı  hem  algının  hemde  hareketin   içsel   temsilini   gerektiriyordu.  Beyin,   fiziksel   bir   organ  olduğundan,   algı   yada  hareketin   içsel temsilinin, algı ve hareketi kodlayan sinir hücrelerinde nöral aktivitenin farklı paternleri ile oluşmuş olabileceğini düşündüler. İçsel temsil bir  nöral temsildir: nöral aktivitenin bir temsili.

Bu  içsel  temsilin fazla önem kazanması  ile  ise  içsel temsili  gösterilemeyen alanların çalışılması zorlaştı.   Bu bilgiler olmadan denyesel çalışmanın imkansız olduğu düşünüldü. Günümüzde, görsel, vücut duyuları ve harekete ait hücresel çalışmalardaki büyük gelişme mental  süreçlerin nörobiyolojik olarak  incelenmesine olanak vermiştir.  Şimdi planlan hareketin ve duysal  uyaranın, duysal  yada motor yollarındaki nasıl aktivite oluşturduğunu biliyoruz. 19. konuda da belirtildiği gibi gelişmiş radyolojik görüntüleme yöntemleri ile bunların artık insanda gösterilmesi mümkün. 

Bilişimsel sinir bilim , kognitif fonksiyon çalışmalarının 5 temel yakalşımını bütünleştirir.

Bilişimsel sinir bilim zihinsel aktivite çalışmalarında bütünleştirici bir yaklaşımdır. 1. Teknik, 1960-70�lerde Ed Evants ve  Vernon Mountcastle tarafından geliştirilmiş olan tek hücre aktivitesi çalışmalarıdır. Bu çalışmalar primatlarda dahil pek çok hayvanda   intakt ve davranış   sırasında   kayıdı   mümkün   kılmıştır.   Bu   teknik   kontrollü   davranışsal   durumlar   altında   hücrenin   bireysel   hareketlerinin saptanmasında kullanıldı. Stimülasyon ve lezyon çalışmaları ile  desteklendi. Bir hücrenin davranışla gözlenen artan ve azalan aktivitelerinin korelasyonu yapıldı. Bu çalışmalarla hayvan tipik yada duysal bir işle meşkulken hücresel düzeyde algısal ve motor süreçlerin incelenmesi  mümkün oldu. 

2.   teknikte,   maymunlarda   yapılan   hücresel   çalışmalar,   dikkat   ve   karar   verme   gibi   yüksek   bilişsel   süreçlerde   özel   beyin bölgelerinde hücrelerdeki ateşleme paternlerinin korelasyonu yapıldı. Bu değişik yolla davranış hem deney hayvanlarında hemde insanda çalışıldı.  Davranışçı  akımlara  benzemeyen bir   şekilde   sadece  uyarana  yanıtın  değil  bunun yerine  beyinde  davranışların  yol  açtığı  bilgi işlemlenmesinede odaklanıldı.

3. teknikte gelişimsel psikoloji ve Sinir bilimindeki gelişmeler mental süreçlerle etkinleşen beyin lezyonlu hastaların davranışsal analizleri   ile  yeniden  ilgenilmesini  sağladı.  Bu alan avrupa hala önemlidir   fakat  amerikada  ihmal  edilir.  Beynin özel  bölgeleri   lezyonlu hastalar,  oldukça özel  bilişimsel  bozukluklar  gösterirler.  Lezyon çalışmaları  bilişimin  tek  bir  süreç  olmadığını  ve  her  biri  bağımsız  bilgi işlemleme modüllerinden oluşan bir kaç kognitif sistem olduğunu göstermiştir. Örn: Duysal algı ile ilgili kognitif sistemin bir proto tipi olan görsel sistem, renk, şekil ve hareket ile ilgili bilgilerin işlemlendiği özel parelel yollara sahiptir. 

4. teknik. Yeni radyolojik görüntüleme teknikleri (PET, MRI, manyetoansefalografi ve voltaja duyarlı boyalar) yaşayan insanda özel zihinsel işlem yapan nöron topluluklarındaki aktivite değişikliklerini ilşkilendirmeyi mümkün kılar (19. konu)

5. teknik. Bilgisayar bilimleri bilişimsel sinir bilime farklı katkılarda bulunur. Bilgisayarlar büyük nöron topluluklarının aktivitelerin modellenmesini ve özel davranışlarda beynin özel bölümlerinin rolleri hakkındaki fikirlerin test edilmesine olanak sağlar. Konuşma gibi  karmaşık  bir  davranışın  yapılanmasını  anlamak  için  sadece yolların  ve  bireysel  hücrelerin  yapılanmasını  değil  aynı  zamanda beyindeki fonksiyonel network yapılarınıda anlamalıyız. Network yapıları kendilerini oluşturan hücrelerin yapılarına bağımlıdır fakat network içinde çok farklı yapıda hücreler olabilir. Bu bilgisayar yaklaşımı, biyofizik ile birleştiğinde algı, 1 uyaranın fiziksel katkıları arasındaki birlikteliği  analiz ederek tüm sistemin karekterizasyonuna yardımcı olabilir.

Bu konuda bilişimsel sinir bilimci bir yaklaşım ile nesnelere nasıl dokunulabildiğinin nöral temsili ile ilgileneceğiz. Vücut yüzeyinin nöral   temsili   olan  Kişisel uzayın  gösterimi   ile  başlayacağız.   Primer  olarak  bu   temsilin  nasıl   oluştuğunu,   vücut   yüzeyinin  durumundan korteksin durumunu ve bu haritanın vücudun bir bölümünün kaybıyla nasıl değiştiğini, fantom fenomenleri inceleyeceğiz. Kişisel uzayın gösterimi, ünimodal ve multimodal assosiasyonlarla çok kompleks �peripersonal space� ve ekstra personal space (vücudun çevresinde daha   geniş   bir   alan)   incelenecektir.   Son   olarakta   posterior   parietal   lob   assosiasyon   korteksinde   uzaysal   temsilin   birlikteliği   uzayın hatırlanması ve hayal edilmesine yol açabilir. 

Hücresel düzeyde çalışılabilen kişisel uzayın, beyinde, sıralı bir temsili vardır.

Sinirsel temsile içsel temsil dediğimizde, sinirsel temsil teriminin iki yol için kullanıldığına dikkat etmek önemlidir. 1. bu terim basitçe   serebral   korrteksteki  duysal   afferentlerin  organizasyonu   için   kullanılır.  Örn:   her  duyu   sistemi   afferent   liflerle   vücut   yüzeyinin topografik bir haritasını oluşturur.  2. vücudun çevresindeki uzayın kortikal temsili gibi çok daha karmaşık durumları refere edebilir. Burada temsil   topografik   değil   dinamiktir.   Temsil   hücrelerin   ateşleme   paternlerinde   kodlanmıştır.   Bu   hücrelerin   ne   topografik   nede   yüzey reseptörleri ile birlikteliği gereklidir.

Belkide  içşsel   temsilin  en basit  örneği  vücut yüzeyininkidir   (kişisel  uzay).  Somatik duysal  sisteme aracılık  eden dokunma ve propriosepsiyonun çalışılmasıyla etraflı olarak açıklanmıştır. Dokunma, nesnelerin şekil, yapı ve sertlikleri gibi özellliklerinden başka vücut yüzeyimiz ile ilgili bilgileride sağlar. Propriosepsiyon, ekstremitelerimizin ve parmaklarımızın hareketli yada statik olduğu ile ilgili bilgileri sağlar (23, konu)

Dokunma durumunda,  deride reseptörleri  olan primer duysal  nöronlar uyaran enerjisini  nöral  olaya çevirirler.  Bu başlangıç aktivitesi   bir   kaç   işlemleme   basamağından   sonra   parietal   lobda   duysal   alanda   sonlanırlar.   Somato   duysal   sistemde   her   işlemleme basamağında girdilerin uzaysal konumu korunur. Böylece vücut yüzeyinin bir nöral haritası yaratılır.  Komşuluklar vücuda benzer ve her alanın aktivitesi bir vücut yüzeyi ile direkt ilşkilidir.Vücut yüzeyinin sinirsel haritası, ilk olarak, büyük kayıt ve uyarı teknikleri kullanılarak postsentral girusun yüzeyinden elde edildi.. (şekil 20-1) somatoduysal sistemin sinirsel mimarisi 

Üst:  somatik duysal  korteksin parietal   lobda yandan yerleşimi  gösterilmiştir.  SI   (primer),  SII   (sekonder)  ve posterior  parital korteks gösterilmiştir. 

Alt:   4 farklı hücremimarisi gösteren SI�in bir kesisi gösterilmiştir.  Farklı bölge : Brodman�nın 3a,3b, 1, 2 alanları  ve SI�in motor korteksin 4. alanı ve posterior parietal korteksin 5 ve 7. lanları ile yakınlıkları gösterilmiştir.

1930�ların   sonlarında   Wade   Marshall   kortekste,   hayvanların   vücut   yüzeylerine   dokunarak  �uyarılmış   potansiyel� oluşturulabileceğini buldu (şekil 20-2). Uyarılmış potansiyeller binlerce hücrenin toplanmış aktivitesini gösterdiğinden elektrik sinyali olarak kaydedilebilirler ve makroelektrotlar kullanılarak yazdırılabilirler. 

şekil 20-2 duysal kortekste vücudun özel bölgelerinin sinirsel temsilinin ilk haritası uyarılmış potansiyel paterni temeline dayanır. Şekilde,   sağ   avuç   içine  hafif  deği   duyusu  uygulanarak,  maymunda   sol   postsentral   girusta  büyük  nöron  gruplarında  oluşan  uyarılmış potansiyeller gösterilmiştir. Ilk 2 parmaktan güçlü son 3 parmaktan ise zayıf yanıtlar elde edilmiştir.Uyarılmış yanıt metodu, Marshall, Clinton Woolseyve Phlip Bard tarafından kullanılarak maymunun postsentral girus yüzeyinde, vücut yüzeyinin sinirsel temsili haritalandı(şekil 20-3).şekil 20-3 maymunda, dokunma uyaranlarına kortikal yanıtın haritası.

A-    Brodmanın 3ave 1. bölgelerinde, sağ elin dorsal ve palmar yüzeylerinin uyarılmasının yanıtları siyah noktalı alanda 2 harita olarak gösterilmiştir.

B-     Herbir alan faklı olarak renklendirilmiştir. Soldaki alan SI�deki 3a ve 3b alanlarının sağdaki ,ise SI�deki 1. alanın gösterimidir. İnsan duysal kortekside nöroşurijiyen Wilder Penfield tarafından epilepsi ve diğer beyin hastalarının ameliyatları sırasında benzer şekilde haritalandı. Penfield lokal anestezili hastalarda çalıştı, postsentral girusun yüzeyinden çeşitli noktaları uyararak hastalara ne hissettiklerini sordu. Penfield bu alanların uyarılmasının bedenin karşı tarafında duysal bir duygulanıma yol açtığını buldu. Penfield�in haritası, Marshall, Woolsey ve Bard�ın maymundan elde ettiğine benzerdi. Şekil 20-4�tede gösterildiği gibi en medialde bacakla başlayıpgövde, kollar, yüz, dişler dil ve özefagusla biter. Büyüklükler duysal önemle orantılıdır. Baş parmak ayak başparmağından, yüz başın arkasından çok daha fazla yer kaplar. Bu durum diğer hayvanlarda da benzerdir (şekil 20-5).          Şekil 20-4 kaslardan ve vücut yüzeyinden gelen motor ve duysal projeksiyonlar kortekste sıralı bir şekilde düzenlenmişlerdir.          Şekil 20-5 Korteks duyunun alt modalitelerinin her biri için vücudun bir haritasına sahiptir.           Daha sonraki çalışmalarda mikro elektotlar kullanılarak her bir nöronun yanıtı ayrı ayrı kaydedilerek primer duysal kortekste 4 tane hemen hemen tam vücut haritası saptandı. (Brodmann 3a, 3b , 1 ve 2 de birer harita saptandı.) (şekil 20-6)          Şekil 20-6 primer somatik duysal kortekste 4 alanın herbiri, vücut yüzeyinin tam bir temsiline sahiptir. Her alan temelde aynı vücut haritasına sahip olmasına rağmen, her temsil farklı bir bilgi tipini gösterir. Kaslar ve eklemlerden gelen duysal bilgiler, ekstremitenin propriosepsiyonu için önemlidir ve 3a�da temsil edilir. Dokunma için önemli olan deriden gelen bilgiler 3b�de temsil edilmiştir. Deriden gelen bu bilginin daha ileri işlemlenmesi alan 1�de, kas ve eklemlerden gelen bilgi ile kombinasyonu ise alan 2�de yapılur. Alan 1�de küçük bir lezyon dokunarak ayırt etmeyi bozar, alan 2�de lezyon ise avuçtaki nesnelerin şekil ve boyutlarından tanınma yeteneğini bozar. Vücudun kortikal haritalarının düzenliliği klinik nörolojik muayenelerin temeli olmuştur.          Vücudun yüzeyinden beynin duysal haritasının tahmini, retina, kohlea ve olfaktor epitelin haritası ve bunlara paralel motor harita , klinik   nörolojinin   nasıl   çok   basit   aletlerle   akut   tanısal   bir   disiplin   olabildiğini   açıklar.   Somatoduysal   sistem   içindeki   bozukluğun   yeri kaydadeğer bir çabuklukta saptanabilir. Çünkü beyindeki fonksiyonel yolların anotomik organizasyonu, özel duysal ve motor davranışlar arasında direkt bir birliktelik vardır.            Nörolog  John Hughlings Jackson özel  duysal  bir  nöbeti kendi  adıyla  tanımlamıştır.   Jacksonien epilepsi  atağında pareztezi   (uygun olmayan hisler) yada hissizlikvücudun bir noktasından başlar ve yayılır. Örn: hissizlik bir parmak ucundan başlayıp şu sıra ile yayılabilir: ele, ön kola, karşı omuza, arkaya ve aynı tarafta bacağa.Kişisel uzayın içsel temsili deneyimler tarafından değiştirilebilir.           Vücut  yüzeyininin kortikal  haritasının kaba bağlantıları  olduğu (derideki   reseptörlerden gelen yollar)  ve bunların gelişimin erken dönemlerinde ortaya çıktığı basitçe kabul edilebilirdi. Fakat kortikal haritalar yetişkinlikte bile afferent yolların kullanımı ile değişebilir. 2 çalışma özellikle bunu göstermekte önemlidir. 

1-         Normal hayvanların detaylı topografik haritaları, bireyler arasında kayda değer değişiklikler olduğunu göstermiştir.Ama bunun genetik mi yoksa deneyimle mi oluştuğu ayırtedilememiştir. 

2-        Maymunlarda yemek elde etmek için dönen disklere orta parmaklarının ucu ile dokunmaları öğretildiğinde deneyimle haritada değişiklik   gösterilmiştir.   Bu   çalışma   ile   birkaç   ay   diske   dokunduktan   sonra   bu   parmağın   korteks   alanının   büyüdüğü gösterilmiştir. Bu çalışma sonucunda parmak uçlarının kullanımının kortikal bağlantıları güçlendirdiği sonucuna varılmıştır(şekil 20-7).

Şekil 20-7 seçilmiş parmakları artmış kullanımı bu parmakların kortikal temsilini genişletir.           Yoğun kullanım yada kullanmama bu bağlantılarda çok dramatik değişiklikler yaratabilir.  Birkaç maymunda 10 yıl  kadar süren bir çalışmada,   üst   ekstremitesi   (kol)   duysal   sinirlerinden   tamamen   yoksun   bırakılmış.   Kortikal   alnı   kolun   yakınında   bulunan   normal innervasyonu olan yüze ait kortikal normalde kol olan alanadoğru giderek genişlemiştir.           Hangi mekanizma bu değişikliklerin altında yatar? Son kanıtlar somatik duysal korteksteki nöronların afferent bağlantılarının birlikte ateşleme temelinde oluştuğunu düşündürür.           Michael Merzenich ve ark. Birlikte ateşleyen hücrelerin bir araya bağlandığı fikrini test etmek için maymunun komşu iki parmağını birbirine   diktiler.   Bağlantılı   parmaklar   birlikte   kullanılacaklar   ve   bu   yüzden   komşu   parmakların   deri   yüzeyinden   gelen   inputlarının korelasyonu artacaktır (şekil 20-8).Şekil 20-8  İnsan elini kortikal temsili değiştirilebilirAfferent   liflerin   yeniden  organizasyonu   insan  beyninde  de  oluşurmu?  Magnetoansefalografi  normal   insanda  milimetrik   tahminle  elin işlevsel haritasını oluşturmakta kullanılabilir. Bu görüntüleme tekniği normal bir erişkin ile sindaktili (konjenital bitişik parmak) bir hastanın el alanlarının karşılaştırılmasında kullanılmıştır. Bu hastalarda parmakların bireysel kullanımı imkansızdır. Tüm el korole hareket eder . Bu hastaların kortikal el alanları normal kişiden küçüktür. Ve parmakların kortikal temsili ayrı değildir (şekil 20-9).Şekil 20-9 Parmaklar  operasyonla ayrıldığında,  haftalar   içinde korteksteki   temsillerde bireyselleşir.  Korteksteki  alanları  genişler  ve parmak araları normale yaklaşır (şekil 20-10).Şekil 20-10Fantom ekstremite sendromu kortikal inputların yeniden düzenlenmesinden kaynaklanabilir.

Ekstremitesi   ampute  olmuş  pek   çok  hasta   kayıp  ekstremiteye  ait   yanlış  duysal  deneyimlere   sahiptir.   Bu   fenomen  fantom ekstremite sendromu olarak bilinir. Hastalar kayıp ekstremitenin varlığını hissederler, çevrede dolandığını hatta birileri ile tokalaştıklarını bile hissedebilirler. İnsanlar sıklıkla bu fantom ekstremitede korkunç ağrı duyarlar. Fantom ekstremite duygulanımı ve ağrı sinir dokusundaki skardan medulla spinalise giren impulsların katkıları ile birliktedir. Aslında skarın çıkarılması ya hemen üzerindeki duysal sinirin kesilmesi bazı vakalarda ağrıyı azaltır.            Buna   rağmen   Vilayanur   Ramachandran   tarafından   son   yıllarda   yapılan   elini   kaybetmiş   hastaların   somatoduysal   korteksinin görüntüleme çalışmaları,  fantom ekstremite duyguları  için başka bir açıklama getirmiştir.  Bu çalışmalar göstermiştirki fantom duygular, kortikal devrelerde yeni düzenlenmelere bağlıdır. Elden gelen afferentlerin ulaştığı alana komşu yolların afferentleri daha geniş bir alana uzanır. Daha önce maymunda afferentleri kesilmiş ekstremitelerde olduğu gibi. Yarım düzineden fazla hastada araştırılmış ve hastaların tümünde kesilmeden önce elin   temsil  edildiği  korteks alanının  en azından derinin diğer  bölgelerinden afferentler  aldığı  gösterilmiştir. Ramachandran,   bunu  �remapping of reffered sensation�  (yönlendirilmiş  duyuların   yeniden  haritalanması)olarak   adlandırmıştır.   Bu yönlendirme vücutta rastgele olmaz. Bazı hastalar kayıp ele ait 2 adet yönlendirilmiş duygu alanına sahiptir. Bunların biri yüzde diğeri üst koldadır (şekil 20-11).Şekil 20-11          Bu yönlendirilmiş duyuların üst kol ve yüzden gelen afferentler gerçeği yüzünden tamamen tahmin edilebilir, bunlar normalde elden gelenlerle birlikte giderler ve şimdi önceden ampute elden gelen bilgilerle meşkul olan kortikal alanı sinirlendirirler. Magnetoansefalografi 

yüzden,  elden,  ayaktan kortekse  gelen   inputları  haritalamakta  kullanılmıştır.  Yüzdeki  bir  nokta   ile  her  bir  parmak arasında direkt  bir birliktelik  vardır.   (şekil  20-11).  Normal   insanda sağlam elden gelen afferentler  koldan ve yüzden gelenlerin arasına yerleşmiştir.   Daha önceden eli   temsil  eden alanda  şimdi  yüz  ve  kol   ile   ilgili   temsiller  vardır.  Böylece,  kolda  yada  yüzde  bulunan dokunma reseptörleri, kortekste eskiden kayıp kola ait hücrelerle kontakt kurarlar. Gerçek olduğu gibi hayal edilen yada hatırlanan ekstrapersonal uzay posterior parietal assosiasyon korteksinde temsil edilir. Primer   duysal   korteksteki   nöronlar,   anterior   parietal   lobun   yüksek   düzeyde   somatik   duysal   alnına   ve   posterior   parietal korteksteki(Brodmanın  5-7)  multimodal   assosiasyon  alanına  porjekte  olurlar.   Posterior  parietal   assosiasyon  korteksi   görme  ve   işitme korteksleri   ile   hipokampustanda   bilgiler   alır.   Bu   alan   somatik   duyuları   diğerleri   ile   kombine   ederek   3   boyutlu   algı   ve   nesnelerin manipulasyonunun planlanmasında görev alır. Bu alan beynin yüksek mental süreçleri için çalışır. Bu alanlardaki lezyonlarda primer duysal bozukluk oluşmaz. Bu alanın lezyonu duysal kanalların fonksiyonu normal olmasına rağmen nesnelerin algılanmasındaki bozukluk olan, agnoziyi  oluşturur.  Agnozideki  eksiklik karmaşıktır.  Örn:  spasyal  algı,  visuomotor bütünleştirme veya seçici  dikkat gibi.  En çok görülen agnozide   lezyon   sağ   posterior   parietal   görme   korteksindedir.   Kısmen   dramatik   bir   agnozi  astereognosis  tir(dokunma   ile   nesnelerin tanınamamasıdır. Bu agnozi genellikle sol taraftaki paraliziye eşlik eder.           Astereognosis�li hastalar kendi görüntülerinin vücutlarının ve çevrenin sol tarafını ihmal ederler. Böylece kişi bu tarafını temizlemez giydirmez yada soymaz. Buna kişisel ihmal sendromu denir. Kendi kol ve bacaklarını ihmal ederler. Bu paralizili kolve bacaklarına bir zarar vermeden hastaneye kaldırılmalıdırlar.             Bazı hastalarda bu ihmal sendromu daha da genişleyerek çevreyide kapsar.  Uzaysal ihmal  oluşur.Bu durumlarda sol tarafı çizimle kopyalama yeteneği   şiddetle  bozulmuştur.  Hasta  bir  çiçeğin  sadece sağ   tarafını  çizebilir.  Bir   saat  çizmesi   istendiğinde sadece  sağdaki numaraları yazıp soldakileri ihmal eder(20-12)Şekil 20-12           Uzaysal   ihmalin   oldukça   dramatik   bir   örneği,   sağ   posterior   parietal   korteksi   etkilenmiş   inmeli   Alman   sanatçının   yaptığı   kendi portresinde görülür. İnmeden 2 ve 3,5 ay sonra yapılan portrelerde yüzün sol yanında temel bir ihmal bulunur. Hastanın tamamen iyileştiği 9. ayda bile hafif bir ihmal hala devam etmektedir.(20-13)Şekil 20-13Uyaranın   uzaysal   ihmali   kaydadeğer   biçimde   seçici   olabilir.   Sağ   hemisfer   hasarını   izleyen   ihmal   sendromlu   hastaların   incelenmesi, nesnelerin şekillerinin algılanmasında önemli seçici bir eksiklik olduğunu göstermiştir. Görsel yollar sağlam olmasına rağmen böyle hastalar, bir nesnenin tüm parçalarını göremez. Bu klinik bulgular normal duysal algı yollarının 2 devreden oluştuğunu düşündürür: 

1-     nesnenin tüm şekli2-    tüm şeklin lokal parçaları

Şekil 20-15Görsel sistem bir nesnenin tümüne yada bir özelliğinde dikkat toplandığında aktive olan ayrı devrelere sahiptir.Global dikkat verildiğinde (altsol) sağ hemisferde görme korteksinde aktivasyon, özelliklere dikkat edildiğinde ise(alt sağ) sol hemisferde görme korteksinde aktivasyon oluşur. Nesnenin bir global bihaline birde özelliklerine odaklanırsa (üst sağ) parietal ve prefrontal bölgelerde aktivasyon olur.          Temsili ihmal, sağ yada sol görme alanının sahnenin iç temsilinde ihmalidir. Bu durum ilk defa Edoardo Bisiach tarafından Milan�da sağ parietal lobu hasarlı bir grup hastada gösterilmiştir. Hastalara hastanede otururlaken şehir merkezindeki binalarla ilgili sorular sorulmuştur. Piazza Del Duomo ve katedral merkezde karşılıklı bulunmaktadır. Hastalara  Piazza Del Duomo�yu ve çevresindeki yapıları anlatmaları istendiğinde bu hastalar sağdaki binaların tümünü tanımladıkları halde soldaki binaları hatırlayamadılar. Bu defa aynı hastalara katedral hakkında sorular sorulduğunda yine benzer yanıtlar oluştu. Fakat bu defa geçen defa hatırlayamadıkları binaları hatırlayıp, geçen defa ise hatırladıklarını bu defa  hatırlayamamışlardı. (20-16).           Bu gözlemden görme alanının kişinin kendini referans alarak oluşturulduğunu düşünebiliriz. Çünkü hastalar merkezdeki tüm binaları bilip hatırlayabilmektedirler. Fakat her zaman sağ görme alanına düşenleri hatırlayamamaktalar. Kişinin yönü değiştirildiğinde yine sağa düşenleri hatırlayamamaktadırlar.            Son yıllardaki,  normal   insanlara  uygulanan PET çalışmaları  göstermiştir  ki,  kişilere  gösterilen  bir  a  harfini,  a  olarak  hatırlamaları istendiğinde aktivite aynen görmede olduğu gibi  görme korteksinde oluşur.  Posterior  parietal  korteks hasarlandığında,  görme algısıda, hatırlamada hayal etmede bozulur. Üstelik pek çok düzenekte, posterior parietal korteksin hafıza devrelerinde güçlü aktivasyonu görsel hayal için gerekir. NÖROBİYOLOJİK ANALİZLERLE BİLİNCE ULAŞILABİLR Mİ?Bilinç, zihnin biyolojik teorisi için temel bir problem gibi görünmektedir.

Bu görsel ihmal çalışmalarında, tüm diğer bilimlerin ve bilişimsel sinir bilimin, büyük sırlarından biri gündeme gelmeye başlar,  bilincin   doğası.   Bilincin   özel   karekterleri   filozoflar   arasında   tartışılmıştır.   Çünkü   indirgemeci   bilimsel   terimlerle   bilincin   nasıl açıklanabileceğini görmek çok zordur.           Bu kitapta zihin, beynin işelemlerinin bir bütünü olarak adlandırıldı. Bilinç, beynin bir işlevidir ve bu yüzden öncelikle bilince yol açan nöral mekanizmaları tanımlamaya çalışacağız. Fakat nereye yada neye bakacağımızı bilemiyoruz. Bu yüzden öncelikle bilincin özellikleri ve oluşması hakkında bazı teorilerin ortaya atılması gerekiyor.          Bilinç farkındalık durumunun sıradan bir düşüncesidir. John Searle ve Thomas Nagelgibi filozoflar farkındalığın 3 dominant özelliğini  açıkladılar.Subjectvity (öznellik)Unity (teklik)Intentionality (isteklilik)

Erken dönemlerde pekçok filozof bilince dualistik görüşle baktı. Vücut fiziksel bir varlıktı fakat zihin değildi.Bu yüzdende doğal bilimlerin konusu olmaya uygun değildi.            Bilinçle uğraşan çağdaş filozofların hemen tümü, bilincinbeynin fiziksel yapılarından kaynaklandığı görüşündedirler. Bilincin beynin diğer fonksiyonlarında olmayan özellikleri, bilinci, fiziksel açıklanması çok zor bir bilimsel problem haline getirir.            Colin ve McGinn gibi bazı filozoflar, beynin mimari yapısının insanın sınırlı  kognitif kapasitesi ile çözülemeyeceğine bu yüzden de bilincin çalışılması uygun olmayan bir durum olduğuna inanırlar. Diğer yandan Searle ve Nagel insan mental süreçleri ile bilincin analizine ulaşılabileceğine ve bilincin, beynin özel bir süreci olduğuna inanırlar.           Son olarakta, Daniel Dennett birproblem olduğunu inkar eder. Bu yüzdende, jakson ile tartışmıştır. Jakson bilincin beynin çalışmasının bir yargısı olmadığını fakat basitçe assosiasyon alanlarının komputasyonal çalışması sonucu oluştuğunu iddia etmiştir.            Daha önce söylenen bilincin 3 temel  özelliği  onun subjektif özelliklerinden gelir.  Searle ve Nagel  ,  bilinçli  dikkat gerektiren özel  deneyleri yaparken bilinç için önemli olduğu bilinen beyin bölgelerinde, nöronların elektriksel aktivitelerinim kaydı ile bir kişinin bilincinin çalışılmasının başarılabileceğini öne sürdüler. Fakat daha sonra bu sonuçları nasıl açıklayacağız? Bir grup nöronun ateşlemesi, nasıl  böyle 

özel  bir  deneyime yol   açar?  Avuçtaki  bir  nesneyi   tanımaya  çalışırken   talamus  ve   somato  duysal   kortekste  aktşvasyon  olur,  bir  anne çoçuğunun yüzüne baktığında beyinde yüz tanıma bölgesindeki nöronlarda ateşleme olur.           En basit bir durumda bile özel nöronların ateşlemelerinin nasıl bilinç olgusuna yol açtığı henüz bilinmemektedir. Aslında Searle göre objektif bir fenomenin ağrı gibi subjektif bir deneyime nasıl neden olabildiğini gösteren uygun teoritik bir modelin eksikliğidir. Çünkü bilinç şu anda çalışamayacağımız kadar subjektiftir. 

Nagel�in   söylediklerinin   aksine   indirgeyici   bir   yaklaşımla   subjektif   deneyimlerin   elemanlarının   birer   birer   çalışılmaya başlanmıştır. Bu elemanların, atomları ve molekülleri gibi beynin temel parçalarıdır. Nagel�e göre nesneye karşı nesne indirgemesi, en azından   temelde   sorun   yaratmaz.   Fakat   tekniğin   ilerleyip   beyinde   işlemleme   sürecinde   bilince   ait   işlemlemelerin   hücresel   düzeyde saptanması gerekir.

Filozofları önlemlerine rağmen nörobiyologlar bilince indirgeyici bir yaklaşım uyguladılar. Bilinç ile çalışan sinir bilimcilerin çoğunun amacı Nagel�in hayalinden çok daha küçüktü. Bilimsel düşüncede bir devrime doğru 

giden   çalışmalar   gerekli   değildi.   Bilincin   çalışılmasındaki   pek   çok   güçlük   olmasına   rağmen,   bu   zorluklar   tamamen   yasaklanmasını gerektirmez.  Bu  iyimser  düşünce,  sinir  bilimcilerin  bilincin  bu öznellik  ve  teklik  gibi  özellikleri   ile  acil  olarak   ilgilenmeleri  gerekmediği gerçeğine bağlı idi. 

Fizikçi Steven Weinberg �Ben kimsenin nasıl hisssettiğini göremem fakat George, George olarak nasıl hissettiğini bilebilir. Diğer yandan duyguları hakkında söyledikleri ve bilinciyle ilgili bilgileri dahil George�un davranışlarının indirgenmeci bir biçimde en azından temel de açıklanabileceğine inanabilirim� demiş.

Gerçekten sinir bilimciler, bireysel deneyimleri dikkate almaksızın algının nörobiyolojisini anlamada kaydadeğer ilerlemelerde bulunabilmektedirler. Filozof Patricia Churchland  bilişimsel sinir bilimcilerin, renk görmenin nöral temellerini anlamada, hepimizin gördüğü mavinin yani olup olmadığına dikkat etmeden   önemli yol aldıklarını hatırlattı. (Bu öznel özelliklere  qualia denir) qualia�ya hiç öenem verilmeden renk görme ile ilgili  pek çok ilerleme oldu fakat davranışın nörobiyolojik yaklaşımında qualia�ya ait soruların hiçbirinin bir anlamı yoktu. Bir sonraki bölümde göreceğimiz gibi, beyin bir nesneyi algılarken gerçekten oluşturur, fakat sonuçtaki algı öznel bir şey değildir, nesnenin özelliklerinden bağımsız olarak ortaya çıkmaz. Akssiyon potansiyelinin nasıl anlam kazandığını hala anlayamamaktayız. Niye bir yüz gördüğümüzde infeior temporal kortekste nöronlarda ateşleme olur?

Churchland  bilincin bu öznelliğinin başa çıkılamaz bir problem olduğunu iddia eder. En basit bir duyunun bile qulia�sının bir başkası tarafından saptanıp test edilemeyeceğini hatırlatır. Bu yüzdende mantıklı bir şekilde standardize edilebilecek hangi nöronal olayın zihinsel olaylara yol açabileceği sorusu bilimsel çalışmalar için yeterli bulunmuştur. 

Neagel   ve   Searle�ün   korelasyon   yasası   ve   teklik   hakkındaki   görüşleri,   çalışmaları   olanaksızlaştırdıkları   için   analiz edilememekteler. 

Sonuçta nörobiyologlar, pek çok farklı nöronal sistemde farklı kombinasyonlarla bilincin oluştuğu görüşündeler. Bu yüzdende bir durumu araştırıken o konuyla ilgili bölümlerde odaklanılmalıdır. Örneğin �uyanıklık durumu� ki bu durum kişi uyanıkken oluşur beyin sapı ve   retiküler  aktive  edici   sitemden   talamus  ve  kortekse  giden  nöronlardaki   aktivite   ile   karekterizedir.   Bu  uyanıklık  durumunun   farklı basamakları (artmış dikkat, dağınıklık, dikkatsizlik, uykululuk )olduğu ve ruh halinden etlilendiği düşünülür.  Talamus ve serebral korteksi etkileyen beyin sapının temel bir modülator olduğuna 45. konuda değinilecektir.   

Bizler   birbirine   paralel   durumlarda   bilinç   oluşumu   ile   ilgileneceğiz.   Yoksa   global   olarak   açıklamaya   çalışmayacağız   ve çalışabileceğimiz bölümleri üzerine odaklanacağız.Seçici dikkat bilincin incelenebilen bir parçasıdır.

Seçici dikkat fenomeni, bilincin bilimsel çalışmalarına başlamak için özellikle faydalı bir noktadır. Bu nokta duysal fenomenin hafifçe bir sınırını  aşmadır.  Dünyaya baktığımızda gördüğümüz sahnenin özel bir nesnesi üzerinde yoğunlaşır,  kalanını dışlarız.  Örneğin kitaba bakarken odanın içindeki diğer eşyalara yada kişilere dikkat etmeyiz. Bu seçici odaklanma duysal işlemlemenin temel parçalarından biridir. Buna ilk olarak 1890�da William James dikkati çekmiştir. Psikolojinin temelleri adlı kitabında

�Deneyimlerime asla düzgünce girmeyen milyonlarca şey benim duyularımda var. Niçin? Çünkü bunlar beni hiç ilgilendirmiyor? Ben ne yapmaya niyetlendiysem benim deneyimim o dur...herkez dikkatin ne olduğunu bilir. Düşüncelerimiz doğrultusunda olmayan şeyler dışaıda bırakılarak kalanlar, zihnimiz tarafından açıkça sahiplenilir. Bilincin yoğunlaşması ve odaklanması onun temelidir. Bazı şeylerin geriçekilmesi diğerleri ile daha iyi ilgilenilsin diyedir.�           Görsel algı çalışmaları göstermiştirki seçici dikkat gerçekten davranışın bir parçasıdır. Michael Postner organizma yeni bir duruma oriente olurken seçici dikkatin 4 parçasını tanımlamıştır:

1-     dikkatin odaklandığı durumun bırakılması yada meşkul olmama2-    yeni yerleşime hareket3-    yeni yerleşimle ilişkilenme4-    uyanıklık durumunun sürdürülmesiMaymunda posterior parietal korteksteki hücresel çalışmalar, seçici dikkatin nöral mekanizmaları hakkında önemli görüşler sağlar. 

Diğer görsel lanlardaki nöronlara benzer bir şekilde, parietal nöronlarreseptif landaki görsel uyaranın varlığına yanıt verirler. Robert Wurtz ve Michael Goldberg tarafından yapılan kaydadeğer bir gözlemde bu yanıtın süresinin hayvanın uyarana verdiği dikkate bağlı olduğudur. (20-17)hayvan uyarandan başka bir şeye gözünü dikip bakarsa uyaranın varlığına orta şiddette bir yanıt oluşur. Fakat maymun uyarana dikkatle bakarsa aynı retinal girdi çok daha büyük bir yanıta neden olur. Bu artış, uzayda bir nesnenin yerleşiminisağlayacak  seçici dikkatin parietal korteksin katkıları olduğu gözlemiyle tutarlıdır. Bu hayvanın uyarana verdiği yanıttan bağımsız olarak oluşur. Nöronların ateşleme oranı, hayvan hayvan nerede ise uyarana bakıyorken ile ona dokunup başka noktaya bakarken ayni miktarda artar.           Bu bağımsızlık, artmış ateşleme oranının motor yanıta hazırlıktan çok dikkatle ilişkili olduğunu göstermiştir. Posreior parietal korteks el ve göz hareketlerinin yapılması ve planlanması ile ilgili olan prefrontal kortekslede bağlantılar yapar. Richard Anderson�un çalışmaları, seçici dikkatin bir işlevininde el yada göz hareketinin lokalizasyonu sağlama niyeti olduğunu göstermiştir.           Burada bilişim çalışmalarında temel meseleyi göreceğiz: hangi algı istemli harekete yol açar.           Seçici  dikkat,  pek çok beyin bölgesinde nöron yanıtlarını  arttırır.  Örn. Frontal korteks ve superior kollikulustaki  nöronlar, hayvan uyarana dikkat ettiğinde daha sık deşarj yapar. Temporal korteksin görsel işlemleme alanındaki hücrelerde de dikkat edilen nesnelere karşı daha güçlü yanıtlar oluşturulur. Dikkatin bu etkisi görsel sistemde kanıtlanmıştır.           Bu tip kanıtlar, seçici dikkatin, duyularımızı keskinleştirdiği ve planlı harekette aşikar avantajlar sağladığını düşündürür. Francis Crick, Christof Koch, görsel sistemle modüle edilen dikkat sinyalleri, planlama ve motor stratejiler  ile  ilgili  multimodal assosiasyon alanı olan prefrontal korteksten köken alır, iddiasında bulunmuştur.          Sinir bilimciler böylece görsel dikkatin odaklanmasından sorumlu sinirsel mekanizmaların ne olduğu sorusuyla ilgilenmeye başladılar. Onların   ufkundaki   özel   bir   proplemin   çözümü   duysal   algıyı   analmamızı   büyük   oranda   arttıracak   fakat   bilncin   biyolojik   teorilerinin gelişmesinede katkıda bulunacaktır.

Genel bir bakış           Bireysel bir nöronun ötesinde bilginin sinirsel networklerde nasıl işlemlendiği ile ilgilenerek bilişimin biyolojik süreçlerei ile bir 

araya getirilecektir. Buna sinirbilimin sistemsel ve hücresel yaklaşımı ve metodları ile değil aynı zamanda bilişimsel psikolji görüşü ile de bakmak gerekir.            Dokunma duyusu  ve  parietal   lobun ön bölgesindeki  kortikal   temsillerin  çalışmaları   vücut  yüzeyinin  ve  peripersonal  uzayın   içsel temsilinin temel örneklerini sağlar. Bu temsil sabit değildir, deneyimlerle değiştirlebilir. Posterior pariaetal assosiasyon korteksindeki bu temsillerin   değişimlerinin   incelenmesi   göstermiştir   ki,   dikkatlilik   hareket   ve   görme   ile   vücudun   temsilinin   bütünleştirilmesinde   bir faktördür,   dikkatlilik,  kişisel   temsilin  ekstrapersonal  uzayın  temsili   ile  daha  ileri   işlemlenmesine  olanak sağlayan bir  bütünleştirmedir. Böylece, vücudun temsili, bilincin kendi fonksiyonları ile bütünleştirdiği, gerçek hayal yada hatırlanan görsel uzayın temsili ile ilişkili hale gelir.   Bu   yüzden  belkide  Rus  psikolg  A.R.   Luria�nın  parietal   lobun  bir   parçasının   kortikal   organizasyonun  en  belirgin  bir   bölümünü oluşturduğu iddiası çok şaşırtıcı olmayabilir.

Bölüm 21Duysal Enformasyonun Kodlanması

Duyu ve algı kavramları, mental süreçlerde modern bilimin giriş kapısı oldu. 19. yy ın başlarında Fransız filozof August Comte davranış çalışmalarının biyolojik bilimlerin bir kolu olması gerektiğini savundu ve zihni yönlendiren kanunların objektif gözlemlerden köken aldığını savundu. Comte�un yeni felsefesi, pozitivizm adını aldı ve İngiliz ampirisitleri olan John Locke ve George Berkeley ve David Hume dan etkilenmiştir.�Tüm bilgi duysal deneyimlerle edinilir, (gördüğümüz işittiğimiz, hissettiğimiz, tattığımız ve kokladığımız). Locke şöyle der  � İnsan beyni doğumda �tabula rasa �dir, deneyimlerin işaretlerini bıraktığı.boş bir sayfa....

Bu ampirik yaklaşım, psikolojinin felsefeden ayrılmasını sağladı, o güne kadar zihin meselesi felsefenin alanına giriyordu.

Önceleri psikoloji, zihnin anahtarı olarak kabul ettikleri duyuya ağırlıklı olarak deneysel anlamda odaklanmışlardı.     Bir uyaran nasıl öznel bir deneyime yol açıyor?     Hangi fizyolojik basamaklarla?

Enrst Weber, Gustav Fechner, Hermann Helmholtz ve Wilhelm Wundt için temel sorulardı.Araştırmacılar algı türleri farklı da olsa üç ortak basamaktan geçiyorlardı1-Fiziksel uyaran2-Uyaranın sinir impulslarrına dönüşmesi3- bu sinyale yanıt olarak algı ya da bilinçli algıBu çalışmalar,1- psikofizik: uyaranın fiziksel özellikleri ile duysal deneyim arasındaki ilişkiye odaklandı2-duyu fizyolojisi: uyarandan sonra ortaya çıkan nöral süreçlerle ilgilendi. (uyaran nasıl transforme oluyor duysal reseptörlerde ve beyinde hangi işlemlerden geçiyor?

En önemli adım bu iki yaklaşımın birleştiği olanaklar PET ve fMRI (beyin fonksiyonları taranıyor.Psikofizyolojide ve duysal fizyolojide elde edilen ilk bulgular daha çok Kant ın yaklaşımını destekler

nitelikteydi. Yeni doğanın zihni boş değil ne de algı dünyamız uyaranaların veya nesnelerin fiziksel özelliklerinden doğan pasif bir süreci yaşıyorr

Gerçekte de,  algılarımız uyaranın fiziksel özelliklerinden başkalaşmaya başlıyor, çünkü SSS her uyaranda yer alan enformasyonun bir parçasını alır, diğerlerini reddeder, ve aldıklarını da önceki deneyimlere göre işler.             Farklı frekanslarda elktromanyetik dalgalar alıyoruz ve bu dalgalar beynimizde renklere dönüşüyor.            Titreşen objelerden basınç dalgaları bize ulaştığında beynimizde ses algısı oluşuyor.

Algılarımız dış dünyanın birebir kopyası değildir. Daha çok, sinir sisteminin mimarisine ve yeteneklerine göre yeniden yapılanmıştır.

Kant ın �a piori� kavramına göre insan zihni, ampiristlerin dediği gibi yalın bir duysal bilgi alıcısı değildir.  Bazı ön koşullanmaları vardır, ve bu idealler, vücut dışından gelen fiziksel uyaranlardan bağımsız oluşmuştur.  Kant a göre bilgi; sadece duysal deneyimlelere değil duysal deneyimleri organize eden beynin özelliklerinden temel alır.

Kant ın idealizmi ile Comte un ampirizmi arasındaki diyalektik gerilim algı çalışmalarında tekrar tekrar gündeme gelir.

Kant ın �a pirori� bilgisi Gestalt terapiye damgasını vurur: algı, yalın duyuları karakteristik bir biçimde düzenleme kapasitesidir ve beynin içsel yeneklerinein bir ürünüdür .

Pozitivism daha çok davranışçı psikolojisini etkiler. : bir uyaranın fiziksel özelliklerine kişinin motor yanıtı: yani davranışın ölçülebilir komponentleri üzerinde odaklanır.        Bu bölümde;

Uyaran Vücutta Nasıl Etkiler?Duyu Nasıl Bilinçli Bir Uyanıklığa Neden Oluyor?

Sorular genel olarak tartışılacaktır. Özelde uyaranın nasıl duysal reseptörler tarafından nöral sinyallere çevrildiği tartışılacaktır.

Duysal Sistemler Uyaranın Dört temel özellğine Göre Duyuyu kantite ederlerDuyunun çağdaş ölçülerde çalışılması, 19. yy da Weber ve Fechner ile başlamıştır. Çok çeşitli duyulara

sahip  olmamıza rağmen tüm duyu sistemleri dört temel bilgi tipini iletirler. Modalite, Lokalizasyon, Şiddet, Zamanlama.

Tüm duyu sistemlerinin ortak noktalarının olması hepsinini enformasyonu benzer şekilde iletmelerinden kaynaklanmaktadır. Modalite : Uyaranın enerji ve bu bu enerji türüne duralı reseptör tipi ile belirlenen, genel bir uyaran sınıfını tanımlar. Şekil 21-1. Reseptörler, santral yolaklar ve beyindeki merkezleri ile duyu sistemini oluşturular. Ve bu sistemlerdeki aktivite özel bir duyuyu uyandırı, deği, tad, görme ve işitme gibi.Lokalizasyon: Bir yraranın lokalizasyonu duyu sistemi içersinde aktif olan reseptörler ile tanımlanır. Reseptmrler topografik olarak yayılmışlardır ve uyarılmaları sadece modaliteyi değil uzaydaki konumu ve boyutu hakkında da bilgi taşımaktadır.Bir uyaran aynı anda birden çok reseptör uyaracağı için, aktif popülasyonun dağılımı beyine duyu hakkında önemli bilgiler verir.

Şidddet: Uyaher reseptörün yanıt amplitüdüne bağlıddır, uyarı enerjisinin miktarını yansıtır.  Süre (zamanlama) : rseptördeki yanıtın başlama ve bitişi ile ilgilidir. Enerjinin reseptör tarafından ne kadar çabuk alındığı ve yitirildiğini gösterir.Bu nedenle uyaranın şiddet ve süresi, aktif duysal nöronun ateşleme paterni ile yansıtılır.

DUYSAL MODALİTE UYARI ENERJİSİ İLE BELİRLENİREski çağlardan beri beş tür duyu tanımlanmıştır; Görme, işitme, deği, tad ve koku. Bu klaik duyulara ek olarak ağrı, ısı, kaşınma ve propriosepsiyon ve dengenin vestibüler duyusu gibi somatik duyuları eklenmiştir.Duy ile ilgili ilk nöronal yaklaşımlar 1826 da Johannes Müller den gelmiştir

Spesifik Duyu Enerjileri YasasıMüllere göre

           Modalite, duysal sinir lifinin bir özelliğidir           Her sinir lifi primer olarak bir uyaran tipi ile akive olur ve santarl sinir sistemindeki özel yapılar ile özel

bağlantılar kurar           Bu sistemlerin aktivitesi özel duyuların uyanmasına yol açar

Modalite İşaretli Çizgi Kodu İle Kodlanır        Her duyu siteminde dış dünya ile ilk karşılaşma duyu reseptörleri ile gerçekleşir. Duyu reseptörleri uyarıyı elektrik enerjisine çevirir. Tüm duyu sistemlerini ortak dili. Reseptör tarafından oluşturulan sinyale Reseptör Potansiyeli denmektedir.  Bu potansiyelin genliği ve süresi uyaranın şiddeti ve süresine bağlıdır. Bu işleme uyarı transdüksiyonu denir.        Her reseptörün anatomik yapısı özelleştiği enerji türüne göre şekillenmiştir. Ve her reseptör belli bir uyaran enerji  tipine duyarlıdır (reseptör spesifitesi).  Spesifik bir reseptörü düşük enerji seviyesinde uyarabilen özel uyaranan �Uygun Uyaran� denmektedir (Charles Sherrington).        Reseptörlerdeki yanıtın spesifitesi, İşaretli Hat kodlaması ile ilgilidir, bu da uyarı modalitesinin en önemli kodlama mekanizmasıdır. Reseptör belirli bir uyarı enerji türüne spesifiktir, bu da o sinirin aksonunun modaliteye spesifik haberleşme hattı olarak fonksiyon görmesi demektir. Aksondaki aktivite özel bir uyarı tipinin enformasyonunu iletecektir. Bir nöronun doğal veya yapay uyarılması aynı duyunun doğmasına yol açar (işitme sinirinin uyarılması farklı frekanslarda ses oluşturacaktır iç kulaktaki bir defekti olan kişilerde)Reseptörler Spesifik Enerji Türlerini Elektrik Sinyallerine Dönüştürülerİnsanlarda dört reseptör sınıfı bulunmaktadır. Her biri farklı bir fiziksel enerji formuna duyarlıdırlar.

           Mekanik           Kimyasal           Termal           Elektromanyetik

Tablo 21-1Somatosensoryal sistemin mekanoreseptörleri dokunma, propriosepsiyon, eklem duyuları. İç kulağın

mekanoreseptörleri ise işitme ve denge duyusunda görev alırlar. Kemoreseptörler , ağrı,kaşınma, tad ve koku da yer almaktadırlar. Temoreseptörler deride bulunurlarvve vücut ısısısnı veya dış ortamın veya elimize aldığımız objenin ısısının hissedilmesinde görev alırlşarElektromanyetik enerjiye spesifik reseptörler sadece retinada bulunru.Uyarı enerjisinin reseptör potansiyeline dönüşüm mekanizması  fiziksel uyarana göre şekillenmektedir. Deriye basınç uygulama veya kasın gerilmesi gibi mekanik baskı elektrik enerjisine, hücre iskeletine bağlı membranda bulunan katyon kanallarının etkilenmesi ile dönüştürülür (Şekil 21-2A).Mekanik uyarı membranı deforme eder, katyon kanallarının açılması -na ve iyon geçişine yol açar ve reseptör depolarize olur (Şekil 21-2B). Depolarize reseptör potansiyelleri nöronlardaki EPSP lere benzer.

Reseptör potansiyelinin ampitüdü uyaran şiddetine bağlıdır. Uyaran şiddeti arttıkça daha fazla iyon kanalı açılır, Mekanik baskı ortadan kalkınca kanallar kapanır. İç kulaktaki mekanoreseptörlerin uyarılma yönü önemlidir bir tarafa doğru bükülen siliyer yapılar uyarım oluşturuken, karşı tarafa doğru bükülürler ise hiperpolarizasyona yol açarlar.

Kemoreseptörler ve fotoreseptörlerde uyaran oluşturan yapılar reseptöre bağlandıklarında G-proteinler aracılığı ili ortaya çıkan ikinci haberci mekanzimalar ile etkili olurlar. (Şekil 21-3). Kemoreseptörlerde uyarı depolarizasyona yol açar oysa Foto reseptörlerde ışığa yanıt Hiperpolarizasyon şeklindedir. İkinci haberci mekanizmalarının yer alması uyarının amplifiye edilmesi açısından önemlidir.Her Reseptör, Uyarı Enerjisinin Kısa Bir Aralığında Yanıt VerirlerHer major modalitenin alt modaliteleri bulunmaktadır (örn. Tad = acı tatlı ekşi ve tuzlu, Görme:  Renk, hareket şekil) Buda temel modalitelerde yer alan reseptörlerin homojen olmamasında kaynaklanmaktadır. Reseptörler özel bant genişliğinde çalışırlar.Söz gelimi fotoreseptörler tüm dalga boylarında etkili değillerdir, spekturumun belirli bir alanına özelleşmişlerdir.Sonuç olarak, fizyoloji deneylere dayanarak her reseptörün ayar eğrisini çizebiliriz. Bu eğri o reseptörüğn duyarlılık alanını, en küçük şiddette aktive olduğu uyarı enerji bandını gösterir.  (şekil 21-4)        Normal koşullarda, her reseptör bir tip enerjiye duyarlıdır. Oysa uyarı çok şiddetliyse başka sinir liflerini de aktive edebilir. Göze yumruk (fosfen) Bu örnek her duysal yolun spesifik bir modaliteyi ilettiği prensibinin demonstrasyonudur.

UYARAN İLE AKTİVE OLAN DUYSAL NÖRONLARIN SPASYAL DAĞILIMI  UYARANIN LOKALİZASYONU İLE İLGİLİ BİLGİYİ İLETİR

        Somatik Duyu ve Görme modalitelerinde reseptörlerin spasyal dağılımı vücudümuzda veya dış ortamdaki uygulanan uyaranın yeri ve konumunu bize aktarır.Spasyal farkındalık 3 farklı algı becerisine bağlıdır:

1- Uyarının vücudumuzda veya uzaydaki konumunu lokalize edebilme2- Objelerin boyutunu ve şeklini tanımlayabilme3- Uyarı veya çevrenin ayrıntısını çözümleyebilme

Bu spasyal yetenekler her duyu nöronunun RESEPTİF ALAN ına bağlıdır.Somatosensoryal ve Vizüel Sislerdeki Duysal Nöronların Reseptif Alanları

Uyaranın Spasyal Çözümlemesini Belirler        Reseptif alanlar bir duysal nöron için topografik alandır. Şekil 21-5Her reseptör kendi reseptif alanı içersindeki uyaranlara yanıt verir. Daha şiddetli bir uyaran merkezdeki reseptörü çevresindeki reseptörleri de aktive edebilir.Uyarının boyutu uyarılan total reseptör sayısını etkiler. (basketbol topu veya kalem tutmak)        Vücudun bir bölgesindeki reseptör sayısı o bölgeye uygulanacak uyaranın ne kadar ayrıntılı hissedileceğini belirler. Birim alandaki reseptör yoğunluğu , spasyal ayrıntının daha iyi bir çözümleme olanağı tanır....

ÇÜNKÜ Reseptif Alanları küçüktür (Şekil 21-6)Duyu sisteminin uzaysal çözümlemesi tüm bölgelerde aynı değildir. (spasyal diskriminasyon parmak

ucunda ve retinanın merkezinde (fovea) çok  keskindir) reseptör sayısı fazla ve reseptif alanları küçük. Gövdede veya retinanın diğer bölgelerinde tersi bir durum söz konusudur.         Reseptör yoğunluklarındaki bu fark santral sinir sistemindeki kaplanan alanları da belirler, vücudun daha yoğun reseptörleri bulnan bölgeleri topografik olarak beyindeki duyu merkezlerinde de daha büyük alanlarda yerleşir.İşitme, Tad ve Kokunun Duysal Nöronları Duyarlılığa Göre Spasyal Olarak Organize Olmuşlardır

İşitme reseptörleri yanıt verdikleri ses frekanslarına göre organize olmuşlardır. (tiz sesler kohleanın tabanında, bas sesler apeksinde ses duyusu oluştururlar)

Tad ve koku duyusunda ise belli moleküllere duyarlı reseptörler dil ve burunda farklı yerlerde bulunmaktadır.  Farklı yiyecekler bu reseptörlerin farklı kombinasyonlarını uyararak karakteristik tadları oluşturacaklar. Kemoreseptör popülasyonlarının aktivitesindeki spasyal yayılım, beynin ekşiyi tatlıdan ayırmasını sağlayacaktır.

DUYUDAKİ YOĞUNLUK UYARI AMPLİTÜDÜ İLE SAPTANIRUyaranın şideti çok değişkendir. Duyunun şiddeti uyarana bağlıdır. Duyu sistemleri uyaranın şiddetini bize iki yolla aktarır.1- Uyaranları sadece şiddet olarak birbirinden ayırabilme özelliği2- Uyarı amplitüdünü değerlendirerekUyaran Şiddetinin Algılanmasında yer alan Psikofiziksel Kanunlar Weber, Fechner, Helmholtz, ve von Frey bu konuda deneysel paradigmalar oluşturdular. Matematiksel formülasyon geliştirmeye çalıştılar. (1 -2 kg ayrımı kolay ancak 50-51 kg ayrımı zor)Weber in yasası

S = K x SS =  referans uyaran ile ikinci uyaran (S) arasındaki minimal farkK sabit.  Minimal hissedilebilir farkFechner, Weber in yasasını geliştirdi (1860)Uyarı şiddeti (S) ile kişi tarafından hissedilen duyunun yoğunluğu (I) arasındaki ilişkiyi tanımlamaya çalıştı. So = uyarı eşiği.  K = sabit

I = K log S/So

 1953 te Stanley Stevens uyarının genişleyen sınırlarında duyunun yoğunluğunun logaritmik ilişki ile değil güç fonksiyonu ile daha iyi tanımlanacağını gösterdi.

I = K(S-So)n

Bazı duyu deneylerinde (ele baskı) uyaran şiddeti ile algılanan şiddet arasında lineer ilişki bulunmaktadır. Bu durumda n=1 değeri almaktadır.Kişilerin hissedebildiği en düşük uyaran şiddetine Duyu Eşiği denmektedir. Deneklere rastgele bir sıra ile değişik şiddetlerde yrana uygulayarak saptanmaktadır. Algılama % si ortaya çıarilmaktadır Psikometrik Fonksiyon (Şekil 21-7)

Eşik değer geleneksel olarak uyaranın %50 sinin saptanabildiği şiddettir.İşitme eşiği ölçümleri kişinin duyu fonksiyonları hakkında tanı koydurucu bilgiler sağlar. (Eşiğin

yükselmesi iç kulaktaki silyaların kayıplarını (ileti tipi sağılığın saptanmasında), sinir ileti hasarlarında (multipl sklerozda) beyindeki duyu merkezlerinde lezyonları düşündürtür) Duyu eşiği emosyonel veya psikolojik faktörler ile yakından ilişkilidir. (Box 21-1)

Bir duyu mesajının beyine ulaşması için Aksiyon potansiyel dizileri şekline dönüşmesi gerekirUyaran Şiddeti Duyu Sinirlerinde Aksiyon Potansiyeli Frekansı ile KodlanırDuysal uyaranın kantitatif özellikeri Aktive duysal nöroların ateşleme paternleri ile ölçülür

           Nöron ne kadar süre sinyal oluşturdu?           Ne kadar hızlı sinyal oluşturdu?           Ne kadar sayıda nöronda sinya oluştu?1920 lerde Edgar Adrian ve Yngve Zotterman afferenet bir nöronun sinyal sıklığının uyaran şiddetinin

artamsı ile arttığını göstermişlerdir. Reseptör potansiyeli uyaran şiddeti ile doğru orantılıbir biçimde artıyordu.  Bu da aksiyon potansiyeli olarak kodlanıyordu. Membran potansiyelindeki değişim güçlü ise daha sık aksiyon potansiyeli oluşuyordu.(Şekil 21-8A)Bu ilişki sinaptik potansiyellerdeki ilişkiye benziyordu.        Aksiyon potansiyeli zamanlaması nöronun ateşleme eşiğine bağlıdırı ve en fazla oluşturabildiği sıklık ise refrakter dönem (0.8-1 msn) ile belirlenir, bu nedenle maksimum 1000-1200 AP oluşturabilir         Düşük reseptör potansiyeli şiddeti AP oluşturulacak eşiğe ancak aşıyor bir AP oluşturur, ancak sonra refrakter dönem geldiği için ikinci AP ile arası açılır. Büyük RP şiddetlerinde eşiğe daha kolay ulaşılır AP ler arası kısalır   AP lerin sıklığı artar.        Daha güçlü uyarılarda sinyal sıklığı dışında aktive olan reseptör sayısı da artacaktır. Bu nedenle uyarının şiddeti AP oluşum sıklığı dışında yanıt veren reseptör popülasyonu ile de tanımlanacaktır. Sıklıkla reseptör popülasyonları düşük ve yüksek eşikli olarak ayrılır. Daha güçlü uyaranlar yüksek eşikli reseptörleri de uyaracaklardır.DUYUNU SÜRESİ KISMEN RESEPTÖRLERİN ADAPTASYON HIZLARI İLE İLİŞKİLİDİR         Uyaranların temporal özellikleri duysal nöronun aktivite sıklığındaki değişimler ile kodlanır. Uyaran belirir, yoğunluğu artar, dalgalanır veya sabit kalır, kaybolur.

Birçok reseptör, uyarının arttığını veya azaldığını ateşleme sıklıklarını değiştirerek tanımlarlar. Örn. Deriye bir prob dokundurulduğunda, başlangış spike ı derinin pozisyon değiştirme hızına ve baskının şiddetine göre orantılıdır (şekil 21-9A). Sabit uyarıda ateşleme yavaşlar ve sadece deri değişim düzeyine iner. Prob geri çekildiğinde ateşleme durur. Bu nedenle nöronlar sadece ateşlendiklerinde değil durduklarında da enformasyon iletirler.       

Uyaran pozisyon ve şiddetini değiştirmeden birkaç dakika süre ile uygulanırsa, duysal nöronların ateşlemesi azalır ve kaybolur. Bu duruma Adaptasyon denmektedir. Bütün nöronlarda sabit uyaranlara karşı adaptasyon gelişir.         Reseptörler hızlı veya yavaş adapte olurlar. Yavaş adapte olan reseptörler birkaç dakikalık sabit uyaranlarda ateşlemeyi sürdürebilirler. Uyarı boyunca depolarizasyon ve aksiyon potansiyeli oluşur (şekil 21-9A)Bu nöronlarda Na+ ve Ca2+  kanallarının inaktivasyonu yavaştır veya Ca2+  a bağımlı K+ kanallarının aktivasyonu  sonucu.        Bazı reseptörler sabit şiddetli uyarılarda ateşlemeyi durdurular.  Sadece uyaran şiddeti azalıyor veya artıyorsa aktive olurlar. Bu reseptörlere  yavaş adapte olan reseptörler denmektedir. (Şekil 21-9B)Adaptasyon iki temele bağlıdır. 1-                Bu reseptörlerdeki uzun depolarizasyon süreci aksonda aksiyon potansiyeli oluşumunu baskılayan

mekanizmaları ortaya çıkarır 2-              Reseptör yapısı uzun süren uyarılarda şekil değiştirerek reseptör tarafından oluşturulan yanıtın

azalmasına yol açar (Şekil 21-10)        İki ayrı reseptör modelinin olması duysal kodlamanın başka bir özelliğni anlatır Duyu sistemleri farklı uyaran tiplerindeki kontrastları (uyarının zaman ve uzaydaki değişimleri)  ortaya çıkarır. Hızı adapte olan resepörler velosite ve akselerasyon bilgilerini tanımlar)DUYSAL SİSTEMLERİN ORTAK PLANI       Tüm duyu sistemleri modaklite, şiddety, lokalizasyon ve zamanlamada ortak kodlama kullanmaktadırlar.         AP lerin kodlanma özelliği, ilgili alanda ne kadar enerji oluştuğu ve ne zaman başlayıp ne zaman

sonlandığını ve uyaran şiddetinde değişimin hızını beyne iletir.        Tüm duysal sistemlerde santral işleme mekanizmaları benzerdir.Duysal Enformasyon Birlikte Aktive Olan Duysal Nöron Popülasyonlları ile Taşınır

Duyular kompleks (Mahlerin senfonisii Büyük kanyon, Salsa) tek bir reseptör vaya nöron ile aktarılmaz. Tüm aktive olam nöron popülasyonları uyaran ile aynı anda yönetilir. Özel duyuların mesajları entegre edilir, santral sinir siteminde iç içe geçer ( sadece toplama işlemi değil) Duysal algının anlaşılmasında paralel yolaklarda oluşan işlemler anahtar öneme sahiptir.

Paralel proses, özellikle görmede önemlidir, çünkü retinanın tüm alanları ışığı alırlart. Görüntü algısı için, özel bir objenin aktive ettiği nöronlar gruplanmalı, arka plandan ayrılmalıdır. İnsanlarda tüm dıusal modaliteler arasında en fazla gelişmiş olan görme, korteksin yarısından fazlasında işlenmektedir.Özel altmodaliteler, turquaz rengi ve nektarin tadı entegre edilir. Duysal Sistemler, İstasyon Çekirdekler Serisi ile Enformasyonu İşlerlerDuysal sistemler seri organizasyona sahiptirler. Reseptörler 1. sıra nöronlara enformasyonu iletiler sonrasında sırasıyla ikinci, üst sıra nöronlara ulaşır. Bu organizasyonel bir hiyerarşidir (şekil 21-11).Relay çekirdekler enformasyonun tekrar değerlendirilmesini sağlarlar ve kortekse ulaşıp ulaşmayacağına karar verirler.

           Gürültüyü filtre ederler           Tek liflerde oluşan sporadik sinyalleri filtre ederler           Güçlü sekansa sahip tekrarı olan ve multipl reseptörlerden köken alan sinyalleri geçirirler.           İstasyon (relay) çekirdeklerdeki konverjans aktivitesi sonucu, üst nöron grubuna enformasyonu 

komşu girdilerden gelen içeriği de kapsayarak aktarırlar.Reseptör nöronlarda olduğu gibi relay çekirdeklerdeki nöronların da reseptif alanları bulumaktadır.  Bu

alanlar üst nöronlara çıkıldılça büyür ve karmaşıklaşır. İstasyon Çekirdeklerdeki İnhibitör Aranöronlar Uyarılar Arasındaki Kontrastı Keskinleştirir

Reseptörlerde eksitatör reseptif alanlar ver ancak yüksek düzeydeki nöronlarda (somatosensöryal ve görme) hem inhibitör hem de eksitatör alanlar bulunmaktadır.Reseptif alanların inhibitör bölgeleri, uyarılar arası kontrastı arttırarak, spasyal çözümlemeye önemli bir katkıda bulunurlar.        İnhibitör aranöronlar, üç bağımsız yolak ile aktive olurlar (Şekil 21-12)1-    En önemlisi alt sıra afferent nöronlar aranöronlar ile bağlantı kurarlar, aranörolar ise afferent sinirin

yanındaki nöronlarla bağlantı yaparlar. İleri bildirim inhibisyon sonucunda en aktif afferent lifler yanındaki daha az aktif olan komşu nörolarda inhibiyonuna neden olur. (Sherington = aksiyonun yanlızlığı)

2-   İnhibitör aranöronlar projeksiyon nöronlarının akson kollaterallerinden de aktive olurlar. Geribildirim inhibisyonu

3-  Lokal etkiler dışında uzak bölgelerdeki (korteks gibi) nöronlar tarafından da inhibisyon gerçekleşebilir. Bu şekilde yüksek beyin merkezleri bilginin akışını kontrol edebilmektedir.

Omurilik bayin sapı   talamus serebral korteksteki istasyon çekirdeklerde bu işlem yaşanırken En güçlü sinyaller daha da güçlenir..

BÖLÜM 22SOMATİK DUYULAR

Duyunun nörofizyolojik çalışmaları ilk kez 1925 de Edgar Adrian ve Yngve Zotterman tarafından kas  iğciği reseptörünü innerve eden duysal nörondan aksiyon potansiyellerinin kaydı ile başladı.  Reseptörden enformasyonu sinirler elketriksel impulsların frekansının modülasyonu ile ilettiklerini gösterdiler. Zottermann ın çalışmaları sonucunda, ağrının sanıldığı gibi genel deri reseptörlerinin aşırı uyarımı sonucu değil nosiseptör adı verilen spesifik  duysal reseptörler tarafından işlendiğini gösterdi.        Somatik duyular dört temel modalitede incelenir;     Diskriminatif Dokunma: nesnelerin boyut, şekil ve yapısını veya cilt üzerindeki hareketini tanımaya yönelik

     Propriyosepsiyon (vücut ve ekstremitelerin statik pozisyon veya hareket duyusu     Nosisepsiyon : doku hasarı veya kimyasal irritasyonun sinyali tipik olarak ağrı veya kaşınma olarak algılanır     Isı duyusu : ılık ve soğukHer bir modalite ayrı reseptör sistemleri ve yolaklar ile beyine taşınır. Tek bir duyu nöron sınıfını paylaşırlar:  Arka kök gangliyon nöronlarıARKA KÖK GANGİYON NÖRONU SOMATİK DUYU SİSTEMİNİN DUYU RESEPTÖRÜDÜR

Modalitelerinden bağımsız olarak, gövde ve ekstremitelerden gelen tüm duysal enformasyon arka kök gangliyon nöronları (AKGN) tarafından taşınır. Kraniyal yapılardan köken alınan duyular ise trigeminal sinir ile taşınır.

AKGN lerin iki temel fonksiyonu bulunmaktadır:1-    Uyarı transdüksiyonu2-  Kodlanmış uyarı enformasyonunu SSS ye ulaştırmak AKGN lerin hücre gövdesi spinal sinrin arka kökünde bulunmaktadır. Akson dallarından biri perifere diğeri ise SSS ne projekte olmaktadır. (Şekil 22-1)         Periferik sonlanmalar iki tipte bulunmaktadır:1-    Çıplak sinir ucu : Ağrı ve ısı duyuları (küçük çaplı ince miyelinli veya miyelinsiz)2-  Kapsüllü (nöronal olmayan yapılar ile): Dokunma ve propiyosepsiyon (büyük çaplı miyelinli aksonlar)

(Şekil 22-2)Nörologlar Epikritik ve protopatik duyular olarak iki sınıfı ayırılar:Epikritik Duyular:1-    Hassas dokunma duyusu ve lokalize edebilme (topognozis)2-  Vibrasyonu frekans ve amplitüd analizi yapabilir3-  Dokunmanın uzaysal çözümlemesini, yüzey tekstürünü tanımlayabilir, iki nokta ayrımı gelişkin, elinde

objelerin şeklini tanıyabilir (stereognozis).Protopatik Duyular: Daha kaba duyular1-    Ağrı (kaşınma ve gıdıklanma)2-  Isı

DOKUNMA DERİDEKİ MEKANORESEPTÖRLER İLE DUYULURTaktil duyular en çok saçsız deri bölgelerinde bulunur. Parmak, avuç içi, ayak sırtı, ve dudaklarda. Mekanoreseptörler Morfolojik ve Derideki bulundukları Yere Göre Değişirler

Genelde mekanoreseptörler özelleşmiş sinir sonlanmasını sarmalayan özel yapılara sahiptirler. Bu reseptörlerin mekanik yer değiştirmeye olan duyarlılığını membralarının özelliği sağlamaktadır

ancak dinamik yanıtları özelleşmiş kapsülleri ile şekillenir.Histolojik ve fizyolojik çalışmalar saçsız deride 4 temel mekanoreseptörün varlığını göstermektedir. İkisi yüzeyde ikisi daha derin katmanlarda bulunur (Şekil 22-2).     Derinin yüzeyel tabakalarında bulunan iki reseptör: Meissner korpüskülü (hızlı adaptasyon) ve merkel diskleri

(yavaş adaptasyon)     Derinin derin tanakalarında bulunan Pasini korpüskülü (diyapazon ile nörolojik testlerde deriye uygulanan

200-300 Hz lik vibrasyonu saptayabilir) ve Ruffini sonlanması (elimize alınan objeyi tanımada fonksiyonel). Sayıca daha az ve daha büyükler.Saçlı deride de benzer reseptörler bulunur, saçlı derinin hızlı adapte olan reseptörleri kıl folikülleri ve bölge reseptörleridir. Kıl folikül

reseptörleri Saçın hareketi ile uyarılırlar.  Saç hareketine duyarlılığı ve ileti hızları farklı üç ayrı tipi vardır. Alan reseptörleri parmak, bilek ve dirsek eklemlerinde bulunur. Eklem fleksiyona geldiğinde veya ovalama hareketinde derinin gerilmesini duyarlar. Yüzeyel ve Derin Tabakalardaki Mekanoreseptörlerin Reseptif Alanları Farklıdır.

Tek bir AKGN 10-25 Meissner korpüskülü veya Merkel diski demetinden gerdi alır (reseptif alanın çapı 2-10 mm). (Şekil 22-3)

Buna karşın tek bir AKGN tek bir pasini korpüsküğlünü veya Ruffini sonlanmasını iğnnerve eder.   Bu nedenle reeseptif alanları geniş ve sınırları belirsizdir.

Bu farklılık fonksiyonlara da yansımaktadır. Yüzeyel tabakalarda bulunan Meissner korp. Ve Merkel d. leri ince spasyal ayrımları yapar (Braille alfabesini okuyabilme özelliği).  Derin tabakalarda bulunan mekanoreseptörler ise çok bariz spasyal farkları algılarlar, nesnelerin global özelliklerini tanırlar ve geniş alanlardaki hareketleri tanırlar.Uyaranın Uzaysal Çözümlemesi Mekanoreseptör Yoğunluklarının Farklı olması Nedeniyle Vücudun Değişik Bölgelerinde Farklıdır.En küçük reseptif alanlar parmak uçlarında bulunmaktadır.  Reseptif alanlar Parmak ucu proksimal falankslar avuç içi.  Reseptif alanlardaki fark, değişik bölgelerdeki reseptör yoğunluğunun farklılığını yansıtmaktadır.

Her AKGN yaklaşık aynı sayıda reseptör innerve etmektedir ancak parmak ucunda daha çok Meissner k. ve Merkel d. i bulunmaktadır (Şekil 22-4).

Reseptif alanaların boyutu iki nokta ayrımı için önemli bir kriterdir. Aynı reseptif alanın içinde buunan iki ayrı uyaranın beilgisi tek bir afferent lif ile taşınacağından tek bir nokta olarak algılanır. İki ayrı reseptif alana uygulandıysa iki ayrı liften taşınacak enformasyon sonucu iki nokta olarak algılanır. Ayrıva uyaranların arası ne kadar açılırsa aralarındaki inaktif  reseptörlerin varlığı ayrıntılı uzaysal çözümlemeyi destekleyeceklerdir.Derini değiişik bölgelerindeki spasyal çözümlemenin kantitatif tayini �iki nokta ayrımı� ile ölçülebilir (şekil 22-5). İki noktanın ayrı ayrı saptanabidiği en küçük mesafeye iki nokta eşiği denir.  Bölgeler arasındaki bu fark; derinin yüzeyel tabakalarındaki mekanoreseptörlerin reseptif alanları ve yoğunlukları ile koreledir.Mekanoreseptörler Adaptasyon Özellikleri ve Duysal Eşikleri Açısından Farklıdırlar.   Neden her deri tabakası reseptif alanları benzer iki ayrı resepör tipine sahiptir?

FİZYOLOJİK FONKSİYONLARI FARKLI�.Tüm mekanoreseptörler derinin pozisyon değişimine duyarlıdırlar ancak farklı enformasyon taşırlar.Uyaranlara adaptasyon süreleri farklı.Yavaş adapte olanlar, objeyi tanımayı hedeflerHızlı adapte olalar hareketi hızlanmayı veya yavaşlamayı duyar

        Mekanoreseptörler ayrıca duysal eşikleri açısından farklıdırlar. Hızlı adapte olan reseptörlerin duysal eşikleri daha düşüktür. Pasini korpüskülü en hassas reseptördür en küçük vibrasyoları bile duyar (Şekil 22-6).  Meissner k. nesnelerin köşe ve kıvrımlarını en iyi duyan reseptörlerdir. Merkel diskleri uyarıldığında ateşleme düzeyinde daha net değişimler ile konturların temiz görüntüsünü sağlar. Yüzey düz ise ateşleme sıklığı az, Konveksite ateşlemeyi arttırır, konkav yapılar ize azaltır. Büyük çaplı yüzeyler, küçük çaplı objelere göre daha zayıf sinyallere neden olurlar (Şekil 22-7)Nesnelerin Uzaysal Karakteristikleri Mekanoreseptör Popülasyonları Tarafından İletilirYavaş adapte olan reseptörler hem basıncı hem de objenin şekline ilişkin enformasyonu aynı anda yollayabilir mi?Boyut ve şekil enformasyonu objenin farklı tarafları tarafından uyarılan reseptörler ile oluşturulur. Küçük çaplı bir nesne, derinin küçük bir alanını deforme eder, az miktarda reseptör yüksek düzeyde ateşlenir.  Daha iri bir nesne daha geniş alanda daha fazla reseptörde daha düşük amplitüdde ateşlemeye yol açar (şekil 22-7A) Bir el Braille alfabesine dokunuyorsa, Meissner k. ve merkel d. leri ateşlenecek aralarda ise sessiz kalacaktır. Bu reseptörlerin periodik ateşlemeleri tekstür paterninin spasyal düzenlemesini oluşturacaklardır (Türkçesi : yapıyı resimleyeceklerdir) (Şekil 22-8)

Her reseptör aksonu paternin sadece küçük bir parçası ile uyarılacaklardır. Genel tablo tek bir sinir lifinin ateşleme paterni ile değil tüm aktif ve inaktif duysal sinirlerin toplam inputları ile oluşturulacaktır.         Merkel diskleri uzaysal patternin en keskin çözümlemesini yapar. Her bir reseptör tek bir noktayı görüntülediği için. Meissner k. de her bir noktayı görüntüler, ancak reseptif alanı biraz daha büyüktür ve genel tablo net değildir. Pasini elin tamburda gezme hızını monitörize eder. Pasini k den gelen bu bilgi ile beyin , meissner k. ve Merkel d. lerinden gelen her saniyede oluşan patlamaları ile aktarılan uzaysal enformasyonu şekilli yüzeyde santimetre başına nokta sayısına çevirir.

Doğal yaşamda karşlaşılan uyaranlar nörolojik muayenelerde kullanılan saf uyaranlara oranla daha karmaşıktır ve bu nedenle farklı mekanoreseptör grup bileşenlerinden oluşur.DİĞER SOMATİK DUYULAR ÇEŞİTLİ ÖZELLEŞMİŞ RESEPTÖRLER TARAFINDAN DUYULURIlık ve Soğuk Termal Reseptörler Aracılığı ile Duyulur4 farklı ısı modalitesi vardır. Soğuk, Serin, Ilık ve Sıcak. Bu duyularda referans  34 oC deri ısısı ile temas eden objelerin veya havanın arasındaki farkdan oluşur. Sabit ısılarda termal reseptörlerden tonik deşarjlar olur. Oysa mekanoreseptörlerde uyaran yok ise sinyal de oluşmaz.  Derinin normal ısısında (34oC) sabit bir deşarj olmaktadır (Şekil 22-9A). Nesne ile temas durumu birkaç saniyeyi geçerreseptörlerin ateşleme sıklığı azalmaya başlar Adaptasyon.  (Şekil 22-10)      Sabit ateşleme hızı ısı değişimi (ısınma veya soğuma) çok yavaş ve düşük miktarlarda oluyorsa değişmez.     Soğuk reseptörleri en çok 25 oC da aktive olurken, ılık reseptörleri 45oC da maksimum aktive olurlar.     Deri ısısı tüm termal reseptörlerden ve nosisieptörlerden reseptörlerden gelen sinyaller karşılaştırılarak

oluşur.Nesnelerin ısısının kodlanması görmedeki renk tanımına benzemektedir. Termal reseptörlerde özel ısı

aralıklarına daha duyarlı popülasyonlar bulunmaktadır. Her popülasyonun enerji bandının belirli kısımlarına en yüksek duyarlılığı olduğu alanlar bulunmaktadır.         Ilık reseptörleri 34 oC olan dinlenim ısısının üstündeki derecelerde yanıt oluşturmaktadır ancak 45oC ın üzerindeki ısıslarda aktivite azalmakta ve 50 oC ın üzerinde ise yerini ağrı duyusuna bırakmaktadır.  Ağrı Nosiseptörler Aracılığı ile DuyulurDoku hasarı oluşturan spesifik uyaranlara yanıt veren reseptörlere nosiseptör adı verilmektedir. Birçok madde insanlarda ağrıdan sorumlu birçok madde tanımlanmıştır:               Histamin               K+                Bradikinin               P maddesi ve diğer ilgili peptidler               Asidite               ATP Serotonin               AsetilkolinUyaran tiplerine göre 3 farklı nosiseptör bulunmaktadır:Mekanik ve Termal Nosiseptörler özel bir form ağrılı uyaran ile aktive olurlar. Polimodal nosiseptörler ,en büyük sınıf, uyaranın fiziksel özelliklerine değil yıkıma yol açan etkilerine duyarlıdır.Mekanik NosiseptörlerGüçlü ve sıklıkla ağrılı taktil uyaranlara yanıt verirler (çimdiklemek). Deriye penetre olan keskin nesneler, veya deriyi sıkıştırma ile de uyarılırlar (Şekil 22-11) Ateşleme hızları mekanik uyarının yıkıcılığı ile orantılıdır.  Afferent lifleri miyelinli çıplak sinir uçlarıdır (en hızlı ileten nosiseptif afferentlerdir.Termal Nosiseptirler:Aşırı ısılarda ve ayrıca çok güçlü mekanik uyaranlara yanıt verirler. Bir grup termal nosisieptör 45 oC nin üzerinde yanıt verirken bir kısmı deri    5 oC ın altına soğutulursa yanıt verirler.Polimodal Nosiseptörler:Mekanik, termal ve kimyasal uyaranlara yanıt verirler. Bu reseptörlerin uyarılması yanıcı ağrıya yol açarlar ve diş pulpalarının temel duysal innervasyonunu sağlarlar.Propriyosepsiyon İskelet Kasında ve Eklem Kapsülündeki Mekanoreseptörler Aracılığı ile DuyulurPropriyosepsiyon (Latince �kendine ait�) kendi ekstremiteleri ve vücuduna ait pozisyon ve hareketlerin duyusudur (görme algısı olmaksızın).İlk akt modalite:1-    Durum duyusu2-  Hareket duyusu (kinestezi)Vücut hareketlerinin kontrolünde, biçim ve kütlece farklı nesnelerin manipulasyonunda ve baş aşağı pozisyonunu korumada önemli        Üç mekanoreseptör tipi görev alır:1-    Kas iğciği reseptörleri: kaslardaki germe reseptörleri

2-  Golgi tendon organları: tendonlarda bulunan reseptörler, kas gruplarının kasılması sonucu üzerine binen yüke duyarlı

3-  Eklem kapsüllerinde yer alan reseptörler: fleksiyon ve ekstansiyonu duyarlarAyrıca, derideki germe reseptörleri (Ruffini sonlanmaları,saçlı deride  Merkel d. leri ve alan reseptörleri) de postural enformasyonu sağlarlar. Küten propriyosepsiyon özellikle konuşma sırasında dudak hareketlerinin ve yüz ifadesinin kontrolünde önemli rol oynarlar.

Vissera Mekanoreseptör ve Kemosensörler İçermektedirNormal koşullarda visseral organlardan bilinçli duyular almayız, visseral fonksiyonların nöronal kontrolünde önemli rol oynarlar.

(gastrointestinal rahatsızlık peritondaki reseptörler aracılı ile iletilir) Vissera çıplak uçlu AKDN ları tarafından innerve edilir. Mekanoreseptör morfolojisi cilt altı mekanik nosiseptörlere benzer. Visseral kasın distansiyonu ve gerilemsi ile aktive olurlar. Ve ağrı duyusu oluşturular.

Visseradaki kemosensör sinir uçları visseral fonskiyonların izlenmesi açısından önemlidirler ve otonomik refleklserin afferent ayağını oluştururlar.

FARKLI RESEPTÖRLERİN AFFERENT LİFLERİ AKSİYON POTANSİYELLERİNİ FARKLI HIZLARDA İLETİRLER

   Mekanoreseptörler ve proprioseptörler büyük çaplı ve miyelinli lifler ile innervedirler.    Termal reseptörler ve nosisieptörler küçük miyelinli veya miyelinsiz lifler ile innervedirler(Tablo 22-2)Klinikte, periferik sinirlerin iletim hızları bilgisinden, liflerin dejenerasyonu ile seyreden potolojilerin tanısı açısından yararlanılır.  Bazı koşullarda seçici akson tiplerinde kayıp olur örn. diyabette büyük duysal lifler dejenere olur (büyük lif nöropatisi). Bu seçici kayıp bileşik aksiyon potansiyelinde ilgili grupta azalma ile anlaşılır. Multiple sklerozda büyük çaplı liflerim miyelin tabakasında dejenerasyon olur, sinir iletiminde yavaşlama veya yitim gözlenir.

FARKLI SOMATİK DUYSAL MODALİTELERİN AFFERENT LİFLERİ OMURİLİK  VE  MEDULLADA FARKLI TERMİNAL PATTERNLER SERGİLERLER

Derideki reseptörlerin topografik düzeni korunarak omuriliğe arka kökten girerler. Arka kökün oluşturan sinir lifleri ile innerve edilen deri alanına DERMATOM adı verilir. Dermatom bilgisi arka köklerdeki lezyonların izlenmesinde refleks ölçüm yöntemleri ile kullanılır (Box 22-2).          Omuriliğe  giriş üzerine spinal gri madde veya beyin sapındaki çekirdeklere projekte olurlar. Spinal gri madde üç fonksiyonel bölgeye ayrılır1-    Arka boynuz1-    Ara bölge2-  Ön boynuzHücre mimarisine göre 10 tabakadan (lamina) oluşur.I-VI Arka boynuzVII- Ara bölgeVIII-IX ön boynuzX  santral kanalı çevreleyen gri maddeden oluşurAKGN un duysal özellikleri assendan yolakları boyunca farklı modaliteler için korunarak iletilir. Dokunma ve propriosepsiyon modaliteler medullaya ipsilateral arka kolonlardan direkt olarak iletilir. Ağrı ve ısı duyusu omurilikte sinaps yaparak kontralateral anterolateral kısma geçer. Beyin sapı ve talamusa yükselir.Dorsal Kolon Lemniskal Sistem Dokunma ve Propsiyosepsiyon Algısının Temel YolağıdırEkstermitelerden ve gövdeden köken alan, taktil ve propsiyosepsiyon duyusunu taşıyan aksonların temel dalı omuriliğin ipsilateral arka kolonunundan medullaya ilerler. İkinci dalları arka boynuzda sonlanır. Sakrak bölgeden omuriliğe giren lifler ara kolonun medial kısmından ilerler üst seviyelere çıktıkça eklenen lifler daha lateralden çıkar.

Üst omurilik düzeylerinde arka kolonlar iki akson fasikülüne ayrılır grasil (medial olarak yerleşmiş, sakral, lumber ve alt torasik segmentlerden giren lifleri içerir) ve cuneate fasiküller (lateral olarak yerleşir, üst torasik ve servikal segmentlerden giren lifler içermektedir). Grasil ve Cuneate çekirdeklerde sonlanırlar (Şekil 22-14 A). Yüz ve kafatasından gelen mekanoreseptörler ise trigeminal çekirdekte sonlanır.         Derideki veya eklemlerdeki reseptörlerden köken alan aksonların somatotopik organizasyonu serebral kortekse kadar korunur.        Cuneate ve Grasil çekirdeklerden yola çıkan lifler Talamusa taşınır. Cuneate ve Grasil çekirdeklerden karşı tarafa lif iletirler. Medial lemniscus. Medial lemniscusta vücut topografisi burada tersine döner sakral den giren lifler lateralden ilerler.         Dorsal kolon hem taktil hem de hem de prorioseptif lifler içerir ancak bu altmodaliteler anatomik olarak ayrı kalırlar. Bu ayrılık, omurilikteki diğer akson kolunda da geçerlidir.Anterolateral Sistem Ağrı ve Isı Duyularını İletir      Ağrı ve ısı duyuları omuriliğe ipsilateral arka kökten girer. Buradaki DKGM ları daha ince çoğu miyelinsizdir. Arka boynuzda Lissauer traktını oluşturur. Lamina (I ve II) ağrılı uyaranlara ve termal uyaranlara yanıt verir. Arka kolonda olduğu gibi anterolateral sistemde de aksonlar somatotopik olarak organize olmuşlardır. Ancak sakral bölgeden gelen duyular laterale yerleşir ve daha üst düzeylere çıktıkça mediale doğru yerleşim gerçekleşir.         Anterolateral sistem üç ana yolaktan  oluşur;    Spinotalamik : ventral posterior lateral talamusa (ağrı ve ısı)   Spinoretiküler: medullanın ve ponsun retiküler formasyonunda sinaps yapar ve oradan talamusun

intralaminar ve posterior çekirdeğine ve oradan diensefalonun diğer bölgelerine ulaşır (örn Hipotalamusa)   Spinomezensefalik

 

BÖLÜM 23DOKUNMAEnformasyon beyine parmaklardaki mekanoreseptörler tarafından iletilir. Nesnelerin şekil,ve tekstürünün hissedilmesini Braille alfabesini okumamızı, müzik aleti çalmamızı PC kullanmamızı, cerrahi oprerasyonları gerçekleştirmemizi sağlar. Bu bölümde,      mekanoreseptörlerdeki nöronal aktivitenin diskriminatif dokunma algısına nasıl yol açtığını      Parmak ucunun bu görev için neden en uygun yapı olduğunu TartışacağızBU bölümde:     Hücresel düzeyde nasıl çalışır ?     Periferden gelen duyu enformasyonunu nasıl entegre edip dönüştürür ?          Korteks, parçalar halinde reseptörlerden gelen bilgilerden yola çıkarak nasıl bir şekil oluşturabiliyor,  kortikal organizasyonun bilinçli algıya nasıl yol açtığının modelini Dokunma olışturacaktır.          Bu konuları tartışmak için dokunma modalitesinin seçilmesinin nedeni, somatosensör korteksin ilk tanımlanan duyu merkezi olmasıdır.Periferik Sensörler Bir Nesne ile ilgili Taktil Enformasyonu Parçalı Olarak Oluşturur ve Beyin tarafından Bu Parçalar BütünleştirilirElimizde tuttuğumuz bir nesneyi tanıyabilmek somatosensör sistem için en önemli ve kompleks bir yetenektir Stereognozi.     Boyut     Şekil     Tekstür     Kitlesi     IsıStreognozi iki sistemin fonksiyonu hakkinda bilgi verir.     Arka kordon Lemniskal Sistem     İletilen enformasyonu entegre edecek olan Beynin kognitif yeteneğini

Elma, tornavida, anahtar gibi nesneler, herhangi bir reseptörün reseptif alanından daha fazla yer kaplarlar ve bu nesneler geniş duyu lif popülasyonunu aktive ederler.  Hangi liflerin ateşlendiğini algılayan beyin genel şekli oluşturur.Ayrıca, bir nesne tek bir reseptör tipinden fazlasını uyarabilir. Braille alfabesini noktaları, Merkel d., Meissner

k.ve Ruffini s. lerini uyarır ancak farklı ateşleme paternlerine yol açar. Her reseptör uyaranın ayrı bir özelliğini

tanımlar.

Merkel d. leri kurvatürleri tanımlar, meissnerler ise kenarları, bu arada elin kas ve eklemleri de

postürel bilgiler taşırlar.

Tek bir afferent lif yeterli bilgi aktaramazBeynin görevi kendisine paralel yolaklar ile ulaşan, nesnelere ait küçük parçalar halinde (puzzle ?) gelen bu enformasyonları birleştirmektir.

Primer Somatik Duyu Korteksi Dokunma ile ilgili Bilgiyi Entegre EderSomatik duyu sisteminin somatik planı tüm duyu sistemleri için de geçerlidir.Derideki reseptörler ile korteks arasında sadece üç sinaptik bağlantı bölgesi bulunmatadır (relay

çekirdekler)Birinci nöronlar, mekanoreseptörler aksonlarını kaudal medullaya yollar grasil ve cunuate

çekirdeklerde sonlanırlar

İkinci sıra nöronlar kontralateral talamusa ulaşırlar ventral postrior lateral çekirdekte sonlanırlar

Üçüncü sıra nöronlar Talamustan paryetal lobun post-sentral girusunda bulunan primer somatik duysal kortekse (S-I) ulaşırlar

20. Bölümde öğrendiğimiz gibi, S-I dört farklı alan kapsamaktadır. Brodman alanları 3a, 3b, 1 ve 2. Talamik liflerin çoğu 3a ve 3b de sonlanır (çok azı 1 ve 2 de). Buradaki nöronlar aksonlarını alan 1 ve 2 ye yollarlar.    3b ve 1. Alanlar derideki reseptörlerden enf alır

   3a ve 2 kas ve eklemlerden propriosepsiyon bilgisi alırBu bölgelerin hepsinin arasında yoğun bir bağlantı bulunmaktadır. (seri ve paralel işleme)İkinci somatik duysal korteks (S-II), lateral fissürün kenarında bulunur ve S-I in dört bölgesinde tarafından innervedir. S-II in fonsiyonları için S-I şarttır. (S-I lezyona uğratırsa S-II aktive olmaz, tersi bir durumda S-I etkilenmez).          S-II korteksi insüler kortekse projekte olur (taktil bellek?)Posterior paryetal kortekste de (Brodmann alanları 5 & 7) diğer önemli somatosensör kortikal alanlardır. S-I den girdi alarlar. Corpus callosum aracıığı ile bilateral bağlantılıdırlar.       5. Alan derideki mekanoreseptörlerden  taktil ve altındaki kas ve eklemlerden propriosepsitif girdiler alır.          7. alan görsel, taktil ve proprioseptif gerdiler alır stereognostik ve vizüel enformasyonun entegre edilmesini sağlar.Posterior paryetal korteksin frontal lobtaki motor merkezlere projeksiyu vardır ve hareketin duysal başlangıcında ve kılavuzluğunda önemli rol oynar.Kortikal Nöronlar Reseptif Alanları ve Modaliteleri ile TanımlanırlarKortikal nöronlar genellikle ekstraselüler kayıt teknikleri ile çalışılmıştır. (Box 23-1) Mikroelektrodlar kortekse yerleştirilerek spontan aktivite veya uyarımlar sonucu kayıtlar elde edilir.          Santral nöronlar belli modalitelerde aktive olurlar ve reseptif alanları vardır. Deride bir noktaya dokunduğumuzda, kortikal bölgede bir grup nöron aktive olur. Bunu tersi de geçerli. (Şekil 23-2)          Kortikal nöronların reseptif alanları AKGN ların alanlarında daha büyüktür. 3b bölgesinde bir nöronun reseptif alanı 300-400 mekanoreseptör afferentini içeren alan kadardır. Posterio-paryetal kortekste reseptif alanlar bilateral ve daha büyüktür.           Kortikal reseptif alanların deri üzerindeki boyut ve pozisyonu, kullanımla veya duysal liflerin lezyonu ile modifiye olur. Gelişme sırasında reseptif alanlar oluşur ve daha sonraki inputlar ile korunur.          Kortikal nöronların reseptif alanları büyüktür, ancak ince ayrımı yapabilme yetenekleri vardır çünkü alanın tam ortasına yapılan uyarı en çok yanıt alır perifere doğru aktivite zayıflar ve biter. Kortikal Reseptif Alanların Özellikleri İstasyon Çekirdeklerindeki Konverjans ve Diverjans ile Belirlenir          İstasyon çekirdeklerinde arka kordon veya talamusta afferent lifler konverjans ve diverjans ile karakterize bağlantılar ile ilerlerler.Somatik Duyu Korteksine Girdiler Reseptif Alan ve Modalite Sütunları ile Organize Olmuşlardır          Konverjans olsa da topografik düzenlenme korunur. Mountcastle korteksin 300-600 m genişliğinde kortikal yüzeyin altı tabakasını da içerip beyaz maddeye kadar inen sütunlardan oluştuğunu göstermiştir. Bir sütun içinde yer alan nöronlar derinin aynı lokal bölgesinden girdi alırlar ve tek bir tip reseptör uyarımına yanıt verirler.           Girdiler ortak bir merkezi paylaşırlar (tabaka IV) (şekil 23-4)Bir sütunun içinde yer alan nöronlar korteksin elementer fonksiyonel modülleridir. (Şekil 23-5)          Kortekse ulaşan talamik afferentler 4. Katmandaki stellata nöron kümelerinde sonlanır. Stellate hücrelerin aksonları korteksin yüzeyine vertikal olarak çıkarlar. Benzer bir biçimde, piramidal hücrelerin apikal dendritleri ve aksonları vertikal olarak yerleşmişler ve stellata  hücre aksonlarına paralel ilerlerler. Bunu anlamı, aynı enformasyon yukarı ve aşağı sütun kalınlığınca taşınmasıdır. (Şekil 23-6)                    Deride aynı bölgeyle ilişkili olmalarının dışında, sütunlar, tek bir modaliteye ait enformasyon barındırırlar, dokunma, ağrı, basınç ve ısı. Sensör nöronlar, reseptörlerdeki gibi tek bir altmodaliteye yanıt verirler (basınç veya vibrasyon). Dorsal kolondan itibaren modalite-spesifik hücrelere projekte olurlar.          S-I in dört bölgesi de (3a, 3b, 1 ve 2) vücudun her yerinden girdi alırlar ancak 3a da kas gerimini bildiren propsioseptif enf daha yoğundur. 3b ise küten mekanoreseptörlerden daha çok enf. alır.          Ayrıca hızlı ve yavaş adapte olan reseptörlerden gelen girdiler de kolonları 2 ye ayırır.          Alan 1 de hızlı adapte olan küten reseptörlerin girdileri daha baskındır ve reseptif alanlar daha büyüktür, çoğu kez birden fazla parmağı kapsarlar. Alan 2 ve diğer yüksek merkezlerde ayrım azalır. Alan 2 de hızlı ve yavaş adapte olan küten ve proproseptif reseptör lifleri konverjans yapar.Her korteks katmanı beynin farklı yerleri ile bağlantı kurar.Katman IV                        talamustan girdi alırKatman VI                        talamusa projekte olurKatman II ve III                diğer kortikal alanlara projekte olurKatman V                         subkortikal alanlara projekte olur

Sonuç olarak sütunlarda işlenen uyaranın lokalizasyon ve modalite enformasyonu beynin farklı yerlerine taşınır

Vücut Yüzeyi Duysal Girdilerin Somatotopik Düzenlenmesiyle Beyinde İfade Edilir          Sakral segmentler, medial lumbar, torakal segmentler santral, servikaller ise lateral yerleşmiştir. Trigeminal ise S-I kompleksinin en yanında yerleşir. (Şekil 23-8)

Topografik haritalar duysal uyarılmış-potansiyeller veya kortikal alanların uyarılması ile ortaya çıkarılmıştır, son yıllarda modern tekniklerin de katkısıyla (MEG, fMRI ve PET) hastalarda korteksin somatotopik fonksiyonunu görüntüleme şansı doğmuştur. Bu yöntemler, mikroelektrod haritalarından daha az hassastırlar ve daha çok nörolojide tanı aracı olarak kullanılmaktadır.Korteksin Uzaysal Çözümlemesi Derinin İnnervasyon Yoğunluğu ile Koreledir          İnsan korteksindeki somatosensör girdilerin somatotopik düzenlenmesine Homonculus adı verilir. Vücudun her parçası kortekste duysal algı önemine göre ifade edilir. Harita total yüzey alanından çok innervasyon yoğunluğunu gösterir. El parmaklarının kortekste kapladığı alan karın bölgesine göre 100 kat daha fazla yer kaplar. Ayak ve yüz de göreceli olaral fazla yer kaplar.          Daha alt türlerde elin beyinde kapladığı alan primatlara göre çok daha küçük. Kemirgenler çevreyi araştırmada bıyıklarını kullanırlar, bu nedenle kapladığı alan pençesinden daha fazladır. (şekil 23-9)Kortikal Reseptif Alanlar Kullanımı ile Modifiye Olur

          Somatotopik haritalar deneyimlerle değişir. Tenisçi ve piyanistin farklı kortikal bölgeleri gelişir. Deneysel çalışmalarda geliştirilen bir parmağın, kortekste tanımlandığı bölgenin komşu parmak bölgeleri ile birleştiği veya aktivitesinin arttığı gösterilmiştir.

İnhibitör Ağlar Spasyal Keskinliği Eksitasyonun Yayılmasını Sınırlayarak Sağlar          Deriye iki veya daha fazla alandan aynı anda uyarıda bulunulursa eksitatör uyarının yanındaki alandan inhibitör uyarım gelecektir. Bir eksitatör alanı çevreleyen alanlar inhibitördür ve bu alana inhibitör çevre denmektedir.   Bu alanlar, beyindeki tepe aktivitenin keskinleşmesine olanak verir. Bu işlem, dorsal kordonda, talamusta ve korteksteki çekirdeklerde gerçekleşmektedir. Periferal reseptörlerin kendileri inhibe olmaz. (Şekil 23-10A). İnhibisyon ilk istasyon olan dorsal kordon çekirdeklerinde başlar (Şekil 23-10 B),  inhibisyon ve en güçlü inhibitörler en güçlü uyarılmış olan liflerdir (Şekil 23-10 C) Lateral inhibisyon. Lateral İnhibisyon İki-Nokta Ayrımında Yardımcıdır          İnhibitör interaksiyonlar Braille alfabesi gibi ince taktil diskriminasyonda özel önem taşır. İki ayrı sinir popülasyonu uyarıldıysa iki noktayı algılayabiliyoruz, iki nokta birbirine çok yakınsa üst üste binme ve algının bulanıklaşması olasılığı vardır. Bu durumda duyu sistemi lateral inhibisyonun yardımı ile iki  duyununun ayrı ayrı algılanabilmesini sağlar (Şekil 23-11 B)Spasyal Ayrıntı Kortekste Tam Olarak Tanımlanır

Merkel d. i ve Meissner korpüskülü, nöral görüntüyü çok uygun biçimde iletir. Bu keskin duyu görüntüleri somatik duyu korteksinin 3b deki ilk işleme kadar korunur. (şekil 23-12)          3b deki reseptif alanlar harflerden küçük olduğu için daha net görünebilmekte ama daha yüksek düzeylerde sadece vertikal ve horizental çizgiler korunmakta.

Daha Yüksek Kortikal Alanlardaki Nöronların Karmaşık Özellik Saptama Yetenekleri VardırFarklı tip reseptör ve modalitelerden gelen bilgiler nasıl entegre edilecek?1-     İşlem düzeyi arttıkça reseptif alanların boyutu büyümektedir.2-     Aktif popülasyonların aktivitesindeki profil inhibitör ağların aktivitesi ile değişmektedir3-     Düzey yükseldikçe nöronlar daha kompleks girdiler ile uyarılmaktadırlar4-     Alt modaliteler assosiasyon kortikal alanlarda konverjans göstermektedir

1 ve 2. alanlardaki nöronlar daha özet taktil enformasyon alırlar, uyaranın ayrıntıları ile ilgilenmezler. Ateşleme paternleri köşelerle, deri yüzeyindeki hareket ile, tekstür bilgileri ile ilgilidir.           Yapılan deneysel çalışmalarda 2. Alandaki bazı nöronları oryantasyona duyarlı oldukları, bazılarının ise yöne duyarlı oldukları gösterilmiştir. (Şekil 23-13,14)         

5. alandaki nöronlar derideki taktil enformasyon ile propriosepsiyon duyularını entegre eder. Posterior paryetal korteksteki nöronlar taktil ve proprioseptif duyuları görme ile entegre ederler.

Stereogenezis için somatosensör enformasyonun bu alanlarda paralel işlenmesi gerekmektedir, çünkü palpasyon bir objeye birkaç saniye içinde tekrar tekrar dokunmayı gerektirir. Bu süre içersinde son gelen bilgi bir önceki ile karşılaştırılmalıdır. 3a ve 3b deki yanıtlar, uyarıdan 20 msn sonra başlar posterior paryetal korteksteki nöronlarda ise 30-100 msn sonra aktivite görülür.

Beyin bir nesnenin algısını oluşturabilmek için, bu enformasyoları nasıl birleştirebiliyor?Henüz tam bilinmiyor ancak görme çalışmalarında beyindeki birçok alanda nöronların senkronize

uyarıldığını göstermişleridir.Davranışla Taktil Uyarının Kortikal Yanıtında farklılaşma Olabilir 

Seçici dikkat, kortikal işlemlerin yüksek düzeylerde ateşleme paternini değiştirebilir. S-II deki nöronlar 3b de olduğu gibi harflerin spasyal özelliklerine yanıt  vermezler, davranış içeriğine veya motivasyonel duruma göre şekillenir ateşleme paternleri. Maymun çalışmalarında bazı harfleri ödüllendirerek veya işitsel veya görsel çeldiricilerle ateşleme paternleri değiştirilebilmektedir.

S-II korteks insüler korteks üzerinden temporal loba (bellek oluşumu) açılan bir kapıdır. Her türlü taktil enformasyonu belleğe atmayız, ancak davranış farklılığı olduysa belleğe kaydedilir. Seçici dikkatte S-II nin aktive olması, hangi taktil enf un belleğe atılacağında karar vermede önemli rolü olduğunu düşündürmektedir.

Beyindeki Somatosensör Alanlarda Lezyonlar Spesifik Duyu Kusurlarına Yol AçarTabes dorsalis (sifiliz enfeksiyonun geç dönem bulgusu) AKGN  ların büyük çaplı nöronlarını turat,

miyelin tabakalarında dejenerasyon. Dokunma ve Propriosepsiyon duyularında ağır yitim ancak ısı algısında ve ağrıda çok az kayıp olur.

Omurilik yaralamalarında (arka kordon lezyonları)  ipsilateral propriosepsiyon, iki nokta ayrımı yetenekleri kaybolur. Boyut algısı rehabilitasyon ile haftalar sonra geri dönebilmekte ancak, daha kompleks spasyo-temporal paternler kalıcı olarak yitirilmektedir (graphestesia = avuç içine çizilen karakteri tanıma)

Duysal kusurlar dışında, arka kordonun lezyonları doğal el hareketlerinde de bozukluklara yol açar. Söz gelimi macaque maymunlarda cuneate fasikülde oluşturulan lezyon ince parmak hareketlerinin kontrolünde (kaşıma ve bir nesnenin manipülasyonu)  kusur oluşturmuştur. 2. Alanına muscimol (GABAA agonisiti) enjekte edilen maymunlarda parmakla küçük bir nesneyi tutabilme yeteneği benzer ancak geri dönebilir bir biçimde bozulmuştur (Şekil 23-15).

   S-I in total lezyonlarında pozisyon duyusu, boyut, tekstür ve şekil ayrımı bozulmuştır. Bunun yanında termal ve ağrı duyuları genellikle kaybolmamıştır.

   S-I in geniş lezyonlarında ağır motor kusurlar ortaya çıkmıştır    3b alanında el ile ilgili kısımlarda küçük lezyonlar, nesnelerin, tekstür, boyut ve şekil ayrımlarında

yitime yol açmış   1. Alanda lezyonlar, nesne tekstürü ile ilgili algı yitimi   2. Alanda lezyonlar, nesnelerin boyut ve şekil olarak ayırabilme yeteneğinde farklılaşma   S-II (S-I den bilgi alır) lezyonlarında şekil ve tekstür ayrımında ağır kayıplar oluşmuş ve maymunlar,

nesnelerin şekli ile ilgili öğrenme çalışmalarında başarısız olmuşlar.    Posterior paryetal lob lezyonlarında kompleks sensorimotor anomalileri ortaya çıkmış. Zayıf motor

koordinasyon, uzanma, tutma ve el oryantasyonunda göz-el koordinasyonunun zayıfladığı görülmüş ve sonuçta bu elin kullanımından vaz geçilmiş.

BÖLÜM 24AĞRI ALGISI

Ağrı, somatik duyunun bir alt modalitesidir (dokunma, basınç ve pozisyon duyusu gibi). Korunulması veya sağaltılması gereken bir hasar konusunda uyarır. Ağrıya konjenital duyarsızlığı olan çocuklarda zedelenmeler fark edilmez ve kalıcı hasarlar oluşur.          Ağrının hissedilen yoğunluğu çevre koşulları ile etkilenir farklı koşullarda aynı şiddette uyaran, ağrının algılanan şiddetinde farklılıklar oluşturabilir.          Ağrı bir algıdır, hoş olmayan bir duyu, ve oluşan doku hasarı ile ilgili bir deneyimdir.           Bazı dokularda ağrılı uyaranlara yaıt veren nosiseptörler vardır.   Nosisepsiyon ağrı deneyimine yol açmayabilir. Nosisepsiyon ve ağrı algısı arasındaki ilişki, algının duysal girdilerin beyinde kısaltıldığı ve yoğunlaştırdığı bir üründür görüşünü desteklemektedir.          Ağrı yüksek boyutlarda kişisel ve sübjektiftir, nu da ağrının tanımlanmasını ve tedavi edilmesini zorlaştırmaktadır. (savaşta yaralanma, atletler)          Ağrı inatçı (çoğunlukla tedaviye zorlar) veya kronik (çaresizlik duygusu) olb.İnatçı ağrı iki ana sınıfa ayrılır:1-     Nosiseptif ağrı: derideki veya yumuşak dokulardaki nosiseptörlerin çoğunlukla bir yangı sonucu direk

aktivasyonu ile oluşur2-     Nöropatik ağrı: periferal veya santral sinir sisteminin hasarı ile ortaya çıkar yanıcı veya elektrik algısı

şeklinde ortaya çıkar (refleks sempatik distrofi, postherpetik nöralji, fantom ağrı) Anestezia dolorosa, duyunun yitildiği koşullarda ağrı olarak tanımlanır, kronik ağrıyı bloke etmek amacıyla duysal liflerin sağaltım amacı ile rezeksiyonundan sonra ortaya çıkabilir (arka kordon sinirlerinin)

Ağrılı Uyaranlar Nosiseptörleri Aktive EderlerNosiseptörler 3 e ayrılır :   Termal : 45oC veya 5oC A tipi lifleri (5-30 m/sn)   Mekanik : Deriye uygulanan yoğun uyaranlar ortaya çıkar  , A tipi lifler (5-30 m/sn)   Polimodal: Yüksek şiddette mekanik, termal (çok soğuk ve çok sıcak), veya kimyasal olarak uyarılır. C tipi

lifler ( 1 m/sn)(Şekil 24-1A)

Deri ve daha derin dokularda, bu nosiseptörlerin tümü bulunur, mesela parmağımıza çekiç ile vurursak, önce keskin (ilk: A, termal ve mekanik nosiseptörler) ağrı hissedilir, daha sonra uzamış ve yanıcı tarzda (ikinci : C tipi lifler, polimodal nosiseptörler)  bir ağrı başlar

Visseral organlar sessiz nosiseptörler içerir, normal koşullarda ağrılı uyaranlar ile aktive olmayan, ancak enflamasyon veya bazı kimyasal ajanlar ile ateşleme eşiği belirgin olarak azalan ve ateşleyen reseptörlerdir (ikinci hiperaljezi ve santral duyarlılaşmanın gelişmesinde sorumlu?).          Reseptörleri, serbest sinir uçlarıdır, ağrılı uyaranlar serbest sinir uçlarını nasıl uyarıp AP oluşturduğu tam olarak bilinmiyor. Nosiseptör membranlarının termal kimyasal ve mekanik uyaranlarını depolarize edici elektrik potansiyellerine çeviren proteinler (capsaicin veya vanilloid) içerdikleri düşünülüyor.           Dokunma ve basınç reseptörlerinin aksine nosiseptörler aynı uyarımlara farklı yanıtlar verirler.           Bir kola yerleştirilen manşona sistolik basıncın üzerinde uygulanan basınç 30 dk sürdürülmüştür, bu koşullarda büyük çaplı A ve A lifler bloke olur, C tipi lifler sağlam kalmakta ve ağrılı uyaranlar yanıt vermektedirler. Bu durumda ağrı algısı da bozulur. Kıstırma, soğuk uygulama, batırma birbirinden ayrılamaz hepsi yanıcı ağrı algısına yol açarlar. Bu çalışma, büyük çaplı A liflerinin kendilerinin ağrılı uyaranlara yanıt vermediği ancak ağrı algısını şekillendirdiği anlaşılmıştır.          Patolojik koşullarda ağrının iki formu vardır:1-     Allodynia: normalde ağrılı  olmayan koşulların ağrılı duruma dönüşmesi (yanık deriye hafif dokunma veya

romatoid artritli dizin hareketi). Uyarı yoksa ağrı da yok2-     Hiperaljezi : Ağrılı uyarana abartılı yanıt, ağrı sıklıkla spontan gelişirNosiseptif Afferent Lifler Omuriliğin Arka Boynuzundaki Nöronlarda SonlanırlarArka boynuz, 6 katmana ayrılır (Şekil 24-2). Her katmanda farklı modalitelerden afferent lifler sonlanır. Nosiseptif nöronlar arka boynuzun yüzeyel tabakasında sonlanır (I= marjinal  ve II= substansia gelantinoza). Buradaki nöronların büyük bir çoğunluğu A ve C tipi lifler ile direkt sinaptik bağlantı kurar. I. Tabakadaki nöronşlar ağrılı uyaranlara çok yoğun yanıt verirler nosiseptif spesifik nöronlar.  

Bu bölgede hem ağrılı hem de ağrısız uyaranlara dereceli bir biçimde yanıt veren bazı hücreler de vardır geniş- dinamik-sınırlı nöronlar.

Substansia gelatinoza (II. Katman) çok yüksek miktarlarda eksitatör ve inhibitör ara nöronlarla kaplanmıştır. III. ve IV. Katmanlar (SG nin ventralinde yer alır) A liflerinden monosipatik girdi alır. Bu nöronlar ağrılı olmayan uyaranlara yanıt verirler ve sınırlı reseptif alanları (topografik) vardır.V. katman primer geniş-diamik-alan nöronları içerir ve beyin sapı ve talamusa projekte olurlar. A ve A liflerden monosinaptik girdi alırlar (Şekil 24-2). C liflerden de dendritleri aracılığı ile veya eksitatör aranöronlarla indirekt girdi alır. Visseral yapılardan da nosiseptif girdi alır. V. katmanda somatik ve visseral nosiseptif gerdilerin konverjansı �yansıyan ağrıyı� açıklamaktadır. Bu fenomenin açıklaması her iki bölgeden gelen liflerin tek bir nöron ile projeksiyonudur (Şekil 22-3)

Yüksek merkezler gerdinin asıl kaynağını ayırmazlar ve hatalı olarak deri ağrısı şeklinde yorumlarlar (deriden girdilerin daha baskın olması nedeniyle).VI. Katman daha çok kas ve eklemlerden girdi alır ve ağrısız uyaranlara yanıt verirler.VII ve VIII. Katmanlar ağrılı uyaranlara yanıt verirler ve bağlantılar polisinaptik ve bilateraldir beyin sapında retiküler sisteme projekte olurlar (ağrılı koşulların yaygın doğasınına katkıda bulunurlar).Nosiseptif Affrent Liflerin Nörotransmitterleri Glutamat ve Nöropeptidlerdir.Nosiseptörler ve arka boynuz hücreleri arasındaki sinaptik ileti santral duysal sinir sonlanmalarından salınan kimyasal nörotransmitterler ile gerçekleşir (A ve C liflerinden Glutamat). Glutamat  salınımı arka boynuz nöronlarında AMPA-tip glutamat reseptörlerini aktive eder.           Primer duysal sinir sonlanmaları yavaş EPSPleri peptid nörotansmitter salınımı ile sağlar. İncelemelerde sinir sonlanmalarında hem küçük elektron saydam sinaptik veziküllere (glutamat) hem de büyük yoğun veziküllere rastlanmıştır (nöropeptidler) (şekil 24-4 ve 5).          Birçok nöropeptid içersinde P maddesi en çok çalışılmış olandır. P maddesi doku hasarı veya periferik sinirlerin yoğun uyarımı sonucu, C tipi liflerden salınır. P maddesinin, glutamatın etkilerini arttırdığı ve uzattığı düşünülmektedir.          Glutamatın etkisi daha sınırlı ve ortamdan uzaklaştırılabliyor (nöronal veya glial uptake) oysa nöropeptidler başka bölgelere de yayılabilmektedirler (spesifik up-take mekanizma yok). Lokalize edilemeyen inatçı ağrılarda sorumlu.

Hiperaljezinin Periferal ve Santral KaynaklarıPrimer Hiperlajezide Nosiseptör Duyarlılığının Değişmesi SorumluTekrarlayan uyarımlar sonucu daha önce aktive olmayan çevre nosiseptörlerin de aktive olmasına duyarlılaşma fenomeni denir.(Şekil 24-6)Bu mekanizmanın akson refleksi ile oluştuğu  düşünülmektedir. Zedelenme veya enflamasyon sonrası oluşna hiperaljeziden hasarlı dokulardan veya çevre dokulardan salınan çeşitli kimyasal maddeler sorumludur: (Tablo 24-1) 

   Bradikinin   Histamin   Prostoglandinler   Lökotrienler   Asetilkolin (Ach)   Serotonin   P maddesi

Bu maddelerin çoğu nosiseptörlerde eşiği düşürürler ancak histamin gibi maddeler direkt olarak polimodal nosiseptörleri aktive ederler. (Şekil 24-7)          ATP, ACh ve serotonin hasarlı endotel hücreleri ve trombositlerden açığa çıkarlar tek olarak veya birlikte prostoglandinler ve bradikininler gibi, diğer kimyasal ajanlar üzerinden nosiseptörleri duyarlılaştırılar.             Prostoglandin E2, araşidonik asit metabolitidir ve hasarlı dokulardan ortaya çıkan cyclooxygenaz enzimi ile oluşturulur. (aspirin, cylooxygenaz inhibitörü)          Bradikinin ağrı oluşturan en aktif maddelerden, çünkü hem A hem de C tipi lifleri direkt uyarır ve ikincil olarak çevre dokulardan prostoglandin yapım ve salınımını arttırır.           Doku hasarı, primer nosisieptif nöronlarda iki peptid yapımına yol açar, P maddesi ve CGRP (kalsitonin gen ilişkili peptid), bu maddeler venüllerde dilatasyona yol açarak ödeme neden olurlar, ayrıca mast hücrelerinden histamin (nosiseptör eşiğini düşürür) salınımını tetiklerler.          Yangının  kardinal belirtisi: ısı, kızarıklık ve ödem ; P maddesini tarafından oluşturulabilir. Yangı nökral aktivite ile oluşturulduğu için nörojenik yangı adını alır. P maddesi antagonistleri insanlardaki nörojenik yangıyı ortadan kaldırmaktadır.Santral Hiperaljezinin Altında Yatan Etken Arka Boynuz Nöronlarının Hipereksitabilitesidir          Ağır ve inatçı hasarlarda, C lifleri sürekli ateşler ve arka boynuz nöronalarının yanıtı gelişen bir biçimde artar. Bunda glutamat salınımın artması (presinaptik etki) ve NMDA-tip reseptörlerin aktive olması sorumludur (hipokampusta LTP de olduğu gibi) çünkü reseptör blokajı artışa engel olabilmektedir. Bu fenomene santral sensitizasyon denmektedir (periferikten ayırmak için).           Arka boynuz nöronlarındaki bu uzun vadeli eksitabilite artış değişikliği, C lif girdilerinde bir bellek oluşturur. Bu nöronlarda ağrılı uyaran sonucu,  c-fos  gibi transkripsiyon faktörlerini kodlayan �immediate early genes� indüksiyonu gerçekleşir. Ayrıca, nöropeptid, nörotransmitter ve reseptör �up-regülasyonu� gelişir.

Spontan Ağrı ve Ağrı Oluşum Eşiğinin Azalması          Bu durum fantom ağrıda kendini gösterir. Eskiden ekstremite amputasyonları genel anestezi altında gerçekleşirdi, ancak omurilikte bellek oluşumu ve santral sentisiziasyon gelişiriyordu. Bu nedenle günümüzde spinal anestezi uygulamaları veya lokal anestetik uygulamaları ön plana geçmiştir.

Nosiseptif Enformasyon Omurilikten Talamusa ve Serebra Kortekse BEŞ Yolak Üzerinden Ulaşır           Spinotalamik           Spinoretiküler           Spinomezensefalik           Servikotalamik           Spinohipotalamik          Spinotalamik yol omurilikteki nosiseptif yolakları arasında en önemelisidir. Katman I ve V-VII larda yer alan Nosiseptif spesifik ve geniş-dinamik-alanlı nöronların aksıonlarından oluşur (Şekil 24-8).          Aksonlar karşı tarafa geçer ve anterolateral sistemle yukarı çıkar. Uyarımı ağrı algısına, blokajı ise lezyonun karşı tarafında ağrı yitimine yol açar.          Spinoretiküler yol, katman VII ve VIII de yer alan nöronalrın aksonlarından oluşur, retiküler formasyoda ve talamusta sonlanır. Karşı tarafa geçmez.

          Spinomezensefalik yol, katman I ve V nöronalrın aksonlarından oluşur, mezensefalik retiküler formasyo ve periaquaduktal gri maddeye projekte olur ve ayrıca, spinoparabrachial yol üzerinden amygdala nın parabrachial çekirdeklerine (limbik sistemin temel parçası) projekte olur. Bu yol ağrının etkili komponentidir. Lateral funiculusun dorsal kısmına projekte olur ve bu nedenle anterolateral kordotomiden etkilenmez.          Servikotalamik yol, lateral servikal çekirdeğin nöronlarından oluşur. Servikal çekirdek katman III ve IV deki nosisptif nöronlardan girdi alır. Çoğu medial lemniskusun içersinde talamusa ulaşır. Bir kısmı omuriliğin dorsal kordonundan (geniş çaplı, myelinli liflerle birlikte) medullanın cuneate ve grasilis çekirdeklerinde sonlanırlar.           Spinohipotalamik yol, katman I, V, ve VII deki nöronların aksonlarından oluşur.  Direkt olarak supraspinal otonom kontrol merkezlerine projekte olur ve karmaşık nöroendokrin ve kardiovasküler yanıtları aktive eder. Talamik Çekirdek Afferent Enformasyonu Serebral Kortekse UlaştırırNosiseptif enf u birkaç çekirdek işler ancak önemli iki tanesi;            Lateral çekirdek grupları : Ventroposterior medial çk,  ventroposterior lateral çk, posterior çk. Spinotalamik yoldan girdi alırlar. 

Reseptif alanlar küçük, ve spinal topografik özellikler korunmakta ve bu nedenle ağrının lokalizasyonu enf unun taşır. Akut ağrı algısından sorumludur. Ventroposterolateral talamusa yapılan lezyonlar, normalde vücutta ağrılı uyaran ile ağrı oluşturalamıyan bölgelerde spontan yanıcı ağrı ve diğer anormal duyular (dysesthesia) alır talamik sendroma yol açar (Dejerine-Roussy sendromu). Talamusun uyarılması sonucu angina pectoris gelişen bir olgu bildirilmiştir (Box 24-1).

           Medial çekirdek grupları : santral lateral çk ve intralaminar kompleks den oluşur. Genel olarak arka boynuzun katman VII ve VIIIinden girdi alır. Evrimsel süreçte ilk oluşan spinotalamik yoldur ve bu nedenle paleospinotalamik yol adını alır. Bu yolun retiküler formasyo ile polisinaptik bağlantıları olduğu için sıklıkla spinoretikülutalamik yol adını da alır. Bu bmlgedeki nöronlar ağrılımuyarana optimal yanıtı verdikleri gibi bazal gangla ve diğert bir çok kortikal alana projekte olduklarından ağrı enf unun işleme dışında nonspesifik uyanıklık sistemini aktive ettiği düşünülmektedir.

Serebral Korteksin Ağrın Algısındaki Rolü          Bugüne kadar ağrı ile ilgili çalışmalar talamus üzerine yoğunlaşmıştır, ouysa ağrıdaha önceki deneyimlerden ve ağrılı uyaranın içeriğinden etkilenen kapröaşık bir algıdır. Kortekste bazı nöronlar spesifik olarak nosiseptif girdilere yanıt verirler, ve bunların bir kısmı somatosensör kortekste yer alır. Reseptif alanları küçüktür, bu nedenle klinikte sıklıkla karşılaşılan yaygın ağrıda katkısı bulunmaz.PET çalışmaları, kortekste iki ayrı bölgenin daha nosisepsiyona yanıt verdiğini göstermiştir:           Cingulate girus: Ağrını emosyonel komponenti           İnsular korteks: Medial talamik çekirdek ve vental ve posteiror medial talamik çekirdeklerden direkt projeksiyon alır. Vücudun 

iç bölgesinden girdi alır ve bu nedenle tüm ağrıya yanıtta otonomik komponente katkıda bulunur. Bu bölgenin lezyonunda kişi her türlü ağrıyı alır (keskin veya künt) ancak uygun emosyonel yanıt vermez. 

İnsular korteks normal yanıtta gerekli olan duysal, affektif ve kognitif komponentleri entegre eden bölgedir.Ağrı Santral Mekanizmalar ile Kontrol Edilebilir

          Ağrı araştırmalarında en önemli buluş, beynin ağrı duyusunu modüle eden birkaç devreye sahip olduğunun gösterilmesi olmuştur.           Modülatuar sistemlerin ilki omur iliktedir. Nosiseptif ne non-nosiseptif afferentlerin bağlantı kurdukları ilk bölgedir. Nosiseptif ve Non-nosiseptif Primer Afferent Liflerin Aktivitelerindeki Denge Ağrıyı Modüle Edebilir: Kapı Kontrol TeorisiAğrı, nosiseptif afferent liflerin aktivitesinin direkt bir ürünü olacak kadar sade değildir. Nosiseptif enf un taşınmasında görev almayan diğer myelinli liflerin de indirekt olarak işin içinde olduğu karmaşık bir durumdur. 1960 lardan başlayan bu görüşe �kapı kontrol teorisi� adı verilmektedir. (Şekil 24-10)Teorideki kilit noktalar1-     katman V ve muhtemelen I, non-nosiseptif A ve nosiseptif A ve C tipi liflerden girdi alır.2-     Büyük çaplı A II. katmandaki inhibitör aranöronları aktive ederek katman V teki nöronların aktivasyonunu baskılar.3-     A ve C lifleri V. katmandaki nöronları aktive ederken II. katmandaki inhibitör aranöronları inhibe ederler.Sonuç olarak  non-nosiseptif afferentler ağrı girdisinin enformasyon kapısını �kaparken�, nosiseptif afferentler kapıyı �açarlar�           Bu teori vibrasyon ile ağrının azaltılmasını açıklamaktadır. Dorsal kolon yüzeyel olarak  uyarıldığı �Transkütan elektrik stimulasyonunun� (TENS) temelini oluşturur. Beynin Direkt Elektriksel Uyarımı Analjeziye Yol Açar          3. ventrikülü saran bölgede bulunan periaquaduktal gri maddenin (PGM) uyarımı güçlü ve seçici analjezi sağlar, stimulasyon ile analjezi - bu durumda aynı bölgeye ait dokunma, basınç ve ısı algısı ortadan kalkmaz.          PGM nin uyarılması geri çekilme refkesini de bloke eder (nosiseptör kökenli). Bunun nedeni uyarım  sonucu olurilikteki inen yolakların katman I ve V teki nosiseptör aktivitesini bloke etmesidir. 

Nasıl?(Şekil 24-11). PGM den çok az nöron direkt olarak omuriliğin arka boynuzuna projekte olur, Büyük bir kısım medullada rostroventral medulladaki eksitatör nöronlarla bağlantı kurarlar (özellikle raphe magnus çekirdeği, serotoninerjik), ve buradan kalkan nöronlar, omuriliğin arka boynuzunda I, II ve V. katmanlara projekte olurlar. Diğer inen inhibitör sistemler noradrenerjik locus seruleus ile medulla ve ponsun çekirdekleridir. Opioid-Tetikli Analjezi, Uyarım ile Oluşturulan Alajeziyle Aynı Yolakları Kullanır

    Düşük doz opioidlerin beynin bazı bölgelerine enjeksiyonu arka boynuzdaki nosiseptif nöronların ateşlemesini baskılayarak güçlü bir analjezi oluştururlar. PGM bu bölgelerden en duyarlısıdır. 

    Opioid antagonisti Naloxonun PGM ye veya raphe çekirdeğine uygulanması morfin tetikli analjeziyi bloke eder.      Dorsal lateral funiculusun bilateral rezeksiyonu her iki analjeziyi de bloke eder. 

           Opioid Peptidler Endojen Ağrı Kontrol Sisteminde

Önemli Rol OynarlarEndojen Opioid Peptidler ve Reseptörleri Ağrı Modülasyon Sistemlerinde AnahtardırlarOpioidler etkilerini üç temel reseptör üzerinden gerçekleştirirler: , ,            G-protein ile eşlenemiş reseptör grubuna girerler           Agonistlerine olan affinitelerine göre ayrılırlar reseptörleri,

         Morfin (Opioid alkaloidlerinden) reseptörün en güçlü agonisti          Bağlanma afinitesi ile analjezik etkisi arasında yüksek bir korelasyon bulunmaktadır.

         Naloxon morfini  reseptörden uzaklaştırarak etkisini antagonize eder.          PGM, ventral medulla ve omuriliğin arka boynuzunda de yoğun olarak bulunur.         Başka bölgelerde de çok yoğun bulunur. Morfinin analjezi dışındaki birçok etkisini açıklar bu durum.

Reseptörlerin bulunması bir başka soruyu gündeme getirdi.Bu reseptörlerin endojen ligandları var mı?

Üç endojen opioid peptid grubu ortaya çıkarıldı. Enkefalinler, b-endorfinler, dynorfinlerBu peptidler, üç gen (proenkefalin geni, proopiomelanokortin geni, ve prodynorfin geni) tarafından kodlanan büyük poliprotein prekürsörlerden köken alıyorlar. (Tablo 24-2)

      İki enkefalin (leucine ve methionine enkefalin) küçük pentapeptidlerdir ( ve  reseptörler)      -endorfin , proopiomelanokortinin (POMC, primer olarak hipofizde eksprese edilen ACTH yapımına neden olan prekürsör bir 

polipeptiddir) ürünüdür. -endorfin ve ACTH strese yanıtta dolaşıma salınır.       Dinorfinler, dinorfin geninin bir ürünüdür. ( reseptörü)      -endorfinler hipotalamustaki nöronlarda bulunurlar ve  PGM ye ve beyin sapındaki noradrenerjik çekirdeklere projekte olurlar.      Enkefalinler ve dinorfin içeren nöronların hücre gövdeleri ve akson terminalleri PGM, rostral ventral medulla ve arka boynuzda 

bulunur.      3 reseptöre ek olarak yeni bir opiod benzeri orphan reseptörü bulundu, endojen ligandı orphanin FQ veya nosiseptin (QFQ/N1-17) 17-

amino asitli ve dinorfine benzer. QFQ/N1-17 reseptörü sinir sisteminde yaygın olarak bulunur ve nosisepsiyonun regülasyonunda yer alır.

Opioid Reseptörlerin Morfin ile Aktivasyonu Ağrıyı Kontrol Eder          Reseptörleri barsal ve anal sfinkterin kaslarında bulunur ve kabızlığıa yol açar. NST ta bulunan reseptörleri sonucu solunum depresyonuna ve kardiovasküler değişikliklere neden olur.          Bu yan etkilerden korunmak için direkt omuriliğe uygulamaları başlamıştır. Arka boynuzda yüksek miktarlarda reseptörü bulunmaktadır. Omuriliğin subaraknoid mesafesine intratekal veya epidural uygulamaları , güçlü ve uzun süreli analjezi sağlar (yan etki çok az), kanser tedavisinde sürekli  infüzyonunda başarılı gelişmeler kaydedilmiştir.

Morfin Nasıl Etkiler?Arka boynuzun yüzeyel kısımları yüksek miktarda enkefalin ve dinaofin içeren aranörona sahiptirve bu hücrelerin terminalleri nosiseptif afferent ve projeksiyon nöronları arasındaki sinapslarda sonlanır. (Şekil 24-13 A) Üç opioid reseptör grubu da nosiseptif afferentlerin terminallerinde ve postsinaptik arka boynuz nöronlarında bulunur.  Opioid peptidlerinin etki mekanizmaları:           K+ geçirgenliğini arttırır           Presinaptik glutamat, P maddesi veya diğer peptidlerin salınımını azaltır           Ca2+ geçirgenliği azaltır (direkt veya indirekt)          Opioid resepleri ayrıca derideki, eklem ve kaslardaki primer afferent liflerin periferik terminallerinde de bulunurlar. (artroskopik cerrahide lokal morfin uygulaması daha etkili olmaktadır). Endojen peptid kaynağı ?  adrenal medulla chromaffin h. leri veya bölgeye göz eden çeşitli immün hücreler.Opiodilere Karşı Gelişen Tolerans ve Bağımlılık Fenomenleri FarklıdırToleransın (azaman içersinde artan dozlara yanıt alma) altında yatan etken tam olarak bilinmiyor ancak G-protein ile ilgili olduğu düşünülüyor. Psikoloji bağımlılık ağrı giderme amaçlı kullanılan durumlarda bağımlılık oluşmuyor. 

Stres Hem Opioid hem de Non-opioid Mekanizmalar ileAnaljezi Oluşturur

          İleri boyutlarda çevre koşullara karşı geliştirilen stres veya adaptasyon yanıtı, (ağrıya, refleks geri çekilme, kaçma, dinlenme gibi normal davranışlar) dezavantajlı olabilirdi. Stres altında  daha olumlu bir yanıt geliştirilmesi için ağrının baskılnması gerekmektedir. (Laboratuarda ağrılı uyaran uygulanan hayvanların kaçabilme şansı yoksa dakika veya saatler süren analjezi gelişmektedir)          Yapılan araştırmalarda stres ile tetiklenen analjezide opioid ve non-opioid mekanizmalar ortaya çıkmaktadır. Bazı durumlarda naloxone analjeziyi bloke etmektedir bazı koşullarda ise etkisiz kalmaktadır. (Savaşta yaralanan askerler, spor karşılaşmalarındaki yaralanmalar) (1857 de Nil nehrinin kaynağını arayan David Livingston,  aslan tarafından omzunun parçalanışını sakince izlemesi ve betimlemesi)

CONSTRUCTING THE VISUAL IMAGE(GÖRSEL HAYALİN OLUŞUMU)Richard L. Gregory, Eye and brain, 1966

Hatıralarımız ve dünya hakkındaki izlenimlerimizin çoğu görüntüye dayanır. Görmenin altında yatan mekanizmaları henüz bilmememkteyiz. Nasıl görüntü oluştururuz? Hareketi nasıl algılarız? Renkleri nasıl ayırt ederiz? Bilgisayarlardaki patern tanıma ve yapay zeka çalışmaları göstermiştirki beyin, hiçbir bilgisayarın başaramadığı stratejileri kullanarak şekileri, hareketi, derinliği ve renkleri tanır. Basitçe  dünyaya bakmak yüzleri tanımak, bir manzaradan hoşlanmak, stranç oynamak yada problem çözmekten çokdahagüç olan hesaplama başarısı gerektirir.

Şekiller, hareket yada renklerden gelen bilgiler, beyinde tek bir hiyerarşik yolla değil en azından 2 iki parallel ve   birbiri ile ilişkili yol ile taşınır.

Görsel algı yaratıcı bir süreçtir.Görsel algı sıklıkla kameranın çalışması ile karşılaştırılır. Kameranın lensi gibi gözün lenside görüntüyü retine üzerine odaklar. 

Fakat bu benzetme kısa sürede bozulmuşur, çünkü biz dünyayı 3 boyutlu görürüz,  diğer benzetmeler 2 boyut üzerinden yapılır. Ayrıca bu benzetme görsel sistemin bilişsel fonksiyonunuda yansıtmaz.

Biz hareket ettiğimizde yada aydınlanma belirsizliklerinde retinaya projekte olan imajın parlaklığı, şekli, boyutları değişir. Fakat biz çoğunlukla bunu baktığımız nesnede bir değişiklik olarak algılamayız. Bir arkadaşımız bize doğru yürüken, yakınlaştığını hissederiz, onun giderek büyğdüğünü düşünmeyiz oysa retinadaki görüntü giderek büyür. Aydınlık veya loş ortamlarda göze ulaşan ışığın yoğunluğu yüzlerce kez azalır. Buna rağmen renkler aynı olarak algılanır. Görsel system görüntüyü kamera gibi pasif olarak kaydetmez. Bunun yerine, görsel sistem 3 boyutlu dünyanın sabit bir yorumu ile birlikte görüntüyü retina üzerinde geçici ışık paternlerine çevirir.

Duysal  algı   ile  ilgili   ilk  görüşlerİngiliz  ampirik filozoflar özelliklede John Locke ve George Berkeley�den etkilenmiştir.Bunlar algının  atomistik  bir   süreç  olduğunu  düşünmekteydiler.  Görsel  algının   renk,   şekil,  parlaklık  gibi  basit  duysal  elemanların  parça  parça eklenmesiyle oluştuğunu düşünmekteydiler. Algı ile ilgili modern görüşler atomistik değil holistiktir. Bu aktif ve yaratıcı süreci ilk defa 20. 

yy�ın  başlarında  Alman Psikologlar  Max  Wertheimer,  Kurt  Koffka ve  Wolfgang  Köhler   (Gestalt  Psikoloji  okulunun kurucuları)  ortaya atmışlardır.

          Almanca Gestalt�ın anlamı konfigürasyon yada şekildir. Gestalt psikologlarının temel fikri, görsel bir objeyi anlamlı kılan algısal   yorumun  bu   görüntüyü   oluşturan   elementlerin   sadece   özelliğine   değil   onun   kendi   içindeki   etkileşimlere   de   bağlı   olduğudur. Doğuştan var olan bir süreçle kompütasyonal olarak işlenen hareket, uzaklık, renk, şekil gibi duysal bilgi işlemlemeleriyle  görsel sistemde var olan bu etkileşimler oluşturulur. Ne görüldüğü işini ise beyin üzerine almıştır. Ne görüldüğü ile ilgili tahminler deneyimler ve görsel nöronların ateşlemeleri ile oluşturulur.

Görüntünün elemanları basit bir şekilde toplanmış değil, beyin tarafından oluşturulmuş bir biçimde seçici olarak organizedir. Ilk Gestalt psikologları görsel algıyı bir melodinin duyulmasına benzetmişlerdir. Biz bir melodiyi sadece içeriğindeki notalarla değil , bu notaların birbirleri ile etkileşimlerine gore tanırız. Bir melodi farklı anahtarlarla çalındığında da tanınabilir, çünkü seslerin arasındaki etkileşimler değişmemektedir. Bunun gibi biz farklı durumlarda da(farklı ışıklandırma) benzer görüntüleri ayırt edebiliriz. Çünkü görüntünün kompenetleri arasındaki etkileşimler hala saptanabilmektedir.Gestalt  Psikologları,  algısal  organizasyonun özel   temellerini  saptadılar  ve algısal  devamlılıkları  ve görsel  yanılsamaları  örnekleri   ile gösterdiler. Yeni fizyolojik ve nörofizyolojik çalışmalar bu prensipleri desteklemiştir.   Birbirinden farklı olmayan 36 noktayı sıra yada sütunlar halinde görürüz, çünkü beyin bu noktalarda bir patern oluşturma çabasındadır(şekil 25-1 A). Algılanan özel patern noktalardaki benzerlik   ve   yakınlık   tarafından   güçlü   olarak   etkilenebilir.   Böylece,   vertical   konumdaki   noktalar   benzerse,   kolumnar   bir   patern görülür(şekil 25-1 B). Diğer şekilde, eğer vertical konumdaki noktalar horizontelden daha yakınsa yine kolumnar tarzda görülürler(şekil 25-1 C).

Şekil 25-1 patern tanıma . benzer noktaların sırası A�da belirsizdir, dikey yada yatay sıralar olarak görülebilir. Alttaki diğerleri ise ek ip uçları nedeni ile belirlidir. B�de noktaların rengi güçlü birvertikal yada horizontal bir sıra oluşturur. C�de yakınlık ile dikey yada yatay kolonlar olarak algılanır.           Gestalt Psikologları beynin görüş alanının özel bir kısmını tanınacak nesne olarak şekillendirirken diğer bölümlerini arka plan olarak tanımlamasının öneminide vurguladılar.Böyle bir şekil ve arkaplan ayırımı devamlı ve dinamikm olabilir, şekil arka plan zıtlığıda bunun iyi biline bir örneğini oluşturabilir.  (şekil  25-2). Görsel sistemin bu organizasyonel yeteneği grafik sanatçıları tarafından yaratıcı bir şekilde yıkılabilir.Sanatçı Maurits Escher şöyle yazmıştır: �Gözlerimiz özel bir objeye fikse olmaya alışmıştır.Bu anda çevrede olan herşey arka plan olarak indirgenir. Insan gözü ve zihni aynı anada iki şey ile meşgul olamaz, bu yüzdende hızlı ve sürekli olarak bir yandan diğer yana atlayıcı  olmalıdır.�Görsel sistemde görüntünün sadece bir parçası dikkat merkezi olarak seçilebilir, kalanı en azından bir anlığına arka plan olur.          Görme alanında çevreler nesnelerin kenarlarını gösterecek ip uçlarıdır ve böylece farklı nesneler olarak algılamamıza neden olur. Biz nesneleri gölgeler ve renkler olmaksızın basit çizgilerle çizildiğinde tanıyabiliriz(şekil 25-3).şekil 25-3 Nesne tanıma.           Görsel   bilginin beyin tarafından yanlış okunması olan yanılsamalar, aldığı duysal bilgilerden oluşturduğu görsel dünya hakkında özel tahminler   oluşturduğunuda   gösterir.   Bunlar   görsel   algının   özel   organizasyonel   mekanizmalarını   gösterirler.Klasik   Müller-Lyer yanılsamasında eşit uzunluktaki iki çizgi eşit değil gibi görünmektedir(şekil 25-4). Bu 2 çizginin eşit uzuznlukta olduğunu bilsekte bunları  farklı algılarız.Şekil 25-5 Kanizsa üçgenleri. Aslında olmayan üçgenler görülmektedir.Nesnelerin spasyal birlikteliği bize görüntünün anlamlandırılmasında yardımcı olur. Örneğin nesnelerin boylarına çevresi  ile karşılaştırarak kara veririz. (şekil 25-6)şekil 25-6- burada iki kadının büyüklük farklarını birbirleri ile değil çevreleri ile kıyaslayarak anladığımızı görmekteyiz.          Aynı görme alanında entegre olmuş farklı objeler görmenin başka bir merkezi gerçeğinde bize yardımcı olur. Yakında olan nesneler uzakta  olanları   örterler.   şekil   (25-7)de  üst   üste   görülen   şekiller   ayrıldığında  harfler   seçilemezler   çünkü   şekiller   arasında  bir   bağlantı kurulamaz.şekil 25-7şekil algısına gölgeler yardımcı olur. Yuvarlak bir şekik ışığı üstten alırsa konveks, alttan alırsa konkav olarak algılanır. şekil 25-8Bu   durumda   bize   görsel   sistemimizin   ışığı   sadece   bir   yönden   alamaya   göre   ayarlandığını   düşündürür.   Farklı   ışık   kaynaklarından aydınlandığını düşündürmez. Doğal ışık kaynağı güneştir ve hep yukarıdan aydınlatır.           Gelstat teorilerinin etkisi ile artık  �algının temel komponenti nedir?  �  sorusu sorulmamakta, bunun yerine  �  beyin algıyı nasıl oluşturur?� sorusu ile ilgilenilmektedir.Görsel bilgi pekçok kortikal bölgede İşlemlenir.          Diğer mental süreçlerde olduğu gibi, görmede de hareket, derinlik, şekil ve renk gibi birbirleri ile ilişlisiz özelliklerin hepsi bir duyu  olarak koordine edilirler. Bu teklik sadece bir hiyerarşik sistemle başarılmaz, fakat birbirleri ile etkileşimli en azından iki nöral yol tarafından beyinde bulunan pek çok görsel alanın  beslenmesi ile başarılabilir. Beyindeki işlemlemenin değişik bölgelerde oluştuğu fikri bugünlerde görmrnin   nörobiyolojik   çalışmalarının   temeli   olmuştur.   Bütün  bunları   anlayabilmemiz   için   öncelikle   bu   yolların   anatomic   özelliklerini kavramalıyız.           Retinadaki  fotoreseptörler  bipolar hücrelere projekte olurlar,  bipolar hücreler  ise gangioln hücrelerine projekte olurlar.    Ganlion hücreleri   retinanın   çıktı  oluşturan  hücreleridir.  Ganglion  hücrelerinin   aksonları,   optik   siniri   oluştururlar,   optik   sinir   talamusun   lateral genikulat nükleusuna projekte olur.  Lateral  genikulat  nöronlar primer görme korteksine (  Brodmanın 17. alanı yada V1,  striat  korteks olarakta adlandırılır)  projekte olurlar. Nöronların   belli  bir düzen içerisinde projeksiyonları   ile striat kortekste retinanın tam bir haritası oluşur. Striate korteksin ötesinde ekstra striatal alanlar uzanır, bunlarretinanın temsilini içeren bir dizi yüksek kortikal merkezdir. Retinadan gelen spasyal imputların korunması retinotopy olarak adlandırılır ve görme alanının haritası retinotopik harita yada retinotopik referansların çerçevesi adı verilir. 

kutu 25-1 REFERANSLARIN ÇERÇEVESİ        Beyin için temel bir görev hareketin kontrolü ve görsel algının 3 ardışık verisinin kurulmasıdır.

1-     retinotopik referansların çerçevesi2-    baş merkezli referansların çerçevesi3-    vücut merkezli referansların çerçevesi

        Yaşayan retinada görsel  bilgi,  görme alanının  2  boyutlu  bir  haritası  olarak  organize  olmuştur.   Buna referansların  retinotopik çerçevesi denir. Gözler hareket ettiğinde buı görüntüde hareket eder.        Oysa baş merkezli referanslar baş sabit kaldığı süre içinde değişmezler. Çünkü burada retinadan gelenlerden başka, göz pozisyonu ile ilgili bilgilerde kombine edilmektedir.         Bunun gibi vücut merkezli referanslar, postürle ile ilgili bilgilerle baş hareketi ve göz hareketi ile ilgili bilgilerin kombine edilmesi ile oluşturulabilir. Böylece bir referans diğerinin üzerine oturtulur. 

      Bunlar nasıl saptanmıştır?Parietal korteksteki seçici olarak görsel bilgiden sorumlu bazı nöronlar göz hareketlerine bağlı olarak modüle olabilen reseptif bir alana sahiptirler. Bu nöronlar göz pozisyonu ile ilgili bilgilerle retinadan gelen inputları kombine ederler. Göz hareket ettiğinde baş merkezli referanslar   yenilenmelidir.   Parietal   korteksteki   diğer   nöronlar,   her   sakkadik   göz   hareketi   ile   birlikte   reseptif   alanlarının   retinal lokalizasyonlarında bir kayma ile bu yenilenmeye katılırlar. Bunlar hem göz hareketlerinin kontrol sistemlerinden hemde retinadan aldıkları bilgiyi, baş sabitken oluşan görsel alanın temsilini oluşturmak için kullanılabilirler. Benzer hesaplamalar, baş pozisyonuyla ilgili bilgileri kullanarakta ventral premotor kortekste, parietal korteksten gelen hesaplamalar ile birlikte yapılabilir,  ve buna vücut merkezli referansların çerçevesi denir.

20. yüzyılın başlarında İngiliz nörolog Gorden Holmes, kortikal lezyonlu hastaların klinik muayenelerine dayanılarak, retinadaki fotoreseptörlerin uzaysal birlikteliğinin stiate kortekstede korunduğu sonucuna vardı. Bu klinik gözlem, 1941�de Wade Marshall ve Samuel Tablot tarafından deneysel olarak doğrulandı. Araştırmacılar, striat korteksin tam bir retinopatik haritayı içerdiğini gösterdiler.           Daha sonra Johnn Allman, John Koas ve Semir Zeki, görsel kapasitesi insana benzeyen maymunda, striat korteksin dışındaki alanlarda retinanın pek çok temsilini tanımladılar. Son yıllarda David Von Essen ve ark. Striat dışındaki alanlarda retinanın en azından 32 temsilini gösteren (25-9) Makak maymununda neokorteksin %50�sinin üzerinde kısmının görsel bilginin işlemlenmesine ayrıldığı görülmüştür (%11 somatoduysal, % 3 işitme korteksi).         Görme ile ilgili bu kortikal alanlar boyut olarak birbirlerinden çok farklıdır. 55-1100 mm2 arasında değişir.           Anatomik olarak pek çok alanın tanımlanmasından sonraZeki striat dışı alanların bir kaçında tek hücre aktivitesini araştırmaya başladı. Zeki, yanıtın özelliklerinin alanlar arasında değiştiğini buldu. Orta temporal alandaki nöronların hareketin yönüne duyarlı fakat şekil ve renk için pek seçici olmadığını gördü.           Tüm bu gözlemlere dayanarak, Zeki, her striat dışı alanın görsel bilginin, renk, şekil, hareket gibi farklı özelliklerinin işlemlenmesi için özelleşmiş olabileceğini   iddia etmiştir.  28. Konuda da görüleceği  gibi  farklı  çalışmalarda bu ve diğer striat  dışı  görme alanlarının farklı  özelliklerle ilişkili olduğu konfirme edilmiştir.Farklı kortikal alanlar, hareket, derinlik, şekil ve rem işlemlemelerine farklı katkılar yaparlar.

20. konuda da gördüğümüz gibi parietal korteksi lezyonlu insanlarda görsel orientasyon bozulur.  Striat korteksteki bir hasardan kaynaklana   bilecek   kör   nokta   yada   skotomu   olmayan   pariyetal   lezyonlu   kişiler   karşı   taraf   görme   alanında   bulunan   nesneleri   ihmal ederler.temporal korteksi lezyonlu hastalarda ise sıklıkla şekillerin ayırt edilmesinde güçlük ve yüz tanıyamamada dahil şekillere ait görsel hafızada   zayıflık   görülür.   Bu   klinik   gözlemler   nörologların   parietal   korteksin,   spayal   temsil   için   özelleştiğini   bunun   yanısıra   temporal korteksin objeleri tanıma için özelleştiğini iddia etmelerini sağlamıştır.           Parietal   korteksin   spasyal   fonksiyonları,   temporal   korteksin   ise   nesne   tanıma   fonksiyonları,   lezonlu   maymynların   davranış deneylerinde açıkça gösterilmiştir. Posterior parietal korteks çıkarıldığında , maymunların, eliyle bir nesneye ulaşma yetenekleri dahil görsel lokalizasyon yeteneğinin değişitiği görülür fakat nesneleri tanıma yetenekleri değişmez. İnferior temporal korteksi lezyonlu maymunların, renk,patern ve  şekillerin birbirlerinden ayırtedilmesini gerektirdiğinden nesneleri tanımayetenekleri bozulur fakat spasyal konum yeteneği etkilenmez.          Posterior parietal ve inferior temporal kortekslerin farklı fonksiyonları ile ilgili daha ileri kanıtlar PET çalışmaları ile ölçülen kan akımı değişikliklerinden saptanmıştır. Yapılan bir çalışmada noktasal bir ışığın lokalizasyonu ile yüzlerin karşılaştırılmış ve her iki süreçtede lateral oksipital ekstra striatal alanlar önem kazanmıştır. Yerleşim deneylerinde parietal kortekste bir alan aktifken , tanıma deneylerinde oksipito temporal bir alanın aktif olduğu görülmüştür (25-10). Benzer olarak, deneklerden hareket eden barların şekil ve  renk yada hızlarına dikkat etmeleri söylendiğinde, hıza dikkat edildiğinde parietal kortekste şekil ve renge dikkat edilidiğinde ise temporal alana daha yakın alanlarda aktivasyon gözlenir. Böylece normal insane deneklerde, görsel fonksiyonun alanlar arsında ayrıldığına dair kanıtlar vardır (parietal bölge spasyal olaylarla temporal alanlar ise nesnelerin tanınması ile ilgilidir).           Görsel   algının   kortekste   farklı   alanlarda   işlendiği   f,kri   19,   yüzyılın   sonlarında  doğmuştur,   Sigmund  Freud  görsel   bazı   özellikleri değerlendiremeyen hastaların duysal bir bozukluğu olmadığı fakat bu görsel bilgileri kortikal olarak değerlendiremediği sonucuna varmıştır. Freud�un  agnozi  (bilginin kaybı) olarak adlandırdığı bu eksiklikte korteksteki harabiyetein bölgesine olduça özel olmalıdır. (tablo 25-1). Örneğin, görme korteksinde özel bir lezyon sonucunda bir hastada seçici olarak derinlik algısı bozulabilir.  Derinlik agonisi  olan böyle bir hasta gördüğü bir nesnenin derinliğini ve kalınlığını tahmin etme yeteneğinide kaybeder. Çok şişman göbekli insanlar bile hareket eden karton bir şekil gibi algılanırlar, herşey tamamen düzdür. Benzer bir şekilde, bilateral olarak orta temporal alanları hasarından sonra bir hareket agnozisi oluşabilirve diğer algısal yetenekler etkilenmeden ortaya çıkabilir.           Şekil algısının gayet iyi olarak kaldığı, temporal korteksin localize hasarları nedeniyle renkli görme  (akromotopsia) kaybolabilir. Bu bölgeler Pet ile saptanabilir. Bunlara ek olarak, hareketli yada hareketsiz objeler için seçici olabilen bir şekil agnoziside vardır.           Beyinde  bir yüz tanıma alanı vardır, inmeli hastalardan bilindiği gibi özel yüzleri tanıyama ma (porsopagnosia)  oluşabilir. Bu hastalar, baktıklarının bir yüz olduğunu hatta ifade ettiği duyguları tanıyabilir fakat yüzün kime ait olduğunu bilemezler.  Çok yakınlarını hatta aynada kendi   yüzlerini   bile   tanıyamazlar.   Bu   kişiye   ait   bilgiler   kayıp   değildir,   sadece   kişilik   özellikleri   ile   yüz   özellikleri   arasındaki   bağlantı kopmuştur.hastalar  kişileri   tanımak   için   ses  gibi   farklı   ip  uçları   kullanırlar.  Hastaların  bazılarında  bu  durum tektir.  Bazılarında   ise  pul kolleksiyoncularında pulu ayırtedememe, yada kuş izleyenlerde farklı kuşları ayırt edermeme de yüz tanıma kaybına eşlik eder.           Propagnoziaya neden olan lezyonlar, her zaman bilateral ve hem oksipital hemde temporal lopta alt yüzeyde ve temporal korteksteiç yüze doğru bir şekilde uzanmaktadır. Norman Geschwind, bu bölgenin hızlı ve anlamlı yüz tanıma için özelleşmiş nöral networkün kritik bir parçası olabileceğini iddia etmiştir. Maymun çalışmaları bu fikri desteklemiş ve inferior temporal korteksin  normal görsel öğrenme ve algı için   gerekli   olduğunu   göstermiştir.   İnferior   temporal   korteks   çıkarıldığında   görsel   algının   diğer   temel   fonksiyonlarında   bir   bozulma olmaksızın, şekil ve paternlerin görsel tanınması başarılamaz.            Bu görsel agnoziler saf formda çok nadir olarak oluşurlar. Kombine bozukluklar hiç şaşırtıcı değildir çünküdamarsal bir olay yada tümörün çok kısıtlı bir bölgede kalması beklenemez. Oysa hayvanlarda lezyon çalışmaları ile bunları oluşturmak mümkündür. Tablo 25-1 Görsel agnoziler  

Tip Bozukluk Olası lezyon alanıŞekil ve patern agnozisiNesne agnozisi Gerçek   nesnelerin   tanınması,   kullanılması   ve 

isimlendirilmesiSolda   18,   20,   21.   alanlar   ve   korpus kallosum

Çizim agonisi Çizilen nesnelerin tanınaması Sağda 18, 20, 21. alanlarprosopagnosia Yüzlerin tanınaması Ikitaraflı 20, 21. alanlarRenk agonisiRenk agonisi Nesnelerle renklerin ilşkilendirilmesi Sağda 18. alanRenk kuralsızlığı Renkleri isimlendirememe Konuşma   zonu   yada   18,   37.   alanlardan 

bağlantılarAkromotopsia Renkleri ayırt edememe 18, 37. alanlarDerinlik ve hareket agnozisiViziospasyal agnozi Steroskopik görme Sağda 18, 37. alanlarHareket agnozisi Nesnelerin hareketini ayırt etmek Iki taraflı medial temporal alan 

Parallel yollar retinadan parietal ve temporal kortikal alanlara bilgileri taşır.Ekstrastriatal lanlar farklı fonksiyonları yürütür, retinadan farklı bilgiler alıyor olabilir mi? Leslie Ungerleider ve Mortimer Mishkin bu soru ve tartışmaya   dayanarak,   ekstra   striatal   görsel   alanların   2   pathway   ile   organize   olduğunu   hem   anatomic   hemde   fonksiyonel   kanıtlara dayandırdılar.  Dorsal  yol  V1�den orta  temporal  alan dahil  posterior  parietal  kortekse,  ventral  yol  V1�den V4 bölgesi  dahil   inferior temporal kortekse uzanır.(25-11). Bu yolları hedefleyen lezyonların sonucunda oluşan bozuklukların doğası nedeni ile araştırıcılar posterior parietal yolun lokalizasyon ile ilgili ve inferior temporal yolun ise objeyi tanımladığını iddia ettiler.            Görsel   imaj   ile  ilgili   farklı  bilgiler nasıl  oluyorda bu yollara ulaşıyor.  26 ve 27.  konularda öğrendiğimiz  gibi  görsel  bilgi  retinadan kortekse en azından 2 yol ile taşınır (P ve M yolları). Myolları retinadaki büyük hücrelerden P yolları ise küçük ganglion hücrelerinden başlar. M hücrelerinin aksonları genikulat nükleustamagnosellüler tabakda, P hücrelerinin aksonları ise parvosellüler tabakada sonlanırlar. Görme korteksinede ayrı olarak ulaşırlar.  M yolu 4C�ya P yolu ise 4C�ya ulaşır.           V1 ve V2 kendi içinde önemli iki alt bölüme ayrılır, Blob(leke) ve stripe (çizgi) lerin her ikiside mitakondrial bir enzim olan stikrom oksidaz nedeniyle yoğun olarak boyanırlar. V1�de 0,2 mm çapında leke, damla tarzında bloblar seçilir. V2�de  kalın ve ince koyu stripler oluşmuştur. Bunların fonksiyonları 28ve 29, konularda anlatılacaktır.           P yolu V1�in yüzeyel alanlarında hem bloblara hemde interbloblara (ara bölgeler) ulaşır. Blob bölgesinden yol V2�nin ince stripe bölgesine   giderken   interblob   alanlardan   gelen   yollar   ise   interstripe�lere   ulaşırlar.   V2nin   hem   stripe   hemde   intersprite�leriV4�te sonlanarak alt temporal kortekse ulaşan ventral yolu oluştururlar. M yoluda şekil ve rengin algılanması ile ilgili olan ventral yola katkıda bulunurlar. Ventral yolgörüntünün çizgi gibi hatlarına , kenarlarına sınırlarına duyarlıdır ve   ne görüldüğünle ilişkili yoldur. Bu yüzdende inferior temporal lop hasarlarında yüz gibi kompleks nesneleri tanıma bozulur. M yolu                                                                                      dorsal yol ile 

LGN                                V1                V2�nin                              orta temporaldenmagnosellüler tabaka                       kalın stripe�leri                    posterior parietaleV5�te denen orta temporal alan, hareket ve derinlik  ile ilgilidir ve posterior parietal korteksteki alanlar ise visüospasyal fonksiyon ile ilgilidir. Bu sistemdeki nöronlar renge göreceli olarak duyarsızdır ve hareketsiz objelerin incelenmesinde zayıftır. Dorsal yol nesnenin ne olduğundan çok nerede olduğu ile  ilgileniyor gibi görünmektedir.  Bu kortikal yolun lezyonları,  hareket algılanmasında ve hareket eden nesnelere doğru oluşan göz hareketlerinde seçici bozukluk ile sonuçlanır. Dorsal nerede yolu ve ventral ne yolu, prefrontal korteksin farklı bölgelerinde sonlanmak üzere rostrale dogru giderler. Prefrontal korteksin farklı bölgeleri görsel spasyal çalışan bellek ve nesne tanıma çalışan belleği olarak özelleşmiştir.           Böylece görsel sistem retinadan parietal ve temporal  loplara kadar uzanan iyi tanımlanmış yollarla organize olmuştur. Her yolda, görünen nesnelerin zamana bağlı olarak sıralı organizasyonu hiyerarşik işlemleme olarak bilinir. Görsel dikkat, ayrı görsel yollar arasında koordinasyonu fasilite edebilir.          Mor kare bir kutu gördüğümüzde  biz renk ile ilgili algıyı, şekille ve boyutların derinliği ile kombine ederiz. Morla,  yuvarlak bir kutu, bir şapka yada bir palto eşit ve iyi kombine edilebilir.  Açıkça, olası kombinasyonlar tahmin edilemeyecek kadar çoktur.  Herhangi bir anda, görme  alanındaki  özelliklerin   spesifik  kombinasyonlarının  bir  birleşmesi  oluşur.   Sonuç  olarak,  bilgilerin  bağımsız  olarak   işlendiği   farklı bölgelerdeki farklı hücre topluluklarının anlık birliğinin bir mekanizmasıda olmalıdır. Bağlanma mekanizması olarak adlandırılan bu durum henüz tanımlanmamıştır.           Anne Treisman ve ark. Ve Bela Julesz birbirlerinden bağımsız olarak bu birliğin oluşması için görme alanında dikkatin toplanması gerektiğini   göstermişerdir.   Gelstalt   psikologlarının  �  Görme   alanında   bir   nesnede   dikkat   nasıl   toplanır?�   sorusunu   düşündüren problemleri anlamaya çalışmaya başladılar. Nesnenin hangi özellikleri onun ardalandan çıkmasını sağlar?          Treisman ve Julesz, göze çarpan sınırlar yapan çizgilerin yerleşimi, renk ve parlaklık gibi bazı ayırt edici özellikleri buldular. Şekil 25-13-A�da L   şeklinde   işaretlerden  oluşan  bir  alanın   içine  X   ile   işaretlenmiş  bir  alan  daha yerleştirilmiştir.  Bu  alan  şöyle  bir  göz  atma  ile görülebilir. Aynı şekilde aslında T ile işaretlenmiş bir başka alan daha vardır. Fakat dikkatlice bakılmadıkça ayırt edilemez.  Çünkü L harfi ile X harfinin yapıları çok farklıdır oysa T harfi ile kısmi olarak farklıdır. (B)           Treisman ve Julesz,  Bu gözlemde 2 farklı  sürecin olduğunu iddia ettiler.  Dikkat öncesi süreç:  nesnenin saptanması  ile  ilgilidir.  Bu süreçte nesnenin global özellikleri, şekil ve zemin arasındaki farkları hızla gözden geçirilir. Bu noktada basit bir özellkte değişiklik bir sınır yada kontur olarak görülebilir. Fakat özelliklerin birleşmesindeki karmaşık farklılıklar saptanamz. Şekil 25-14B�de hem zeminden hemde şekillerden ayırtedilmesi gerekmektedir. Bu yüzden saptanması daha uzun sürer.  Başlangıçtaki grubun elemanları dikkat süreci ile izlenir.            Dikkat öncesi oluşan paralel işelmlemeye zıt olarak dikkat sisteminde işlem seridir. Bu dikkat sistemi görüntüdeki elemanların bireysel olarak bağımsız tanınabildiği seçilmiş, yukarıdan-aşağıya işlemlemedir.          Treisman farklı özelliklerin farklı beyin bölgelerinde farklı özellik haritalarında kodlandığını öne sürdü. Treisman, bağlanma problemini çözmek için görüntüdeki özelliklerin birleştirilip kodlandığı bir master harita olabileceğini varsaydı. (25-15) Bu master harita özelliklerden gelen detayları kombine eder. Treisman dikati özellikleri bir araya bağlayan bir yapışkan olarak tarif etti. Bağlanma probleminin diğer olası çözümleri 28. konudadır.           Michael  Posner ve ark.  Dikkatin sadece amaca yönelmiş,bir  biçimde değil,  aynı  zamanda uzaysal  yerleşimede bağlı  olabileceğini buldular. Posner, seçilmiş görsel işlemlemenin ilgi çeken nesne yada yerlerin görme alanının bir bölgesinden diğerine hareket etmesiyle oluştuğunu düşündü. Diğer bir bakış açısıda dikkatin görsel   sistemin tüm basamaklarında sınırlı görsel işlemlemenin basitçe yarışmasıyla oluştuğudur. 

Görsel   sistemde dikkat nasıl başarıldı? Treisman dikkatin noktasal bir ışıkla oluştuğunu söyler. Bu ışığı ne açmış olabilir? 20. konudaki bazı kanıtlar belki uygun olabilir. 

Dikkat ve bilinçli farkındalığın nöral mekanizmaları algıda ve gerçekten tüm nörobiyolojide çözülmemiş büyük bir problemdir.Görsel dikkatin analizi bilinçli farkındalık hakkında önemli ip uçları sağlayabilir.

Seçici dikkat   ilk defa 1890�da William James tanımlamıştır. �Stream of the thought� adlı kitabında şöyle yazmıştır.Zihnin anında oluşan olasılıkların her sahnesinde olduğunu görürüz. Bilinç, bazı şeylerin karşılaştırılmasında, dikkati güçlendiren yada azaltan ajanlar tarafından, ,bazılarının seçilmesinden ve kalanın bastırılmasından oluşur. Yüksek yada çok yükseltilmiş zihinsel ürünler yararlılık yada kütlelerine göre seçilmiş verilerden süzülürler. Zihin, bir bakıma, bir heykeltraşın bir taş blok üzerindeki çalışması gibi aldığı çok fazla veri üzerinde çalışır.

Bir  noktaya odaklandığımız  zaman,  bedenimize  ait  çevre reseptörlerden aldığımız  duysal  bilginin çoğu,  zemin olarak sayılır, azaltılır ve süzülür. Buna rağmen görsel sistem bilginin eş zamanlı olarak işlemlendiği çok sayıda paralel yol içerir. Seçici dikkat beyindeki yüksek işlemleme merkezlerine ulaşacak bilginin miktarını sınırlayıcı olarak hareket eder. Şekil ve zemini eş zamanlı görebildiğimiz için seçici dikkat hem bazı özellikleri süzer, hemde algımızı diğerlerinden keskinleştirir. Yani kazanan tüm stratejiyi alır, Bazı stimuluslar bilinç dışı bırakılırken diğerleri uyanık olarak algılanır. 

Görsel dikkatin açıklanması, bilincin özel bir mekanizmasının kesinleşmesine neden olduğunu düşünmek çok çekicidir.zihinsel süreçlerin temel önemine rağmen bilincin problemiindirgeyici bir yaklaşım ile açıklanmaktan çok uzak olmasıdır. Burada ve sonraki konuda gösterildiği gibi bilincin herhangi bir parçasına biyolojik bakış açısı, kendinin farkında olma, niyet irade gibi kompleks parçaların çoğununan azından parça parça anlaşılmasını sağlayacak gibi görünmektedir. Eğer bilincin altında yatan alışılmış bir dizi nöral mekanizma varsa görsel dikkat çalışmaları, kendini anlamanın yeni bir seviyesini verecek bri yola kaymamızı sağlayabilecektir. GENEL BİR BAKIŞ

David Mar, Görmenin komputasyonal görevleri üzerine yazılmışönemli kitabına şu soru ilebaşlar: Görmenin anlamı nedir? Onun cevabı: görme, her neresi ise mevcut görsel dünyanın görüntülerinin keşfedilmiş işlemlemeleridir. 

Beynin görsel sistemi ile ilgili şu anda ne biliyorsak, pek çok kortakal alana dağıtılmışişelemlemelerin gördüğü işle birliktedir. Hem klinik çalışmalar hemde hayvan deneyleri, her alanın, derinlik, şekil, hareket yada renk gibi görmenin özel bir yönünden sorumlu olduğu sonucuna varmıştır. 

Son zamanlarda, bu özelliklerin seri değilde paralel bir şekilde işlemlendiği açıklanmıştır.Retinadan kaynaklanan 2 yol (P ve M), posterior parietal ve inferior temporal kortekse kadar uzanan 2 kortikal işlemleme yolunda devam eder. İnferior temporal yol, ne gördüğümü saptamakla daha çok ilgilidir, Posterior parietal yol ise daha çok nerede gördüğümüz ile ilişkilidir.          Bu paralel yolların keşfi, görsel algı çalışmaları için yeni bir problem oluşturmaktadır. Seri yollarda bütünleştirme bilginin bir alandan diğerine aktarılması ile ilerleyen bir biçimde sağlanır. Her birinin özel bir fonksiyonu olan paralel bir sistemde, sadece katılımcı bir şekilde başarılabilir.          Görsel sistemde bu etkileşim nerede ve neşekilde olur? Beynin görmesi�nde Semir Zeki bunu şöyle özetlemiştir.           Ilk bakışta, bütünleştirme problemi oldukça basit gibi görünmektedir. Mantılı olarak düşünüldüğünde özelleşmişgörsel alanlardan gelen tüm bilgilerin bir araya gelerek işlemlerinin sonuçlarını tek bir master kortikal alana bildirmeleri yeterlidir. Bu master alan bize son görüntüyü yada son düşünceyi sağlamak üzere, bu bölünmüş kaynaklardan gelen tüm bilgileri sentezleyecektir. Fakat beyin kendi mantığına sahiptir.... Eğer tüm görsel alanlar, tek bir master kortikal alan bilgi gönderseler, bu tek alan kime yada neye bu bilgileri aktarır?          Daha görsel düşündüğümüzde, master alanın sağladığı görüntüye bakan beynin hangi parçasıdır? Bu problem sadece görsel algı için değildir. Koku ve işitme içinde aynı soru gündemdedir. Bu aslında Büyük sentez dizaynının dayandığı noktadır. İşte burada önemli anotomik bir gerçekle karşı karşıya geliriz: ne görsel sistemde nede diğer sistemlerde,   tüm diğer kortikal lanların bilgilerini gönderdiği tek bir alan yoktur.  Özetle, korteks, görel hayalin bütünleştirilip oluşturulmasında farklı stratejiler kullanıyor olabilir.          Hem yollar içi hemde yollar arasında, üst alt seviyelerdeki resiprokal bağlantılar da dahil hemen tüm kortikal seviyelerde, görsel yollar arasında yoğun bağlantılar vardır. Son basamağa kadar tartışılacak bir durum yoktur. Büyük senteze karşı tartışmalar vardır. Bu sentezin yollar içinde ve arasında yapıldığına dair tartışmalar vardır. Algısal bütünleştirme çok basamaklı bir süreç olabilecek gibi görünmektedir. Görsel sistemle bağlantılar yapan ve perefrontal korteks, claustrum, pulvinar gibi görsel dikkati etkilediği bilinen diğer beyin merkezleri, birlikte algıda görsel akımların korelasyonunun sağlayan dikkat mekanizmasına izin verir.           Biz burada nasıl gördüğümüz üzerine odaklanıyoruz. Açıktırki, görme sadece dış ortam hakkında bilgi kazanmakta değil aynı zamanda vücut hareketlerimize rehberlikte yapmakta önemlidir. Hareket ve uzaysal birlikteliklerle özellikle ilgili olan magnosellüler yol ve posterior parietal  yol  da görsel   işlemleme,  hareketin kontrolü   için   temeldir.  Çok basit  bir  hareket  bile  görsel  uyaranların  karmaşık  analizlerini,  gerektirir. bu kitapta, motor sistem görüşülürken,   hareketin görsel rehberliğine yeniden döneceğiz.

(Görüntünün retinada işlemlenmesi)Görsel algı retinada başlar ve 2 basamaklı oluşur. Korneadan giren ışık, gözün arka tarafına doğru gider, retinadaki özelleşmiş duyu organları tarafından elektriksel sinyale çevirilir. Bu sinyaller optik sinirle yüksek merkezlere gönderilir. Bu alanlarda işlemlenme algı için gereklidir. Bu konuda görsel sinyalin retinada işlemlenmesi, şekil renk ve hareketin yüksek merkezlerde nasıl işlemlendiğinin açıklanmasıda sonraki 3 konuda tartışılacaktır. 

            Retina birkaç nedenden dolayı dikkatle incelenmiştir:1-       duysal iletiyi anlayabilmek için2-      retina periferde bulunduğu halde merkez sinir sisteminin basit bir parçasıdır. Bu yüzden bu alandaki işlemlemeyi anlayıp merkez 

hakkında fikir yürütebiliriz.Işleyeceğimiz konu 2 bölümden oluşmaktadır.

1-       fotoreseptörler ışığı nasıl elektrik enerjisine çevirirler.2-      Bu bilginin beyne gönderilmeden önce retinadaki nöronlar tarafından nasıl şekillendirildiğidir. Gözün reseptör tabakası retinada bulunur.Korneadan geçen ışık lens ve humör vitreusu geçerek retinaya ulaşır. Retina pigment tabakasının önünde bulunur. Pigment epiteli siyah pigment melanin ile doludur. Bu tüm ışığı emip yeniden retinaya yansımasını önler.(26-1)Şekil 26-1       Fotoreseptörler pigment epiteline komşu olarak bulunduğu için retinanın diğer hücreleri fotoreseptörlerin üzerinde yani lense doğru  olarak  yerleşmiş  bulunur.  Bu  yüzden   ışık   fotoreseptörlere  ulaşmadan  önce  diğer   katlardan  geçmek   zorundadır.  Nöronlar miyelinsiz ve kısmen transparan olduğundan ışığın geçişine izin verirler. Ama yinede foveada özelliklede fovealada yukarıdaki katlarda yana doğru bir kayma vardır. Bu alan keskin görüşün oluştuğu yerdir. Optik sinirin retinayı terk etttiği yer ise fotoreseptöre sahip değildir. Görme alanında skotom oluşturur. Görme alanının merkeze iletilmesi 27. konuda aktarılacaktır.Iki tip reseptör vardır: basiller ve koniler

Koniler   gündüz   görmeden   sorumludurlar.   Fonksiyonlarını   yitirmelerinde   kişide   körlük  oluşur.   Basiller   ise   gece   görüşünden sorumludurlar. Total kayıplarında sadece gece körlüğü oluşur . Basiller ışığa çok duyarlıdırlar, bu yüzden loş ışıkta iyi fonksiyon görürler fakat ayni miktar ışık konileri uyarmaya yetmez. Koniler az ışığı saptamak hariç görme işinde basillerden daha iyidirler. Renkli görme  ve rezolüsyonu daha iyi görme ile hareketi 

algılamayı sağlayan hızlı yanıt özelliğine sahiptir. Basil ve koni farkları tablo 26-1�de özetlenmiştir. 

Basiller KonilerIşığa duyarlılığı yüksektir, gece görüşü için özelleşmiştir. Işığa duyarlılığı düşüktür, gün-düz görüşü için özelleşmiştirDaha çok ışığı yakalayabilmek için, fotopigment miktarı yüksektir Fotopigment miktarı düşüktürAmplifikasyon özelliği yüksektir. Tek fotonu saptayabilir. Amplifikasyon özelliği düşüktür.Gün ışığında satüre olur Sadece yoğun ışıkta satüre olurNoktasal ışığa daha duyarlıdır Eksensel ışınlara daha duyarlıdır.Yavaş yanıt, uzun bütünleştirme zamanı Hızlı yanıt, kısa bütünleştirme zamanıArdışık ateşlemeler yavaş Ardışık ateşlemeler hızlıBasil sistemi Koni sistemiYavaş çalışır Hızlı çalışırRetinada yaygındır foveada bulunmaz Foveada yoğun bulunur, retinanın diğer alanlarında giderek azalır.Renksizdir.Bir tip basil pigmenti vardır.

Renk görmeden sorumludur.3 tip koni vardır. Her koni pigmenti görünür ışığın farklı dalga boyuna hassastır.

Basiller loş ışığı saptarBasiller konilerden daha çok ışığa duyarlı  görsel pigment içerirler.  Belki daha da önemlisi,  basiller ışık sinyalini arttırırlar. Bir 

basilde bir tek foton bile saptanabilir, elektriksel yanıt oluşturabilir. Aksine konilerde benzer yanıtı oluşturabilmek için onlarca yada yüzlerce foton gerekir. Pek çok basil ayni internöronda (bipolar hücre) sinaps yapar. Böylece basillerin yanıtı biriktirilir, birbirlerini güçlendirmesi yanıt süresini arttırması sağlanarak beynin loş ışığı saptama yeteneği arttırılmış olur. Zıt olarak, daha az sayıda koni bir bipolar hücrede konverjans yapar. Aslında foveolada bulunan küçük çaplı koniler yakın yakın yerleşmişlerdir ve hiç konverjans yapmazlar. Yani her bipolar hücre girdisini bir koniden alır.Koniler renkli görmeye aracılık ederler.            Herbiri ışık spekturumunun farklı bir parçasına hassas görme pigmenti içeren 3 tip koni vardır. 29. konuda da göreceğimiz gibi beyin renge ait bilgileri bu 3 tip konunun yanıtlarının karşılaştırılmasından elde eder. Aksine basiller 1 tip pigment içerir ve bu yüzden farklı dalga boylarındaki ışığa aynı yanıtı oluştururlar. 

Basiller 20/1 oranında konilerden daha fazla olmasına rağmen, koni sisteminin 2 nedenle rezolüsyonu daha iyidir: 1-  Birçok komşu basil  1 bipolar hücrede konverjans yapar,  bipolar hücre de basillerin yanıtlarının farkının ortalaması yanıt oluşturur.   2-  Koniler foveada yoğunlaşmıştır, fovea görüntünün en az bozulduğu yerdir.             Fotoreseptörler   diğer   duysal   reseptörler   gibi   aksiyon   potansiyeli   üretmezler.   Bunun   yerine  membran   potansiyelinde   dereceli değişiklikler ile ışığa yanıt veririler. Basiller 100ms�lik aralık boyunca tüm fotonların absorbansının etkilerini bir araya topladığından yavaş yanıt verirler. Ama aynı durum basillerin küçük miktarda ışığa yanıt vermesinide sağlar. Fakat yaklaşık 12 Hz�ten daha hızlı titreşen ışığın çözümlenmesini önler. Koni yanıtları çok daha hızlı olduğu için 55Hz üzerinde bile titreyen ışığı saptayabilir. Işık fotoreseptörlerdeki görme pigmentleri tarafından absorbe edilir.            Basiller ve koniler 3 major fonksiyonel bölgeye sahiptir. (26-2)

1-        Dış seğment: retinanın dış yüzüne yerleşmiştir ve fototransdüksiyon için önemlidir.2-       İç seğment: retinanın daha proksimaline yerleşmiştir. Hücre nukleuslarının bulunduğu ve biyosentezlerin yapıldığı yerdir. 3-       Sinaptik terminal: fotoreseptörler ile hedef hücrelerinin bağlantı yaptığı alanlardır.Şekil 26-2Basil ve konilerin dış segemnti ışığı absorbe eden görme pigmenti ile doludur.  Her pigment molekülü , ışığı absorbe eden küçük bir 

molekül ile buna tutunmuş büyük bir membran içi proteinden oluşur. Basiller ve koniler bu proteinden çok sayıda (her hücrede 108 üzerinde ) içerirler, çünkü disk yapıları   ile membran miktarları  çok sayıda arttırılmıştır. Bu diskler plazma membranının bir seri invaginasyonuyla oluşmuştur.  Konilerde diskler plazma membranı  ile devam ederken, basillerde membrandan koparlar ve  intrasellüler organeller haline gelirler.

      Diğer nöronlar gibi fotoreseptörlerde bölünmezler fakat dış segmentleri devamlı yenilenir. Yeni diskler çok süratli oluşturulur. Bir basilde her saat 3 yeni disk sentezlenir. Eski disk fotoreseptörün ucundan atılır ve pigment epitelinin fagositik aktivitesi ile uzaklaştırılır. Fototransdüksiyon, fotoreseptörlerde 3 basamaklı biyokimyasal olaylar kaskadı sonunda oluşur.Basilde cGMP ikinci haberci gibi hareket ederek bilgiyi ışığın absorbe edildiği, serbestçe yüzen disklerden sitoplazma bağlantısı ile 

plazma membranına iletir ve buralardaki iyon akımları değişir. Konilerde diskler plazma membranı ile devam ettiği için ikinci haberci sistemi gerekli değildir. Fakat cGMP bu hücrelerde de ayni şekilde kullanılır. CGMP-kapılı iyon kanalları, büyük oranda Na+  iyonunun hücre içine akışına izin verirler. 

      Karanlıkta cGMP konsatrasyonu göreceli olarak yüksektir, Böylece cGMP_kapılı kanalların açık durması sağlanır. Böylece Na akımı ile hücre depolarize durumdadır. Fototransdüksiyon 3 basamakta oluşur:

1-       Işık, görme pigmentini aktive eder.2-      Bu molekül cGMP fosfodiesterazı uyarır. Buda cGMP�yi yıkarak sitoplazmik konsantrasyonunu düşürür. 3-      cGMP konsantrasyonunda azalma, cGMP-kapılı kanalları kapatır. Böylece fotoreseptörler hiperpolarize olur. Şimdi bu olayları basamak basamak inceleyeceğiz.

Birinci Basamak: Işık, fotoreseptörlerde pigment moleküllerini aktive eder.Rodopsin =        opsin                +           retinal            (Membran proteini)       (Avit�den üretilen ışığı 

  absorbe eden bölüm)şekil 26-3Rodopsinin aktivasyonu  ışığın absorbsiyonu ile başlar.  Bu retinalın 11cis formundan all-tarns formuna geçmesidir.  Bu reaksiyon görme sırasında gerçekleşen tek ışığa bağımlı basamaktır. Bu konformasyonal değişiklik ile retinal artık opsindeki bağlanma bölgesine uymaz. Bu yüzden opsinde konformasyonal değişiklik ile Metarodopsin II oluşur. Metarodopsin II ikinci basamağı tetikler.            Metarodopsin II stabil değildir, dakikalr içinde opsin ve alltrans retinale ayrılır. Daha sonra all-trans retinal basilden pigment epiteline  transfer edilir.  Pigment epitelinde all-transretinalve all-trans retinolden (A vit) 11 cis-retinal yapılır. 11 cis-retinal tekrar basile geçer. Bu maddelerden insanda sentezi yapılmayan all-trans retinol(A vit)dür. Eksikliğinde gece körlüğü oluşur. Tedavi edilmezse dış segmentlerin bozulmasına bağlı olarak total körlük oluşur.             Primatlarda farklı dalga boylarında ışığa hassas 3 tip koni vardır. Koni pigmentleride 2 parçalıdır. 1-koni opsini (pr) 2- ışığı absorbe eden kısım (11-cis-retinal). Her koni pigmenti, koni opsininin farklı bir formunu içerir. Bu farklı opsinler 11-cis-retinal ile farklı şekillerde 

etkileşerek, görünür spekturumun özel bir parçasına çok duyarlılığın oluşmasına neden olur. 3 tip koninin varlığı insanda trivariant renk görmenin altında yatan nedendir.İkinci basamak: Pigment molekülünün aktivasyonu cGMP�nin sitoplazmik konsantrasyonunu azaltır.             cGMP konsantrasyonu iki enzimle kontrol edilir. cGMP quanilil siklaz ile GTP�den sentezlenir. cGMP fosfodiesteraz ile 5IGMP�ye yıkılır. cGMP fosfodiesteraz disk membranında periferik bir protein olarak yerleşmiltir. Karanlıkta çok hafif aktiftir. Bu yüzden cGMP miktarı yüksektir. Işıkla aktive edilince cGMP yıkılır ve konsantrasyonu düşer.             Bir rodopsinin aktivasyonu her saniyede 105 molekül cGMP  hidrolizine yol açar. Aktive rodopsin disk membranına diffüze olur ve yüzlerce regülatör protein, transdusini aktive eder. Her bir transdusin 1 fosfodiesterazı uyarır. Bir fosfodiesteraz saniyede 103  cGMP�yi hidrolize edebilir. Bu kaskat, hormon yada nörotransmitterlerin reseptörlerinde oluşturduklarına benzer. Gerçekte basil ve koni opsinleride, G proteinle eşleşmiş reseptörlere yapısal olarak benzer. Üstelik transdusin trimerik Gprotein ailesinin bir üyesidir. Diğer G proteinlerde olduğu gibi guanin nükleotidleri ile etkileşimi gereklidir. İnaktif tarnsdusin gdp molekülünü sıkıca bağlar; disk membranında aktive rodopsin ile etkileşim nedeni   ile transdusin GDP�yi  GTp  ile değiştirir  ve kendisi  aktive olur.  Transdusin GTP�az aktivitesine sahip olduğu için kendine bağlı GTP�yi GDP�ye yıkarak inaktive olur.             2 mekanizma ışık yanıtını sonlandırır:

1-       Açıklandığı gibi transdusin bağlandığı GTP�yi hidrolize ederek kendini inaktive eder. 2-       Rodopsin bir  kez aktive edilince özel  proteinkinazlar  (opinkinaz) tarafından fosforilasyon için hedef haline gelirler.  Fosforile 

rodopsin arrestin adlı özel regülatör protein ile etkileşerek, hızlı bir inaktivasyona neden olurlar. Üçüncü basamak: cGMP konsantrasyonunda azalma, cGMP�kapılı iyon kanallarını kapatır Böylece fotoreseptörler hiperpolarize olur. Şekil 26-4Işık cGMP�de azalma yapar. Buda cGMP-kapılı kanalları kapatır. cGMP kanalın sitoplazmik yüzüne bağlanır. Kanalın aktivasyonu için en az  3 molekül birlikte bağlanmalıdır. Bunlar bulunan ilk siklik nükleotid bağımlı kanallardır ve retinal bipolar hücrelerde ve olfaktor nöronlarda da bulunur.Işık uyaranının yokluğunda cGMP-kapılı kanallar içe akım ile fotoreseptörün depolarizasyona meyletmesini sağlar. Işığa bağlı kapanma bu akımı azaltır. Bu yüzden hiper polarizasyon oluşur. (Box 26-1)Kutu 26-1Karanlıkta   foto   reseptörde   2   olay   dominanttır.   Dış   segmentte   cGMP   kapılı   kanallardan   Na+girişi,   iç   segmentteki   kapısız   seçici   K  + 

kanallarından K+ çıkışı. Bu K + kanallarından K + çıkışı fotoreseptörü K + denge potansiyeline (-70mV) doğru çekerek hiperpolarizasyon eyilimi yaratır. Fotoreseptörün stabil halini sağlamak için Na-K pompasının çalışması ile K + içe, Na + dışa taşınır (26-5A) Karanlıkta sitoplazmik cGMP konsantrasyonu artar, böylece kanal açık durumda tutulurken, kanal akıma kararlı bir şekilde izin verir. Buna karanlık akışı denir (26-5B) Sonuçta karanlıkta fotoreseptörmembran potansiyeli �40 mv civarında olur. Nöronların çoğundan anlamlı bir biçimde depolarizedir. Işık cGMP miktarını azaltınca bu kanallardan Na + içe akışı azalır ve hücre hiper polarize olur (26-5C)

Fotoreseptörler ışık yoğunluğundaki değişikliklere yavaşça adapte olurlar. Karanlıktan parlak gün ışığına çıktığımızda, ışık önce kör eder fakat birkaç saniye sonra gözler alışır. Karanlık bir tiyatro salonuna 

girdiğimizde yine gözler adapte oluncaya kadar yolumuzu göremeyiz. Karanlık ve aydınlığa adaptasyon gözde ve retinada pek çok değişiklik ile oluşur. Örn: pupilin büyüyüp küçülerek ışığı ayarlaması gibi. Retinada fotoreseptörlerde de 2 önemli değişiklik oluşur. Bunların biri ışığa diğeri karanlığa adaptasyondur.              Işığa  adaptasyonda konilerdeki   ilk  değişiklik  membran potansiyelinin  yavaşça düzelmesidir.  Çok parlak bir   ışık   tüm cGMP-kapılı kanalları kapatır, koniler K denge potansiyeli olan �70 mV�a kadar hiperpolarize olurlar. Bu durumda koniler, ışık şiddetinde daha fazla artışa yanıt veremezler. Eğer bu aydınlanma devam ederse, koni membran potansiyeli �70 ve �40 mV arasında yavaşça depolarize olur ve artık daha yoğun ışığa yanıt verebilir  durumdadırlar.   Ayni zamanda artık parlak ışıkta kör edici  olarak algılanmaz. Işığa adaptasyon sırasında konilerde oluşan ikinci değişiklik reseptörlerin desensitizasyonudur. Zemindeki aydınlanmanın uzadığı sürece Weber yasalarına göre, zemin yoğunluğu ile orantılı olarak membran potansiyelindeki artış ile ışık yoğunluğundaki küçük bir artışı bile saptamak mümkün olur.   Desensitizasyon   ve   membran   potansiyelinin   yavaşça   düzelmesi   gibi   koni   yanıtlarındaki   değişikliklerin   her   ikiside   Ca++ 

konsantrasyonundaki yavaş bir azalmaya bağlıdır. Bu azalma fototransdüksiyon yolunda birkaç proteinin fonksiyonunu etkiler. (Box 26-2Kutu 26-2 Ca++ ve Işığa adaptasyon Bu adaptif değişiklikler sırasında koninin dış segmentinde Ca++ konsantrasyonunda yavaş bir azalma oluşur. Karanlıkta dış segmentte cGMP-kapılı Ca++ 1/7 oranında girer. Ca++ sabitliği dış membranda bulunan özel Ca++ taşıyıcıları tarafından Ca++ çıkışı ile sağlanır. Uzamış aydınlanma süresince cGMP-kapılı kanallar kapalıdır. Böylece Ca++ girişi azalmıştır. Bu sürede Ca++ çıkışının devam etmesi nedeniyle hücre içi Ca++ konsantrasyonu düşer. Ca++ konsantrasyonundaki bu yavaş düşüş, palak ışığa verilen ilk hiperpolarizasyon yanıtının düzelmesine yol açar. Çünkü Ca++, quanilil siklazı (GTPcGMP) inhibe eder. Böylece karanlıkta Ca++ seviyeleri göreceli olarak yüksek olduğundan quanilil siklaz kısmi olarak inhibe durumdadır. Düşürülen Ca++  konsantrasyonunun görme pigmentlerinin inaktivasyonunu hazırladığına inanılır. Düşük C++a konsantrasyonu cGMP-kapılı kanalların, cGMP�ye duyarlılıklarınıda azaltır.  Ca bu etkileri nedeniyle aynı sayıda cGMP-kapılı kapatmak için daha yoğun bir ışık uyaranı gerekir. 

Retinanın yanıtları ganliyon hücreleri tarafından taşınır.Işık   tarafından  fotoreseptörlerde  oluşturulmuş olan sinyal,  üst  merkezlere  gönderilmeden önce nasıl  değiştirilip   işlemlenir? 

Fotoreseptörler  membran potansiyellerini   ışığın derecesine göre değiştirmelerine rağmen ganliyon hücreleri  bilgiyi  aksiyon potansiyeli olarak taşırlar. Bu hücrelerin aksonları optik siniri oluşturur ve talamusun LGN ve superior kollikulus, pretektum ve diğer hedeflerine taşır.  Fotoreseptörler ve ganliyon hücreleri arasında 3 sınıf inter nöron (bipolar, horizontal ve amakrin) bulunur (26-6). Bunlar yanıtları sadece taşımazlar, fotoreseptörlerden gelen sinyalleri kombine ederler ve daha sonra ganliyon hücrelerinde elektriksel yanıt oluşur.              Ganliyon hücrelerinin reseptif alanı, bir merkez ve antagonist bir çevreden oluşur.   Ganliyon hücreleri  karanlıkta bile asla sessiz değildir,   fakat   bu   spontan   aktivite   retinal   internöronlardan   gelen   verilerle  modüle   edilebilir.   Ganliyon   hücresinin   girdisi   retinadaki fotoreseptörlerden (reseptif alan) kaynaklanır. Ganliyon hücrelerinin reseptif alanı 2 önemli özelliğe sahiptir:

1-        Retina üzerinde küçük bir  noktasal   ışık,  ganliyon hücresinin  gagnlion hücresinin   reseptif  alanının  özelliklerini  anlamak  için kullanıldığında, reseptif alanın düzgün dairesel olduğu kanıtlanır. 

2-      Ganliyon hücrelerinin çoğunun reseptif alanı 2 bölüme ayrılır: merkez reseptif alan olarak adlandırılan yuvarlak bir merkez alan ve çevre olarak sismlendirilen onu saran bir alan. Ganliyon hücresi, reseptif alanın çevresinin yada merkezinin aydınlanmasına göre farklılaşmış yanıtlar oluşturur.Reseptif alanlarının merkezine noktasal ışık uygulanmasına verdikleri yanıtlarına göre ganliyon hücreleri iki sınıfa ayrılabilirler 

(26-7).  On center ganliyon hücreleri  merkeze  ışık verilince uyarılırlar.  Çevreye  ışık verildiğinde ise hücre  inhibe olur.  En etkili   inhibitör uyaran yüzük tarzında olandır.  Off-center ganliyon hücreleri, reseptif alanın merkezine ışık uygulandığında inhibe olurlar. Buna rağmen 

onların ateşleme seviyeleri ışık uzaklaştırıldıktan bir süre sonra artar; Bu merkeze uygulanan ışık kapatıldığında hücre uyarılır. Işık çevreye uygulandığında da uyarılma olur. Her iki tip hücreninde yanıtı çevreye yüzük gibi bir ışık uygulanması ile ortadan kaldırılır. Bu nedenle yaygın aydınlatma her  iki  nöron tipinde de çok az yanıt  oluşturur.  Tüm ganliyon hücreleri  bu şekilde organize olmamıştır.  Örneğin az sayıda gangliyon hücresi sadece çok yoğun aydınlanmaya yanıt verirler ve pupil refleksi için önemlidirler. 

            On ve off center gangliyon hücreleri kabaca eşit sayılarda bulunurlar ve her fotoreseptör çıktılarını her iki tip nöronada gönderir.  Böylece  ganliyon  hücreleri,   görsel  bilginin  paralel  olarak   işlemlendiği   2   yol  oluştururlar.Ek  olarak   reseptif  alanlarının   retina üzerindeki boyutları değişir. Primatların retinasında görmenin en iyi olduğu foveada, reseptif alanlar küçüktür, oysa retinanın periferinde reseptif alanlar büyüktür. 

Görsel hayaldeki kontrastın ve hızlı değişikliklerin saptanabilmesi için ganliyon hücreleri özelleşmişlerdir. Ganliyon hücrelerinde niçin merkez-çevre reseptif alanları vardır, on ve off center paralel yollar niçin vardır?Ganliyon   hücreleri   üniform   aydınlatmaya   yavaşça   yanıt   verirler.   Bunlar   yoğun   ışık   çevreye   yada   merkeze   ayrı   olarak 

uygulandığında en iyi yanıtı oluştururlar. Bu yüzden diyebilirzki bu yapılar yoğun ışıktan çok  görüntüdeki kontrastı algılayabilirler. Görme sahnesindeki en yaralı bilgiler, kontrast paternleri içerir. Bir nesnenin yansıttığı ışığın kesin miktarı göreceli olarak üniform 

değildir. Işığın yoğunluğu ışık kaynağı tarafından saptanır. Işık kaynağından nesneye gelen ışık ondaki kontrastları yok etmez. Bu yüzdende bu düzenleme bilginin saptanması için çok faydalıdır. 

Renk ve parlaklığın saptanmasında nesnenin kesin ışık miktarına değil onun kontrastları hakkındaki bilgiye dayanır. Ayrıca nesne ve çevre arasındaki kontrastta etkili olabilir. Örn: aynı gri halka siyah zeminde beyazda olduğundan daha parlak algılanır. (26-8)

Niçin   kontrastların   saptanmasına   retinada  başlanır?  Temelde   fotoreseptörlerden  gelen  bilgi   işlemleme   için  üst  merkezlere gönderilebilirdi. Sinyal bir kaç geçiş ile kortekse aktarılırken bozulmaya uğrar. Bu bozulma etkisinin en az olduğu tek yol, kontrastın retinada saptanıp sonra üst merkezlere yollanmasıdır. 

Bu paralel  on ve off center yollar görsel sistemin performansını  artırırlar.  Çünkü her tip ganliyon hücresi aydınlanmanın ya artışına yada azalmasına en iyi yanıt verir. On center ganliyon hücreleri loş aydınlatma altında düşük oranda ateşleme yaparlar; Böylece ateşleme hızlı  artış  ışık  yoğunluğundaki  artışı  gösterir.  Zıt  olarak off center  ganliyon hücreleri   ışıkta  düşük oranda deşarj  yaparlar,  bu hücrelerde ateşlemedeki hızlı artış ışık yoğunluğundaki düşmeyi gösterir. 

Bu   özelleşme,  maymun   uyanıkken   deneysel   olarak   gösterilmiştir.   Aminofosfobütirat   (AFB)   foto   reseptörlerden   on   center ganliyon hücrelerine transmisyonun seçici olarak antagonistidir. Bu madde maymun retinasına uygulandığında aydınlanmada hızlı artışın saptanamadığını görürüz fakat aydınlanmadaki düşüşte bozulma yoktur. Özelleşmiş ganliyon hücreleri görsel hayali farklı şekillerde işlemlerler.

Şekil.  Renk ve hareket  algılanmasından  ileriki  konularda detaylı  bahsedilecektir.  Bu özellikler  görme korteksinde de paralel yollarla işlemlenirler. Bu paralel işlemleme ganliyon hücrelerinin network yapıları ile retinada başlar.

Retinadaki ganliyon hücreleri 2 temel sınıftadırlar. P ve M ganliyon hücrelerinin her ikiside hem on hemde off center hücreleri içerirler. 

M hücrelerinin geniş reseptif alanları vardır ve devamlı aydınlanmaya relatif olarak geçici yanıt verirler. Bunlar büyük nesnelere ve  uyarandaki  hızlı  değişikliklere  en  iyi  yanıt  verirler.  Nesnelerin   temel  özelliklerine  ve  harekete  duyarlıdırlar.  P  hücreleri  daha küçük hücrelerdir, daha çok sayıda bulurlar, reseptif alanları daha küçüktür., özel dalga boylarına hassastırlar. Bu yüzden şekil ve renk algılaması ile   ilgilidirler.  P  hücrelerinin  görüntünün  ince  detaylarından  sorumlu  olduğu düşünülürken  bazı  M hücrelerininde  bu  fonksiyonla   ilgili olabileceğide görülmüştür. 

Primat retinası P yada M sınıfına girmeyen ganliyon hücreleride içerir. Bunların fonksiyonları büyük oranda bilinmememsine rağmen ışık yoğunluğunu algıladıklarına dair kanıtlar vardır.

Foto reseptörlerden gelen sinyal aranöronların network�ü yoluyla ganliyon hücrelerine ulaştırılır.Fotoreseptörlerden gelen basit bir sinyal, ganliyon hücrelerinde nasıl karmaşık yanıtlara yol açar? Hücreler arası bağlantılar, çok 

karmaşık   görünmesine   rağmen,   dikkatli   incelemeyle   oldukça   basitolduları   görülür.   Her   bir   retinal   aranöron   retina   boyunca   iletilen fotoreseptör   sinyalinin   şekillenmesinde  özel  bir   rol  oynar.  Retinal  aranöronların   rolü   reseptör  ve  ganliyon  hücresi  arasında  direk   yol  oluşturan bipolar hücreler üzerine odaklanıldığında en  iyi gösterilebilir.  Daha ileri  basitleştirme, dikkati sadece konilere ve sadece gün ışığında görme ile sınırlamakla elde edilir.Bipolar hücreler direk ve indirek yollarla konilerin sinyalini ganliyon hücrelerine taşırlar.Görsel bilgi koniden ganglion hücresine iki şekilde taşınır.

1-       direk yada vertikal yol: Ganglion hücresinin reseptif alanının ortasındaki koni, ganglion hücresi ile direk ilişkisi olan bipolar hücre ile sinaptik bağlantı yapar. 

2-      Lateral yol: ganliyon hücresinin reseptif alanının çevresindeki koniden gelen sinyal bir Horizontal yada amakrin hücre aracılığı ile bipolar hücreye gelir. 

Horizontal hücreler çok geniş dendritik dallanmaya sahiptir. Uzak konilerden gelen bilgiyi bipolar hücreye transfer edebilirler. Horizontal hücreler   birbirleri   ile   gup-junction�larla   elektriksel   olarak   bağlantılarda   yaparlar.Bu   elektriksel   bağlantılar   uzak   konilerden   bilgi aktarmasında rol oynar. Horizontal hücreler bipolar hücrelerden direkt bilgi sağlamazlar fakat konilere geri bildirmle merkez bipolar hücre üzerinde etkilerini oluştururlar.  (26-10)             Retinada   sinaptik  bağlantıların   çoğu   2   pleksiform   tabakada   gruplanmıştır.  Dış   pleksiform   tabaka  horizontal   hücre,   bipolar   ve reseptörlerde işlemlemeyi içerirken iç pleksiform tabaka bipolar amakrin ve gangliyon hücrelerindeki işlemlemeyi içerir..Böylece bipolar hücre, 2 pleksiform tabaka arasında köprü görevi yapar.            Horizantal ve bipolar hücrelerde fotoreseptörler gibi membran potansiyelinde kademeli değişiklik ile yanıt oluştururlar. Bu hücreler membranlarında voltaja-bağımlı Na kanallarının yokluğu nedeniyle aksiyon potansiyeli oluşturamazlar. Bunun yerine sinyali pasif olarak iletirler.   Çünkü   bu   hücreler   küçüktür   ve   sinyalde   anlamlı   bir   azalma   olmadan   sinaptik   terminallerine   ulaştıran   kısa   işlemlemeye sahiptirler.Aksine, ganliyon hücreleri aksiyon potansiyeli oluştururlar ve bunu uzak mesafelere taşırlar. Pek çok tip amakrin hücrede aksiyon potansiyeli oluşturabilir.Bipolar hücrelerin reseptif alanları merkez-çevre organizasyonlarına sahiptir.             Gangliyon hücreleri  gibi  bipolar hücrelerinde ya on yada off center  olduğu ve antagonist  merkex-çevre  organizasyonlu reseptif alanları vardır. Reseptif alanın merkezindeki koni aktive olduğunda on center bipolar hücre depolarize olurken off center bipolar hücre hiperpolarize olur. Çevredeki koniler aktifken bipolar hücrelerin yanıtları bipolar hücrelerin yanıtları merekezi aydınlatmada olanın tersidir. (Box 26-3)Kutu 26-3 Bipolar hücrelerin merkez çevre reseptif alanlarıBipolar hücrenin reseptif alanının ortasındaki koni bipolar hücre ile direk baglantı yapar. Her koni hem on hemde off center bipolar hücre ile sinaps yapar. Koniler sadece glutamat salarlar. Glutamat on center bipolar hücreleri inhibe ederken off center�leri depolarize eder.

Karanlıkta koniler depolarizedir. Sinaptik terminaldeki voltaja duyarlı  Ca kanalları  açıktır ve Ca girişine izin verir.  Ca glutamat salınımını tetikler. Karanlıkta glutamatın bu devamlı salınımı on center bipolar hücrelerin hiperpolarizasyon durumunu sağlar. Aydınlandığında, koni hiperpolarize olur ve voltaja duyarlı  Ca kanalları kapanır. Ca girişi azalır ve glutamat salınımıda azalır. Sonuçta on center bipolar hücre  depolarize olur. Aksine off center bipolar hücreler karanlıkta depolarizedir. Glutamat salınımı ışıkla azaltılınca off center bipolar hücreler hiper polarize olur.(26-9)Glutamat bipolar hücrelerin 2 tipinde farklı katyon kanallarının kapılanması ile farklı yanıtlar oluşturur. Off center bipolar hücrede glutamat katyon kanalını açar hücreye Na girer, hücre depolarize olur. On center hücrelerde ise glutamat tarafından oluşturulan hiperpolarizasyonun mekanizması alışılmadıktır ve belkide basil ve konilerde de farklıdır. Bazı sinapslarda K kanallarını açar. Diğerlerinde ise cGMP kapılı kanalları  kapatır. Na akımı önlenir. Transmiterin yokluğunda bu tip kanallar cGMP�nin artışı ile açık tutulur. Glutamat  fotoreseptörlerde ışık ile oluşturulana benzer bir şekilde bu kanalları kapatır. Reseptör aktivasyonu  G protein aktivasyonu  cGMP fosfodiesteraz aktivasyonu  cGMP�de azalmaBipolar hücrenin reseptif alanının çevresindeki koniler horizontal hücreler ile sinaps yaparlar. Horizontal hücreler bipolar hücreler ile direkt kontakt yapmazlar, konilerle sinaps yaparlar. Çevre aydınlatıldığında   horizontal hücreler merkezdeki konileri depolarize ederler. (26-10) Bipolar hücrelerdeki bu merkez çevre antagonizmasının mekanizması henüz bilinmemektedir. 

Bipolar hücrelerin farklı sınıfları, ayni tip gangliyon hücresi ile uyarıcı bağlantılara sahiptir.Bir ganglion hücresinin reseptif alanının özellikleri büyük oranda bağlantıda bulunduğu bipolar hücreleri yansıtır. Çünkü her tip 

bipolar  hücre  ayni  tip  gangliyon  hücresi   ile  eksitatör  sinaptik  bağlantılar  yapat.  On center  bipolar  hücreler   ışık   tarafından depolarize edildiğinde, on center ganglion hücreleride depolarize olur. (26-9) 

Ganglion hücre yanıtları  bipolar  hücreden gelen direkt  girdiler   tarfından büyük oranda saptanmasına rağmen  iç  pleksiform tabakadaki bir grup inter nöronda işlemlenir. Amakrin hücrelerde bunu şekillendirir. (26-6) En azından 8 farklı sinirsel iletici kullanan 20 farklı amakrin hücresi vardır. Bazı amakrin hücre fonksiyonları horizontal hücrelere benzer. Çevre gangliyon hücresinde bipolar hücreler antagonistik girdilere aracılık ederler. Diğerleri daha karmaşık reseptif alanların oluşmasında bulunurlar (M tipi gang. Hüc)

                                                                                                                                                                                  

    SANTRAL GÖRME YOLLARIRobert Hç Wurtz, Eric R. KandelGörme sistemi, duysal sistemler içinde en karmaşık olanıdır. İşitme siniri yaklaşık 30 000 lif içerirken, optik sinir 1 milyondan fazla lif içermektedir. Bu sistemle ilgili bilgilerimizin çoğu somatik duysal sistemde kullanılan araştırmalara benzer yöntemlerle elde edilmiştir.Bu bölümde görsel bilgi akışı iki adımda incelenmiştir:-Retina-Ortabeyin ve Talamus-Talamus-Primer görme korteksiÇevrenin retinaya projeksiyonu, retinadan 3 subkortikal bölgeye (Pretektal alan, superior kollikus, lateral genikulat nukleus) iletilmesi, görsel bilginin kortekste işlenmesi üzerinde durulmuştur.Retinal Görüntü Görme Alanının Tersidir Retina foveanın medial (nazal) ve laterali (temporal) olarak ikiye, bunlar da dorsal ve ventral olarak ikiye ayrılıyor (4 kadran).Görme alanı başın sabit kaldığı durumda iki göz tarafından görülen alandır. Sol görme alanı; sol gözün nazal, sağ gözün tempoaline, sağ görme alanı da sağ gözün nazal sol gözün temporaline yansır. Şekil 27.1 Görme alanı hem monoküler hem binoküler alanları kapsar. Binoküler alandan gelen ışık her iki gözün retinasına düşer. Monoküler alandan gelen görüntü ise aynı taraftaki gözün retinasına düşer. Örneğin sol monoküler alandan gelen ışık sadece sol gözün nazaline düşer. Fovea görme keskinliğinin en fazla olduğu yerdir. Optik disk ganglion hücre aksonlarının retinadan ayrıldığı fotoreseptörlerin olmadığı bölümdür (kör nokta). Optik sinir görsel bilgiyi taşır. Her bir Optik traktus binoküler alanın yarım bilgilerini taşır. Nazalden gelen lifler çaprazlaşırken temporalden gelenler ise çaprazlaşmazGörme alanının santralinden , binoküler alandan gelen ışık her iki göze gelir. Monoküler alandan (her bir yarım görme alanı) gelen yarım görüntüde temporalden gelen ışık aynı gözün nazaline düşer. Temporalde binoküler alanla örtüşmeyen bir bölüm vardır (temporal hilal), nazal hemiretina hasarında bu görüntü kaybolur.Optik disk üzerine düşen görüntü algılanmaz (kör nokta). Binoküler alandan gelip her iki gözün kör noktasına denk düşen görüntü algılanmaz.Şekil 27-2 Kör noktanın lokasyonu.Sol gözdeki kör noktayı belirlemek için sağ gözümüzü kapatıp kitabı 15�� ( 40 cm) uzaklıktan hafifçe yaklaştırıp uzaklaştırıyoruz. Sağdaki şekle bakarken soldaki şekil kaybolur.Gözün lens kısmında görüntü ters çevrilir. Görsel alanın üst yarısı retinanın inferioruna, alt yarısı superioruna projekte olur. Bu nedenle retinanın inferiorundaki hasar, görme alanının üst kısmında monoküler defisite yol açar. Binoküler görme alanında, yarım alana düşen bir nokta iki retinanın  farklı bölgelerine projekte olur. Binoküler sağ görme alanında bulunan bir ışık  sol gözün temporal, sağ gözün nazaline yansır.Şekil 27.3  Gözün merceği görünüyü retinaya bir kameranınki gibi ters düşürür.Retinal ganglion hücre aksonları optik diskten optik kiezmaya uzanır. Her iki retinadan gelen lifler traktusta birleşir, tam bir görme alanı görüntüsü oluşur (Örn. Sağ optik traktusta sol görme alanının görüntüsü).Retina Beynin Subkortikal Alanlarına projekte OlurRetinal  ganglion hücre aksonları optik diskte myelinize olarak optik siniri oluşturur. Bunlar optik kiezmaya uzanır. Optik kiezma lifleri de beynin bir yarımında ayrılarak bilateral optik traktusta demet haline gelir. Bu lifler de 3 subkortikal alana projekte olur.Şekil 27-4 Retinadan talamus ve orta beyine projeksiyon. Pretektal alana projeksiyon pupil refleksleri, sup. kol.a projeksiyon  göz hareketlerinin yönlendirilmesinde önemlidir. Lat. Gen. Nuk ve oradan da görme korteksine projeksiyon görsel bilginin algılanmasında önemlidir.Superior Kollikus sakkadik göz hareketlerini kontrol ederSup. Kol. orta beyinde, gri (hücre) � beyaz (akson) bir yapı. Retinal ganglion hücreleri  direk yüzey (superficial) tabakaya projekte olur ve kontrlateral  görme alanının bir haritasını oluşturur. Bu tabaka hücreleri  talamusta bulunan pulvinar nukleus aracılığıyla kortekse projekte olur.

Sup. Kol.un yaygın kortikal girdileri (input) de vardır. Yüzeysel tabaka görme korteksinden alt tabakalar serebral korteksten bilgi alır. Alt tabakalar görme haritasına sahip olmakla birlikte işitme ve somatik sistemden gelen bilgileri de alır. Böylece bilgiler görsel haritaya uydurularak bir objenin yeri saptanır. Alt tabakalardaki birçok hücre sakkadik göz hareketlerinin başlangıcında deşarj olur. Bu hücreler kol. orta tabakalarında bir hareket haritası oluşturarak görme haritasına adapte eder. Sup. kol. direk retinal girdi alır ama bu hareketlerin kontrolü ara tabakalara uzanan serebral korteks girdileri ile oluşmaktadır.Orta beynin Pretektumu Pupil Reflekslerini Kontrol EderBir göze gelen ışık , o gözde (direkt) ve diğer gözde (konsensuel)  pupilin kasılmasına neden olur. Pupiler ışık refleksleri pretektal alana projekte olan retinal ganglion hücreleri ile oluşturulur. Pretektal alandaki hücreler bilateral olarak Edinger-Westphal nukleusunda preganlionik parasempatik nöronlara projekte olur. Preganlionik nöronların aksonları okulomotor sinir  (C N III) ile silier gangliona gider. Bu ganglion  pupiler sfinkterin düz kaslarını inerve eden postganglionik nöronlar içerir. Sempatik bir yol da pupilleri dilate eden pupiler radyal iris kaslarını inerve eder.Şekil 27.5 Pupillerin kasılmasını sağlayan refleks yol. Orta beyin pretektumuna gelen ışık sinyalleri EW nukleusunaki pregan. parasempatik nöronlara, okulomotor sinir ile silier gangliona gelir. Postganglionik parasempatik nöronlar pupil sfinkteri düz kaslarını inerve eder. Pupil refleksleri klinik önem taşır. Örneğin sol göze gelen ışık sağ gözde yanıt oluşturur, sol gözde direk yanıt oluşturmaz ise; sol gözde refleksin afferent yolunun(optik sinir) sağlam,  efferent yolunda (okulomotor sinir) lezyon olduğu olduğu düşünülür. Optik sinir tek taraflı hasara uğradığında ise diğer gözden yanıt alınamaz. İki gözden de beklenen yanıt alındığında refleks yolun sağlam olduğu düşünülür. Komadaki hastalarda pupil refleksi yokluğu orta beyin hasarını gösterir.Lateral Genikulat Nukleus Görme Korteksi Girdisi için Temel SonlamadırRetinal aksonların %90 ı görsel bilgiyi kortekse taşıyan temel bir yapı olan l. g. n. da sonlanır.  Bu yoldaki harabiyet sonucunda sınırlı uyarılar dışında görme algısı kaybolur. Retinal ganglion hücreleri l.g.n.a belli bir sırayla projekte olur. Her bir l.g.n.da  kontrlateral görme alanının görüntüsü vardır. Somatik sistemde olduğu gibi her alan eşit temsil edilmez, fovea ve çevresi retina periferinden çok daha geniş temsil edilir. Fovea ve yakınındaki retinal ganglion hücreleri, merkezin küçük olmasını kompanse edecek şekilde daha yoğundur. L.g.n. ve görme korteksinde daha geniş bir alana yayılır (Büyüme faktörü).L.g.n. hücre gövdeleri akson ve dentritleri aracılığıyla 6 ayrı tabakaya ayrılır (Ventralden dorsale 1-6).Şekil 27.6 L.G.N. görme bilgisinin işenmesinde temel subkortikal tabakadır. Her bir gözün sağ retina yarımından gelen bilgiler sağ L.g. n.un farklı tabakalarına projekte olarak sol görme alanının tam bir görüntüsünü oluşturur. 1-2: Magnoselüler tabaka, 3-6: Parvosellüler tabaka. Bu alanların tümü Primer görme korteksine (17. alan) projekte olur. Magnoselüler tabaka (1-2) daha büyük hücreleri içerir; M ganglion hücrelerinden retinal input alır. Parvosellüler t. (3-6) P ganglion hücrelerinden yanıt alır. Her ikisi de retinadaki gibi on-off merkezli hücreler bulundurur. Her bir tabaka bir gözden input alır. 1.4 ve 6. kontrlateral , 2.3 ve 5. tabakalar ipsilateral input alır. (Her bir l.g.n. kontrlateral görme alanının tam bir bilgisini taşır). Karşı gözün nazal retinasından gelen bilgi kontrlateral görme alanını tam temsil ederken ipsilateral temporal retinadan gelen bilgi % 90 ı temsil eder (temporal hilal yok). Retinal ganglion hücreleri ortak merkezli bir reseptif alana sahiptir. Antagonistik merkez-çevre organizasyonu sayesinde reseptif alan merkezi ve çevresi arasındaki ışık kontrastı ölçülebilir. Hubel ve Wiesel  l.g. n. da da reseptif alanın benzer organizasyona sahip olduğunu göstermişlerdir.  L. g. n.daki hücreler de en iyi reseptif alan merkezindeki küçük ışık noktasına yanıt verir. Bu benzerlik her bir g.n. nöronunun temel retinal girdisini sadece birkaç gang. hücre aksonundan almasından kaynaklanır.Magnoselüler ve Parvoselüler Yollar Görme Korteksine Farklı Bilgiler İletirM gang. hücreleri Magnoselüler, P gang. hücreleri Parvoselüler tabakalara projekte olur. Bunlar da paralel iki yolla görme tabakasının farklı yerlerine pojekte olurlar. Şekil 27-7 L.g.n. da lezyonlar görmeyi değiştirir.Tablo 27.1 de görüldüğü gibi iki yol arasında belirgin farklılıklar vardır. En belirgin farklılık renk  duyarlılığındadır. P hücreleri renk değişikliğine rengin parlaklığına bağlı olmadan yanıt verir.

DuyarlılıkUyaran Özelliği M Hücreleri P HücreleriRenk kontrastı Yok VarLuminans kontrast Yüksek DüşükSpasyal frekans Düşük YüksekTemporal Frekans Yüksek Düşük

Luminans kontrastı uyaranın en parlak ve en koyu kısımlarının arasındaki farkı yansıtır.  M hücreleri buna %2 lik bir değere düşünce bile yanıt verirken P hücreleri %10 altında yanıt vermez. Spasyal ve temporal frekans yanıtları da farklıdır. Spasyal frekans, belli bir uzaklıktaki (alandaki) uyaranın sıklığıdır, temporal frekans ise uyaranın belli bir zaman diliminde ne sıklıkta değiştiğinin ifadesidir. Bu yolların katkılarının anlaşılması M veya P yollarından birinin çıkarılması ile mümkündür (kimyasal yolla) P hücreleri kaybı renkli görmenin tam kaybına yol açar. M hücreleri lezyonu düşük spasyal, yüksek temporal frekanslı-hızlı,  parlak ve koyu renkli uyaranların algılanmasını zorlaştırır (P hücre lezyonu zıt etki yaratır). Şekil 27-8 Maymunda l.g.n M ve P tabakalarının lezyonunda görme kayıpları.  A. Luminans kontrast en parlak ve koyu kısımlar arasındaki fark, Spasyal frekans açık koyu alanların sıklığı, temporal frekans ise saniyedeki görme sıklığıdır. B. Fark edilebilen en düşük uyaranda kontrast duyarlılığı terstir. Parvosellüler lezyon sonrasında  sadece M yolu sağlam olduğunda tüm spasyal frekanslarda kontrast duyarlılığı azalmıştır. B ve C deki mavi çizgi normal maymundaki duyarlılığı, dolu yuvarlaklar P yolunun katkısını, açık kareler ise M yolunun katkısını gösteriyor. C. Sadece M hücreleri varlığında düşük temporal frekanslarda, sadece P hücreleri varlığında yüksek temporal frekanslarda düşük kontrast duyarlılığı azalır. D. Açık koyu barlar yerine renk kullanılarak yapılan test sonucunda  P hücrelerinin rengi algıladığı görülür. Sonuç olarak P hücreleri renkli görme için kritik öneme sahiptir. Yüksek  spasyal (karmaşık) ve düşük hız rezolüsyonu gösteren görme için en önemli hücrelerdir. M hücreleri de yüksek hız, düşük spasyal rezolüsyon gerektiren görüntü için önemli hücrelerdir. Tüm bu bilgilere rağmen l.g.n. fonksiyonu ile ilgili bilgilerimiz çok azdır. Presinaptik bağlantılarının sadece %10-20 si retinadan kaynaklanır. Çoğu girdi diğer beyin bölgelerinden (Ret. For. ve korteksten) gelen feedback  bilgiyi taşır. Primer Görme Korteksi Basit Retinal Girdileri Organize EderPrimer görme korteksi (Broadman 17) striat (çizgili) korteks adını alır. Her iki serebral hemisferde kontrlateral görme alanından yaygın bilgiler alır.

Şekil 27-9 Her bir yarım görme alanı karşı primer görme korteksinde temsil edilir. Posterior kutupta ve medial yüzde bulunur. Spesifik alanlar numaralandırılmış, retinanın üst kısmı kalkarin fissür altında, retina alt alanları üstünde haritalanmıştır. Nöral demetin yaklaşık yarısı görme keskinliğinin en yoğun olduğu fovea ve çevresinin temsil edilmesiyle ilgilidir. Primer görme korteksi insanda yaklaşık 2 mm kalınlığında ve pial yüzey ile beyaz madde arasında 6 tabakadan oluşur. L.g.n. dan gelen lifler temel olarak 4. tabakada sonlanır, bu tabaka da 4 alt tabakaya bölünmüştür. Diğer lifler farklı tabakalarda sonlanmaktadır. M hücre aksonları temel olarak 4C da, P hücre aksonları 4C da sonlanır. İntralaminar hücre aksonları da 2 ve 3. tabakada sonlanır, ve buradaki blob (damla) hücreleri olarak adlandırılan hücreleri inerve eder. (M ve P yollarına paralel üçüncü bir yol)Korteks 2 farklı tipte hücre bulundurur:Piramidal hücreler (Geniş uzun dentritlere sahip, aksonları başka bölgelere projekte olur)Nonpiramidal hücreler (küçük düz veya dikensi dentritlere sahip)Piramidal ve dikensi nonpiramidal h.ler glutamat ve aspartat kullanan eksitatör yapıda, Düz nonpiramidal hücreler GABA kullanan inhibitör yapıda hücrelerdir. Bilgi akışı, l.g.n. dan kortekse gelir, 4. tabakadaki dikensi hücrelerden  piramidal hücrelere , ve aşağı-yukarı yönde  tabakalara yayılır. Şekil 27. 10 Primer görme korteksinin farklı anatomik tabakaları vardır. A. L.g.n. liflerinin çoğu 4. tabakada sonlanır. P tabaka hücreleri asıl 4C, az oranda 4A da sonlanır. M hücleri asıl 4 C da sonlanır. Her ikisinin kolleteralleri 6. tabakada sonlanır. L.g.n. İntramaninar hücreleri 2 ve 3. tabakadaki damla bölgelerinde sonlanır.B. Birkaç çeşit hücre (eks.-inh.) bulunur. Piramidal ve dikensi (spiny) satellit hücreler eksitatör, düz (smooth)satellit hücreler inhibitördür. Piramidal hücreler korteks dışına projekte olur, diğerleri lokaldir. C. Bilgi akışı Input: Intralaminar hücre aksonları direk 2 ve 3 . tabakalarda sonlanır. M ve P hücreleri ise önce 4C, 4B sonra 2 ve 3. tabakalarda sonlanır. Korteks arası bağlantılar: 2-3. tabakalardaki hücre aksonları 5. tabakada sonlanır. Bunların kolleteralleri hem 6. tabakaya hem de geriye doğru 2 ve 3. tabakaya uzanır. 6. tabaka piramidal hücre kolleteralleri ters yönde giderek 4C de sonlanır.Output: 4C hariç tüm tabakalar farklı çıkışa sahiptir. 2, 3 ve 4B ekstrastriatal görme alanına projekte olur. 5. Tabakadakiler sup. Col., pons ve pulvinar bölgeye, 6. tabakadakiler geriye l.g.n. ve claustruma projekte olur. Hubel ve Wiesel 4. tabaka hücrelerinin farklı uyaranlara yanıt verdiğini göstermişlerdir. Hücreler iki grupta incelenir. Basit hücreler özel bir konumdaki uyarana en iyi yanıt verir. Örneğin vertikal pozisyona en iyi yanıtı veren hücre oblik gelen uyarıya çok az yanıt verebilir. Şekil 27.11 Primer görme alanındaki basit bir hücrenin reseptif alanı. 1. Reseptif alan merkezindeki vertikal ışık uyarısı en güçlü uyarıyı oluşturur.  2. Sürekli ışık zayıf yanıt yaratır. a: Eksitasyon merkezindeki küçük ışık zayıf  ekssitatör yanıt oluşturur. B: İnhibitör alandaki küçük bir ışık zayıf bir inhibitör yanıt oluşturur. C: Yaygın ışık yanıt oluşturmaz. 3. Işık noktaları kullanılarak on ve off alanlar haritalanabilir. Basit hücrelerin reseptif alanındaki on bölgeler, l.g.n. on merkezindeki inputları alır (Hubel ve Wiesel, 1959, Zeki 1993).Şekil 27.12 Kortekste bulunan basit hücrelerin reseptif alanları retina ve l.g.n. daki nöronlarından daha farklı ve çeşitlidir. A. Retina ve l.g.n. hücreleri on ve off merkezli olmak üzere iki çeşittir. B.  Primer görme korteksinde basit hücrelerin reseptif alanları farklıdır. Bu çeşitliliğe rağmen üç özellikleri aynıdır: spesifik retinal pozisyon, eksitatör ve inhibitör alan ayrımı ve spesifik oryantasyon ekseniC. Hubel ve Wiesel tarafından önerilen  reseptif alan input organizasyon modeli. Korteksteki basit bir hücre, retinaya düz bir çizgi boyunca düşen ışığı yansıtan 3 veya daha fazla on merkezli hücrenin konverjen eksitatör uyarılarını alır (uzamış res. alan). Basit kortikal hücrelerin inhibitör çevreleri on merkezli hücrelere komşu off merkezli hücreler tarafından sağlanır.Kompleks hücrelerin reseptif alanı daha fazladır. On ve off merkezleri açık olarak tanımlanmadığı için uyaranın oryantasyon ekseni pozisyondan daha önemlidir. Reseptif alandaki hareket önemli bir uyarıdır. Bazı kompleks hücrelerin 4C hücreleriyle bağlantısı vardır. Hubel ve Wiesel aynı oryantasyon ekseni üzerindeki offset reseptif alana sahip basit hücrelerden önemli girdiler aldığını öne sürmüşlerdir. Şekil 27.13 Kompleks hücrelerin  reseptif alanları belirgin eksitatör ve inhibitör alanlara sahip değildir. Uyaranın oryantasyonu önemli, reseptif alandaki pozisyonu önemli değildir (Hubel-Wiesel).A. Hücreler reseptif alan boyunca soldan sağa giden vertikal uyarana en iyi yanıtı verir. 1. farklı uyaranlar farklı hızda ateşlemeler oluşturur. 2. Işığın kenarının pozisyonu yanıtı etkiler. Sağdan gelen ışık eksitatör yanıt yaratırken soldan gelen ışık inhibitör yanıt yaratır. Tüm alanı aydınlatan ışık yanıt yaratmaz.B. H-W göre bu hücrelerin reseptif alanı girdilere göre saptanır (Aynı reseptif alana sahip basit hücrelerden gelen eksitatör girdileri birleştirerek kendi reseptif  alanını  oluşturur). Bazı Görüntü Özellikleri İlerleyen Konverjens ile BaşarılırRetinal hücrelerden kompleks hücrelere doğru bir akış var. Başlangıç bilgileri basit ve kompleks hücrelerde değiştirilerek bilinen çizgiler-sınırlar şekline dönüştürülür. Sınırların (kontur) anlaşılması objenin tanınması için yeterlidir. Formun içinin nasıl olduğunun önemi yoktur, hücreler sadece kenarları algılar. Bu bilgi pek çok kişi tarafından zor kabul görmüştür.Görme alanındaki basit ve kompleks hücreler M ve P yollarından girdi alır. Her iki yol da uyaranın şeklinin iki boyutlu tahminlenmesine katkıda bulunur.Primer Görme Korteksi Fonksiyonel Modüller şeklinde Organize EdilmiştirBenzer Reseptif Alanlara Sahip Nöronlar Kolonlar Şeklinde Organize EdilmiştirPrimer görme korteksi, somatik duysal korteks gibi pial yüzden beyaz cevhere uzanan hücre kolonları şeklinde organizasyon gösterir. Her kolon yaklaşık 30-100 mm genişlik ve 2 mm boyundadır. Her biri 4. tabakadaki ortak merkezli hücreleri içerir. Aşağı ve yukarısındaki hücreler basit hücrelerdir, reseptif alanları aynı retinal pozisyonları kontrol eder ve aynı oryantasyon eksenine sahiptir. Bu nedenle Oryantasyon Kolonu olarak adlandırlırlar. Her oryantasyon kolonu kompleks hücre de içerir, bunlar basit hücrelerden direk bağlantı alırlar. Kolonlar hücrelerin aralarında lokal bağlantı yapmasına izin verecek şekilde organize olmuştur. Kolonal organizasyon, son 30-40 yıl içinde kortikal fizyolojideki en önemli keşiftir.  Aynı oryantasyon eksenindeki  hücreler kolon oluşturma eğilimindedir. Farklı oryantayon eksendeki hücre kolonları da birbiriyle haberleşir (H-W haritalanmasını göstermişler). Kolonların anatomik planı önce elektrofizyolojik deneylerle gösterilmiştir (uyarı ardından aktive olan korteks bölgeleri işaretlenmiş). Sonra metabolik aktivasyon gösteren hücreler işaretlenmiştir (işaretli glikoz analoğu ile x-ray görüntüleme). Günümüzde ise canlıda voltaja duyarlı boyalar kullanılarak gösterilebiliyor. Oryantasyon kolonları  damlalar (blob) ile bölünür (2. ve 3. tabakalarda). Damla hücreleri farklı renkte uyarılara yanıt verirler.Şekil 27.14 Maymun Görme Korteksinde Oryantasyon Kolonları.

A. Farklı oryantasyondaki konturlar görüldüğü sırada aktive olan alanlar farklı renkte yansımalarla gösterilmiş. B. Oryansasyonların oluşturduğu aktivite değişikliği radyal dağılım gösterir. C. 3 boyutlu organizasyonŞekil 27.15 Görme korteksinde renk damlalarının organizasyonu. A. Yüksek enzimatik aktivite (Sitokromoksidaz yoğunluğuna) yüksek nöronal aktiviteyi gösterir. B. Renk damlalarının oryantasyon kolonları ile ilişkisi. Kolonları bölen damla yapıları sadece üst tabakalarda gösterilmiştir. Renk damlaları ve oryantasyon kolonları dışında, her iki gözden gelen uyarıları ayırt eden bir kolonal yapı daha vardır. Okuler dominans kolonları sol ve sağ gözden gelen inputları düzenleyen, binoküler etkileşimde önemli olan bir yapıdır. Şekil 27.16 Okuler dominans kolonları. A. Erişkin maymunda primer görme korteksi nin (4.T.) otoradyografisi. Tek göze işaretleyici madde enjjekte edilir. L.g.n.a taşınır ve aksonları 4. t.da sonlanan hücre sinapslarına geçer. Enjeksiyon yapılan gözden gelen girdileri alan bölge daha yoğun (beyaz) işaretlenir. B. Primer görme tabakasındaki oküler dominans kolonlarına gelen girdilerin şeması.Bir Hiperkolon Görme Alanının Bir Bölgesinin Görme  Özelliklerini Temsil EderHubel-Wiesel uzaydaki belli bir bölgeden (noktadan) gelen, tüm ortantasyon bilgilerine yanıt veren kolon seti için hiperkolon terimini kullanmıştır. Şekil 27.17 Primer görme korteksinde oryantasyon, okuler dominans ve renk damlaları kolonlarının organizasyonu. A. Bir oryantasyon kolonu, bir ok. dom. kolonu ve  birkaç renk damlası kolonunun oluşturduğu fonksiyonel modüler yapıların olduğu düşünülüyor. Görme korteksindeki tüm görme alanını bu modüller oluşturuyor. B. Oküler dominans kolonu, oryantasyon kolonu ve renk damlalarını aynı bölgede tanımlayabiliriz. 1. Oküler dom. kolonlarının görüntüsü optik görüntüleme yöntemi ve sağ ve sol okuler dom. kolonlarını ayrı ayrı uyararak elde edilmiştir. Nöral aktivite kortikal yansımayı azaltır. Sol göz görüntüsünün sağınkinden çıkarılması ile sağ ve sol gözü temsil eden bölgeler karanlık ve aydınlık bantlar şeklinde görülür. 2. Bu görüntüdeki okuler dom. kolonlarının sınırları siyah çizgiyle işaretlenmiş ve oryantasyon kolonları ile üstüste getirilmiştir. 3. Okuler dom. kolonlarının sınırları sitokrom oksidazla belirlenen damlalar ile üstüste getirilmiştir, damlalar merkezdedir.Tam bir oküler dominans ve oryantasyon kolonunun oluşturduğu birimler düzenli olarak tekrarlanır ve primer görme korteksinde herbiri yaklaşık 1 mm2 lik bir yer kaplar. Bu modüler organizasyon serebral korteksin bir özelliğidir. Bu modüllerde oryantasyon, binoküler etkileşim, fonksiyon ve hareket bilgileri işlenerek bir bütün görüntü oluşturulur (her modül, küçük bir pencere). Her modülün farklı kortikal tabakalara  çıktısı var. Çıktı hücreleri piramidal hücrelerdir. Çıktı organizasyonu, 4C haricinde, somatik duysal sisteme benzer. 4C üzerindeki hücrelerin aksonları diğer kortikal alanlara, alt tabakalardakilerin aksonları subkortikal alanlara projekte olur. 2 ve 3. tabakadaki hücrelerin aksonları B 18. alanı gibi yüksek kortikal bölgelere gider. Korpus kolluzum aracılığıyla karşı beyin yarımı ile bağlantı yapar. 4B hücreleri orta temporale projekte olur. 5. tabakadakiler s.k., pons ve pulvinar bölge, 6. tabakadakiler geriye l.g.n. ve claustruma projekte olur. Hücrenin fonksiyonu bulunduğu tabakaya göre belirlenir.Kolonlar Horizontal Bağlantılarla BirleşirÜç büyük vertikal yerleşimli sistem şu şekilde tanımlanır:

1)     Oryantasyon kolonları spesifik bir oryantasyon eksenindeki uyarıya yanıt verir2)     Üst tabakalardaki damla yapıları renge duyarlıdır (4. T. hariç).3)     Okuler dominans kolonları girdiyi bir veya diğer gözden alır.

Bu birimler görme alanının küçük bir kısmını görüntüleyen hiperkolonlar şeklinde organize olmuştur. Bu vertikal sistemler horizontal bağlantılarla birbiriyle haberleşir. Şekil 27.18 Görme korteksinde benzer fonksiyona sahip hücre kolonları horizontal bağlantılarla birleşirA. HRP enjekte edilmiş piramidal hücreler(2 ve 3. tabakada). Akson kolleteralleri  vertikal olarak çeşitli tabakalara projekte olarak fonksiyonel hücre kolonlarını oluşturur (McGuire, 1991).B. Piramidal hücrelerin horizontal bağlantıları fonksiyonel spesifikliğe sahiptir. Diğer yakın veya uzak piramidal hücrelerle sinapslar yaparlar. Hücre aktivitesinin kaydedilmesiyle sadece aynı fonksiyonel özellikteki hücrelerin bağlantı yaptığı görülür.C. 1. Belli bir uyarıya yanıt veren hücre kolonları 2-deoksiglikoz ile işaretlenmiştir. 2. Hücre terminallerinden alınıp, gövdeye taşınan florasan işaretli mikrokabarcıklar 3. İki görüntü üstüste getirilmiştir. İşaretli alanların çakışması aynı oryantasyon ekseninde, farklı kolonlardaki hücre gruplarının bağlantılı olduğunu gösterir. Özel bir uyarana yanıt veren farklı kolonlardaki hücrelerin horizontal bağlantıları vardır. Görme korteksi iki şekilde bağlantı gösteren fonksiyonel organizasyon gösterir: Vertikal; farklı kortikal tabakalarda uzanan fonksiyonel kolonlar şeklinde ve horizontal;aynı yanıt özelliğine sahip hücrelerin oluşturduğu fonksiyonel kolonlar.Son çalışmalar horizontal bağlantıların korteksin mm.lik bağlantılarının entegrasyonunu sağladığını göstermektedir. Hücre  dış uyarılardan etkilenir, hücrenin oryantasyon ekseni değişmez değildir, gelecek uyarılara göre değişebilir. Bu, koşullara bağlı (contextual) etkinin psikofiziksel temelini oluşturur. Retino-Genikulat-Kortikal Yoldaki lezyonlar görme kayıpları ile birliktedirŞekil 27-19 Retinadan görme korteksine projeksiyon A. L.g.n. lifleri optik radyasyon içinde primer görme korteksine ulaşır. B. Primer görme korteksi kesiti. Retina alt yarımından gelen lifler görme korteksi alt bölümünde sonlanır.Şekil 27.20 Görme alanı kayıpları Görme alanındaki kayıp lezyon seviyesinin saptanmasını sağlar1. Sağ optik sinir lezyonu sağ gözde tam görme kaybına yol açar.2. Optik kiezmadaki lezyon temporal yarımlarda görme kaybına yol açar.3. Optik traktustaki lezyon zıt taraftaki yarım alanın kaybına yol açar.4. L.g. n. daki lezyon her iki retinada mix kayıplara yol açar. 5.6. Görme korteksindeki parsiyel lezyonlar  karşı taraf parsiyel alanında kayba yol açar.Genel BakışPrimer görme korteksi bilgiyi en az üç yolla işler1) Görme alanının her parçası farklı oryantasyonlarda bulunan çizgilera ayrılır (oryantasyon kolonları)2) Renklerin işlendiği damla bölgeleri3) Derinlik algısı için iki gözden gelen bilgileri birleştiren oküler dominans kolonlarıBu bilgilerin paralel işlemlemesi spesifik santral bağlantılarla gerçekleştirilir.  Retinal ganglion hücreleri talamusa projekte olur.  M ve P ganglion hücreleri l.g.n.un farklı tabakalarına projekte olur ve primer kortekse uzanan farklı yollar oluştururlar. P yolu renk, ve yüksek spasyal, düşük temporal frekanslı uyarılara, M yolu düşük spasyal, yüksek temporal frekanslı uyarılara (hızlı) yanıt verir.

L.g.n. aksonları temel olarak 4. tabakada sonlanır. Görme korteksi kolonla organizsayon gösterir. Farklı girdileri alan, değiştiren ve diğer beyin bölgelerine çıktılarını gönderen işleme modüllerine hiperkolon adı verilmiştir.

HAREKET, DERİNLİK VE FORMUN ALGILANMASIRıbert H Wurtz, Eric R. KandelBu bölümde görme korteksine gelen bilgilerin yüksek kortikal merkezlerde nasıl işlendiği incelenecektir.M ve P yolları iki ekstrastriatal kortikal yola ayrılır: Dorsal ve Ventral.Hareket ve derinlik algısı büyük oranda posterior parietal kortekse uzanan dorsal yolla oluşturulur. Kontrast ve Konturların algısı inferior temporal kortekse uzanan ventral yolla oluşturulur. Birbirine paralel, farklı yollar bu uyumlu bilgi taşınmasını nasıl gerçekleştirir ?Parvosellüler ve Magnosellüler yollar ile gelen bilgi Ekstrastriatal Korteksde iki yolda işlenirP yolu ventral kortikal yol ile inferior kortikal kortekse ulaşır, M yolu ise dorsal yola dönüşerek posterior paryetal kortekse uzanır. Yolların ayırımı V1 de başlar (Sitokrom oksidza enzimi ile gösterilmiş). Şekil 28-1 V1 ve V2 nin organizasyonuA. Oksipital lop, 17-18. alan sınırından alınmış V1 ve V2 alt bölgeleriB. V1 � V2 arası bağlantılarLivingstone ve Hubel V1-V2 anatomik bağlantılarını göstermişler. M yolu çizgili kortekste 4C ve sonra 4B tabakasına projekte olur. 4B tabakası da orta temporal alana (MT) ve V2 kalın çizgili alanına sonra yine MT a projekte olur. L.g.n. magnosellüler t.dan MT ve burdan posterior paryetal kortekse anatomik bir yol vardır Şekil 28-2 Magnoselüler ve parvosellüler yollar retinadan l.g. n. aracılığıyla V1 e projekte olur.Temporal  ve paryetal kortekse giden yollar. Paryetal yol M yolundan girdi alırken temporal yol hem M hem de P yolundan girdi alır. M ve P yolları V1 in damla bölgelerinde  ve aradaki (interblob) bölgelerde bulunan lokal nöronlarla yaygın bağlantı kurarlar. V2 de de çizgili alanlar arasında karşılıklı bağlantıları vardır. Bu yolların seçici lezyonu V 1 in her iki yoldan da girdi aldığını göstermiştir. Fakat damla-damla arası bölgelerin nöron yanıtları sadece M yolu lezyonuyla değiştirilir. M ve P yolları arasında tam olmayan bir ayrım vardır. İki büyük işlem yolu var; dorsal  (posterior paryetal korteks) ve ventral (inferior temporal korteks). Başka yollar olması da mümkün olabilir. Bu iki kortikal yolda işlemler hiyerarşik bir şekilde yürütülüyor. Her düzeyde bir önceki ve sonraki aşamaya projeksiyon var ve görme işleminin şekli bir düzeyden diğerine sistematik olarak değişiyor. İki yolun fonksiyonları hem anatomik hem de hücre işlevi açısından birbirinden çok farklı. Ekstrastriat görme korteksi  dorsal kortikal yolla başlar ve en çok hareket ve derinlik ile ilgilidir. Ventral kortikal yol ise form (şekil) bilgisi ile ilgilidir. Hareket Paryetal Kortekse Giden Dorsal Yolda Analiz EdilirŞekil 28-3 Görme alanındaki hareket iki yolda algılanırA. Gözler sabit olduğunda hareket eden cismin görüntüsü retinada yer değiştirir, hareket bilgisi retinadaki reseptörlerin sırayla ateşlenmesi ile iletilir. B. Gözler bir objeyi izlerken görüntü retinada tek bir noktaya düşer, hareket bilgisi gözler veya başın hareketi ile iletilir.Şekil 28.4 Görsel sistem hareketi ayrı yolda analiz ederA. Gerçek hareket; görüntü retinanın farklı noktalarına düşer.B. İki farklı noktadaki ışık belirli aralıklarla yanıp söndüğünde , biz iki nokta arasında hareket eden tek bir ışık varmış gibi algılıyoruz (Harekete özel bir görme sistemi var). (Hochberg 1978)Hareket Orta Temporal Alanda Temsil EdilirMaymunlardaki çalışmalar retina, l.g.n., striat ve ekstrastriat alandaki birçok nöronun reseptif alanda hareket eden bir ışığa güçlü bir yanıt verdiğini göstermiştir. V1 deki hücreler bir yöndeki ışığa yanıt verirler (yön seçiciliği; striat korteks 4B tabakasında daha belirgin). M yolu 4B için input sağlar fakat kendisinin yön seçiciliği yoktur.Orta temporal alan (MT), hemen tümüyle yön seçiciliğine sahip hücreler içerir. Bu bölge de V1 gibi kontrlateral görme alanının retinotopik haritasına sahiptir(MT de hücre res. alanı striat korteksden 10 kat daha geniş yer tutmaktadır). Benzer yön seçiciliğine sahip hücreler vertikal kolonlar şeklinde organize olmuştur. MT da hücreler ışık nokta veya barlarının hareketini kontrast luminansı ayırd ederek yanıt verir. Bazı hücreler de renk veya doku farkına göre yanıt verir. İnsanda görüntü hareketinin algılanması paryetal-temporal-oksipital birleşim bölgesindedir.Şekil 28-5 Hareket ve renkle aktive olan beyin bölgeleriHareket ve renk ile aktive olan alanlarMST de harekete duyarlı hücreler bulundurur (Optik akış).Kutu 28-1 Optik akışOptik akış kişinin kendi hareketinden kaynaklanan görme alanındaki hareketin algılanmasıdır. Objenin lokal hareketinin tersine görme alanı bütünüyle hareket eder. Çevre organizasyonu ile ilgili bilgiyi ve postürün kontrolü hakkında bilgiyi taşır. Paryetal korteksin MST da bulunan nöronlar optik akışa yanıt verir. MT hücreleri Aperture Problemini ÇözerMt nöronlarının kenar çizgisi gibi basit uyaraılara yanıt verdiği tartışılmıştı. Bununla birlikte iki veya üç boyutlu kompleks uyaranlar belirsiz algılara yol açabilir. Şekil 28. 6 da gördüğümüz gibi küçük bir alandan görülen ızgara yapısı üç farklı yönde hareket ettiği halde tek yönde hareket ediyor gibi görünür. Bu açıklık problemidir.Şekil 28-6 Açıklık (Aperture) problemiA. Üç farklı yöne hareket eden 3 model sadece bir kısmına bakıyorsak, aynı fiziksel uyarı yaratır ve aynı yönde hareket ediyor gibi algılanırB. Çözümü; Birbirinden farklı res. alana sahip nöronlar sayesinde bütünün içindeki hareket algılanabilir.V1 ve MT deki hücrelerin çoğu küçük reseptif alanlara sahiptir ve reseptif alanlarından daha büyük bir obje görme alanında hareket ederse aperture problemi ile karşılaşırlar.

Çözümü iki aşamada gerçekleşir. İlk basamak nöronları oryantasyon ekseninin dikey komponentlerin hareketine özel bir yanıt verirler. İkinci basamakta tümünün hareket yönü ortaya çıkarılır. Bu aşama yüksek merkezdeki nöronların, hareketin lokal komponentlerini entegre etmesi ile gerçekleşir (Movshon ve ark.). Komponent-yön seçici nöronların (V1 ve MT de hücrelerin çoğu) girdilerini işleyen model yön duyarlı nöronlarda (MT de % 20 hücre) bir objenin global hareketi hesaplanır.Şekil 28.7 Maymunda MT daki nöronlar görme alanındaki bütün bir objenin hareketine duyarlıdırA. Uyarılar V1 ve MT deki hücreleri aktive eder. 90 ve 135 derecelik açılarla oluşmuş ızgara çiftleri, hareket sırasında üstüste biner, hareket sağa doğru görünür. Birbirine dikey olan herbir komponentin yönü ilk basamak nöronlarını uyarıyor. İki komponent üstüste geldiğinde bir desen (ekose) oluşturup, ikinci basamak nöronları uyarılıyor.B. V1 deki mavi şekil, nöronun ızgaranın tek bir yönüne (1) ve ekose desene (2) yanıtını gösterir. 1. Izgaranın hareketin yönü sağa ve aşağı olduğunda nöron en iyi yanıtı verir. 2. Ekose desenin hareketi olduğunda nöron, desenin sağa doğru hareketinden ziyade her bir ızgara komponentinin hareketine yanıt verir. Nöronun komponentlere yanıtının çizgili alanla gösterilen iki parçalı şekil olduğu tahmin edilmektedir. Bu yanıt bize yön seçici nöronların varlığını düşündürür. C. Şekil, MT de bulunan yüksek merkezli (order) nöronları gösterir. 1. V1 deki hücrede olduğu gibi, MT hücresi de aşağı ve sağa harekete yanıt verir. 2. Ekose desen hareketi olduğunda nöron ızgaranın komponentlerine değil desenin hareket yönüne yanıt verir. Bu V1 bilgilerini işleyen ve nesne hareketinin tam bir algısını oluşturan nöronun model-yön duyarlı nöron olduğunu düşündürür (Movhson ve ark).Hareket Kontrolü MT Lezyonlarında Seçici Olarak BozulurMT de görme süreci görsel uyarının hareketine seçicidir, lezyonlarında hareket için bir kör nokta oluşur. Paryetal korteks lezyonu olan hastalarda da ara sıra düz (smooth-pursuit) göz hareketleri bozulabilir. Holmes çalışmalarında bu hastaların lezyon bulunan beyin tarafında hareket eden bir hedefi izleyemediğini göstermiştir (Sağ hemisferde lezyonu olan kişi sağda hareket eden objeyi izleyemiyor). Şekil 28-8 Kortikal lezyonu olan maymun ve insanda düz göz harektlerinde benzer bozulmalar ortaya çıkarA. MST da lezyonu olan maymunda düz göz hareketleri. Sakkadik göz hareketleri ile hedef izlenmeye çalışılır (Dursteler).B. Sağ oksipital-paryetal lezyonu olan insanlarda düz göz hareketleri (Morrow ve Sharp 1993)Hareket Algısı MT mikrostimülasyonu ve lezyonlarıyla değiştirilir.MT lezyonu olan maymunlarda ve bilateral beyin hasarı olan insanda hareket algısı değişir, sabit uyaranın algılanması bozulmaz. Maymunlarda diğer alanlar (MST)  fonksiyonun düzelmesini sağlar.Şekil 28.9 MT lezyonu olan bir maymun ve ektrastriat görme korteksi hasarı olan insanda hareketin algılanmasında benzer bozukluklar ortaya çıkar. A. Noktaların hareket yönleri arasında korelasyon; yok (net hareket yok), %50 ve %100 var.B. MT lezyonu olan maymunlarda ve bilateral beyin hasarı olan insanlarda lezyon öncesi ve sonrası hareket yönü algılama farklılıkları (Newsome ve Pare 1988, Baker ve ark. 1991)MT nöronları uyarılarak da hareket yönünün algısı değiştirilebilirŞekil 28-10 MT nöronlarının uyarılması ile hareket yönü algısının değişimi%25 lik bir korelasyonla hareket eden noktaların yönlerinin algılanması elektriksel uyarı ile değiştirilebiliyor.Görüntünün Derinliği Monokuler İpuçları ve Binoküler Farklılığa DayanırGörme sisteminin en önemli işlevlerinden biri iki boyutlu retina görüntüsünün üç boyutlu görüntüye çevrilmesidir. Monoküler İpuçları Uzak-Alan Derinlik Algısı Yaratır250 m. den daha uzaktaki mesafelerdeki görüntülere tek gözle bakar gibi algı oluşur. Bununla birlikte monokuler ipuçları adı verilen numaralarla (trikck) derinliği tek gözle algılayabiliriz. Rönesans sırasında sanatçıların da (L. De Vinci) kullandığı ipuçlarıdır bunlar.1. Tanıdık ölçü. Bir kişinin boyutunu biliyorsak uzaklığını tahmin edebiliriz2. Oklüzyon. Bir kişi diğerini kısmen gizliyorsa öndekinin daha yakın olduğunu anlayabiliriz.3. Lineer perspektif. Tren yolu gibi paralel çizgiler belli bir uzaklıkta birleşir. Daha uzakta birleşen çizgiler uzaklığın büyüklüğünü gösterir.4. Ölçü perspektifi. Aynı boyuttaki iki objeden küçük görüneni daha arkadadır.5. Gölgelerin dağılımı. Işık ve karanlık dağılımı derinlik imajı yaratır; aydınlık kenar daha yakındır.6. Hareket paralaksı. En önemli ipucu, gövdemizi veya başımız hareket ettiriyorsak görme alanındaki obje retina üzerinde hareket eder. Şekil 28.11 Monokuler ipuçları  objelerin uzaklığı ile ilgili bilgi sağlarA. Derinlik algısı için sabit ipuçlarıB. Hareket ipucu. Başını sola doğru hareket ettiren kişi yakındaki objelerin sağa (hızlı), uzaktaki objelerin sola(yavaş) hareket ettiğini görür.Stereoskopik İpuçları Yakın Alan Derinlik Algısı Yaratır250 m. den daha yakın objelerin derinlik algısı için monoküler ipuçları dışında stereoskopik görme de gerekir. İki gözün görme alanı kısmen farklıdır. Farklı uzaklıkta objeler iki retina üzerinde farklı görüntü oluşturur. (tek gözümüzü kapatarak bakabiliriz).Şekil 28.12 Gözlerimizi bir noktaya fikse ettiğimizde nokta retina üzerinde tanınabilen bir bölüme denk düşer. Fiksasyon noktasındaki görüntü retinaların merkezine denk düşer. Yakındaki objelerin görüntüsü bu bölgenin uzağına düşer (horizontal yönde). Horizontal yönde farklılık azsa tek bir nokta algılanır.Pozisyondaki farklılık objenin fiksayon zeminine uzaklığına göre binoküler farklılık (disparity) yaratır. Üç boyutlu objelerin algılanması bu şekilde gerçekleşir. C Wheatstone 1838 de stereoskopik görüntüyü keşfetmiş. Primer Görme Korteksinde İlk Birleştirilen İki Gözden Gelen Bilgidir Stereopsis (derinlik ölçümü) için iki gözden farklı input gelmesi ve iki retina görüntüsü arasında horizontal eşitsizlik gerekir. V1 nöronları bu bilgi için seçicidir. Şekil 28-13 Stereoskopik görmenin nöral temeliA. Kişi P noktasına bakarken, iki gözde retinada P� noktasına düşen görüntü tam çakışır. Daha yakındaki ve solda kalan Q noktasına bakarken retinaya düşen Q� noktaları sol retinada P� ile aynı noktaya düşerken sağ retinada uzağa denk düşer. Bu görüntüler binoküler eşitsizliğe sahiptir.B. İki gözden gelen bilgi P� noktalarında sıfır farklılığa sahipse kortikal nöron maksimal şekilde aktive olur.

C. İki gözden gelen görüntü retina üzerinde farklı noktalara düştüğünde başka bir kortikal nöron en iyi yanıtı verir.Binoküler  uyumsuzluğa duyarlı hücreler çeşitli kortikal görme alanlarında bulunur. V1 dışında V2 ve V3 de de bulunabilir. MT de belirgin uzaklıktaki uyarılara duyarlı hücreler vardır. MST deki hücreler de sadece hareketin yönü değil farklı derinliklerdeki hareket yönü ile de bilgi verirler. Şekil 28-14 Maymun görme alanı nöronlarında farklı uyumsuzluk profilleri.Eğriler 6 farklı nöronun horizontal uyumsuzluğa sahip hareket yönüne verdikleri yanıt. Uyum (tuned) hücreleri V1 ve V2 de , �yakın� �uzak� hücreleri MST de daha yaygın bulunur (Poggio, 1995).Rastgele Nokta Stereogramları Stereopsisi  Obje Görmeden Ayırır.Objenin derinlik algısı için retinal uyumsuzluk yeterlidir. Julesz bunu göstermek için ortasında rastgele dağılmış noktalar bulunduran bir kare yaratmış (1960). Kare içindeki iki örnekten biri diğerinden hafif farklı yerleştirilmiş.Şekil 28-15. Stereopsis şeklin algılanmsına bağlı değildirA. Noktalardan oluşan görüntü içinde kareler var. Bunlar stereoskop ile görülebiliyor. B. Kareler farklı pozisyonlarda. Ayrı ayrı yakalayamıyoruz, örtüştüklerinde anlamlı bir görüntü ortaya çıkıyor.C. Bu kareler birbirine yakınsa daha önde, uzaksa daha arkada algılanıyor.Obje Görüntüsü İnferior temporal loba uzanan Ventral Yola BağlıdırVentral kortikal yol V2 ve V4 aracılığı ile İnf. Tem. Kortekse uzanır. Ventral yol biçim ve form ile ilgilidir.V2 deki hücreler Gerçek ve hayali konturlara yanıt verir. V1 de olduğu gibi V2 deki hücreler de uyarının oryantasyonuna , rengine ve horizontal uyumsuzluğuna duyarlıdır. V1 de başlayan kontur analizine devam ederler. V2 hücreleri kenarlar kadar hayali sınırlara da duyarlıdır. (V1 dekiler pek değil). Yani kontur analizi V1 gerisinde taşınan bir bilgidir.Şekil 28-16  Kenarların illüzyonu V2 hücrelerinde gerçekleşir A. Hayali kontur örnekleri. 1. Kenarları olmasa da beyaz üçgen algılanıyor. 2. Vertikal çizgi görülüyor. 3. 2 de görülen şekil bozuluyor. 4. Eğri çizgiler temsil edilmez. B. V2 deki bir nöron hayali konturlara yanıt verir. Hücrenin reseptif alanı soldaki elipsle temsil edilmiş.1. Bir hücre res. alanı boyunca hareket eden ışığa yanıt verir. Sağdaki her nokta hücre deşarjını gösterir ve ardışık çizgiler hücrenin ardışık ışık hareketlerine yanıtını gösterir. 2. Hücre hayali konturlara da yanıt verir. 3.4. Res. alanda hareket eden yarım uyarı olduğunda yanıt spontan aktivitedeki gibidir.V4 Hücreleri Forma Yanıt Verirİlk gözlemler V4 hücrelerinin renk için seçici olduğuna dairdir. Aynı hücreler ışık barlarının oryantasyonuna duyarlı olsalar da aynı zamanda kaba grenli görüntüden çok ince grenli uyarılara duyarlıdırlar. Sonuç olarak  V4 hücreleri renk ve şekil kombinasyonlarına yanıt verir. Maymunlarda V4 lezyonu şekil ve model (pattern) algısını bozmakta, renk ayırımında minimal bozulma yaratmaktadır. Başka bir deneyde de V4 çıkarılmasının farklı aydınlatmalardaki ince renk ayırımlarının (color constancy) bozulduğu gösterilmiştir.Bazı insanlarda lokalize ventral oksipital korteks hasarı renkli görme kaybına (akromatopsi) yol açmıştır. PET ile renkli uyarana karşı lingual ve fusiform girusda aktivite artışı gösterilmiştir. Akaromatopsili insanlar V4 lezyonlu maymunlardan farklı; insanlar renk tonunu ayırt edemezken şekil ve yapıyı ayırd edebiliyorlar. Maymunlarda ise şekil ayırma yeteneği bozuluyor, renk ayırımı çok az etkileniyor. Tam karşılaştırma yapılamaz insanda daha geniş bir alan (inf. temp. korteks de dahil)  tanımlanıyor.Yüz ve Diğer Karmaşık Formların Tanınması Inferior Temporal Kortekse Bağlıdır Çok sayıda(sonsuz) ve çeşitlilikte şekil tanıma ve hatırlama yeteneğine sahibiz. İnsan ve maymun çalışmaları form tanımanın inferior temporal korteks ile gerçekleştiğini göstermiştir.Her hücre reseptif alanının ayırımı iyi yapan bir foveal bir bölge bulundurduğunu düşünüyoruz. Oysa inf.tem.korteks hücreleri striat k. ve ekstrastr. korteks de bulunan hücrelerden farklı olarak açık bir retinotopik organizasyona sahip değiller. Reseptif alanları çok geniş ve nadiren tüm görme alanını (her iki yarım görme alanını)  içeriyorlar. Bu geniş alanlar pozisyon çeşitliliği ile ilgili olabilir (aynı objeyi bulunduğu yere bağlı olmadan tanıyabilir).İnferior temporal korteksin en büyük görsel girdisi  V4 alanındandır. V4 gibi alt birimlere sahiptir ve farklı yollar bulundurur. V4 gibi hem şekil hem de renge duyarlıdır. İnf. Tem. Korteksin birçok hücresi renk ve şekil çeşitliliğine yanıt verir fakat yanıt şiddeti farklıdır. Diğer hücreleri ise şekil ya da renk için seçicidir.Şekil 28-17 Birçok inf. temp. nöronu hem renk hem forma yanıt verirA. Bir nöronun farklı şekillere verdiği ortalama yanıtlar. Barların yüksekliği uyarı sırasındaki ortalama deşarj oranı. Kesikli çizgi, arka alan deşarj hızı.B. Aynı nöronun renkli uyarılara yanıtları. Deşarj oranları her bir dairenin büyüklüğü ile gösterilmiştir.İnf. temp. korteks hücreleri ile ilgili en önemli bulgu bazı hücrelerin el ve yüz tanıma gibi özel karmaşık uyaranlara yanıt vermesidir. Örneğin el tanımada önemli olan hücrenin tek tek parmakların tanınmasıdır, parmaklar bir arada olduğunda bu hücreler yanıt vermez. Gerçi elin tüm oryantasyonları benzer yanıt oluşturur. Yüz tanımada görevli bazı nöronlar için yüzün frontal görünümü en etkili uyarı iken bir başka grup nöron için yan görünümü en önemli uyarıdır. Bazıları ifade, bazıları tercihli olarak yüzlere yanıt verir. Lezyonlarında ortaya çıkan bozukluklar inf.tem. korteksin yüz tanımadan sorumlu olduğunu gösterir.Hücreler objelerin daha basit bileşenlerine de yanıt verebilirler. Örneğin yüz yerine  uygun bir şekilde yerleştirilmiş iki nokta veya çizgi de aktivasyon yaratabilir. Şekil 28-18 Inferior temporal korteksteki bir nöronun karmaşık bir uyarıya yanıtı. A. Oyuncak maymuna hücre yanıtı güçlüdür.B. Yanıt oluşturan kritik özellikler gri bir yuvarlak içinde iki siyah nokta ve siyah bir çizgi ile gösterilmiştir. C.D.E.F. Çizgi , yuvarlak ve daire taslağına yanıtlar farklıdır.G. Daire sınırlarının içi ve dışı arasındaki zıtlık önemli değildir.H. Taslak içindeki çizgi ve noktalar zeminden daha koyu olmalıdır.Diğer deneyler de bazı hücrelerin fasiyal boyutlara (iki göz arası mesafe), bazılarının yüzün tanıdıklığına yanıt verdiğini göstermektedir. Benzer özelliklere yanıt veren hücreler kolonal organizasyon görstermektedir. Görsel Dikkat Farklı Görme Yolları Arasındaki Koordinasyonu KolaylaştırırGörsel sistemin sınırlı kapasitesi şu anlama gelir: herhangi bir zamanda retina üzerine düşen görüntü ile ilgili bilginin bir parçası işlenebilir.  Bazı bilgiler işlenirken bazıları kaybolur. Bazı bilgiler diğerleri kaybolduğunda  algı ve hareket yaratmak için kullanılır. Görme bilgisinin bu seçici filtrasyon işlemi görsel dikkat tarafından

gerçekleştirilir. Dikkat ve bilincin nöral mekanizmalarla henüz açıklanamamış olmasına bu mekanizmaları araştırarak katkıda bulunabilir miyiz? Dikkat, görsel bilginin işlenmesini nasıl değiştirir ?Spasyal dikkatin nöronal düzeyde araştırılması  1970 lerde başlamıştır. (Şekil 20-15 )Goldber ve Wurtz iki koşul altında, ışık noktalarına hücre yanıtlarını araştırmıştır. 1) maymun ışıktan başka yere baktığında ve 2) Işık noktası üzerine gözlerini sabitlediğinde. Işığa bakarken V1 hücrelerinin yanıtı çok küçük modülasyon gösterirken sup. kol. hücreleri daha şiddetli yanıt vermiştir (seçici dikkatden değil göz hareketlerinin başlaması nedeniyle). Posterior par. korteks ile yapılan benzer çalışmalar bu hücrelerin dikkatle ilgili olduğunu göstermiştir. (Hedefe yönelen maymunda göz hareketi olsun-olmasın, hücre yanıtı vardır). Pencere 28-2 Paryetal Korteks ve hareketDorsal yol posterior paryetal kortekse uzanır. Görsel dünyanın temsil edilmesi ve hareketin planlanması ile ilgilidir. Maymunlarla yapılan son çalışmalar par. korteks çoğu bölgesinde aktivitenin duysal işlemden hareketin oluşturulmasına geçişle ilgili olduğunu göstermiştir.Lateral intraparyetal alan sakkadik göz hareketleri sırasında ateşlenir. Bu nöronlar saf bir duysal veya motor bilgiden daha kompleks bilgiler alırlar. Aynı görsel uyarıya farklı yanıt verebilirler. Şeklin yeri, başın ve gözlerin konumu önemlidir yani görsel uyarı kadar gözün pozisyonu da önemlidir. Paryetal nöronlar görsel bilginin motor sisteme uygulanmasında rol alırlar.Desimone ve ark. dikkatin V4 ve inf. temp. korteksteki etkilerini araştırmışlardır. Ardarda verilen uyarılardan biri üzerine odaklanması sağlandığında V4 nöronlarının yaklaşık üçte birinin yanıtının arttığı gözlenmiştir. Dikkatin bir lokalizasyona odaklaşma dışında özel bir objeye yönelmesi daha büyük hücre aktivite artışına neden olur. Şekil 28-19 V4 nöronlarının görsel bir uyarıya yanıtı seçici dikkat tarafından modifiye edilirA. Maymun birbirine zıt olan uyarılara dikkatini yöneltmek üzere eğitiliyor, başlangıçta (initial fixation) noktaya (fiksasyon noktası) bakarken V4 hücresi reseptif alanı kaydediliyor (noktalı daire). Denemede fiksasyon noktası kırmızı veya yeşil oluyor. Biri reseptif alana gelece şekilde 6 uyarı daha veriliyor (stimulus presentation). Maymun fiksasayon noktasıyla aynı renkte olan (dikkat ettiği) uyaranları farkedebiliyor. V4 nöronlarının benzer ve benzer olmayan uyarılara yanıtları kıyaslanıyor, maymun için sadece önemi değişiyor. Son denemede sadece iki uyarı kalıyor, maymun ödül elde etmesi için benzer uyarıların sağa veya sola mı dönük olduğunu işaret etmesi gerekiyor.B. Benzer ve benzer olmayan denemeler sırasında  reseptif alana düşen aynı uyarıya artmış yanıtlar. Her çizgi başarılı bir denemeyi (üstte), her nokta nöron dejarjını gösterir (altta). (Motter 1994)Görme Sisteminde Bağlanma ProblemiHareket, derinlik, form ve renkler farklı yollarda işleniyor ve en az iki kortikal yolda organize ediliyor. Bu dağılmış işlemlemeler bütün bir algıya nasıl dönüşüyor. Örneğin kırmızı bir top gördüğümüzde rengini şeklini ve ne olduğunu nasıl algılıyoruz ?Kanıtlar karmaşık görsel imajların yüksek işleme merkezlerinde oluşturulduğunu göstermektedir. Karmaşık algıların elementlerinin birleştirildiği bir son ortak yol mu var yoksa farklı yollar etkileşim içinde olarak mı bu başarılıyor henüz doyurucu bir açıklama yapılamıyor (bağlama problemi). Treismann ve Julesz birbirinden bağımsız olarak bir objenin çeşitli özelliklerinin birleştirilme işleminin dikkat gerektiren bir algı ile mümkün olduğunu göstermişlerdir. Farklı özellikler, farklı haritalanma bölgelerinde kodlanır ve dikkate bağlı olarak seçilen bu özellikler birleştirilir (Şekil 25.15). Reynolds ve Desimone de bağlama probleminde dikkatin etkilerini vurgulamışlardır. Yüksek kortikal düzeydeki nöronlar daha büyüktür ve daha geniş res. alanlara sahiptirler ve bu geniş alanlardan birinin üzerine düşen uyaranlardan birine karşı olan dikkat uyarıya yanıtı artırır. Gray, Singer, Eckhorn ve ark. da bir objenin görme korteksinde nöron topluluklarını aktive ettiğini ve hücrelerin birlikte osilasyon ve ateşleme eğiliminde olduğunu göstermişlerdir.  Bir objenin farklı özelliklerine yanıt veren hücreler arasında senkronizasyon vardır.  Farklı kortikal alanlardaki hücreler arasındaki senkronizasyon ile farklı özellikler (renk, form, hareket) kombine edilir.Optician, Richmond ve ark. da farklı çözüm önermişlerdir.  L.g.n. dan inf. tem. kortekse uzanan nöronlar daha çok bilgi taşır. Farklı alanlardaki hücreler  bir özellikle ilgili daha çok bilgi taşırlar.Tüm bu ileri sürülen görüşlere rağmen algılamanın nörobiyolojik temeli çözümlenmemiştir.Genel BakışVenrtal- Dorsal yollarVentral yol form ve algı ile ilgili (Ne yolu), Dorsal Yol hareket ve derinlik ile ilgili (Nerede yolu)Tüm basmaklarda hiyerarşik bir işleyiş var

RENKLİ GÖRMEPeter LennieRenk görme deneyimlerimizi zenginleştirir ve objeleri tanımamıza olanak sağlar. Renkli ve siyah beyaz görüntüyü karşılaştırarak bunu anlayabiliriz Şekil 29-1 Renkli görme görsel algımızı zenginleştirir fakat spasyal detaylar için tek başına zayıf bir detektördür.A. Normal bir renkli görüntü renk ve parlaklık dereceleri ile ilgili bilgi içerir.B. Renksiz görüntü farklı parlaklık derecelerini içerir ve spektral duyarlılığa bağlı olarak yansıyan ışık enerjisinin yoğunluğuna göre oluşturulur. Spasyal detaylar kolayca farkedilir.C. Saf bir renkli görüntü parlaklık çeşitleri ile ilgili bilgi içermez sadece renk ve satürasyon ile bilgi içerir. Spasyal detayların ayırt edilmesi zordur.Siyah-beyaz bir görüntüde detaylar ışık-karanlık farkı ile temsil edilir. Detaylar farkedilir fakat renkli görüntünün yapı ve zenginliği bulunmaz. Sadece renkli görüntüde de objelerin anlaşılabilmesi zordur. Renk ayırımı için parlaklık farklılıklarının da bilgisi gereklidir ve renk değişikliklerinin algılanmasında çevre koşullarının da önemi vardır.

Renk göze ulaşan ışığın spektral bileşimine bağlı olan subjektif bir deneyimdir. İnsan gözünün görebildiği ışık, 400-700 nm dalga boyları arasındaki küçük bir elektromanyetik alandadır (ortadaki dalga boylarına daha duyarlı). Tek bir dalga boyunun ışığı karekteristik bir renge sahiptir, farklı dalga boylarındaki ışığın karışımı zengin bir renk aralığı yaratır. Örneğin mor renk kısa ve uzun dalga boyundaki ışık karışımından, beyaz tüm dalga boylarının karışımından oluşur.Şekil 29-2 Görülebilir alan Elektromanyetik alanın küçük bir bölümü, 400-700 nm arası dalga boyları arasındadır. Farklı dalga boyundaki ışıklar karekteristik renklere sahiptir. Yakın dalga boylarından gelen ışık monokromatik olarak adlandırılır. Fakat bir objenin rengi retinal görüntüsündeki ışığın spektral bileşimine bağlı değildir. Koşullar ve çevre önemlidir; objenin görünümü arka planın spektral bileşimine bağlı olarak değişebilir. Veya yansıyan ışık farklılıklarına rağmen aynı kalabilir (limon, güneş ışığı, tungsten lamba veya florosan lamba altında sarı görünür). Şekil 29-3 Koşullar rengin görünüşünü etkiler. İki bölümdeki çapraz işareti aynı renkte. Algılanan renk zemin rengine göre değişir (tamamlayıcısı gibi).Bu bölümde, ışık yüzeylerden nasıl yansır, görme sistemi 3 farklı koni sistemini kullanarak ışığın spektral bileşimini nasıl analiz eder, ve sinir sistemi bu görüntü bilgilerini nasıl işler, bunlar tartışılacaktır.Renkli Görme Yüzey Özelliklerini YakalarGördüğümüz rengin çoğu nesnelerin yüzeyinden yansıyan ışıktır. Yüzeyler ışığı farklı yollarla yansıtır, örneğin bir elmanın parlak yüzeyi farklı bir kırmızı veya yeşil renk veren pigment içerir. Aynı zamanda üzerine düşen ışığa bağlı olarak parlak bir ışık yansıması (highlight) gösterir. Bu ayna gibi yansımalar yüzeyin düzgünlüğüne bağlıdır, bazı nesneler için karekteristiktir (pigment rengi daha belirleyicidir). Yüzeyler farklı spektral bileşimde ışık yansıtabilir. Bu özellikler reflektans fonksiyonu olarak adlandırılır. Şekil 29.4 Bir nesnenin yüzey reflektans fonksiyonu yüzeyinin her bir dalga boyunda yansıttığı ışık bölümünü tanımlar Reflektansın 1 olması düşen tüm ışığın yansıması anlamına gelir. Sentetik pigmentler daha karmaşık yapı içerirken doğal yüzeylerin pigmentleri görme alanı boyunca yavaş değişen bir reflektans fonksiyonuna sahiptir.A. Çiçeklerin ref.fonk.B. İnsan derisinin ref. fonk. C. Yeşil boya ref.fonk.Reflektans fonksiyonu stabildir ve ayırt edici bir özelliktir; yüzeye düşen ışığın yoğunluğuna veya spektral bileşenine göre değişmez. Nesnenin fiziksel bir imzasıdır. Şekil 29.5 Yüzeyden yansıyan ışık hem nesnenin reflektans fonksiyonuna hem de aydınlatmanın (illuminant) spektral  bileşimine bağlıdır. 1) Direk güneş ışığı ile aydınlanan mavi bir vazonun yüzeyinden yansıyan spektral bileşen 2) Gün ışığının farklı fazları bir nesnenin yüzeyinden yansıyan ışık dağılımında değişiklik oluşturur Renkli Görme Farklı Spektral Duyarlılığı olan En Az İki Tip Fotoreseptör GerektirirRenkli görme koni fotoreseptörlerine bağlıdır. Her bir koni retinal, fotosensitif pigment içerir (Basillerde opsin proteini ve ışığa duyarlı 11-sis retinal bileşiğinden oluşan rodopsin ). Işık emilimi 11-sis retinal formundan hep-trans formuna dönüşümünü tetikler. Bu, hücre membranının hiperpolarizasyonu ile gerçekleşir. Bir foton emilimi fotonun dalga boyuna bağlı olmadan aynı elektriksel yanıtla gerçekleşir (tek tek koniler ışığın dalga boyu hakkında bilgi taşımaz). Fakat koniler bazı dalga boylarına daha iyi yanıt verirler. Eğer tek bir tip koniye sahip olsaydık renk deneyimimiz olmazdı. Renkli görme farklı spektral duyarlılıkları olan en az iki tip fotoreseptör gerektirir.Her dalga boyunda iki farklı sinyal oluşturulur (Dikormatik sistem). Beyin bu iki sinyali kıyaslayarak farklı dalga boylarının ışıklarını ayırt eder. Örneğin bir nesne uzun dalga boyunda ışık yansıtıyorsa uzun ışığa duyarlı koni sisteminin yanıtı diğer sistemden daha güçlüdür. Daha yüksek işlem merkezlerinde nesne sarı veya kırmızı olarak algılanır. Eğer kısa dalga boylarında ışık yansıtıyorsa mavi olarak algılanıcaktır. Tüm dalga boylarında eşit yansıma yaratan objeler renksiz olarak algılanır (zeminin parlaklğına bağlı olarak siyah, gri veya beyaz). İnsan görme sistemi 3 koni sistemi bulundurur (Bazıları iki koni sistemine sahip). İnsan Retinasının Üç Konili sistemi Görme Alanının Farklı Kısımlarına Yanıt Verir19. yüzyılda T. Young tarafından renkli görmenin üç mekanizmaya dayandığı öne sürülmüştür. Günümüzde her biri farklı fotopigment içeren 3 farklı koni ile gerçekleştirildiğini biliyoruz. (pencere 29-1)Pencere 29-1 Koni pigmentleri.Her biri farklı opsin içeren 3 koni pigmenti vardır. Tüm opsinler membranı 7 kez geçen transmembran proteinleridir.Şekil 29-6 fotopigmentlerin a.a. diziliminin kıyaslanmasıBunlardan biri S konisidir; en çok görme alanındaki kısa dalga boylarına duyarlıdır. M konisi orta boy dalga boylarına, L konisi daha uzun dalga boyuna duyarlıdır. Son ölçümler S pigmentlerinin 420 nm civarı, M pigmentlerinin 530 nm, L pigmentlerinin de 560 nm civarındaki dalga boylarını absorbe ettiğini göstermiştir.Şekil 29-7 3 sınıf koni ve basillerin spektral duyarlılığıFarklı sınıf fotoreseptörler geniş dalga boylarına duyarlıdır ve bu alanlar çakışır (Schnapf, 1988)Şekil 29-8 Doğal bir yüzeyin reflektans fonksiyonu birim(component) fonksiyonlarına sahiptir.A. Üç birim fonksiyonu, doğal yüzeylerin reflektans fonksiyonları uygun oranlarda karıştırıldığında üç değerlikli bir tanım oluşur. Parlaklık, kırmızı-yeşil ve sarı-mavi varyasyonlar.(Cohen 1964, Maloney 1986)B. Elmanın yüzey reflektansı işaretli noktadan ölçülmüştür.C. Elmanın gerçek yüzey reflektans fonksiyonu , A daki üç komponent uygn oranda birleştirilerek elde edilebilir.Görme sistemi birkaç duyarlı (iki veya üç) mekanizma ve spektral analiz sayesinde bu işi başarıyor. İnsan görme sistemi farklı doğal yüzeylerden yansıyan ışıkları başarılı şekilde algılayabilir, bu üç değerlikli temsil sistemi yapay olarak oluşturulan yüzeylerin yansımalarını da çözebilir. Renkli televizyonda da böyle, tübün yüzeyindeki üç fosfor sistemi farklı yoğunluklarda uyarılarak çok geniş bir renk skalası elde edilmiş oluyor. Şekil 29.9 3 primer ışığı değişik oranlarda karşılaştırarak geniş bir renk aralığı sentezlenebilir. Aydınlıktan karanlığa değişen tonlarda kırmızı, yeşil ve mavinin karışımıKoni Sinyalleri Görme Yolunda Değiştirilir Bu üç tip koniden gelen bilgi, her bir koni kendi farklı nöral yoluna bağlandığı halde verimli bir şekilde iletilmez. Örneğin L ve M konilerinin spektral duyarlılığı benzerdir , doğal yüzeylerden gelen ışığı absorbe ettiklerinde uyumlu (korele) sinyal oluştururlar. Bu sinyallerle S konilerinin sinyalleri araındaki korelasyon daha az fakat önemlidir. Görme yolunda bilgi değişimi koni sinyallerinin birbirinden ayrılmasıyla daha verimli hale getirilir. En kolay yolu sinyaller arası farklılığı iletmektir (En iyi değişim üç yolun sinyalleri arasındaki korelasyonu değiştirerek başarılır).Göze gelen ışığın spektral bileşimi ve koni fotoreseptörlerinin spektral duyarlılığı verildiğinde en iyi değişim aşağıdaki gibidir:Üç sınıf konilerin toplamı (L+M+S)

L ve M sinyalleri arasındaki farklılık (L-M)S sinyalleri ile L,M  sinyal bileşiminin farklılığı (S-LM)Transformasyon farklılığı mekanizması çok önemlidir; koni sinyallerinin değişimi algı tartışmaları sırasında kuşkuyla karşılanmış son zamanlarda deneysel olarak gösterilmiştir.Şekil 29-10 Üç sınıf koninin sinyallerini değiştiren üç �second stage� mekanizmanın spektral duyarlılığıA. Akormatik mekanizma spektral duyarlılığı L ve M konilerinden gelen sinyallerin eklenmesiyle oluşturulmuştur. S konilerinin küçük bir katkısı vardır. B. Kırmızı-yeşil mekanizması spektral duyarlılığı L konisi sinyallerinden M konisinin çıkarılması ile elde edilir. S konilerinin de katkısı vardır. C. Sarı-mavi mekanizma spektral duyarlılığı S koni sinyallerinden L ve M koni sinyallerinin çıkarılması ile elde edilir. 19. yüzyıl başında ilk kez E. Hering kırmızı,sarı, yeşil ve mavi rengin farklı özellikleri olduğuna dikkat çekti. Diğer renkler onların karışımı ve eşsiz(exclusive) çiftlerdi; (kırmızı-yeşil, mavi-sarı) kırmızımsı yeşil imkansız. Bu görüş Hering�in görmenin üç farklı zıt (opponent) mekanizma ya dayandığı gözlemlerini önermesine yol açmıştır. Buna göre kırmızı �yeşil değişimi olan görüntüde kırmızı ışıkla uyarılan yeşil ışıkla inhibe edilir (veya tam tersi). Bir diğeri, mavi-sarı üçüncüsü ise aydınlık-karanlık (akromatik) içindir.1950 lerde Hurvich ve Janeson koni sinyallerinin farklı yollarda kombine edildiğine ilişkin fizyolojik kanıtlar bulmuşlardır.Zıt mekanizmalara ilişkin ilk kanıt balık retinasındaki horizontal hücre kayıtlarından gelmiştir. Bu hücreler belli dalga boylarındaki ışık uyarısına yanıt olarak hiperpolarize olur, diğer dalga boylarındaki ışığa karşı depolarize olurlar.Primat retinasında Dacey ve arkadaşlarının yaptığı kayıtlar horizontal hücrelerin farklı davrandığını, tüm dalga boylarındaki ışığa aynı polaritede yanıt verdiğini göstermişlerdir. Gouras, DeValois ve Wiesel ve Hubel, l.g.n. hücrelerinin ganglion  hücrelerinin özelliklerini yansıttığını, muhtemelen retinada erken bir evrede gerçekleşen  koni sinyallerinin değişimini yansıttığını belirtmişlerdir. Bunlar bipolar hücrelerde olabilir henüz fizyolojik olarak gösterilmemiştir.Ganglion hücreleri kırmızı-yeşil, mavi-sarı ve arkomatik özellikleri nasıl iletir? M ve P ganglion hücreleri tüm gang hücrelerinin yaklaşık %90 nını oluşturur. Tablo 29-1 de özellikleri gösterilmiştir.Şekil 29-11 Primat retinal ganglion hücrelerinin reseptif alanları iki bölgeden oluşur, bir merkez ve onun antagonistik çevresiOrganizasyon iki temel formda sunulmuştur. On merkezli bir hücrede merkeze düşen ışık hücreyi uyarır, çevreye düşen inhibe eder. Off merkezli hücrede merkeze düşen inhibe eder, çevreye düşen ışık uyarır. Farklı konilerden gelen ve sinyalleri merkez ve çevrelerinde integre eden farklı boyutta reseptif alanlara sahip ganglion hücreleriA. Ganglion hücresinin yaklaşık % 8 i M hücresidir. Merkez ve çevresinin spektral duyarlılıkları biraz farklıdır, çeşitli konilerden input alır.B. P hücreleri yaklaşık %80 oranındadır. İki tiptedir. Kırmızı-yeşil zıt tipler sadece L ve M konilerinden sarı-mavi tipleri üç sınıf koniden de bilgi alır. Ganglion hücreleri ve buradan l.g.n. a ulaşan nöronlardan yapılan kayıtlarda M ve P hücrelerinin kromatik özellikleri belirlenmiştir. M hücreleri basit antagonistik merkez-çevre organizasyonuna sahiptir, bazılar on bazıları off merkezli, her ikisinde de merkez ve çevre özellikleri benzerdir. Renk bilgisi P hücre sistemi ile taşınır.P hücreleri iki tiptedir: L ve M konilerinden zıt sinyaller alan nöronlar ve S konilerinden L ve M kombinasyonuna zıt sinyaller alan nöronlar. İki tip hücrenin k-y ve m-s kanalları vardır M hücreleri ise akromatik sinyalleri iletir.Görsel bilginin çoğu renklerden daha çok aydınlık farklılığı ile ilgilidir. Görsel sistem kapasitesi daha çok aydınlık farklılığının analiz edilmesine ayrılmıştır.M hücreleri yaygın bir dağılım gösterir, hareketin algılanmasında önemlidir, aydınlık farklılığına ilişkin detaylarla ilgili bilgi taşıyamaz . P hücreleri fovea çevresinde daha yoğun bulunur, görüntü ile ilgili detayları temsil eder. Renk hakkında taşıdığı bilgi daha fazladır yine de P hücre res. alanlarının spasyal organizasyonu, karmaşık bir sinyaldeki parlaklık ve renk bilgisinin taşınmasına olanak verir.P hücre res alanına düşen ışık hem merkez hem de çevresini uyardığında hücre renk değişimlerine iyi yanıt verir (bazı renkler uyarırken diğerleri inhibe ediyor). Işık küçük ve sınırlı şekilde merkeze düştüğünde veya çevre ortalama ışığını değiştirmeyecek şekilde tüm res. alana dağıldığında  res. alanın sadece merkezi uyarı yaratır. Çünkü bu sinyal tek bir koniden kaynaklanır, hücre geniş bir dalga boyundaki aralığa yanıt verir, renk zıtlığı kaybolur. Yani P hücresi parlaklık değişimlerine ve ayrıntılı bir görüntdeki renk değişimlerine yanıt verir.P hücrelerinin tümü ışığın(lightness) spasyal değişimlerinin kodlanmasına katkıda bulunmaz. Kornea ve lens tüm dalga boylarından gelen  ışığı retina üzerinde aynı düzleme düşüremez. Bu kromatik aberasyon tüm dalga boylarına aynı anda odaklaşmayı engeller. Bulanık gelen dalga boylarındansa keskin gelen orta ve uzun dalga boylarını tercih eder. Bilgilerini sadece L ve M konilerinden alan P hücreleri hem renk hem de aydınlık sinyallerini taşırlar. Bilgi iletilirken dalga boyu ve yoğunluktaki farklılıkları koni hücresi ve P hücresi bulanıklaştırır. Bu belirsizlik kortekste çözümlenir.Sinyaller Primer Görme Korteksinde Yeniden DeğiştirilirFizyolojik gözlemler renk bilgisinin kortekste retina ve l.g.n. da olduğundan daha karmaşık bir şekilde gerçekleştiğini göstermiştir.Korteks Üç Kromatik Kanaldan Daha Çok Kanal BulundururRenkli görme için üç �second stage� mekanizması görüşü yaygın kabul görse de bazı bulgular görme yolunun yüksek düzeylerinde kendi renk ve ışık parçasına seçici olarak duyarlı olan bazı mekanizmalar olduğunu göstermektedir. En güçlü kanıt psikofiziksel deneylerde ortaya çıkmıştır; uzun süre benzer ve birbirini tamamlayan renklerin görüntüsü bu renklere duyarlılığı azaltır. Bu bize üç taneden daha çok  yüksek düzeyde mekanizma olduğunu gösterir.Renk bir nesnenin şekil, hareket gibi diğer özelliklerinden izole edilemez. Nesnenin spasyal özelliklerinin rengini nasıl etkilediği henüz pek bilinmiyor. Fakat P hücre davranışlarının korteksteki mekanizmalarda etkili olduğu düşünülüyor.Primer Görme Korteksindeki Nöronlar Farklı Renk Sınıflarına AyrılmazP hücreleri l.g.n.dan 4C ve 4A tabakalarına uzanır. Bu nöronların çoğu akromatik uyarıya daha iyi yanıt verir. 4C daki bazı hücrelerse P hücreleri ile benzer reseptif alanlara sahiptir yani tüm res. alanı kaplayan bir ışığın renk değişimlerine en iyi yanıt verir. İyi veya kabaca tanımlanmış uyarılardaki parlaklık değişikliklerine daha duyarsızdırlar. 4A tabakası da az oranda renk zıtlığı na sahip reseptif alanları olan hücreler içerir.Korteksin girdileri alan tabakasında, l.g.n.dan gelen ve kromatik özellikleri görsel uyaranın spasyal biçimine bağlı olmayan sinyallerin değişimi önemlidir.Striat korteksin üst tabakalarında bulunan ve 4. tabaka hücrelerine projekte olan nöronlar yüksek merkezler için temel çıkışı oluştururlar.  Bu hücrelerin reseptif alanları daha ince ayrımlanmıştır. Çoğu basit ve karmaşık hücreler akromatik uyarana yanıt verir. Bazı hücreler de kendi reseptif alan özelliklerine uygun uyarılarda renk değişimlerine yanıt verirler. Bazı hücrelerin renk değişimlerine yanıtı basit, bazılarının daha karmaşıktır. Yuvarlak şekilde organize olmuş hücreler de vardır. Belli renkler santral

bölgesini uyarırken bazıları inhibe eder. Çevre daha geniştir ve merkeze gelen yanıtı azaltır. Bu nöronlar double-opponent hücre olarak adlandırılır. Primer görme korteksindeki hücreler l.g.n. daki P hücrelerinin komşu alanlarındaki kırmızı-yeşil, mavi-sarı grupları gibi farklı sınıflara ayrılmaz. Fakat özel aydınlık kombinasyonlarına ve renk kontrastlarına yanıt verirler.Beynin taşıdığı renk bilgisi primer görme korteksinde değiştirilir. Renk görüntünün özelliklerinden biridir ve diğer bilgilerle birlikte kodlanır. Bununla beraber renk zıtlığı olan hücreler muhtemelen striat korteks çevresindedir. Renk damlaları olarak adlandırılan bölgelerde çok yoğun olarak bulunurlar. Damla bölgelerinin yüksek merkezlere özgün projeksiyonları vardır.Renk İle İlgili Sinyaller Temporal Loba TaşınırV2 primer korteks çıktılarının temel hedefidir. Sitokrom oksidaz ile boyanarak gösterildiğinde V2 deki çizgili yapıların bazıları incedir ve bir kısmı korteksteki damla bölgelerinden input alır, İnce çizgili alanlar da V4 alanına projekte olurlar. V4 bölgesinin renk için seçici özellikte olan birçok hücre içerdiği Semir Zeki tarafından gösterilmiştir. Zeki nin gözlemlerinin sonucu V4 bölgesinin renklerin temsil ve analiz edilmesinde temel bir rol oynadığı anlaşılmıştır. 28. bölümde de tartışıldığı gibi Zeki, V4 ve MT de farklı görme alanlarının renk, hareket, derinlik gibi farklı özelliklerini analiz etmek üzere özelleştiğini göstermiştir.V1 deki zıt renk nöronları renk damlalarıyla ilişkilidir, bu bize renk analizi için özel bir yol olduğunu kanıtlar.Sonuç olarak nesnelerin kromatik özellikleri ile ilgili bilgiler striat korteksten V2 ve V4 aracılığıyla temporal loba uzanan yoldadır. Bu yollarda lezyonu olan hayvanlar, lokalize beyin hasarlı insanla (stroke sonrası) yapılan çalışmalar nesnenin diğer özellikleriyle birlikte renkli görünmesinin de bozulduğunu göstermektedir.Primer görme korteksini temporal loba bağlayan yoldaki nöronlardan yapılan kayıtlar kromatik özelliklerinin primer kortekstekine benzer olduğunu göstermiştir. V4 nöronlarının incelenmesinde reseptif alana düşen renkli uyarıya yanıtın, reseptif alanı geniş biçimde çevreleyen alana  düşen  ışığın renginden etkilendiği bulunmuştur. V4 ün renk-kontrast fenomeni şekil 29-3 de gösterilmişti.Renk Körlüğü Konjenital veya Edinilmiş OlabilirÇoğu insan aslında yoğunluk değişimlerine bağlı olarak renkteki değişimleri  fark etme yeteneğinden yoksundur (renk körüdür) ama bazılarının renkli görmesi ciddi şekilde bozulmuştur. Çoğu konjenitaldir ve iyi tanımlanmıştır, bazıları da görme yolundaki hastalık veya hasarlanmalardan kaynaklanır.Konjenital Anomaliler Çeşitli Formlarda OlurKonjenital anomalilerin incelenmesi renkli görme mekanizmasının anlaşılmasına çok katkıda bulunmuştur. 19. yüzyılda bazı insanların dikromat olduklar farkedildi. Dikromatlarda problem, yüzey reflektans fonksiyonunun 3 yerine 2 değer ile temsil edilmesidir. Şekil 29-12 çoğu trikromatlar tarafından görülebilen, dikromatlar tarafından farkedilemeyen  renkli beneklerle tanımlanmış numaraları bulunan Ischiara testinden bir örneği gösterir.Şekil 29-12 Ischiara test örneğiFiziksel olarak  farklı iki yüzey arasındaki reflektans fonksiyonlarını ayırt edemeyen bir trikromat veya dikromat bu rakamları göremez.  Temelde üç tip koniden birinin kaybı söz konusu olabilir, ama iki çeşit dikromasi üçüncüsünden daha yaygındır. En yaygın formlar L konilerinin (protanopi) veya M konilerinin kaybıdır (Deuteranopi). Bunlar %1 sıklıkla ve erkeklerde görülür. S konilerini kaybı (tritanopi) ise 10000 de bir oranında ve kadın ve erkeklerde eşit  görülür, 7. kromozomda bulunan gen anomalisidir. L ve M tipindeki konilerin çok sayıda kaybı genelde görülmez. Renk körlüğünün çeşitli formları vardır, örneğin genelde erkekleri etkileyen dikromaside normal trikromatlar tarafından ayırdedilen reflektans fonksiyonlarını ayırdetme yeteneği bozulur. Ilımlı bozukluğu bulunan trikromatlarda koni hücreleri yüzeylerden yansıyan ışığın üç formunu alır fakat konilerin spektral duyarlılığı normal kromatlardan farklıdır. Bu anormal trikromasi, farklı formlarda bulunabilir, koni pigmentleri farklı bir spektral duyarlılığa sahip pigmentlerle yer değiştirmiştir. Bu L ve M konilerinde görülebilir protanamoli veya deuteranamoli olarak adlandırılır. %7-8 oranında erkeklerde görülür.L ve M konilerindeki bozuklukların bu cinse bağlı farklılığı X kromozomunu işaret eder.Nathans ve arkadaşları koni pigmentlerinin a.a.  kodlayan genini tanımlamışlardır. Keşifleri renkli görmeyi sağlayan genetik organizasyonla ilgili ilginç bilgileri ortaya çıkarmıştır. L ve M pigmentlerinin genlerinin klonlanması sonucunda çok benzer oldukları ve X kromozomunun baş ve kuyruk kısmında taşındığı gösterilmiştir.Şekil 29-13 X kromonzomunda L ve M pigmentlerinin düzenlenmesi normal ve renk körü kişilerde görülen genlerdeki çeşitliliği açıklar. 1) Bu genler arasındaki rekombinasyon hibrid gen oluşumuna yol açar.  2) Genin kaybı, renk körü erkekte görülen model, 3) genin duplikasyonuNormal renkli görmeye sahip kişiler L pigmenti için tek bir gen, M pigmenti için 1 veya 3  gen kopyalar.Genler arasındaki bu benzerlik genlerin kaybında veya hibrid genlerin oluşumunda yaygın kırmızı-yeşil defekti oluşunu açıklar. L veya M pigment geninin yerine konması da anopi veya anamoliye yol açabilir.Edinilmiş Bozukluklar Hastalık veya Hasar NedeniyledirRetina hastalıkları renkli görmeyi etkileyebilir. Retinitis pigmentoza, glokom gibi hastalıklarda koni hücreleri basil (rod) hücrelerine göre daha hassastır. İlginç olarak mavi-sarı görme daha önce bozulur. S konilerinin L ve M ye göre daha hasara açık olduğunu gösterir. Bu hassasiyet histolojik olarak gösterilmiştir.Şekil 29-14 Makak retinasında konilerin görünümü, S konileri sarı ile boyanmıştır.S konileri parlak sarı renk ile gösterilmiştir. Aradaki çok sayıda koyu renkler L ve M konilerini gösterir (Henüz anatomik olarak ayırdedilemiyor). Aralığı dolduran küçük hücreler basillerdir. Stroke sonrasında ilginç ve şaşırtıcı olarak renkli görmede zayıflama meydana gelir. Bazı lezyonlardan sonra renkli görme tam kaybı (akromatopsi) tek veya en önemli bulgudur. Bu bize korteksteki bazı bölgelerin renk bilgisinin analizi için özelleştiğini gösterir. Akromatopsili hastalarda diğer algı bozuklukları da birlikte görülmektedir. Bununla beraber renk işlemenin kortikal işlemesinin özel bir alanda gerçekleştiği görüşü tartışmalıdır.

İŞİTME (Bölüm 30)Ses fiziğiSes, dış ortamdaki moleküllerin longitudinal titreşimlerinin kulak zarına çarpmasıyla oluşan bir duygudur. Bu hareketlerin kulak zarı üzerinde yapmış olduğu basınç değişikliğinin yazdırılması sonucu ses dalgaları elde edilir. Ses dalgaları deniz yüzeyinde ve 20 °C sıcaklıkta havada yaklaşık 344 m/s hızla hareket ederler. Sesin hızı sıcaklık ve yükseklik ile artar. Frekans: 1 sn� deki titreşim sayısıdır. Frekans birimi Hertz (Hz) ile ifade edilir. Genlik: Ses dalgasının yüksekliği veya amplitüdü olarak ifade edilebilir. Genlik ne kadar büyük ise ses o kadar gürken, frekans ne kadar fazla ise ses o kadar tizdir.Şiddet: Birim yüzeye uygulanan basınçtır. Ses şiddeti desibel ile tanımlanır. Bir sesin bel cinsiden şiddeti, o ses ile standart bir sesin şiddetleri oranının logaritmasıdır.

dB sayısı= 10 log sesin şiddetistandart sesin şiddeti

0 db ~ 0.000204 din/ cm2 lik basınca eşittir ve bu değer insan için duyma eşiğidir. 0 db sesin hiç bulunmadığı anlamına gelmez, logaritmik bir değer olduğu için o sesin standart sese eşit olduğunu gösterir.Tını: Sesin zor tanımlanan ve daha az anlaşılmış bir bileşenidir. Farklı müzik aletleri ile oluşturulan aynı frekans ve genlikteki sesin aynı olmadığı bilinmektedir. Ses dalgalarının yayıldığı ortamların farklılığı da sese ayrı bir renk kazandırır. İnsan kulağının duyabildiği ses frekans aralığı 20-20.000 döngü/s olmasına rağmen, en yüksek duyarlılık 1000-4000 Hz arasındadır. Konuşma esnasında erkek sesinin frekansı 120 Hz, kadın sesi 250 Hz� dir.

Kulağın üç  fonksiyonel bölümü vardırDış kulakKulağın kıkırdakla desteklenen ve deri ile kaplı dış bölümü olup kulak kepçesi (aurikula) adını alır. Sadece elektromanyetik dalgaları toplamakla kalmayıp, sesleri dış kulak yoluna yönlendiren bir yansıtıcı gibi çalışır. Ancak kulak kepçesi her yönden gelen seslere aynı duyarlılığı göstermez. Kulak kepçesinin sesleri toplayabilme özelliği nedeniyle uzayda sesin geliş yönünü lokalize etmesi mümkün olur. Dış kulak yolu ~9 mm çapında ince bir diyaframı andıran timpan zarı ile sonlanır (Şekil 30-1).Orta kulakOrta kulak içi hava ile dolu bir boşluk olup Östaki borusu ile farinkse bağlanır. Ses dalgalarının yarattığı mekanik enerji 3 küçük kemikçiğin hareketleri ile orta kulak boyunca taşınmaktadır. Bu kemikcikler malleus, inkus ve stapez olup çekiç, örs, üzengi olarak da bilinirler. Malleus tabanı ile timpan zarına oturmuştur. Diğer ucu ise ligamentöz bir yapı ile inkusa bağlanmıştır. Aynı şekilde inkus da bir ligament yardımı ile stapeze bağlanmıştır. Stapez ise oval pencere yardımı ile kohleanın kemik kısmını aşarak zarsı labirente ulaşır (Şekil 30-1). İç kulakKohlea, Yunanca� da cochlos sözcüğünün karşılığı olup salyangoz anlamına gelmektedir. İnsan kohleası çapları gittikçe küçülen 3 kıvrımdan meydan gelmiştir. Üzeri ince bir laminer kemik tabakası ile örtülü olan kohlea temporal kemik

içine yerleşmiş durumdadır. Kohleanın iç tarafı salyangozdan farklı olarak tek bir kanaldan oluşmaz. Bir kemik çekirdek etrafında  heliks yapan 3 tane içi sıvı ile dolu tüp bulunmaktadır. Kohleaya enine kesit yapıldığında en üstte kalan bölüme skala vestibüli, ortadaki bölüme skala media, en altta kalan bölüme ise skala timpani adı verilir. Skala media (Kohlear kanal) diğer iki kompartmanı kohlea boyunca ayırır, ancak helikotremada (kohleanın ucu) skala vestibüli ve tipani birleşirler. Skala media, skala vesibüliden Reissner membranı ile ayrılır. Skala vestibüli ve skala timpani perilenf, skala media ise endolenf ile dolu olup bu iki sıvı birbiri ile karışmaz. Skala media ve timpani arasında bulunan basiler membran yapıca kompleks bir yapı olup ses dalgalarının iletiminde görevlidir (Şekil 30-2).  İşitme, kulağın ses enerjisini yakalamasıyla başlar.           Düşük şiddette olmalarına karşın hava basıncındaki artma ve azalmalar timpan zarının içeriye veya dışarıya doğru hareket

etmesini sağlar. Yani timpan zarı ses dalgalrını taklit eden bir rezanatör görevi görmektedir. Timpan zarındaki hareketler, zara bağlı durumdaki malleusun yer değiştirmesine yol açar. Malleustan sonraki kemikçiklerin hareketleri karmaşık olup sesin sıklığına ve şiddetine bağlı oluşurlar. Basit olarak ifade edilecek olursa inkus ve malleusun hareketi iki bağlantı noktası olan bir manivelaya benzetilebilir. İnkus, stapezi oval pencerenin içine doğru iterken  stapez de bir piston gibi kohlea sıvısının ileriye ve geriye doğru hareketine neden olur.

      Akustik sinyallerle ilişkili enerji miktarı oldukça küçük olduğundan orta kulağın normal yapısının bozulması ileti tipi sağırlığa yol açar. İleti tipi sağırlığa yol açan en önemli iki durum ortakulak iltihabı (otitis media) ve otoskleroz hastalığıdır. Otitis media, timpan zarının veya kemikçiklerin immobilizasyonuna yol açar. Otoskleroz ise kemikçikler arasındaki ligamentlerde kemik proliferasyonuna bağlı olarak hareketleri engelleyen bir durumdur.

      Klinikte ileti tipi sağırlık Rinne testi ile tanınabilir. Titreştirilen diyapozon kulak önüne tutulduğunda duyulmuyor ancak kulak arkasındaki mastoid çıkıntı üzerine konduğunda duyuluyorsa orta kulağı ilgilendiren bir patoloji düşünülür. Her iki durumda da titreşimi duyamıyorsa iç kulağı ilgilendiren bir patoloji (sensorinöral) düşünülür. 

Kohleanın fonksiyonel anatomisiBaziler membran sesin sıklığını algılayan bir mekanik analizördür      Baziler membranın skala mediayı timpanik skaladan ayıran fibröz bir membrandır.  Bu membran kohleanın kemiksi merkezi

olan modiolustan dış duvara doğru dağılan 20.000-30.000 kadar baziler lifler içerir. Baziler membranın önemli bir özelliği uniform olmamasıdır. Memeli kohleası boyunca  uzanan baziler membran değişik mekanik özellikler gösterir.  Bu liflerin uzunlukları kohleanın tabanından tepesine doğru gidildikçe artarken çapları azalır. Sonuç olarak kohleanın oval penceresine yakın sert ve kısa lifler yüksek frekanslarda en iyi titreşimi gösterirken kohlenın tepesine yakın uzun, esnek lifler düşük frekanslarda en iyi şekilde titreşirler.

      Üzenginin ayağı oval pencereye karşı içeri doğru hareket ettiğinde kohleanın kemik duvarlar tarafından çepeçevre sarılı olmasından ötürü yuvarlak pencere dışa doğru çıkıntı yapmak zorundadır. Dolayısı ile oval pencereden giren bir ses

dalgasının  yaptığı ilk etki yuvarlak pencere yönünde bir çıkıntı yapmaktır. Öte yandan baziler lifler yuvarlak pencereye doğru bükülürken oluşan esnek gerim baziler membran üzerinde helikotremaya doğru ilerleyen bir dalga başlatır (Şekil 30-3-A).

      Baziler membranın 33 mm� lik uzunluğu boyunca üniform olduğunu varsayarsak bu durumda üzenginin tipan zarını içeriye doğru hareketlendirmesi skala vestibülideki basıncın artmasına ve baziler membranın aşağıya doğru hareketine yol açacaktır (Şekil 30-3B ve C).

      Ancak baziler membranın mekanik özellikleri farklılık gösterdiği için Stapezin taban parçasının hareketleri skala vestibüli içindeki perilenfte ilerleyen bir dalga serisi başlatır. Bu dalga önce bir doruk noktaya ulaşır daha sonra hızla düşer. Doruk nokta ile stapez arasındaki uzaklık dalgayı başlatan titreşimlerin frekansı ile değişir. ( Şekil 30-3D). Örneğin düşük frekanslı sesler (100Hz) baziler membranın apeksinde, orta frekanlı sesler (1000 Hz) membranın ortalarında, yüksek frekanslı sesler ise (10 000Hz) membranın bazal bölümünde dalga oluşumuna yol açarlar.

      İlerleyen dalganın bir diğer özelliği baziler membranın ilk bölümünde hızlı hareket etmesi, kohlea içinde daha uzağa doğru ilerledikçe giderek daha yavaş hareket etmesidir. Bu olayın nedeni stapeze yakın baziler liflerin esneme katsayısının yüksek olması ve bu katsayının ileri doğru gidildikçe giderek küçülmesidir.

      Baziler membrandaki dalgayı oluşturan ve dalganın ilerlemesini sağlayan enerji membranın altında ve üstündeki sıvının hareketinden kaynaklanır. Sıvıyı hareketlendiren ise stapezin oval pencere aracılığı ile bir piston gibi sürekli çalışmasıdır.

      Basiler membran, kompleks seslerin spektral analizini gerçekleştirmektedir. Şöyleki baziler membranın apeks bölgesi en iyi 20 Hz frekansındaki seslere yanıt verirken, bazal bölümü 20 kHz frekansındaki seslere duyarlıdır. Hemann Helmholtz, baziler membranın çalışma prensibini piyanonun tam tersi olarak yorumlamıştır. Piyanoda çok sayıda telin titreşimi ile saf tonlardan kompleks bir ses oluşurken, kohlea ise sesleri dekonstrükte ederek saf tonlara ayrıştırmaktadır (Şekil 30-3F).

Corti organı      Corti organı, iç kulakta baziler membranın üzerinde yerleşmiş olup tüy hücreleri ve destek hücrelerinden oluşan bir reseptör

organdır. Her bir kohleada yaklaşık 16 000 tüy hücre bulunup yaklaşık 30 000 afferent sinir lifi ile innerve edilirler (Şekil 30-4).

      Corti organında  2 tip tüy hücre vardır: Tek sıra halinde sıralanmış ~3500 iç (internal) hücre ve 3 veya 4 sıra halinde sıralanmış ~12000 adet dış (eksternal) hücre. Dış hücreler, tabanlarında    falangial (Deiters) hücreleri ile desteklenmişlerdir.   İç ve dış hücreler arası ise pillar (sütun) hücreleri ile doldurulmuştur. Corti organının üzeri jelatinöz yapıda bir membran ile (tektoriyal membran) kaplanmıştır. Dış hücrelerin sterosiliaları tektoriyal membranın alt yüzüne sıkıca tutunmuşlardır. (Şekil 30-5).

Deneysel çalışmalar Corti organının nasıl çalıştığını tam olarak ortaya koyamamıştır. Ancak organın baziler membran üzerindeki yerleşimi ve membrandan yapılan ölçümler ile uyarının tüy hücrelerine nasıl ulaştığını tahmin etmek mümkündür. Baziler membran sese yanıt olarak titreştiğinde Corti organı ve tektoriyal membran da harekete eşlik eder ( Şekil 30-6). Bir ses uyarısı geldiğinde baziler membran ve Corti organı tektoriyel membran ile birlikte yukarıya doğru hareket eder. Bu durumda tektoriyel membrana sıkıca tutunmuş tüy demetleri de eksitasyonun yönüne doğru yatarlar. Bu defleksiyon hareketi stimulusun (ses uyarısının) mekanoelektriksel transdüksiyonunu sağlar. Titreşimin orta noktasında tüy hücreleri tekrar eski dinlenim pozisyonuna dönerler. Baziler membran aşağıya doğru yöneldiğinde ise tüy demetleri stimulusun geliş yönünün tersine yatarlar.      Tüy demetlerinde ortaya çıkan defleksiyon hareketi bir reseptör potansiyelinin oluşumuna yol açar. Baziler mebranın ve

Corti organının yukarıya hareketi depolarizasyona, aşağıya doğru hareketi ise hiperpolarizasyona yol açar.       Baziler membranın tonotopik olarak düzenlenmesi nedeniyle her tüy hücresi belirli frekanstaki seslere duyarlıdır. Bir

karşılaştırma yapacak olursak bir piyanonun telleri arasındaki frekans farkı % 6 dolaylarında iken tüy hücreleri için bu oran % 0.2� ye kadar inebilir.

Şekil 30-6: Tüy hücrelerinin frekans duyarlılığı her hücrenin saf tondaki bir uyaranla, o hücrenin duyarlı olduğu frekansta + duyarlı olduğu frekansın altında ve üstündeki frekanslarla uyarılması ile saptanabilir. Bu yöntemle elde edilen eğriler V şeklinde olup, eğrinin en alt bölümü (ucu) en düşük şiddetteki ses verilen en iyi frekans yanıtını gösterir. Bu şekilde yüksek, orta ve düşük frekanstaki sesler uyarılan tüy hücrelerinden elde edilen ayar (akord) eğrilerini görmekteyiz.Ses enejisinin kohleada amplifikasyonu      Kohleanın ses enejisini amplifiye edici etkisi baziler membranın hareketlerinin interferometre ile ölçümü ile gösterilmiştir.       Kohlea deneysel olarak düşük şiddetteki bir ses uyaranı ile uyarıldığında baziler membranın hareketi yüksek frekans

seçiciliği gösterirken, yüksek şiddetteki bir ses uyaranı ile uyarıldığında ise membranın duyarlılığı azalmaktadır. Örneğin baziler membranın 10 dB� lik bir ses uyaranına karşı verdiği yanıt, 80 dB� lik bir ses uyaranına verdiği yanıttan % 1 daha azdır. Bu sonuçlardan yola çıkarak kohleanın düşük frekanslı seslere karşı kulağın sensitivitesini artıran mekanik bir amplifikatör gibi davrandığını söyleyebiliriz.

Şekil 30-8: Uyandırılmış otoakustik yayılım (evoked otoacustical emission)Bu çalışmada bir speaker yardımı ile deneğe çeşitli frekanslarda bir ses uyaranı  (click) gönderiliyor. Hemen ardından dış kulak yoluna yerleştirilmiş bir mikrofon yardımı ile  iç kulaktan yansıyan ses patlamaları kaydediliyor. Yüksek frekanslı seslerin geri dönüşü 5 ms gibi çok kısa bir sürede olurken, düşük frekanslı seslerin dönüşü 20 ms� yi buluyor.Buna �Uyandırılmış otoakustik yayılım� denir. Bu aslında basit bir yansıma (eko) olmayıp, kohleanın mekanik enerjiyi toplayıp tekrar yaydığını gösteren önemli bir fonksiyon olduğu düşünülüyor.      Bir tüy hücresi deneysel olarak elektriksel yolla uyarıldığında hareket etmektedir. Depolarizasyonla gövdede kısalma,

hiperpolarizasyonla gövdede uzama gözlenir (Şekil 30-9) . Bu hareketler için gereken enerji ATP� nin tüketilmesinden çok deney sırasında oluşan elektriksel alandan sağlanır.  Kohlear amplifikasyonun dıştaki tüy hücrelerinin mekanik uyarıyı reseptör potansiyeline dönüştürmesi sırasında oluştuğu düşünülmektedir.

Gangliyon hücreleri tüy hücrelerini innerve ederKohlear hücrelerden nöronlara bilgi aktarımı kohlear ganliyon aracılığı ile olmaktadır. Gangliyon, kohlear spiralin çekirdeğinde (modiolus) yer aldığı için spiral gangliyon adını da almaktadır. İç kulağın her birinde ~30 000 gangliyon hücresi tüy hücrelerini innerve etmektedir. Bu iletimin kimyasal olduğu ve iletide rol alan transmiterin glutamat olduğu gösterilmiştir. Kohlear gangliyonların % 90� I iç tüy hücrelerinde sonlanırlar. Her akson tek bir tüy hücresini innerve ederken, bir tüy hücresi birçok sinir lifine (~10) çıktı gönderir.  Şekil 30-10: Korti organının innervasyonu. Spiral gangliyon hücrelerine birkaç dış tüy hücresi birleşip afferent çıktı verirken, bir iç tüy hücresi ortalama 10 tane afferent çıktı vermektedir. Üst merkezlerden gelen efferent nöronlar ise genellikle aksoaksonik sinapslarla iç tüy hücrelerinde sonlanırlar. Kohlear sinir lifleri stimulusun sıklığını ve şiddetini belirler      Kohlear sinirdeki aksonların akustik duyarlılığı spiral gangliyon hücrelerinin innervasyon özelliklerini yansıtmaktadır. Her

akson belirli frekanstaki bir sese duyarlıdır. Düşük veya yüksek frekanslı uyarılar ancak yüksek şiddette olmaları halinde yanıt oluşturabilirler.

      Ses basıncı ile her bir kohlear sinir lifinde aksiyon potansiyelini ateşleme oranı arasındaki ilişki yaklaşık doğrusal bir özelliğe sahiptir. En duyarlı sinir lifleri, eşik değeri 0 dB olan, spontan aktivite gösteren ve orta şiddetteki (40 dB) uyarılara karşı satüre edici yanıtlar oluşturabilen liflerdir. Buna karşılık diğer lifler daha az spontan aktivite gösteren, eşik değeri yüksek ve 100 dB civarındaki uyarılara yanıt veren liflerdir.

      Nöronal yanıtlardaki bu farklılık iç tüy hücreleri ve afferent sinir hücreleri arasındaki sinapslardan kaynaklanmaktadır. Sinir sonlanmasının tüy hücresinin yüzeyinde yapan afferent sinir lifleri düşük sensitivite ve spontan aktivite gösterirken, sonlanmasını tüy hücresinin zıt bölgesinde yapan sinir lifleri ise en duyarlı sinir lifleridir.

      8.kafa siniri olan işitme sinirindeki ateşleme paterni tonik ve fazik komponente sahiptir (Şekil 30-11).       Kohleadan kortekse kadar giden tüm işitme yolu boyunca sinir liflerinin uzamsal bir organizasyonu söz konusudur. İşitme

traktusu ve korteksteki reseptif alanlardan yapılan kayıtlar belirli ses frekanslarının belirli nöronları aktive ettiğini göstermiştir. Dolayısı ile farklı ses frekanslarının belirlenmesi için sinir sistemi tarafından kullanılan yöntemlerden bir tanesi �alan kodu� olup baziler zar üzerinde en fazla uyarılan konumların saptanması esasına dayanır. Bir diğer yöntem ise �frekans kodu� olup  nöronların stimulusun frekansını yansıtacak şekilde ateşlenmesi prensibine dayanır.

Şekil 30-11: Bu şekilde 10,20,30 ve 40 dB şiddetinde bir ses uyaranı sonrasında işitme sinirinden elde edilen yanıtlar görülüyor. Uyaranın süresi 250 ms olarak verilmiş. Özellikle 20 dB� in üzerindeki uyaranlar sinirde önce fazik bir yanıta neden oluyor (uyaranın hemen başında). Ardından adaptasyon ve aktivitede düşüş gözleniyor. Dolayısıyla kohleadan işitme sinirine ulaşan uyaranlar hem fazik hem de tonik yanıtlar oluşturuyorç      Sesin işlenmesi kohlear çekirdekte başlar      8.sinir aksonları, medulla- pontin bileşkede bulunan kohlear çekirdek kompleksinde sonlanırlar (Şekil 30-12).         Bu yapının 3 önemli komponenti vardır: dorsal kohlear nükleus, anteroventral ve posteroventral nükleus olmak üzere. Bu 3

çekirdek tonotopik organizasyon göstermektedir. Bunun anlamı farklı frekanslardaki seslerin baziler membranı farklı noktalarda titreştirmesi ve farklı nöron populasyonlarının eksitasyonunun kohlear çekirdekte farklı düzeylerde projeksiyona  yol açmasıdır (Şekil 30-13).

Şekil 30-13: 3 farklı frekanstaki ses uyaranının baziler membrandan başlayarak 8. sinir (işitme siniri) ve kohlear çekirdekteki projeksiyonunu görmekteyiz.      Kohlear nükleuslara ait nöronlar çeşitli boyaların kullanılmasıyla gösterilmiş ve  elektriksel özellikleri ile birleştirilerek belirli

hücre tiplerinin ne türde fonksiyonlar gösterdiği anlaşılmıştır. Örneğin ventral kohlear nükleuslar 2 tip nöron içermektedir. Bunlardan stellat hücreler simetrik dentritlere sahiptir ve uyarılmaları halinde düzenli aksiyon potansiyelleri oluştururlar. Çalı (bushy) hücreleri ise tek, kalın ve orta derecede dallanmış bir dentrite sahiptir. Bu hücreler karakteristik olarak tek bir aksiyon potansiyeli oluştururlar. Böyle bir yanıtın sesin uyarısının hemen başında oluştuğu tahmin edilmektedir. Ayrıca bu hücrelerin özellikle horizontal eksende yer alan bir ses kaynağının yerini belirlemeye yaradığı da düşünülmektedir.

      Dorsal nükleus tıpkı serebellar korteks gibi tabakalar şeklinde organize olmuştur. Buradaki fusiform hücreler, değişik frekanstaki birçok stimulusa eksitatör veya inhibitör yanıtlar verirler. Bu hücrelerin vertikal eksen yönünde gelen seslerin yönünü belirlemeye yaradığı düşünülmektedir.

Şekil 30-14: Ventral kohlear çekirdekteki stellat hücreler düzenli aksiyon potansiyeli oluştururlarken, çalı hücreleri tek bir aksiyon potansiyeli oluşturur.Bu hücrelerin yer alan bir ses kaynağını bulmaya yaradığı düşünülüyor.Dorsal nükleustaki fusiform hücreler eksitatör veya inhibitör yanıtlar oluşturur.      Kohlear nükleustan çıkan birçok hücrenin aksonları beyin sapındaki birçok çekirdeğe projekte olur. Beyin sapındaki

bağlantıların çok kompleks olması nedeniyle burada sadece birkaç major yolak üzerinde durulacaktır (Şekil 30-12).      İşitme ile ilgili yolakların ortak özellikleri vardır. Birincisi, akustik bilgi birbirine paralel seyreden yolaklarda işlenmektedir.

İkincisi, kohlear nükleustaki çeşitli hücrelerin her biri spesifik istasyon çekirdeklerine projekte olur.  Böylelikle işitme ile ilgili bilgi kohlear çekirdeklerden itibaren ayrılmaya başlar. Üçüncüsü beynin iki yarımküresi arasında işitme ile ilgili yapılar açısından çok yoğun bir etkileşim vardır. Bu nedenle yolakların bir bölümünde meydana gelen unilateral bir lezyon çoğunlukla her iki kulağı da ilgilendiren işitme kusuruna neden olur.

      Anteroventral kohlear nükleustan çıkan aksonlar süperior olivary nükleus kompleksine uğrarlar. Bu çekirdek kompleksi; lateral ve mediyal superior çekirdek ve trapezoid cisim çekirdeğinden oluşur. Kohlear nükleusun posteroventral çekirdeğinden çıkan nöronlar da pons seviyesinde  lateral sup. olivary çekirdekten geçer. Ancak kohleanın dorsal nükleusundan çıkan nöronlar ise pons seviyesinde projeksiyon yapmaz.

      Mediyal sup. Oliver çekirdeğinin sesin lokalizasyonunu saptama gibi spesifik bir fonksiyonu vardır. Ses dalgaları önce sesin geldiği taraftaki kulağa ulaşır, daha sonra öteki kulağa geçer. İki kulak arasında yaşanan bu gecikme 700 s� dir. Tam orta plandan gelen ses için bu gecikme yaşanmaz, yani ses kulaklara eş zamanda gelir. Mediyal sup. Oliver çekirdekteki nöronlar, iki kulak arasındaki zaman farkını belirleyecek şekilde dizilmiştir. Her nöronun uyarılma şiddeti her iki kulaktan gelen akustik sinyaller arasındaki zaman boşluğuna ileri derecede duyarlıdır. Bu nedenle birkaç derecelik sapma ile sesin geldiği yön doğru olarak saptanabilir.

      Kulağa gelen ses tüy hücrelerinin uyarılmasına ve 8. Sinir liflerinin ateşlenmesine yol açar. Bu potansiyeller kohlear nükleustan med. Sup.oliver çekirdeğe projekte olur.  Aynı ses karşı kulakta da benzer olayları başlatır.  Tek kulaktan gelen uyarılar med.sup.oliver çekirdekte nöronları eşik düzeyine ulaştırmakta yetersiz kalır.

      Lateral sup. Oliver çekirdek de sesin geldiği yönün tayininde önemlidir. Ancak bu çekirdek sesin şiddetindeki farklılıktan faydalanarak  sesin yönünü belirlemeye çalışır.  Ses yakın kulağa daha yüksek tonda ulaşır. Lateral sup. Oliver her iki kohlear nükleustan girdi alır.  Ancak ipsilateral projeksiyonlar direkt ulaşırlarken, kontrlateral olanlar önce trapezoid cisme uğrarlar.

      Böylelikle sesin lokalizasyonu 2 bilgiden yola çıkılarak gerçekleştirilir. Aslında bunların 2 si tamamlayıcı bilgilerdir. Çünkü sesin her iki kulağa ulaşma sürelerindeki fark en iyi düşük frekanslarda ortaya çıkarken, sesin şiddetin ile ilgili fark en iyi yüksek frekanslı sesler için algılanır. Bir diğer deyişle med. Sup. Oliver çekirdek düşük frekanslı girdilere yanıt veren nöronlara sahipken, lateral sup. Oliver çekirdek ise yüksek frekanslı girdilere yanıt veren nöronlara sahiptir.

      Superior oliver kompleksten gelen aksonlar lateral lemniskusun en önemli komponentini yaparlar. Lateral lemniskus aynı zamanda kontrlateral  dorsal nükleustan gelen aksonları da içerir. Ancak bu liflerin bir bölümü bu çekirdekte sonlanırken, çoğu burayı atlayarak inferior kollikulusa geçer.

      İnferior kollikulus başlıca 2 bölüm halindedir. Dorsal parçası akustik ve somatoduysal girdileri alır. Bu parçanın fonksiyonu tam olarak anlaşılamamıştır. Dorsal parçanın altında santral nükleus bulunmaktadır. Santral nükleusa yapılan projeksiyonlar ve buradaki nöronların fizyolojik özellikleri bu çekirdeğin çok karmaşık bir yapıya sahip olduğunu göstermiştir.

      İnferior kollikulusta kulaklar arası zamanlama ve şiddet farkına duyarlı nöronların bulunması bu çekirdeğin ses lokalizasyonunda önemli görevlerinin olabileceğini düşündürmektedir.

      Mediyal genikulat nükleus, işitme sisteminin talamik durağını yapar. Bu çekirdek kompleksinin 3 parçası olup, bunlardan ventral ve dorsal nükleusları çok iyi anlaşılmıştır.

      İşitmenin tüm önceki basamaklarında gözlenen tonotopik düzenleme mediyal genikulat nükleusta da devam eder. Benzer frekanslar duyarlı nöronlar tek bir tabakada bulunurlar.

Şekil 30-15: Bu şekilde mediyal superior oliver çekirdekte nöronların sesin geldiği yönü belirleyecek şekilde dizilimi gösteriyor. Bu nöronlar ancak girdiler ipsilateral ve kontrlateral birlikte olduğunda maksimal uyarılıyorlar. Maksimal uyarılan nöronlar interaural zaman farkını tayin edebiliyorlar.İşitme bilgisi serebral korteksin birçok bölgesinde işlenir        Kohlear nükleustan yukarıya doğru çıkan işitsel yolaklar temporal lobun dorsal yüzeyinde farklı alanlarda sonlanırlar. Ancak

mediyal genikulattan gelen aksonların birçoğu primer işitme korteksine projekte olur. Buraya A1 bölgesi denir (Broadman� ın 41 ve 42. Bölgesi). A1 bölgesindeki nöronlar tonotopik dizilim gösterirler. Düşük frekanslı akustik uyaranlara yanıt veren nöronlar bölgenin rostralinde yer alırlarken, yüksek frekanlı stimuluslara yanıt verenler ise kaudalde yer alırlar (Şekil 30-16).

Şekil 30-16: Maymunda temporal korteksteki işitme merkezinde nöronarın dizilim. Düşük frekanstaki seslere yanıt veren nöronlar merkezin rostralinde yer alırken, yüksek frekanstaki seslere yanıt verenler ise kaudalinde yer      İşitme korteksi 2 zona ayrılmış durumdadır. Bunlardan yarısı sumasyon kolonları olup aynı taraftan gelen uyarılarla

eksitasyona uyğrarlar. Buradaki hücrelere EE hücreleri denir. Diğer yarısı ise supresyon kolonları olup diğer kulaktan gelen uyarılar bu hücrelerde inhibisyon yaratır. Bu nedenle bu hücrelere EI hücreleri denir. Sumasyon ve supresyon kolonları tonotopik haritaya doğru bir açıyla yerleştirilmiştir. Bu nedenle işitme korteksi her düzeydeki frekansa ve kulaklar arası etkileşime doğru bir şekilde yanıt verebilir.

      İnsanda, işitmenin önemi dilin öğrenilmesi sırasında ortaya çıkar. Bir sesin nöral işlenmesi azçok bilinmekle birlikte konuşma seslerinin nasıl nasıl işlemlendiği henüz anlaşılamamıştır. Dilin işlenmesini deneysel olarak araştırabileceğimiz bir hayvan türü yoktur. PET ve  fMRI  gibi teknikler dil ile ilgili  kortikal alanları anlamamıza yardım etmektedir.

Sensorinöral işitme kaybı sık görülmekle birlikte iyileşebilir      Sağırlıkların çoğu sensorinöral işitme kaybı ile ortaya çıkmakta olup çoğu kez doğru bir terim olmayan sinirsel sağırlık

olarak isimlendirilir.       Tıpkı nöronlar gibi 16.000 adet tüy hücresi de tüm yaşam boyu canlı ve sağlıklı olmak zorundadır, çünkü hücre bölünmesi

gözlenmez. Ancak bazı anfibilerde ve kuşlarda destek hücrelerinin bölündüğü ve yeni tüy hücrelerinin coğalmasını uyardığı yolunda bazı sonuçlar elde edilmiştir.

      Sağırlık özellikle çocukluk çağında yıkıcı etkilere yol açabilir. Genetik nedenler ya da pre veya perinatal infeksiyonlar sonucunda gelişen sağırlık çocukta konuşmayı, okuma ve yazı yazmayı  da engeller. Öğrenme güçlüğü çeken çocuklarda iyi bir pediyatrik muayene kulaktaki problemi ortaya koyabilir.

      Yetişkin yaşlarda ise akut işitme kaybının 2 önemli sonucu vardır. Birincisi; işitme kişinin psikolojik olarak kendisini iyi hissetmesini sağlar. Çevremizle yaşadığımız günlük verbal etkileşim bizim sosyal ihtiyacımızı karşılar. İşitme kaybı kişiyi yanlızlığa, depresyona ve hatta intihar girişimine itebilir. İkinci önemli sonucu ise, işitme duyusu etkili bir erken uyarı sistemi gibi çalışır. Dolayısıyla sağırlık kişiyi tehlikeli, durumlardan sakınmasını engelleyen önemli bir rahatsızlık olarak karşımıza çıkmaktadır. Günümüzde sağırlığın tedavisinde kullanılan araçlar, sesin frekansını yükselterek işitmeyi sağlamak şeklindedir.

      Bir kişide kohlear tüy hücrelerinin çoğu veya tamamı dejenere olduğunda seslerin amplifiye edilmesi bir işe yaramaz. Bu gibi durumlarda skala timpaniye bir elektrod yerleştirmeye dayanan kohlear protez  kullanılır. Bu elektrod kohleanın spiral yapısı boyunca uzanan sinir liflerini stimüle edebilir (Şekil 30-18).

      Kohlear protez, işitme sisteminin tamamında bulunan tonotopik organizasyonu başarıyla taklit edebilmektedir. Çünkü kohleaya yerleştirilen elektrod benzer frekanslara duyarlı nöron liflerini uyarmakta, bu uyarılar 8.kafa siniri ile SSS� ne taşınmaktadır. Elektrod sayısı 20 kadar olduğunda çok sayıda lif uyarılabileceği için kompleks seslerin algılanması mümkün olmaktadır.

      Kohlear protezler dünyada 15.000 hastaya uygulanmış durumdadır. Etkinliği bireyden bireye değişmektedir. En iyi durumdaki kişiler konuşmaları anlayabilmekte, örneğin telefon konuşmalarını yürütebilmektedirler. Ancak sinir liflerinin tamamen harab olduğu bireylerde kohlear protez işe yaramayabilir.

KULAKTA  DUYUSAL İLETİ (Bölüm 31)      Bu bölümde tüy hücrelerinin yapısı daha ayrıntılı olarak incelenecek ve bu hücrelerinin mekanik enerjiyi elektrik sinyallerine

nasıl dönüştürüldüğü ele alınacaktır.       Tüy hücreleri ektodermden kaynaklanırlar ve epiteliyal özelliklerini sürdürürler. Bir tüy ücresi kolon biçimindedir ve dendrit

veya aksona sahip değildir. Apeks bölümünde duyusal olmayan destek hücreleri ile bağlantılıdır. Destek hücreleri ile yapmış oldukları sıkı bağlantı (tight juction) ve hemen altındaki belt desmozom bölgeleri tüy hücreleri için ciddi bir destek sağlamaktadır.

      Hücrenin apikal yüzeyindeki tüy demetleri hücrenin reseptör aparatıdır.Bunların boyları 1 m-100 m arasında olabilir. Bunlar 200- 300 arasında silindirik yapıda ve hekzagonal düzende organize olmuş yapılar olup sterosiliya adını alırlar. Her bir sterosiliyum aktin filamentlerinden oluşan bir iskelete sahiptir. Aktin filamentleri, fibrin ile çapraz bir olarak bağlanmışlardır.

       Tüy hücrelerinin endolenfe doğru uzantıları olan sterosiliyalar, bazal bölümlerinde incelirler. Bu özellik bazal bağlantı noktalarından hareketlerine imkan sağlar.

      Her tüy hücresinde kinosiliyum adı verilen gerçek bir siliyum bulunmaktadır. Bu diğerlerinden daha uzundur ve aksonem adı verilen 9 çift mikrotübülden meyadan gelen çekirdek bir yapıya sahiptir.

Tüy hücreleri mekanik enerjiyi nöral sinyallere dönüştürür      Tüy hücrelerine mekanik birstimulusun uygulanması hücrede elektriksel bir yanıta yol açar. Bu, mekanik uyarılmaya duyarlı

iyon kanallarının açılmasıyla ortaya çıkan bir reseptör potansiyelidir. İn vitro olarak bir tüy hücresinin sitoplazmasına yerleştirilen bir elektrot ile tüy demetleri uyarının yönüne ve şiddetine bağlı olarak yatarlar. Uyarılmamış bir hücrede iyon kanallarının % 15� I açıktır. Sonuç olarak dinlenme potansiyeli �60mV civarındadır. (+) bir stimulus tüy demetlerinin yer değiştirmesine neden olarak kapalı olan diğer kanalların da açılmalarını sağlar (Depolarizasyon) Tersine (-) bir stimulus ise tüy demetlerini kısa kenarına doğru iter ve kanalların kapanmasına neden olur (Hiperpolarizasyon) (Şekil 31-2A, B, C).

      Ayna görüntüsü yönünde gelen uyarılar ise herhangi bir değişikliğe yol açmaz ve hücre dinlenme potansiyelinde kalır. Yani tüy hücreleri ancak tüy demetlerinin eksenine paralel gelen uyaranlara yanıt verir. Oblik gelen uyaranlar ise ancak bu eksene düşen vektöriyel projeksiyonları oranında uyarırlar.

      Tüy hücresine yapılan uyarı büyükse meydana gelen reseptör potansiyeli de büyük olur. Tüy demetlerinin defleksiyonu ile elekriksel yanıt arasındaki ilişki sigmoidaldir (Şekil 31- 2D)

      Normal bir uyarılma sırasında bir tüy demeti + 1 derecelik bir açıyla hareket eder . Bu yaklaşık 3 nm� lik bir yol alınmasına yol açar.

      Tüy hücrelerindeki kanallardaki mekanoelektriksel dönüşüm nonselektif olup bu kanalların konduktansları ~100 pS� dir. Tüy hücrelerinin temasta bulunduğu endolenf sıvısında en çok bulunan katyon K+ olup transdüksiyon akımından sorumludur.Bu kanalların nonselektif olması streptomisin, gentamisin gibi aminoglikozid antibiyotiklerin kanalları bloke etmesine yol açar. Yüksek dozda kullanılması tüy hücrelerinde kalıcı hasara yol açar.

Mekanik kuvvet direkt olarak transdüksiyon kanallarını açar ve kapatır      Tüy hücrelerinde gözlenen mekanoelektriksel transdüksiyonun mekanizması bir aksiyon potansiyeli veya postsinaptik

potansiyelinden farklıdır. Çünkü buradaki kanallar bir mekanik zorlanmadan etkilenirler. Kanalların açılma veya kapanması tüy demetlerinin yapısındaki elastik yapıların tansiyonundan kaynaklanır.

      Mekanoelektriksel transdüksiyona katılan iyon kanalları tüy demetlerinde bulunan elastik yapılarla açılır-kapanırlar. Bu elastik yapılara � gating spring (kapı yayı)� adı verilir. Tüy hücrelerindeki kanalların, membranı geçen bir protein olduğu ve katyon selektif porlara sahip olduğu bilinmektedir.  Tüy demetleri dinlenme anında iken bu kanallar kapalıdır. Ancak tüy demetlerinin (+) yönde hareket etmesi kapı yayındaki tansiyonu artırır. Tansiyonun artması kanalın açılmasına ve katyonların içeriye akmasına neden olur. Kanal kapısının açılması gerçekten çok hızlı olup ikinci mesajcı molekülün bu işte direkt etkisinin olmadığını düşündürmektedir.

      Mekanoelektriksel iletinin olduğu bölge 3 deneysel çalışma ile gösterilmiştir. 1) Çalışmanın birinde uyarılmış tüy hücre demetinin ekstraselüler yüzündeki katyon akımı ölçülmüştür. Buna göre en güçlü voltaj sinyali tüy hücresinin tepe kısmında ölçülmüştür. 2) İkinci deneyde aminoglikozid  antibiyotikler etkilerini büyük ölçüde tüy demetlerinin üst bölümünde gösterirler. 3) Son olarak Ca2+ -duyarlı indikatörler, kalsiyumun tüy demetinin uç bölgesinden girdiğini göstermişlerdir.

      Sterosiliyumlar arasındaki elastik yapılara �tip link (uç bağlantı)� adı verilmiştir. Bu yapılar 2 sterosiliyum arasında filamentöz bağlantı yapmaktadır. Her uç bağlantının 2 sıra halinde dizilmiş moleküllerden oluşan ince bir lif olduğu düşünülmektedir. Oblik olarak bir sterosiliyumun distal ucundan komşu sterosiliyuma doğru uzanır.

      Bağlantıların yönü tüy hücrelerinin uyaranlara olan vektöriyel duyarlılığı ile tutarlılık gösterir. Çünkü tüy hücrelerinin dizilimine paralel gelen uyaranlar tüy demetlerinin uyarılmasına yol açar. Ancak dizilime dik gelen uyaranlar ise etkili olmaz.

Direkt mekanoelektriksel transdüksiyon hızlıdır      Tüy hücrelerinin tersine, diğer duyu reseptörleri (fotoreseptörler, olfaktör nöronlar) siklik nükleotid veya diğer ikinci

mesajcıları kullanmaktadırlar. Bu mekanizma sinyalin amplifikasyonunu sağlamaktadır.      İkinci mesajcı olmadan gerçekleştirilen bir transdüksiyonun amacı ne olabilir? Bu soruya verilelebilecek en uygun yanıt;

uyarıya verilen yanıtın tüy hücrelerinde hızlı olmasıdır. Gerçekten de tüy hücreleri diğer duyu reseptörleri arasında en hızlı yanıt veren hücrelerdendir. Biyolojik stimulusun sıklığını düşünecek olursak yanıtın hızlı olası gerektiği de açıktır.

      Sesin lokalizasyonu, işitmenin en önemli fonksiyonlarındandır. İnsan için sesin iki kulağa ulaşma süreleri arasında 700 s� lik fark vardır. Ancak insanlar, sadece 10 s� lik bir gecikme ile sesin yerini belirleyebilir. Bunun olabilmesi için tüy hücrelerinin sesleri birkaç s içinde yakalayabilme özelliğine sahip olması gerekir.

Şekil 31-4: Arka arkaya verilen uyaranların tüy demetlerinin yer değiştirme ve elektriksel yanıtlarında yarattığı değişiklikler.(Eğrinin biçiminde ve büyüklüğünde değişiklik yok!)Tüy hücreleri güçlü uyaranlara karşı adaptasyon geliştirir      Uzun süreli ve güçlü uyaranlar tüy demetlerini dinlenme durumundan yatık (defleksiyon) duruma geçirir. Adaptasyon

sırasında reseptör potansiyeli progresif olarak yavaşlar. Adaptasyon hızını ve derecesini (büyüklüğünü) belirleyen en en önemli faktör tüy hücresinin apikal yüzündeki artmış Ca2+ konsantrasyonudur (Şekil 31-4).

      Adaptasyon nasıl gerçekleşir? Adaptasyon sırasında tüy demetlerinin sertliğinde değişikliğin olması, adaptasyonun sterosiliyumlar arasında tansiyonu sağlayan elemanları ilgilendiren bir değişikliğe işaret etmektedir. Güçlü ve sürekli uyaranlar sırasında uç bağlantılarının sterosiliyuma tutunduğu bölge (yapışma plağı) yer değiştirir. Tüy demetlerinde bu rolü üstlenebilecek farklı tiplerde miyozin molekülü bulunmuştur. Bunlar miyozinin I kümeleri, miyozin VI ve Miyozin VIIa molekülleridir. (Şekil 31-5).

      Şekil 31-5:Bir uyarının uç bağlantılarına ulaşmasıyla tansiyon artar ve kanallar açılır, içeriye kalsiyum girişi gözlenir. Buna paralel olarak oluşan reseptör potansiyelinde önce bir depolarizasyon, ardından bir plato ve sonra dinlenme durumuna dönüş gözlenir. Sitoplazmada biriken kalsiyum kalmodulin molekülleri ile etkileşir ve miyozin I molekülünü bağlayarak katyon kanalını aşağıya doğru itmesine yol açar. Bu şekilde uç bağlantısının boyu kısalır ve kanal kapanır. Uyarının devam etmesi durumunda, uç bağlantı bölgesinin üst ucu aşağıya itilmiş olduğundan adaptasyon boyunca katyon kanalı kapalı kalır.Tüy hücreleri spesifik uyarı frekanslarına ayarlanmıştır       Birçok canlının işitme organındaki tüy demetlerinin uzunluğu frekans şiddetine göre düzenlenmiştir. Düşük frekanstaki

akustik ya da vibrasyonel uyaranlara yanıt veren uyaranlara uzun tüy demetleri yanıt verirken, yüksek frekanslı akustik uyaranlara ise kısa tüy demetleri yanıt verir. İnsan kohleasında 20 kHz frekanslı seslere 4 m boyundaki tüyler yanıt verirken, 20 Hz� lik seslere ise 7m boyundaki tüyler yanıt verir. Anatomik pozisyon ve  frekans arasındaki bu ilişki tonotopik haritalama olarak isimlendirilir.

      Tüy hücrelerinin spesifik frekanslara ayarlanmasının mekanizması elektrikseldir. Bu durum balık, sürüngen ve kuşlarda gösterilmiş olup henüz insanda nasıl olduğu anlaşılamamıştır. Elektriksel rezonans adı verilen bu durum deneysel olarak tüy hücresine elektrik akımı uygulanması sonucunda membran potansiyelinde sinuzoidal bir dalgalanma ile gösterilmiştir (Şekil 31-6)

Şekil 31-6:Bu çalışmada bir tüy hücresindeki tüy demetleri defleksiyona uğradığında reseptör potansiyeli bir sinuzoidal osilasyon şekilinde ortaya çıkar. Aynı hücreye dışarıdan bir mikroelektrod yardımı ile elektriksel uyaran uygulandığında da benzer bir yanıt alınır. Bu sonuç tüy hücrelerinin elektriksel rezonatör yardımı ile spesifik frekanstaki uyaranlara ayarlandığını göstermektedir. BU olayın mekanizmasına baktığımızda; (+) defleksiyonun hücreye K+ girişini indüklediği ve hücreyi depolarize olduğunu görürüz. Hücreye K girişi voltaj duyarlı Ca2+ kanallarının açılmasına ve hücre içi kalsiyum düzeylerinin artmasına yol açar. Artan kalsiyum, Ca2+� a

duyarlı K+ kanallarını uyarır. Potasyumun dışarı çıkması hücreyi repolarize eder. Artan hücre içi kalsiyum iyon pompası yardımı ile hücre dışına atılır.Tüy hücrelerinde sinaptik transmisyonTüy hücreleri duyusal reseptör olmanın yanısıra aynı zamanda presinaptik terminallerdir. Her tüy hücresinin basolateral membranı çok sayıda presinaptik bölgeye sahiptir. Her aktif bölgenin 3 önemli özelliği vardır:(Şekil 31-7).1)     Sitoplazmada 400 nm çapında, küresel bir yoğun presinaptik cisim (Biyokimyasal içeriği tam bilinmiyor) bulunur.2)      Presinaptik cismin etrafında her biri 35 nm çapında sinaptik veziküller bulunur. 3)     Plazmalemmanın iç tarafında bir sıra halinde presinaptik dansite partikülleri bulunur. Bu partiküllerin Ca2+ kanalları ve

elektriksel rezonansa katkısı olan K+ kanallarının olduğu tahmin edilmektedir.      Postsinaptik kayıtlar tüy hücrelerinden nörotransmiter salınımının kuantal olduğunu ortaya koymuştur. Ancak afferent

nörotransmiterin kimliği halen tartışmalıdır. Glutamat olduğu yolunda bazı sonuçlar bildirilmiştir.       Tüy hücrelerindeki afferent sinaplar diğer sinaplardan farklılık gösterirler. Örneğin dinlenme halinde de nörotransmiter

salınımı olmaktadır. Sinaptik transmisyonda ise depolarizasyonu ve hiperpolarizasyonu takiben nörotransmiter salınımında aşağı ve yukarı iniş-çıkışlar olmaktadır. Bu bulgularla uyumlu olarak Ca2+ kanalları dinlenme durumunda bile açıktır ve uyarılmamış hücrelerden nörotransmiter salınımını sağlar.

KULAKTA  DUYUSAL İLETİ (Bölüm 31)      Bu bölümde tüy hücrelerinin yapısı daha ayrıntılı olarak incelenecek ve bu hücrelerinin mekanik enerjiyi elektrik sinyallerine

nasıl dönüştürüldüğü ele alınacaktır.       Tüy hücreleri ektodermden kaynaklanırlar ve epiteliyal özelliklerini sürdürürler. Bir tüy ücresi kolon biçimindedir ve dendrit

veya aksona sahip değildir. Apeks bölümünde duyusal olmayan destek hücreleri ile bağlantılıdır. Destek hücreleri ile yapmış oldukları sıkı bağlantı (tight juction) ve hemen altındaki belt desmozom bölgeleri tüy hücreleri için ciddi bir destek sağlamaktadır.

      Hücrenin apikal yüzeyindeki tüy demetleri hücrenin reseptör aparatıdır.Bunların boyları 1 m-100 m arasında olabilir. Bunlar 200- 300 arasında silindirik yapıda ve hekzagonal düzende organize olmuş yapılar olup sterosiliya adını alırlar. Her bir sterosiliyum aktin filamentlerinden oluşan bir iskelete sahiptir. Aktin filamentleri, fibrin ile çapraz bir olarak bağlanmışlardır.

       Tüy hücrelerinin endolenfe doğru uzantıları olan sterosiliyalar, bazal bölümlerinde incelirler. Bu özellik bazal bağlantı noktalarından hareketlerine imkan sağlar.

      Her tüy hücresinde kinosiliyum adı verilen gerçek bir siliyum bulunmaktadır. Bu diğerlerinden daha uzundur ve aksonem adı verilen 9 çift mikrotübülden meyadan gelen çekirdek bir yapıya sahiptir.

Tüy hücreleri mekanik enerjiyi nöral sinyallere dönüştürür      Tüy hücrelerine mekanik birstimulusun uygulanması hücrede elektriksel bir yanıta yol açar. Bu, mekanik uyarılmaya duyarlı

iyon kanallarının açılmasıyla ortaya çıkan bir reseptör potansiyelidir. İn vitro olarak bir tüy hücresinin sitoplazmasına yerleştirilen bir elektrot ile tüy demetleri uyarının yönüne ve şiddetine bağlı olarak yatarlar. Uyarılmamış bir hücrede iyon kanallarının % 15� I açıktır. Sonuç olarak dinlenme potansiyeli �60mV civarındadır. (+) bir stimulus tüy demetlerinin yer değiştirmesine neden olarak kapalı olan diğer kanalların da açılmalarını sağlar (Depolarizasyon) Tersine (-) bir stimulus ise tüy demetlerini kısa kenarına doğru iter ve kanalların kapanmasına neden olur (Hiperpolarizasyon) (Şekil 31-2A, B, C).

      Ayna görüntüsü yönünde gelen uyarılar ise herhangi bir değişikliğe yol açmaz ve hücre dinlenme potansiyelinde kalır. Yani tüy hücreleri ancak tüy demetlerinin eksenine paralel gelen uyaranlara yanıt verir. Oblik gelen uyaranlar ise ancak bu eksene düşen vektöriyel projeksiyonları oranında uyarırlar.

      Tüy hücresine yapılan uyarı büyükse meydana gelen reseptör potansiyeli de büyük olur. Tüy demetlerinin defleksiyonu ile elekriksel yanıt arasındaki ilişki sigmoidaldir (Şekil 31- 2D)

      Normal bir uyarılma sırasında bir tüy demeti + 1 derecelik bir açıyla hareket eder . Bu yaklaşık 3 nm� lik bir yol alınmasına yol açar.

      Tüy hücrelerindeki kanallardaki mekanoelektriksel dönüşüm nonselektif olup bu kanalların konduktansları ~100 pS� dir. Tüy hücrelerinin temasta bulunduğu endolenf sıvısında en çok bulunan katyon K+ olup transdüksiyon akımından sorumludur.Bu kanalların nonselektif olması streptomisin, gentamisin gibi aminoglikozid antibiyotiklerin kanalları bloke etmesine yol açar. Yüksek dozda kullanılması tüy hücrelerinde kalıcı hasara yol açar.

Mekanik kuvvet direkt olarak transdüksiyon kanallarını açar ve kapatır      Tüy hücrelerinde gözlenen mekanoelektriksel transdüksiyonun mekanizması bir aksiyon potansiyeli veya postsinaptik

potansiyelinden farklıdır. Çünkü buradaki kanallar bir mekanik zorlanmadan etkilenirler. Kanalların açılma veya kapanması tüy demetlerinin yapısındaki elastik yapıların tansiyonundan kaynaklanır.

      Mekanoelektriksel transdüksiyona katılan iyon kanalları tüy demetlerinde bulunan elastik yapılarla açılır-kapanırlar. Bu elastik yapılara � gating spring (kapı yayı)� adı verilir. Tüy hücrelerindeki kanalların, membranı geçen bir protein olduğu ve katyon selektif porlara sahip olduğu bilinmektedir.  Tüy demetleri dinlenme anında iken bu kanallar kapalıdır. Ancak tüy demetlerinin (+) yönde hareket etmesi kapı yayındaki tansiyonu artırır. Tansiyonun artması kanalın açılmasına ve katyonların içeriye akmasına neden olur. Kanal kapısının açılması gerçekten çok hızlı olup ikinci mesajcı molekülün bu işte direkt etkisinin olmadığını düşündürmektedir.

      Mekanoelektriksel iletinin olduğu bölge 3 deneysel çalışma ile gösterilmiştir. 1) Çalışmanın birinde uyarılmış tüy hücre demetinin ekstraselüler yüzündeki katyon akımı ölçülmüştür. Buna göre en güçlü voltaj sinyali tüy hücresinin tepe kısmında ölçülmüştür. 2) İkinci deneyde aminoglikozid  antibiyotikler etkilerini büyük ölçüde tüy demetlerinin üst bölümünde gösterirler. 3) Son olarak Ca2+ -duyarlı indikatörler, kalsiyumun tüy demetinin uç bölgesinden girdiğini göstermişlerdir.

      Sterosiliyumlar arasındaki elastik yapılara �tip link (uç bağlantı)� adı verilmiştir. Bu yapılar 2 sterosiliyum arasında filamentöz bağlantı yapmaktadır. Her uç bağlantının 2 sıra halinde dizilmiş moleküllerden oluşan ince bir lif olduğu düşünülmektedir. Oblik olarak bir sterosiliyumun distal ucundan komşu sterosiliyuma doğru uzanır.

      Bağlantıların yönü tüy hücrelerinin uyaranlara olan vektöriyel duyarlılığı ile tutarlılık gösterir. Çünkü tüy hücrelerinin dizilimine paralel gelen uyaranlar tüy demetlerinin uyarılmasına yol açar. Ancak dizilime dik gelen uyaranlar ise etkili olmaz.

Direkt mekanoelektriksel transdüksiyon hızlıdır      Tüy hücrelerinin tersine, diğer duyu reseptörleri (fotoreseptörler, olfaktör nöronlar) siklik nükleotid veya diğer ikinci

mesajcıları kullanmaktadırlar. Bu mekanizma sinyalin amplifikasyonunu sağlamaktadır.      İkinci mesajcı olmadan gerçekleştirilen bir transdüksiyonun amacı ne olabilir? Bu soruya verilelebilecek en uygun yanıt;

uyarıya verilen yanıtın tüy hücrelerinde hızlı olmasıdır. Gerçekten de tüy hücreleri diğer duyu reseptörleri arasında en hızlı yanıt veren hücrelerdendir. Biyolojik stimulusun sıklığını düşünecek olursak yanıtın hızlı olası gerektiği de açıktır.

      Sesin lokalizasyonu, işitmenin en önemli fonksiyonlarındandır. İnsan için sesin iki kulağa ulaşma süreleri arasında 700 s� lik fark vardır. Ancak insanlar, sadece 10 s� lik bir gecikme ile sesin yerini belirleyebilir. Bunun olabilmesi için tüy hücrelerinin sesleri birkaç s içinde yakalayabilme özelliğine sahip olması gerekir.

Şekil 31-4: Arka arkaya verilen uyaranların tüy demetlerinin yer değiştirme ve elektriksel yanıtlarında yarattığı değişiklikler.(Eğrinin biçiminde ve büyüklüğünde değişiklik yok!)Tüy hücreleri güçlü uyaranlara karşı adaptasyon geliştirir      Uzun süreli ve güçlü uyaranlar tüy demetlerini dinlenme durumundan yatık (defleksiyon) duruma geçirir. Adaptasyon

sırasında reseptör potansiyeli progresif olarak yavaşlar. Adaptasyon hızını ve derecesini (büyüklüğünü) belirleyen en en önemli faktör tüy hücresinin apikal yüzündeki artmış Ca2+ konsantrasyonudur (Şekil 31-4).

      Adaptasyon nasıl gerçekleşir? Adaptasyon sırasında tüy demetlerinin sertliğinde değişikliğin olması, adaptasyonun sterosiliyumlar arasında tansiyonu sağlayan elemanları ilgilendiren bir değişikliğe işaret etmektedir. Güçlü ve sürekli uyaranlar sırasında uç bağlantılarının sterosiliyuma tutunduğu bölge (yapışma plağı) yer değiştirir. Tüy demetlerinde bu rolü üstlenebilecek farklı tiplerde miyozin molekülü bulunmuştur. Bunlar miyozinin I kümeleri, miyozin VI ve Miyozin VIIa molekülleridir. (Şekil 31-5).

      Şekil 31-5:Bir uyarının uç bağlantılarına ulaşmasıyla tansiyon artar ve kanallar açılır, içeriye kalsiyum girişi gözlenir. Buna paralel olarak oluşan reseptör potansiyelinde önce bir depolarizasyon, ardından bir plato ve sonra dinlenme durumuna dönüş gözlenir. Sitoplazmada biriken kalsiyum kalmodulin molekülleri ile etkileşir ve miyozin I molekülünü bağlayarak katyon kanalını aşağıya doğru itmesine yol açar. Bu şekilde uç bağlantısının boyu kısalır ve kanal kapanır. Uyarının devam etmesi durumunda, uç bağlantı bölgesinin üst ucu aşağıya itilmiş olduğundan adaptasyon boyunca katyon kanalı kapalı kalır.Tüy hücreleri spesifik uyarı frekanslarına ayarlanmıştır       Birçok canlının işitme organındaki tüy demetlerinin uzunluğu frekans şiddetine göre düzenlenmiştir. Düşük frekanstaki

akustik ya da vibrasyonel uyaranlara yanıt veren uyaranlara uzun tüy demetleri yanıt verirken, yüksek frekanslı akustik uyaranlara ise kısa tüy demetleri yanıt verir. İnsan kohleasında 20 kHz frekanslı seslere 4 m boyundaki tüyler yanıt verirken, 20 Hz� lik seslere ise 7m boyundaki tüyler yanıt verir. Anatomik pozisyon ve  frekans arasındaki bu ilişki tonotopik haritalama olarak isimlendirilir.

      Tüy hücrelerinin spesifik frekanslara ayarlanmasının mekanizması elektrikseldir. Bu durum balık, sürüngen ve kuşlarda gösterilmiş olup henüz insanda nasıl olduğu anlaşılamamıştır. Elektriksel rezonans adı verilen bu durum deneysel olarak tüy hücresine elektrik akımı uygulanması sonucunda membran potansiyelinde sinuzoidal bir dalgalanma ile gösterilmiştir (Şekil 31-6)

Şekil 31-6:Bu çalışmada bir tüy hücresindeki tüy demetleri defleksiyona uğradığında reseptör potansiyeli bir sinuzoidal osilasyon şekilinde ortaya çıkar. Aynı hücreye dışarıdan bir mikroelektrod yardımı ile elektriksel uyaran uygulandığında da benzer bir yanıt alınır. Bu sonuç tüy hücrelerinin elektriksel rezonatör yardımı ile spesifik frekanstaki uyaranlara ayarlandığını göstermektedir. BU olayın mekanizmasına baktığımızda; (+) defleksiyonun hücreye K+ girişini indüklediği ve hücreyi depolarize olduğunu görürüz. Hücreye K girişi voltaj duyarlı Ca2+ kanallarının açılmasına ve hücre içi kalsiyum düzeylerinin artmasına yol açar. Artan kalsiyum, Ca2+� a duyarlı K+ kanallarını uyarır. Potasyumun dışarı çıkması hücreyi repolarize eder. Artan hücre içi kalsiyum iyon pompası yardımı ile hücre dışına atılır.Tüy hücrelerinde sinaptik transmisyonTüy hücreleri duyusal reseptör olmanın yanısıra aynı zamanda presinaptik terminallerdir. Her tüy hücresinin basolateral membranı çok sayıda presinaptik bölgeye sahiptir. Her aktif bölgenin 3 önemli özelliği vardır:(Şekil 31-7).1)     Sitoplazmada 400 nm çapında, küresel bir yoğun presinaptik cisim (Biyokimyasal içeriği tam bilinmiyor) bulunur.2)      Presinaptik cismin etrafında her biri 35 nm çapında sinaptik veziküller bulunur. 3)     Plazmalemmanın iç tarafında bir sıra halinde presinaptik dansite partikülleri bulunur. Bu partiküllerin Ca2+ kanalları ve

elektriksel rezonansa katkısı olan K+ kanallarının olduğu tahmin edilmektedir.      Postsinaptik kayıtlar tüy hücrelerinden nörotransmiter salınımının kuantal olduğunu ortaya koymuştur. Ancak afferent

nörotransmiterin kimliği halen tartışmalıdır. Glutamat olduğu yolunda bazı sonuçlar bildirilmiştir. Tüy hücrelerindeki afferent sinaplar diğer sinaplardan farklılık gösterirler. Örneğin dinlenme halinde de nörotransmiter salınımı olmaktadır. Sinaptik transmisyonda ise depolarizasyonu ve hiperpolarizasyonu takiben nörotransmiter salınımında aşağı ve yukarı iniş-çıkışlar olmaktadır. Bu bulgularla uyumlu olarak Ca2+ kanalları dinlenme durumunda bile açıktır ve uyarılmamış hücrelerden nörotransmiter salınımını sağlar.

32                                                                                                                                                                              Principles of NeuroscienceKOKU ve TAD: Kimyasal DuyularLinda B. BuckKokular Nazal Olfaktör Duysal Nöronlarla Saptanır

Farklı Koku Molekülleri Farklı Olfaktör Duysal Nöronları UyarırBüyük Bir Koku Reseptör Ailesi Geniş Bir Koku Yelpazesinin Ayırt Edilmesine Olanak Sağlar

Koku Molekülü ile Reseptör Arasındaki Etkileşim Duysal Nöronun Depolarizasyonuna  Yol Açan Bir İkinci Haberci Sistemini Harekete GeçirirFarklı Olfaktör Nöronlarda Farklı Koku Molekülü Reseptörleri Bulunur

Koku Molekülü Bilgisi Yersel Olarak Olfaktör Bulbusta KodlanırKoku Molekülü Bilgisi Olfaktör Bulbustan Neokortekse Doğrudan ve Talamus Yoluyla İletilirFeromonlar Türe Özgü Kimyasal İleticilerdir

Vomeronazal Organ Feromonlarla İlgili Bilgiyi İletir

Vomeronazal Organdaki Duysal Transdüksiyon Burundakinden FarklıdırOlfaktör Keskinlik İnsanda Bireyler Arası Farklılık GösterirOmurgalılar ve Omurgasızlar Kimyasal Duyu Bilgisini İşlemek İçin Farklı Stratejiler KullanırTad Uyaranları Ağızdaki Tad Hücreleri Tarafından Saptanır

Tad Hücreleri Tad Tomurcuklarında ToplanmıştırDört Farklı Tad Modalitesinin Algısına Çeşitli Mekanizmalar Aracılık Eder

Tad Bilgisi Kortekse Talamusta Bilgi İşleme Uğrayarak TaşınırFarklı Tad Duyumları, Aferent Lif Popülasyonundaki Farklı Aktivite Örüntülerinden  KaynaklanırLezzet Duyumu (Algısı) Güstatör, Olfaktör ve Somatoduysal Girdilerin Bileşiminden Oluşur

Çevremize yayılan moleküllerin sürekli bombardımanı altındayız. Bu moleküller bize koku ve tad duyuları aracılığıyla günlük hayatımızda sürekli olarak kullandığımız önemli bilgiler sağlar. Bize yiyeceklerin varlığı ve onlardan kaynaklanacak potansiyel zevk veya tehlike hakkında bilgi verirler. Bunların yanı sıra yediğimiz yiyeceklerin sindirimi ve kullanımı için gereken fizyolojik değişiklikleri başlatırlar. Çoğu memelide koku duyusunun bir başka rolü daha vardır: Aynı türün üyelerine karşı verilen fizyolojik ve davranışsal tepkileri ortaya çıkarmak.

İnsanlar ve diğer memeliler büyük bir koku ve tad çeşidi ayırt etme yetisine sahiptir. İnsanlar, olfaktör yetilerinin diğer bazı memelilere göre sınırlı olmasına rağmen, binlerce değişik koku molekülü (etkeni) algılayabilir. Koku moleküllerini ayırt etmede hayli eğitimli olan parfümcüler 5000 değişik çeşit koku molekülünü ayırt edebildiklerini söylerler. Şarap tadıcıları ise tad ve aromaya dayanan 100�den fazla farklı tad bileşenlerini ayırt edebildiklerini söylemektedirler.

Koklanan veya tadılan moleküller burun veya ağızda bulunan ve beyine bilgi ileten özelleşmiş duyu hücreleri tarafından duyumsanır. Olfaktör sistemde duyu hücreleri, nazal boşluğun arka tarafındaki özelleşmiş bir nöroepitelyum boyunca uzanan olfaktör duyu nöronlarıdır. Tad uyaranlarını (etkenlerini) alan ağızdaki duyu hücreleri tad hücreleri denilen özelleşmiş epitel hücrelerdir ve tad tomurcukalarına dağılmış durumdadırlar. Tad hücreleri dört temel tad uyaranı tipini algılayabilirler: Acı, tatlı, tuzlu, ve ekşi. Tad ile bağdaştırdığımız geniş lezzet çeşitleri, çiğneme ve yutma sırasında nazal boşluğun arkasından olfaktör sisteme ulaşan uçucu moleküllerle birlikte, bu dört kategoriye düşen moleküllerin karmaşık karışımlarından meydana gelir. Somatoduysal sistem de tadda bir rol üstlenir: Yiyeceklerin dokusunu / kıvamını hisseder ve olfaktör sistemin de yardımıyla tad duyumlarını ağza yerleştirir.

Bu bölümde koku ve tad uyaranlarının nasıl saptandığı ve nasıl beyine iletilen nöral sinyal paternleri halinde kodlandığı incelenecektir. Son yıllarda olfaktör duyu nöronları ve tad hücrelerindeki sinyal algılama ve transdüksiyon mekanizmaları hakkında çok şey öğrenilmiştir. Bu hücrelerin bilgi almak ve iletmek için uyguladıkları stratejiler, belli reseptörleri, sinyal transdüksiyon moleküllerini, ve diğer nöral ve nöral olmayan sistemlere benzer şekilde iyon kanallarını kapsar. Ayrıca, olfaktör ve güstator bilginin iletildiği nöral yollar, ve olfaktör ve güstator sistemlerin çevredeki kimyasal uyaranları ayırt etmek için kullandığı organizasyonel stratejiler de bu bölümde incelenecektir. Kokular Nazal Olfaktör Duyu Nöronlarıyla Saptanır

Olfaktör algının ilk basamağı burundaki olfaktör duyu nöronlarında gelişir. Bu nöronlar, insanlarda nazal boşluğun arkasında 5 cm2lik bir alanı kaplayan küçük bir özelleşmiş epitelyum parçası olan olfaktör epitelyumda yerleşmiş bulunmaktadır (Şekil 32-1). Şekil 32-1

İnsandaki olfaktör epitelyum �glia�ya benzer destek hücreleriyle birlikte yer alan birkaç milyon olfaktör duyu nöronu içerir ve her ikisi de temel bir kök hücre katmanının üstünde  bulunur (Şekil 32-2). Şekil 32-2

Olfaktör nöronlar, kısa ömürlü olmaları - ortalama yalnızca 30-60 gün - ve sürekli olarak temel kök hücre popülasyonundan ikame edilmeleriyle diğer nöronlardan ayrılırlar. Olfaktör duyu nöronu bipolar bir sinir hücresidir (Şekil 32-2). Apikal kutbundan tek bir dendrit çıkar, genişleme bölgesi oluşturur, buradan 5-20 sil örtücü müküs içinde serbeste salınır. Bazal kutuptan tek bir akson çıkar, kribriform damağı delerek, olfaktör bulbusa uzanır. Buradaki bir dizi sinapstan sonra bilgi, olfaktör kortekse uzanır..

Olfaktör nöronun silleri koku �yakalamak� / bellemek üzere özelleşmiştir. Müküs, destek hücreler ve Bowman bezleri tarafından oluşturulur ve salgılanır. Bu, gerekli moleküler ve iyonik ortamı sağlar. İçinde, çözünebilir (OBP) koku bağlayan proteinler bulunur. Molekül yoğunlaştırma, membrandan taşıma veya uzaklaştırma işlevi görürler.       

Farklı Koku Etkenleri Farklı Olfaktör Duysal Nöronları UyarırFark edilebilmesi için koku etkeninin burundan beyine iletilecek belirli bir sinyale neden olması gerekir. Bu, öncelikle,

her bir olfaktör nöronun farklı koku etkenlerine farklı duyarlılıkta yanıt vermesi ile sağlanır (Şekil 32-3). Bu yanıt depolarizasyon (jeneratör potansiyeli) ve aksiyon potansiyelinden oluşur. Yüksek yoğunluktaki koku etkeni (molekülleri) daha çok sayıda nöronu uyarır. İnsanların farklı yoğunluklarda koku etkeni ile karşılaştıklarında, farklı kokular algılıyor gibi  hissetmeleri buna bağlıdır. (Mikrozmatik bir tür olan insanda, koku türü ayırdetme yetisi oldukça iyi geliştiği halde, aynı kokunun şiddet farkını algılayabilme yetisi oldukcça zayıftıt: Koku etkeni moleküllerin yoğunluğunda %30luk bir gdeğişikliği gerektirir. Oysa, insanda, görsel şiddet farkı algısı için ışık yoğunluğunun %1 düzeyinde değişmesi yeterlidir.)

  Şekil 32-3Büyük Bir Koku Reseptör Ailesi Çok Geniş Çeşitlilikte Koku Etkeninin Ayırt Edilmesini Sağlar

Burun boşluğuna girip, müküs içinde çözünen uçucu koku etkenleri, olfaktör duysal nöronların sillerinde bulunan koku reseptörleri ile yakalanır / saptanır. İlk kez sıçanda tanımlanmış olan büyük bir multigen ailesi, insanda da mevcuttur, türler arası çok farklılık gösterir ve yaklaşık 1000 adet reseptörü kodlar. Bu reseptör birçok ortak özelliklerine ve yapılarındaki ortak amino asid dizilişlerine karşın, herbiri tek ve farklıdır (Şekil 32-4). Bu çeşitlilik, çok farklı boyut, biçim ve işlevsel gruptaki koku molekülünün saptanmasını, yani canlının koku evreninin zenginliğini sağlar. Koku reseptörleri, heterotrimerik GTP bağlayan proteinlerle etkileşerek transdüksiyon gerçekleştiren, yapısal benzerlik gösteren büyük bir reseptör süper ailesine aittir. Diğer G proteinle eşleşen reseptörlerde olduğu gibi bunların da membranı yedi kez kateden hidrofobik bölgeleri bulunur (Şekil 32-4). Diğer G proteinle eşleşen reseptörlerde, özellikle beta adrenerjik reseptörlerde olduğu gibi bunların da çoğunda ligand ile etkileşme sonucu transmembran bölgelerin oluşturduğu bir ligand bağlayan cep oluşumuna yol açar. İlginç bir özellik olarak, özellikle membranı kateden bölge amino asid dizilişlerinin farklı olması özgül ligand çeşitliliğini de açıklamaktadır.Şekil 32-4Koku Etkeni ile Reseptör Etkileşimi Duysal Nöronda Depolarizasyona Yol Açacak Bir İkinci Haberci Sistemini Harekete Geçirir

Koku molekülleri, olfaktör sil preparatlarında adenilat siklaz ve cAMP düylerini artırırlar. Bu, GTPye bağımlıdır, yani bir G proteinle eşleşmeyi gerektirir. Sillerde, siklik nükleotidlerin aracı olduğu iyon geçişi de cAMP artışı ve membran depolarizasyonu bağıntısını düşündürür.Şekil 32-5            Bu modelde, koku molekülü ile reseptör etkileşimi, reseptör ile heterotrimerik G protein etkileşimine yol açar, GTP ile eşleşen alfa alt birimin (Gαolf ) serbestleşmesine ve adenilat siklazı uyarak cAMP artışına neden olur. Bu da, siklik nükleotid kapılı iyon kanallarının açılmasına, depolarizasyon ve jeneratör potansiyeline yol açar. Ayrıca, koku etkeninin bağlanmasını izleyen inozitol trifosfat, cGMP ve karbon monoksid kaskatları da aktive olabilmektedir; ancak bunlar transdüksiyondaki rolleri henüz bilinmemektedir.             Hoş olmayan bir kokuya sürekli maruz kalırsak, bir süre sonra onu farketmez oluruz. Ancak, temiz havayla kısa bir karşılaşma sonrası yine kötü kokuyu almaya başlarız. Bu adaptasyonu açıklayan iki farklı fizyolojik mekanizma vardır: Birincisi, reseptör ile ligand etkileşiminin, reseptörün bir tirozin kinaz ile fosforillenmesi sonucu duyarsızlaşarak (desansitizasyon) etkinliğini yitirmesidir. İkincisi - görsel sistemdeki adaptasyona benzer biçimde - olfaktör nöronun, siklik nükleotid kapılı iyon kanallarının cAMPye duyarlılığını, ortamdaki ligand yoğunluğuna göre ayarlaması yolu iledir.Farklı Olfaktör Nöronlarda Farklı Koku Reseptörleri Bulunur            Bin farklı koku etkenini nasıl algılıyor ve ayırabiliyoruz? In situ hibridizasyon çalışmaları, her nöronun yalnız bir tür koku reseptörü içerdiğini göstermiştir. PCR çalışmaları da bu bulguyu desteklemiştir. Yani reseptör ve duysal nöron düzeyinde bir koku özgüllüğü vardır.             Kemirgenlerde, olfaktör epitelin dört ayrı bölgesinde farklı koku reseptör gen tanımlanması vardır (Şekil 32-6). Aynı reseptöre sahip nöronlar bir bölgeye özel olarak yerleşmiştir. Bu da koku bilgisinin daha nazal epitel düzeyinde dört grupta organize olduğunu gösterir. Bunun fizyolojik önemi bilinmemektedir. Farklı epitelyal bölgelerden yine farklı olfaktör bulbar bölgeye projeksiyonlar vardır. Yani, bu düzen, ikinci sıra / aşama organizasyonda da korunmaktadır.             Bu düzenlenmede dikkat çeken bilgi şifrelemenin geniş yaygınlığı, olfaktör epitelin bilgi toplama işlevini en üst düzeye çıkarmak için olsa gerektir. Herhangi bir koku molekülünün, burun boşluğunun hemen her bölgesinde saptanabilir olması, bu etkene yanıt verilebirliğin garantisi gibidir. Çünkü, yaşlanma veya enfeksiyon nedenli kısmi olfaktör epitel haraplanmasında bile kokular alınabilir.Şekil 32-6Koku Bilgisi Olfaktör Bulbusta Şifrelenir            Burundan gelen duysal bilgi, beyinde, burun boşluğunun üzerinde ve gerisinde iki yanlı yerleşmiş olfaktör bulbuslara iletilir. Burada, duysal aksonlar, glomerüller ile sinaps yapar. Farede, her bulbusta yaklaşık 2000 glomerül vardır (Şekil 32-7). Akson, glomerülde üç tür nöron ile sinaps yapar: Olfaktör kortekse uzanan mitral ve saçaklı nöronlar ve glomerülü çevreleyen periglomerüler ara nöronlar� Her nörona ait tek akson, tek bir glomerülle sinaps yapar. Bunun gibi, her mitral ve saçaklı nöronun primer dendriti de tek bir glomerüle sınırlıdır. Her glomerüldeki 20-50 istasyon nöronuna ait dendritlerde bir kaç bin duysal akson konverjans yapar. Böylece, ölfaktör duysal sinyal ileten nöron sayısı yaklaşık 100 kat azalmış olur. Şekil 32-7            Bu bilgi bulbusta nasıl düzenlenir? Bu sorunun yanıtı, olfaktör duysal nöronların sağkalımının bulbusun bütünlüğüne bağlı olduğu gerçeğinden yararlanarak yürütülen deneylerden gelmiştir. Bulbustaki görece küçük lezyonlar epiteldeki yaygın yerleşimli bir çok duysal nöronun ölmesine yol açar. Bu konverjansı destekleyen diğer kanıt da, tek bir mitral nöronun, epiteldeki farklı bölgelere uygulanan koku etkeni ile uyarılabildiğinin gösterilmesi ile elde edilmiştir. Olfaktör bulbusta anatomik özelliği olan sinaptik bölgelerin (glomerüllerin) varlığı daha önceki araştırmacılara glomerüllerin işlevsel birim gibi çalıştığı ve farklı koku etkenlerinin farklı glomerüllere haritalandığı kanısına yöneltmiştir. Bu varsayımı destekleyen kanıtlar, hayvanı farklı kokular ile karşılaştırırken, tek bir mitral hücreden kayıt alınan deneylerden sağlanmıştır. Her mitral hücre bir çok koku etkenine yanıt verir, fakat, farklı glomerüllere bağlı mitral hücreler farklı koku molekülleri grubuna yanıt verirler. İşeretleme çalışmaları da her koku etkeninin tipik olarak bir çok glomerülü uyardığını göstermiştir (Şekil 32-8).              Şekil 32-8                        Aferent bağlantıların hangi özellikleri bu gözlemleri açıklayabilir? Bulbustaki sinaps örüntülerinin incelenmesi, aynı reseptörlerin eksprese olduğu nöronlara ait aksonların hepsinin de az sayıdaki glomerülde konverjans yaptığını göstermiştir (Şekil 32-8). Her glomerül tek bir tip reseptörden girdi alıyor gibi görünmektedir. Hayrettir ki, özgül bir tip reseptörden girdi alan glomerüller, farklı hayvanların bulbuslarında aynı bölgesel yerleşimi göstermektedir. Böylece, olfaktör bulbusa girdi düzeyinde, duysal bilgi stereotipik bir yersel topografi sergilemektedir; farklı koku reseptörlerinin eksprese olduğu nöronlar farklı glomerüllere projekte olmaktadır.             Bu düzenlenme, bir çok glomerülü uyarabilen bir koku etkeninin bir çok farklı reseptör tarafından tanınabildiğini düşündürür. Bu, aynı zamanda, aynı glomerülü uyaran farklı koku etkenlerinin aynı reseptör tarafından tanınabildiğini gösterir. Böylece, bir koku etkeninin kimliği, o molekülün farklı yapısal özelliklerini tanıyan reseptörlerin bileşimi tarafından kodlanır.   Koku Bilgisi Olfaktör Bulbustan Neokortekse Doğrudan ve Talamus Aracılığı ile İletilir

Mitral ve saçaklı hücre aksonları, lateral olfaktör yolak ile olfaktör kortekse iletilir (Şekil 32-9). Koku korteksi beş temel alana bölünmüştür: 1) Ön olfaktör çekirdek ki anteriyor komisürün bir bölümü olarak iki olfaktör bulubusu birbirine bağlar, 2) piriform korteks, 3) amigdala bölümleri, 4) olfaktör tüberkül, 5) entorinal korteksin bir bölümü� Son dördünden, bilgi, talamus aracılığı ile orbitofrontal kortekse iletilir; ancak, orbitofrontal korteks, frontal korteksle de doğrudan ilişkiler kurar (Şekil 32-9). Ayrıca, koku bilgisi, amigdaladan hipotalamusa ve entorinal alandan hipokampusa iletilir.Şekil 32-9

Talamustan geçerek orbitofrontal kortekse uzanan aferent yolakların koku algısı ve ayırımından sorumlu olduğu düşünülür, çünkü orbitofrontal korteks hasarlı kişiler kokuları ayıramazlar. Tersine, amigdala ve hipotalamusa yönelen yolaklar, koku almanın, bir çok davranışsal ve fizyolojik yönleri ile olduğu kadar, duygusal ve dürtüsel yönleri ile de ilgilidir. Feromonlar Türe Özgü Kimyasal Habercilerdir

Bazı türler, kendi türlerinden diğer bireylerin davranış ve fizyolojisini etkilemek üzere çevrelerine kimyasal maddeler (feromonlar) salarlar. Bu etkenler, bir çok hayvanın cinsel ve toplumsal davranışı ile üreme fizyolojisi üzerinde çok önemli rol oynar. Fare, sıçan, sığır ve domuz gibi türlerde, östrus siklusunu başlatabilir, püberte yaşını belirleyebilir, döllenmiş embriyoların emplantasyonuna engel olabilir ve dişilerin çiftleşmeye hazır olduğu mesajını iletebilir. Feromonların kaynağı, idrar veya bezsel dış salgılardır. Bunlardan çok azı kimyasal olarak tanımlanabilmiştir.Vemoronazal Organ Feromon Bilgisini İletir

Feromon algısında iki temel olfaktör sistem aracılık eder: Birincisi, görmüş olduğumuz temel koku sistemi, diğeri de yardımcı (aksesuvar koku sistemi veya vemoronazal sistem). Vemoronazal sistem, nazal septum tabanındaki, iki yanlı yerleşmiş, birer çift vemoronazal sinir ve aksesuvar olfaktör bulubuslardan oluşur.

            Bu organ sıvı ile dolu tübüler yapıdadır, ön ucundaki kanal ile burun boşluğuna açılır. Kısmen, olfaktör epitel benzeri bir kat ile örtülüdür. Müküste çözünen moleküller, yerel kan hacmi değişiklikleri ve lümen çapı değişiklikleri ile buraya pompalanır. Bu organdaki nöronların aksonları, vemoronazal siniri oluşturur ve başlıbaşına anatomik bir yapı olan yardımcı bulbusa uzanır.             Bu bulbus, diğer temel bulbustan projeksiyon örüntüleri bağlamında farklıdır (Şekil 32-9). Yardımcı bulbustaki mitral hücre aksonlarının hepsi de hipotalamusa projekte olan amigdalaya uzanır. Bu yolağın anatomik düzenlenmesi, yalnız üreme ilişkili durumlara aracılık atmek, ancak sürekli ve bilinçli koku algısında rol oynanamak üzere tasarımlandığını gösterir. Vemoronazal sinirleri kesilmiş erkek hamsterler, çok şiddetli çiftleşme disfonksiyonu yaşarlar.            İnsanların beden kokuları ile iletiştiği de önemle tartışılmaktadır. Ayrıca, insanda, vemoronazal sistemin varlığı da tartışma konusudur, ancak, yakın zamandaki araştırmalar bulunmadığını göstermiştir.Vemoronazal Organdaki Sinyal Transdüksiyonu Burundakindan Farklıdır            Vemoronazal organdaki duysal nöronlar, nazal olfaktör epiteldekine benzese de, transdüksiyon için farklı moleküller kullanırlar. Örneğin, bunlar Gαolf, tip III adenilet siklaz ve olfaktör siklik nükleotid kapılı katyon kanalı alt birimi içermezler. Ayrıca, çok nadiren bir nöron klasik koku reseptörü içerir. Vemoronazal nöronlar, yaklaşık 100 tür reseptörü içeren iki tamamen farklı reseptör ailesini kullanırlar.             Feromon reseptörleri dizinleri yönünden çok ayrılsa da, yedi tarnsmembran bölge içerirler (G proteinle eşleşecek biçimde). Çok çeşitlidirler ve farklı ligandlara özgüldürler, her nöronda tek bir reseptör tipi vardır ve bu farklı nöronlar, vemoronazal epitelde karışık düzende dağılmıştır (Şekil 32-10). Şekil 32-10            İki farklı reseptör ailesi, epitelde, iki farklı topografik yerleşim gösterir; iki paralel katman halinde boylu boyunca uzanır. İki katmandaki reseptörlerin farklı G protein alt birimleri eksprese ettikleri dikkat çekicidir; yani farklı G proteinlerle eşleşirler. Yanılanmayı bekleyen önemli sorular: Vemoronazal reseptörler hangi ligandları tanırlar? İki farklı reseptör ailesinin sağladığı bilgi, farklı davranışsal ve fizyolojik feromon etkilerine aracılık etmek üzere amigdala ve hipotalamusun da farklı bölgelerine mi ulaştırılır?            Olfaktör Keskinlik İnsanda Bireyler Arası Farklılık Gösterir            Belirgin bir anomali sergilemeksizin, koku duyarlılığı, kişiden kişiye bin kata kadar değişebilen farklılık gösterir. En çok görülen anomali, belirli bir kokuya karşı duyarsızlıkla giden ve insanlarda, %1-20 sıklıkta görülebilen özgül anozmidir. Örmeğin, insanların %12si miski alamaz. Doğal olarak bu özgül koku reseptörlerinin bulunmaması ile açıklanır.            Daha ender anomaliler olan genel anozmi ve hipozmi,solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle oluşur ve sıklıkla geçicidir. Kronik anozmi veya hipozmi, olfaktör epiteli etkileyen enfeksiyonlar, olfaktör sinir harabiyetine ve skar doku oluşmasına yol açan kafa travmaları veya Parkinson hastalığı gibi özgül durumlarda ortaya çıkabilir. Kakozmi denen hoş olmayan koku halusinasyonları da epileptik nöbetler sonucu gelişebilir.Omurgasızlar ve Omurgalılar Kimyasal Duyu Bilgisini İşlemek için Farklı Stratejiler Kullanır

Bazı özelliklerin evrimde korunduğu gözlenmiştir, örneğin, özelleşmiş sil veya mikrovilusları dış ortama açılan kimyasal duyu hücrelerinin kullanılması gibi� Birkaç omurgasız türünde yürütülen araştırmalar, bunlarda da omurgalılarda olduğu gibi G proteinle eşleşen reseptörlerin varlığını ortaya koymuştur. Ancak, daha yeni araştırmalar, nematod solucan Caenorhabtidis elegans�ın karmaşık koku evrenini, omurgalılardakinden farklı stratejilerle çözümlediğini göstermiştir.Bu solucanın sinir sistemi, her biri farklı konumlanmış ve yalnızca 302 adet nörondan oluşur. Bunlardan 32si kimyasal duyu nöronlarıdır ve dış ortamla temas ederler. Bu canlı, birçok uçucu ve uçucu olmayan kimyasalı ayırabilir. Lazer ışını ile seçici olarak haraplanan nöronlerın devre dışı kalması ile bu nöronların özgül işlevleri tanımlanabilmektedir. Farklı nöronlar farklı kimyasallara yanıt verir; ancak, her bir nöron bir kaç tür etkeni tanıyabilir. Farklı nöronların aracı olduğu bu işleyiş ile solucan bazılarına yaklaşır, bazılarından kaçar.

Moleküler genetik çalışmalar, bu ayırım mekanizmalarını açıklama yolundadır. Uçucu kimyasal diyasetile duyarlı reseptör, bunu algılayamayan solucanlarda mutasyona uğramış olan genlerin kopyalanması ile tanımlanmıştır (Şekil 32-11). Hernekadar bu reseptör, omurgalı koku reseptörü ile ilgili değilse de, yapısı, transdüksiyonu bir G protein aracılığı ile gerçekleştirdiğini düşündürmektedir. Bu solucandaki tek bir nöronda farklı reseptörler bulunabilmektedir. Bu özellik, omurgalı olfaktör sistemi ile çarpıcı zıtlık gösterir.

İşlevsel çalışmalar, tek bir kimyasal duyu nöronu bulunan solucanların bazı kimyasalları ayırdedebildiğini göstermiştir. Aynı nörondaki farklı reseptörler ve bunların tetiklediği farklı sinyal silsileleri, koku evrenindeki zenginlik ve ayırdetme donanımını açıklar.  Şekil 32-11Tad Uyaranları Ağızdaki Tad Hücreleri ile SaptanırTad Hücreleri Tad Tomurcuklarında Toplanmıştır

Tadı alınabilen moleküller, dil, damak, farenks, epiglot ve özefagusun üst üçte birinde tanınır. Dildekiler, en çok, epitele döşenmiş papillalarda bulunur.

İnsanda, dilin farklı bölgelerinde üç morfolojik tip papilla bulunur (Şekil 32-12). Vida biçimli birkaç yüz fungiform papilla daha çok dilin üçte iki ön bölgesindedir. Arka üçte birde, çukur bir çemberle çevrili, büyük sirkumvalat papillalar yer alır.  Dilin arka bölge kenarlarında bulunan folyat papillalar yaprağa benzer ve çukur bir çemberle çevrilmiştir. Her bir fungiform papilla 1-5, diğerleri ise yüzlerce tad tomurcuğu içerir.Şekil 32-12 

Her tad tomurcuğunda, birbirinden farklı dört tip hücre vardır: Bazal, açık renk, koyu renk ve ara hücreler (Şekil 32-13). Tabandaki bazal olanlar kök hücredir. Tad hücreleri çok kısa ömürlüdür ve sürekli yenilenir. Farklı hücreler, farklı farklılaşma evrelerini temsil eder; açık renk olanlar olgun hücrelerdir. Ancak, bunlar farklı hücre boylerını da temsil ediyor olabilirler. Hepsi de uzun, oval, bipolar ve mikrovillusları (dendritleri) tad gözeneğine açılan hücrelerdir. Mikrovilluslar ağız boşluğu ile temasta olan tek reseptör bölümleridir.Şekil 32-13

Hücreler bazal kutuplarında primer tad aferentleri ile inerve olurlar. Tad hücreleri epitel olmalarına karşın aferentler ile kimyasal sinaps yapabilecek donanımdadır. Ayrıca, voltaja bağımlı sodyum, potasyum ve kalsiyum kanalları sayesinde, uyarılabilir ve aksiyon potansiyeli oluşturabilir özelliktedirler.Dört Farklı Tad Modalitesinin Algılanmasına Çeşitli Mekanizmalar Aracılık Eder.

Tad sistemi, dört temel uyaranı ayırd eder: Acı, tuzlu, ekşi ve tatlı. Bazılarına göre, umami adı verilen monosodyum glutamat beşinci tadı temsil eder. Bu tadların her birinin transdüksiyonlarının farklı moleküler mekanizmaları elektrofizyolojik, biyokimyasal ve moleküler biyolojik yaklaşımlarla araştırılmıştır (Şekil 32-14). Ayrıca, iki uyaran, farklı mekanizmalarla aynı tad duyumunu hissettirebilir. Dahası, aynı tad etkeninin tadını almak için kullanılan mekanizmalar, omurgalılarda, türden türe farklılık gösterebilir.

Genelde, tad etkeni, apikal membrandaki iyon kanalları veya özgül reseptörlerlerle etkileşir. Jeneratör potansiyeller, tad hücresinde aksiyon potansiyeli oluşturur, voltaja bağımlı kanallardan hücre içine kalsiyum girer ve nörotransmiter salımı ile sinaps gerçekleşir. Alternatif olarak, sitozolik kalsiyum da serbestlenebilir. Tatlı              İki ayrı mekanizma aracılık edebilir (Şekil 32-14). 1) Kemirgenlerde, G protein ile eşleşen reseptörün uyarılması ile cAMP düzeyleri yükselir, kinaz aktive olur, potasyum kanallarını fosforiller ve inaktive (bloke) eder, depolarizasyon oluşur. 2) Bazı yapay tadlandırıcılar, inozitol trifosfat artışını uyarır, hücre içi depolardan kalsiyum salımını tetikler.3) G protein gustdusini bulunmayan mutant farede tatlıya yanıtlar normal değildir. Bu protein, görsel sistemdeki siklik nükleotid yıkıcı transdüsine benzer. Tatlı tadın transdüksiyonunda, cAMP oluşum ve yıkılımı ile inozitol trifosfat dönüşümünün katkısı henüz tam olarak açıklanamamıştır.Şekil 32-14Acı

Acı tad genellikle toksik bileşiklerle ilişkilidir ve koruyucu olarak evrimleştiği düşünülür. Bu tadı veren etkenler, divalan katyonlar, bazı amino asidler, alkaloyidler ve bilinen en acı bileşik denatonyumdur ve moleküler heterojenite gösterirler. Kinin, membrandan geçebilir; detonyum geçemez. Yani acılar için de bir kaç mekanizma vardır.

Denatonyum, bir G proteinle eşleşen reseptörü uyarınca inozitol trifosfat aktive olur ve hücre içi kalsiyum serbestleşir (Şekil 32-15). Bu, hücre içi kalsiyum görüntüleme ile ortaya konmuştur.Şekil 32-15 

Bazı acı reseptörleri de tatlı reseptörleri gibi gustdusin ile eşleşir. Bu protein fosfodiyesterazı uyarır, hücre içi cAMP ve cGMP düzeyleri düşer. Gustdusin geni dışlanmış farelerde acı algısı da bozulmaktadır.

Kinin benzeri bileşikler apikal yerleşimli potasyum kanallarını bloke eder. Bu kanalları bloke eden bir çok madde acıdır.Tuzlu

Tuzlu uyaranlar, örneğin NaCl, en azından kısmen, apikal amilorid-duyarlı sodyum kanallarından elektrokimyasal gradyan yönünde difüze olur, depolarizasyona yol açar. Bunun kanıtı, amiloridin tuz tadını almayı, korda timpani yanıtını engellemesidir. Potasyum tuzlarının transdüksiyonu da, apikal kanallardan potasyumun hücre içine girişi ile olur. Farklı sodyum tuzlarının, tad hücrelerindeki sıkı bağlantılardan geçebilme özelliklerindeki farklılık, tad çeşitliliğini açıklar. Ekşi

Apikal iyon kanallarının protonlar ile blokajı transdüksiyonu sağlar. �Mudpuppy�de (küçük bir amfibi) ekşi etkeninin apikal potasyum kanallarını hidrojen iyonu ile bloke etmesi suretiyle (depolarizasyon oluşması sonucu) algılanır (Şekil 32-14 ve 32-16). Hamsterde, amiloride duyarlı sodyum kanallarından hidrojen içe girişi ile transdüksiyon gerçekleşir. Bu kanalların, salya sodyum yoğunluğu düşük olduğunda, protonlara geçirgen olduğu bilinmektedir. Sodyum yoğunluğu yüksek olduğunda, protonlar, sodyum kanallarını bloke eder ve NaCle yanıtı  engeller. İnsanda, asidler tuz tadı yoğunluğunu azaltır.Umami  

Monosodyum glutamat, beyinde de dulunduğu söylenen özgül bir metabotrop reseptörü uyarır. Özetle, tad hücreleri, iki genel kategoriye ayrılır: Özgül bir membran reseptörü ve ikinci haberci sistemi olanlar ve

membranı doğrudan geçen veya iyon kanallarını bloke edenler. Salyadaki (tad etkeni bağlayan) proteinler, molekülleri yoğunlaştırıp, (özellikle suda çözünenleri) membrandan geçirerek veya uzaklaştırarak tad duyusu modülasyonu sağlarlar.Tad Bilgisi Talamusta Bilgi İşleme Uğrayarak Kortekse Ulaşır

Farklı tad hücrelerinin farklı tad uyaranlarına yanıt verdiğine ilişkin bazı kanıtlar vardır. Ancak, her bir hücrenin yalnızca tek bir tada mı, yoksa tadların bileşimine mi yanıt verdiği bilinmemektedir. Her tad hücresi, tabanında, primer gustator liflerin periferik dalları ile inerve olur (Şekil 32-13C). Her duysal lif bir çok kez dallanır, çok sayıda tad tomurcuğu ve bunlardaki tad hücresini inerve eder. Tad hücrelerinden nörotransmiter salınması ile duysal liflerle sinaps gerçekleşir; burada oluşan aksiyon potansiyelleri beyine doğru iletilir.

Dilin üçte iki ön tarafındaki fungiform papillalar, periferik dalları, VII. kranyal sinir fasyalisin korda timpani dalı içinde seyreden genikülat gangliyon duysal nöronları tarafından inerve edilir (Şekiller 32-12 ve 32-17). Dilin arka üçte bir bölümündeki tad tomurcukları ise, periferik dalları, IX. kranyal sinir glossofarengeusun lingual dalı içinde seyreden petrozal gangliyon duysal nöronları tarafından inerve edilir. Damaktaki tad tomurcukları, fasyalisin büyük yüzeysel petrozal dalı ile, epiglot ve özefagus tad tomurcukları ise, X. kranyal sinirin süreiyor larengeal dalı ile inerve edilir. Bu sinirlerden bazıları, dilde, tomurcukların çevresinden somatoduysal aferentler de içerir.

Bu sinir lifleri, bulbustaki traktus solitaryusa girer (Şekil 32-17) ve soliter çekirdek ön ve dış tarafındaki tad alanında bulunan ince bir sutün halindeki nöronlarla sinaps yapar.

Buradaki nöronların uzantıları ise, talamustaki ventral posterior medial çekirdek bölgesinde bulunan küçük hücrelerde (parvoselüler) sinaps yaparlar. Burada, taddan sorumlu hücreler, dilin diğer modaliteleri ile ilişkili nöronlardan ayrılan bir yerleşim gösterir.

Talamus parvoselüler hücre uzantıları, ipsilateral serebral korteks anteriyor insula ve frontal operkulumuna projekte olur (Şekil 32-17). Bu bölge, dilin somatoduysal (deği, ağrı ve sıcaklık) temsilinin rostralindedir. Bu projeksiyon, tad algısı ve ayırımından sorumlu yapı ve düzenlenme olarak kabul edilir.

Bir dönem, farklı tad modalitelerine özgül duyarlığı olan hücrelerin dilin dört ayrı bölgesinde yoğunluştuğu kabul edilmekteydi. Oysa, bu gün, bu hücrelerin dağınık ve yaygın yerleştiği bilinmektedir. Ancak, topografik yerleşim farklılığı, soliter çekirdek, talamus ve korteks için geçerli bir özelliktir. Farklı Tad Duyumları, Aferent Lif Popülasyonundaki Farklı Aktivite Örüntülerinden Kaynaklanır            Tad sistemi tad uyaranlarını nasıl ayırt edebilmektedir? Hayvanlarda tek tad aferent lifindeki elektrofizyolojik çalışmalar bu konuda bilgi sağlamıştır. Bun lara göre, bir lif, tek bir uyarana en iyi yanıtı oluştururken diğer uyaranlara daha az da olsa farklı derecelerde yanıt verebilmektedir. Örneğin tuzluya şiddetle yanıt veren liflerin ekşi asidlere, ekşiye anlamlı yanıt verenlerin de acılara da yanıt vermesi gibi (Şekil 32-18).Şekil 32-18

Bu deneyler, her lifin, belirli bir yanıt özgüllüğü bulunan tad hücre popülasyonundan sinyal aldığını düşündürmektedir. Aynı bulgular, ayrıca, farklı tadların tüm lif popülasyonundaki farklı örüntüler ile veya farklı, ancak, örtüşen lif grupları ile kodlandığını da düşündürmektedir. Bu yönü ile tad kodlaması, görsel ve işitsel kodlamaya benzemektedir.  Lezzet Duyumu (Algısı) Güstatör, Olfaktör ve Somatoduysal Girdilerin Bileşiminden Oluşur            Yiyeceklerin lezzeti, büyük ölçüde, olfaktör sistemin sağladığı bilgilerle oluşur. Yiyecek ve içeceklerin salınan uçucu moleküller, çiğneme ve yutma sırasında, dil, yanaklar ve boğaz tarafından burun boşluğunun gerisine pompalanır. Olfaktör epitelyum, tad duyumuna çok belirgin bir katkıda bulunmasına karşın, biz, tadı, burnumuzda değil, ağzımızda duyarız. Bu

lokalizasyonda somatoduysal sistem de rol alır ve dilin somatoduysal uyarımı ile koku etkenlerinin retronazal pasaja geçişinin eşzamanlı olması, bu moleküllerin �sanki ağızdaki lezzet gibi� algılanmasına neden olduğunu düşündürür.             Tad duyumlarının sıklıkla somaduysal bileşenleri de vardır. Yiyeceklerin kıvamı, sıcaklığı, baharat ve mentol içeriği ile karbonasyon özelliği bu bileşenler arasındadır�Genel Özet

          Principles of Neural ScienceHAREKETİN DÜZENLENMESİClaude Ghez & John KrakauerMotor Sistemler Refleks, Ritmik ve İstemli Hareket Oluştururlar

Refleks ve Ritmik Hareketler Stereotipik Örüntülü Kas Etkinliği ile Oluşurİstemli Hareketler bir Amaca Yöneliktir ve Geri- ve İleri-bildirim Mekanizmaları Sonucu Yineleme ile Gelişir

İstemli Hareketler Psikofiziksel İlkelere UyarMotor Hareketlerin Bazı Ortak Özellikleri Vardır ve Motor Programlar Tarafından YönetilirTepkime Zamanı Süreçlenen Bilgiye Göre Değişirİstemli Hareketlerde Hız ile Kesinlik (İncelik) TersBağıntılıdır

Motor Sistemler Hiyerarşik Düzenlenmiştir

Omurilik, Beyin Sapı ve Önbeyinde Giderek Daha Karmaşık Özellikte Motor Devreler BulunurSerebellum ve Bazal Gangliyonlar Kortikal ve Beyin Sapı Motor Sistemleri EtkilerMotor Yolakların Lezyonları Pozitif ve Negatif Belirtilere Yol Açar

Spinal Motor Nöronlar Hareket Eylemini Yerine GetirirBeyin Sapı Spinal Motor Devrelerin Etkinliğini Etkiler / DeğiştirirSerebral KorteksBeyin Sapı ve Omurilikteki Motor Nöronların Etkinliğini Etkiler / Değiştirir

Serebral Korteks Spinal Motor Nöronlarına Hem Doğrudan, Hem de Dolaylı Yoldan EtkirSerebral Korteks Beyin Sapı Motor NöronlarınaKortikobulber Yolak Aracılığı ile EtkirMotor Korteks Hem Kortikal, Hem de SubkortikalGirdilerden Etkilenir

Genel ÖzetGiriş Daha önceki derslerde, beynin, farklı duysal sistemlerden gelen bilgileri bütünleştirerek, nasıl evrenin iç temsilini yapılandırdığını gördük. Bu temsil, amaca yönelik hareketlerde, motor sistemlerin tasarımlayıp, eşgüttüğü ve eyleme geçirdiği motor programların çerçevesini oluşturur. Bu derslerde, beynin ve omuriliğin motor sistemlerinin nasıl denge ve postürü sağlayıp, sürdürdüğünü, beden, kollar, bacaklar ve gözleri nasıl hareket ettirdiğimizi ve konuşma ve beden dili ile nasıl iletiştiğimizi göreceğiz. Fiziksel enerjiyi nöral işaretlere dönüştüren duysal sistemlerin tersine, motor sistemler, nöral işaretleri, kaslarda kasılma gücüne dönştürerek hareketleri oluşturur.          Bir balerinin başarılı pivotu, bir tenisçinin bekhendi, bir piyanistin parmak tekniği, okuyucunun eşgüdümlü göz hareketleri, hiçbir robotun yaklaşamayacağı, olağanüstü derecede motor beceri gerektirir. Ancak, bir kez eğitildiklerinde, motor sistemler, tüm bunları büyük bir rahatlıkla ve büyük bölümünü otomatik olarak ortaya koyarlar.          İnsanların, bir yandan bilişsel bir işlev görürken bir yandan da beceri gerektiren hareketler yapabilmesi � örneğin, araç kullanırken düşünmek veya yürürken konuşmak gibi � esneklik ve başka hiçbir hayvanda bulunmayan beceriler gerektirir. Başka bir çarpıcı özellik de, en karmaşık bir motor iş sırasında bile gerekli eklem hareketleri ve kas kasılmalarını hiç düşünmeden ortaya koyabilmemizdir. Belirli bir işi (araba sürmek, bazı hareket dizinlerini tasrımlamak, belirli bir anda hareket etmeye karar vermek) yerine getirme niyetimizin farkında / bilincinde olsak bile, hareketlerimizin ayrıntıları genelde otomatik olarak ortaya çıkar: Aynı, bir tenisçinin servis atarken, hangi kaslarını hangi sıra ile etkinleştireceğini bilmesi veya bunun bilincinde olması gibi� Hatta, eğer, böyle bir davranışa girilirse, sporcunun performansı bozulacak / düşecektir. Yani, hareketin an be an kontrolünde, bilinçli süreçler gerekli değildir.           Otomatik olarak yerine getirilen normal hareketin akıcı, pürüzsüz ve zahmetsiz nitelikleri, görsel, somatoduysal ve postüral bilgilerin düzenli olarak motor sistemlere �akmasına� bağlıdır. Görme, hareketi yönlendirmede özellikle önemlidir ve nesnelerin konum ve biçimlerine ilişkin kritik bilişsel bilgi sağlar. Görmeyenler, uzamı, daha uzun süreçleme zamanı gerektiren değisel ve kinestetik ipuçları ile araştırır ve belleklerindeki temsillere dayalı olarak hareket ederler. Benzer biçimde, kol ve bacaklarda somatik duyu kaybı olunca, postür ve hareket düzensizlikleri ortaya çıkar. Vestibüler duyu kaybı da denge ve yönelim (oryantasyon) bozukluğuna neden olur.          Motor işlerin daha karmaşık yönleri ile motor hiyerarşinin daha yukarı düzeyleri ilişkilidir. Bu motor temsil hiyerarşisi, buna koşut duysal girdi hiyerarşisine dayanır; yukarı gittikçe özütlenen duysal bilgi daha karmaşıklaşır. Hiyerarşi ilkesi, ilk kez, XVIII. Y.Y. da, önbeyin ve beyin sapından ayrılan omuriliğin de bazı düzenli hareketleri yapabildiğinin gösterilmesi ile doğmuştur. Görece otomatik davranışlar, soluma veya koşma gibi ritmik hareketleri olduğu kadar, diz germe veya öksürme gibi refleksleri de içerir. Duysal uyaranlara karşı örüntülenmiş yanıtlar, kesinin düzeyine göre farklılık gösterir. Bu nedenle, bu farklılıklar, bir lezyonun düzeyi ve aferent - eferent yolakların bütüncüllüğüne ilişkin önemli klinik belirleyici bilgi sağlarlar.           Refleksler ve otomatik ritmik hareketler, istemli hareketlerdeki sonsuz çeşitliliğin aksine, son derece stereotipik olduğundan, önceleri, bu ikisinin nicel farklılığı olan nöronal mekanizmalarla kontrol edildiği düşünülmüştü. Ancak, XX. Y.Y. ın başında, İngiltere�de Charles Sherrington, istemli hareketin, beyin tarafından birleştirilen refleks yanıt zincirlerini temsil ettiğini ortaya attı. Bu doğru olmasa da, omurilik, refleksleri eşgüden yerel devreler içerir ve aynı devreler, daha yüksek merkezler tarafından yönetilen daha karmaşık istemli hareketlerde de rol alır.          Bu bölümde, önce, çeşitli sınıf hareket ve eylemleri yöneten ilkeleri gözden geçireceğiz. Hareketin motor psikofiziksel araştırmalarının niyet edilmiş hareket ile performans arasındaki kantitatif ilişkiyi nasıl açıkladığını öğreneceğiz. Bu araştırmaların yasa-benzeri sonuçları, motor sistemlerin işleyişini aydınlatacak. Yalın kas kasılmalarından ince ve karmaşık amaçlı hareketler oluşturabilen motor sistemlerin � yerel spinal refleks devrelerden beyin sapı ve serebral korteks devrelerine kadar � anatomik düzenlenmesini inceleyeceğiz.Motor Sistemler Refleks, Ritmik ve İstemli Hareketler Oluşturur

Farklı duysal modaliteler olduğu gibi, hareketin de birbirinden farklı üç kategorisi vardır: Refleks, ritmik ve istemli�

Refleks ve Ritmik Hareketler Stereotipik Örüntülü Kas Etkinliği ile OluşurRefleksler, periferik uyaranla ortaya çıkan, istemsiz eşgüdümlü kas kasılması ve gevşemesi örüntüleridir. Tipik olarak, üst

merkezlerden omuriliğe inen motor yolakları kesilen hayvanlarda (kesi düzeyine göre deserebre veya spinal hayvanlar) gösterilmişlerdir. Farklı reflekslerdeki spasyal ve temporal kasılma örüntüleri, uyarılan duysal reseptör tipine göre değişik olarak ortaya çıkar. Kas reseptörleri germe reflekslerinin, deri reseptörleri geri çekme reflekslerinin oluşmasına aracılık eder. Reflekslerde, bir uyarana yanıt olarak kasılan belirli kaslar, uyaranın yerine göre değişir. Buna, yerel işaret gerçekliği denir. Dış koşullar aynı kaldığı sürece, belirli bir uyaran, tekrar tekrar aynı yanıta yol açar. Ancak, hem yanıtın şiddeti, hem de reflekslerin yerel işareti modüle edilebilir; bu mekanizmalar, davranışın bağlamına göre, aferent lif bağlantılarının örüntülerini spinal ara nöronlara ve motor nöronlara dönüştürür. Refleksler 36. Bölümde daha ayrıntılı incelenecektir.          Spinal reflekslerde girdiler ile çıktılar arası bağlantıları anlamak çok önemlidir çünkü motor sistemler, karmaşık amaçlı hareketlerde kasları eşgütmek için bu devreleri kullanır. Ayrıca, çeşitli spinal refleksler, aferent-eferent yolak bütüncüllüğünü ve bir lezyonun düzeyini tanımlamak için klinik testlere tabi tutulur.          Yinelenen ritmik motor örüntüler, çiğneme, yutma, kaşıma ve dört ekstremiteli lokomosyonda, iki yanlı, sıralı ve değişken fleksör ve ekstansör kasılmalarını içerir. Bu hareketlerin devreleri, omurilik ve beyin sapındadır. Bu örüntüler bazan kendiliğinden oluşabilse de, daha çok, periferik uyaranlarla ortaya çıkar.İstemli Hareketler Amaca Yöneliktir ve Tekrar ile Geri- ve İleri-bildirim Mekanizmaları Sonucu Gelişirler

Reflekslerin aksine, istemli hareketler, özgül bir amacı gerçekleştirmek üzere başlatılır. İstemli hareketler tabii ki dış olaylarla başlatılabilir; örneğin, trafik lambası kırmızı yanınca frene basar, havalanmış bir top gördüğümüzde yakalamak için koşarız. İstemli hareketler, tekrar ile gelişir çünkü, çevredeki fiziksel engelleri aşmayı / dışlamayı öğreniriz.

Sinir sistemi bu dış �müdahilleri� aşmayı / düzeltmeyi iki yolla öğrenir. Birincisi, duysal sinyalleri monitörler ve bu bilgiyi doğrudan o kol veya bacağına etkiyecek biçimde kullanır. Bu an be an kontrole geribildirim (dönüt) denir. İkincisi, sinir sistemi, aynı veya farklı - örneğin görme, işitme ve deği gibi � duyuları, bu müdahilleri saptamak ve deneyime dayalı proaktif stratejiler başlatmak için kullanır. Bu moda da ileri-bildirim denir. Bu iki kontrol biçimi için gereken bilgi işlemi kavramak, motor sistemlerin postür ve hareketi nasıl kontrol ettiğini anlamanın temelini oluşturur.

Geri bildirimli kontrolde (servo-kontrol da denir) sensörlerden gelen sinyaller, referans sinyali olarak temsil edilen, istendik bir durum ile karşılaştırılır. Aradaki fark veya hata sinyali, çıktıyı düzeltmek / ayarlamak için kullanılır (Şekil 33-1A). Negatif veya orantılı geribildirim sisteminde, �saptanan� hata, anında, çıktıda telafi edici değişiklik oluşturur. Sistem kapalı bir devre olduğundan, geribildirim sisteminin kendi çıktısı, referans sinyalini değiştirmek suretiyle değiştirilebilir. Bu durum, termostat ile sıcaklık kontrolüne benzer.

Geribildirim sistemleri kazançları ile karakterizedir. Yüksek kazançlı sistemde, optimal hedef durumdan sapmaları en aza düşürmek üzere çok büyük bir çaba vardır. Ancak, yüksek kazançlı sistemler, eğer devre boyunca büyük gecikmeler (örneğin, duysal - ara nöron(lar) � kas � kasılmada değişiklik arası gibi) ortaya çıkıyorsa, kararsız olabilirler. Bir sistemin girdi ve çıktısı arasındaki gecikmeye evre farkı (faz lag) denir. Eğer bu farklar uzun ve dış koşullar hızlı değişiyorsa, özgül geribildirim düzeltmeleri, gerçekleşmeleri gereken zamana kadar gerekeni yapmaya uygun / yeterli değildirler. Bir çok geribildirim sisteminde, kazanç görece düşük tutulur ki, koşullar değişirse, düzletmeler büyük hatalar oluşturmasın. Düşük kazançlı sistemlerde ise, müdahillerin etkileri yavaş düzeltilir çünkü, küçük düzeltmeler yinelenmek zorundadır.

Geribildirim özellikle ekstremitelerimizin pozisyonunu veya tuttuğumuz nesneye uyguladığımız kuvvetin sürdürülmesinde önemlidir. Kaslardaki çok duyarlı mekanoreseptörler (kas iğcikleri) ve parmak uçlarındaki deri aferentleri, bu işler için kritik geribildirim sinyalleri sağlarlar. Bu bilgiden yoksun kalan hastalarda çok belirgin postür ve hareket bozuklukları çıkar. Bu bilgi, mekanoreseptörlerden sinyal taşıyan geniş çaplı liflerin haraplandığı durumlarda kesintiye uğrar. Böyle hastalar, ne dokunduklarını hisseder, ne de eklem hareket ve pozisyonunu algılayabilirler; ellerini bir pozisyonda koruyamaz veya bir nesneyi sürekli tutamazlar; birkaç saniye sonra ekstremitelerinde güç ve pozisyonu �kayar�; oysa, kas yorgunluğu söz konusu değildir.Şekil 33-1

Geribildirim sistemlerinin aksine, ileri-bildirimli kontrol, müdahil etkenlerden önce davranır. Soğuk bir yere girince, henüz üşümeden, hemen ateş yakar veya pencereleri kapatırız. Bu tür kontrole açık devre kontrol denir; yani, geribildirim duysal sinyalleri yanıtın zamanlamasını doğrudan etkilememektedir. Bu terim yanıltıcı olabilir � sanki, bu devrelerde, duysal sinyallerin hiç yeri yokmuş gibi� Oysa, ileri-bildirimli kontrol, en az deneyimler kadar, duysal sinyallere de bağımlı çalışır (Şekil 33-1B). Bu nedenle, �önleyici� kontrol terimi daha uygundur.

İleri-bildirimli kontrol, postür ve hareket kontrolünde çok kullanılır. Ayakta dururken bir kolumuzu kaldırmak istersek, bacaklarımızdaki kasları, kolumuzdakilerden önce çalıştırırız ki, ağırlık merkezindeki kayma bizi düşürmesin. Ekstremitelerde hiçbir hareket olmadığında bile, soluma sırasında değişen ağırlık merkezini telafi etmek  için bacaklardaki kaslar sürekli kasılır.

Deneyim, ileri-bildirimli kontrolde önemlidir. Bir topu yakalama eylemi, bir görsel tetiklenmiş ileri-bildirimdir. Topun yörüngesinin başlangıç bölümüne ait görsel bilgiyi, topun seyrini �kestirmek� / öngörmek üzere kullanırız. Ancak, top, elimize dokunduktan ve pozisyonunu etkiledikten sonra geribildirim ile el pozisyonu ayarlanacaktır. İleri-bildirim mekanizması, bizim, topun etkisini hesaplayıp, ona göre karşılayacak elimizin kaslarını, tam top değecekken kasmamızı sağlar (Şekil 33-2). Top yakalayıcı (kaleci), deneyimini (yerçekimi nedeniyle topun sürekli ivme kazandığı bilgisini) kullanarak, kasılmalarını en uygun biçimde zamanlar.Şekil 33-2

Etkiden sonra ne olur? Normalde, bir kasın hızlı gerilimi, spinal devrelerle kontrol edilen bir refleksi uyarır; gerilen kas kasılır, antagonisti gevşer. Fakat, havadaki bir topu yakalamayı bekleyen kişilerde, topun etkisi ile oluşan ani gerilim, hem agonist hem de antagonist kasta kasılmaya neden olur. Bu kasılmalar, dirsek eklemini sabitler ve destekler. Yalnızca, spinal devreler, böylesi hızlı geribildirim uyarlamaları yapabilirler.

Top yakalamak örneği, hareketin ileri-bildirimli kontrolündeki üç ilkeyi çok güzel ortaya koyar: Birincisi, ileri-bildirimli kontrol, hızlı hareket için şarttır. İkincisi, sinir sisteminin, duysal olayların sonuçlarını öngörme yetisine bağlıdır (top nereye düşecek?). Üçüncüsü, ileri-bildirimli mekanizma, omurilikte geribildirim mekanizmasının işleyişini değiştirebilir / tamamlayabilir.İstemli Hareketler Psikofiziksel İlkelere Uyar

Motor sistemlerin işi, duysal sistemlerin tersidir. Duysal süreçleme, evrenin veya beden durumunun içsel temsilini oluşturur, fakat, motor süreçleme bir içsel temsil veya bir hareketin istendik sonucu ile başlar. Psikofiziksel analiz, duysal sistemlerin yetenek ve sınırlarını ve beynin nasıl istemli hareket oluşturduğunu anlamaya yardım eder.           Psikofiziksel araştırmalarda, bir sinyal verilince, özgül bir işi / ödevi (düğmeye basmak, işaret etmek, bir şeye doğru uzanmak) yapan bir özne incelenir. Işık veya ses ipuçları ile öznenin bir yanıtı geciktirmesi veya değiştirmesi sağlanır. Davranışa aracılık eden fizyolojik devreleri anlamak için, uyanık primatlarda, psikofiziksel çalışmaları, beyin görüntüleme veya tek nörondan (�tek birim�) ekstraselüler yazdırma verileri ile birleştirmek gerekir.           Psikofiziksel araştırmalar, istemli hareketin, öğrenme ile modifiye edilebilen belirli yasalarla yönetildiğini göstermiştir. Bunlardan üçü özellikle pratik önemleri nedeniyle iyice araştırılmıştır: 1) Beyin, kullanılan özgül efektörden veya özgül yöntemden bağımsız olarak motor hareketlerin sonuçlarını temsil eder. 2) Bir uyarana yanıt vermek için gereken zaman, işi yerine getirmek için işlenmesi gereken bilgi miktarına bağlıdır. 3) Bir hareketin hızı ile uygunluğu / kesinliği / inceliği ters bağıntılıdır.

İstemli Hareketler Belirli Değişmez Özelliklere Sahiptir ve Motor Programlar Tarafından Yönetilir          1950lerin başında, psikolog Donald Hebb, tek tek motor hareketlerin, farklı olarak ortaya konsalar bile, önemli ortak özellikleri paylaştığını gözlemlemiştir. Örneğin, el yazımız, harf büyüklükleri veya yazmakta kullanılan beden bölümleri ne olursa olsun, oldukça benzer görünümdedir (Şekil 33-3). Hebb, bunu motor eşitlik olarak adlandırmıştır.Şekil 33-3           Yani, amaçlı bir hareket, beyinde, bir dizi eklem hareketi veya kas kasılması olarak değil de, bir tür soyut biçimde temsil edilmektedir. Elin, hedefi yönündeki doğrultusu, başlangıç veya son pozisyonundan bağımsız olarak, oldukça düzdür. Hedef yaklaştıkça, elin hızı önce artar, sonra sıfırlanır. Tersine, eklemlerin sıralı hareketi (omuz, dirsek, bilek) oldukça karmaşıktır ve başlangıç ve son pozisyona göre değişir. Tek bir eklemde rotasyon, elde bir kavis oluşturacağından dirsek ve omuz eklemleri de buna uymak zorundadır ki düz bir doğrultu oluşabilsin. Bazı doğrultularda, dirsek, omuzdan, bazılarında omuz dirsekten daha çok dönmek zorundadır. El, gövdenin bir yanından ötekine hareket ederken, tam ortada, bir veya iki eklem yön değiştirmek zorunda kalabilir (Şekil 33-4).Şekil 33-4          Eğer beyin, eyleminden önce, bir hareketin temsilini oluşturuyorsa, hareketin uzantısını mı tasarımlar, yoksa, sürekli olarak el ile hedef arasındaki uzaklığı ölçerek, görsel bilgiden yararlanıp, hedefe varıldığı anda, harekete son mu verir? Eğer, beyin, durmak için birinci derecede görmeden yararlansaydı, elin başlangıç hızı, farklı uzaklığa doğru hareketlerde oldukça benzer olacaktı. Oysa, el hareketinin hem hızı hem de kesinliği / uygunluğu hedefin uzaklığına göre orantılandırılmaktadır (Şekil 33-5). Yani, hareketin uzantısı, daha hareket başlamadan tasarımlanmaktadır. Buna motor program denir. Motor program hareketin uzamsal özelliklerini ve eklemlerin açılarını belirler. Tüm bunlar, topluca, hareket kinematiği olarak adlandırılır.  Program, ayrıca, istendik hareket için eklemleri oynatacak gerekli güçleri (tork) de belirlemek zorundadır. Buna hareket dinamiği denir. Şekil 33-5          Motor programlar, yalnız hareketin kinematik ve dinamik özelliklerini belirlemekle kalmaz, aynı zamanda, sinir sisteminin, belirli duysal bilgi örüntülerine karşı nasıl yanıt vereceğini saptar. Başparmak ve işaret parmağı arasında bir nesneyi kaldırırken, kavrama gücü ile el ivmesini, nesnenin beklenen kayganlık derecesi ve ağırlığına göre ve ileri-bildirimli kontrol ile ayarlarız. Deri reseptörlerinin beklenen derecede aktive olmaması kayganlığın belirtisidir ve kavrama gücü, geribildirimli kontrol ile hemen artırılarak (spinal devrelerle) nesnenin düşmesi engellenir. Bu devrenin, kaldırma sırasında �kontrol edildiği� düşünülür, çünkü, el dinlenme durumunda iken bu reseptörler uyarılsa bile böyle bir yanıt oluşmaz (şekil 33-6). Şekil 33-6          Sinir sistemi, karmaşık hareketleri, oldukça stereotipik spasyal ve temporal özellikleri bulunan temel birimlere ayırır. Örneğin, �sekiz� çizerken �sürekli� gibi gözlenen hareket, boyutları farklı, sabit süreli tek hareket parçalarından oluşur (Şekil 33-7). Hareketin yalın spasyotemporal birimlerine hareket ilkelleri veya hareket şemaları denir. Bilgisayar grafik programlarındaki çizgi ve biçimler gibi, bu şemalar da büyüklük, boyut ve zaman bağlamında ayarlanabilir. El veya makine ile yazmak, çizmek gibi karmaşık işlerin nöral temsillerinin, bu spasyotemporal elemanların depolanmış takımları olduğu düşünülür. Şekil 33-7Tepkime Zamanı İşlemlenen Bilgi Miktarına Göre Değişir

Reaksiyon zamanı bir uyaranın sunulması ile istemli yanıtın ortaya çıkması arasında geçen zamandır. Bu süre, aradaki nöral süreçlemeyi yansıtır. Ayrıca, nöral ileti uzaklığı ve uyaran modalitesi de önemli etkenlerdir.

Aynı uyaranla oluşturulan reflekse göre istemli hareket latansı belirgin derecede daha uzundur. Örneğin, proprioseptif uyaranlara istemli yanıt 80-120 ms alır. Tersine, kasta gerilmeye yanıt 40 ms dolayında oluşur. Farkı yaratan sinaps sayısıdır. Özellikle görsel uyarana istemli yanıt çok daha geçtir (150-180 ms) çünkü retinada pek çok sinaps vardır. Ne yazık ki, reaksiyon zamanından sinaps sayısını kestirmek olanaksızdır çünkü sinapsların sumasyon zamanları çok değişkendir.

Eğer özneler, belirli bir uyaran karşısında hangi yanıtı oluşturmaları gerektiğini biliyorlarsa, reaksiyon zamanı (RZ) çok kısalır. Eğer, çoktan seçmek zorunluğu varsa, zaman uzar. Buna seçim etkisi denir. Seçenek arttıkça etki güçlenir (Şekil 33-8A). Karmaşık işler için RZ 500-100 ms olabilir. Seçim etkisi gerçeği istemli hareketin bazı aşamalarla gerçekleştiğini gösterir (Şekil 33-8B). Bilgi işlem hızı, bir bilgi biti için 100-150 ms gecikme olarak hesaplanmıştır ki, küçük bir  kişisel bilgisayardakinden çok daha küçük bir orandır. Şekil 33-8

Şimdi biliyoruz ki, çoğul uyaranlar koşut yolaklarda işlemlenebilir (Pencere 33-1). Koşut işlemleme, seri nöral işlemlemenin yavaşlığını ortadan kaldırır. Öğrenme, bu sürecin etkililiğini geliştirir. Pencere 33-1 (Şekil 33-9 birlikte / aynı)İstemli Hareketlerde Hız ile Uygunluk / Kesinlik / İncelik Arasında Ters Bağıntı Vardır

1890larda psikolog Robert Woodworth, hızlı hareketlerin yavaş olanlara göre daha az kesin olduğunu göstermiştir. Çünkü, hızlı hareketlerde, geribildirimli düzeltme zamanı yetersizdir. Ancak bu, farklılığı tümüyle açıklamaya yetmez. Ayrıca, görsel geribildirim olmadan yapılan hızlı hareketler, hem kapsam hem de hız bağlamında daha da değişkendir.

Hız değişkenliğine etkili diğer etkenler: 1) Gücü artırmak için diğer motor birimlerin harekete geçirilmesi� Güç arttıkça, motor nöron sayı dalgalanmaları, güç ve hızda daha büyük dalgalanmalara yol açar. Bu orantısal ilişki, kontraktil gücün hemen tüm yelpazesinde geçerlidir ve hareketin hızındaki ve hedefin uzaklığındaki değişkenlikle birlikte seyreder (Şekil 33-10). Bu ters bağıntı, duysal sistemlerde geçerli olan duysal ayırımı temsil eden Weber-Fechner yasasına benzetilebilir. Şekil 33-10          Değişkenlik, öznelerin güçler ve ağırlıklara ilişkin tam bilgi sahibi olmamasından da kaynaklanabilir. Tekrarlara, hem hız hem de kesinlik geliştirilebilir (Şekil 33-11).Şekil 33-11          Beceri gerektiren spor yarışmaları ve diğer işlerde, beyin zaman içindeki ani değişikliklere (postür, dış yük) karşı bile bir esneklikle strateji geliştirir. Bu ilke, uzman atıcılarda kendini çok belirgin gösterir: Usta atıcılar (nişancılar) tetikleme hareketi ile istemsiz tremorlarını senkronize ederek hız ve kesinliği geliştirirler. Yalnızca acemiler, tetiği çekerken tremoru engellemek üzere ekstremitenin daha proksimal bölümlerini sıkı tespite gerek duyarlar. Motor Sistemler Hiyerarşik Olarak Düzenlenmiştir Omurilik, Beyin Sapı ve Önbeyin Sırası ile Daha Karmaşık Motor Devreler İçerirler

Motor sistemler, hız ve incelikle, refleks, ritmik ve istemli pek çok farklı motor işlevi yerine getirebilir; bu işlevsel düzenlenmelerindeki iki özelliğe bağlıdır. 1) Anatomik yapılar arasında, duysal ve motor bilgi işleminde hiyerarşik bağlantılar yer alır. Her düzeyde, karmaşık motor işleri yerine getirebilecek devreler bulunur. 2) Hareket ile ilgili duysal koşut olarak işleyen farklı sistemlerde süreçlenir (Şekil 33-12).          Omurilik en alt düzeydir. Lokomosyon ve kaşınma gibi refleks ve ritmik hareketlere aracılık eden devreleri içerir. Yüz, ağız ve boyundaki benzer hareketlerden sorumlu devreler beyin sapındadır. En yalın nöral devre monosinatiktir; yalnızca primer duysal nöron ve motor nöron içerir. Ancak, reflekslerin çoğu polisinaptiktir; devrede, ara nöronlarla sinapslar vardır.

          Aranöronlar ve motor nöronlar yüksek merkezlerden inen aksonlardan da girdi alırlar. Bu etkiler fasilitasyon vey inhibisyon yönünde modülasyonlara yol açar. Ayrıca, agonist-antagonist, çapraz düzenlemelerde çok önemli rol oynarlar. Tüm motor buyruklar sonunda motor nöronlarda toplanır / çakışır. Sherrington buna motor hareketlerin �son ortak yolağı� adını vermiştir.          İkinci düzey beyin sapıdır.   İki beyin sapı sistemi nöronları (mediyal ve lateral) serebral korteks ve subkortikal çekirdeklerden girdi alır ve omuriliğe uzatır. Mediyaldeki inici sistemler, görsel, vestibüler ve somatoduysal bilgiyi bütünleştirerek postürün korunmasını sağlar. Lateral inici sistemler daha distaldeki kasları yönetir ve amaca yönelik ince hareketlerden sorumludur. Diğer beyin sapı devreleri göz ve baş hareketlerini kontrol eder.           Korteks motor kontroldeki en üst düzeydir. Primer motor korteks ve bazı bazı premotor alanlar, kortikospinal yolak aracılığı ile doğrudan omuriliğe uzantı gönderir ve ayrıca, beyin sapından doğan motor yolakları da düzenler. Premotor alanlar, karmaşık hareket dizilerinin eşgüdüm ve tasarımı için önemlidir. Posteriyor paryetal ve prefrontal asosiyasyon kortekslerden bilgi alıp, primer motor kortekse ve omuriliğe aktarırlar.           Omurilik ve beyin sapındaki çeşitli refleks devreler korteksten gelen karmaşık yönergeleri yalınlaştırır. Yüksek merkezler, bazı devreleri uyarıp, bazılarını ketlemek suretiyle, daha aşağı düzeydeki duysal girdilerin, evrilen bir hareket sırasındaki temporal ayrıntılarının yönetilmesine olanak tanır. Agonist-antagonist aktivasyonunun zamanlaması yalnızca omurilik düzeyinde düzenlendiğinden inici sinyallerin de dakik ve iyi ayarlanmış olması germez. Spinal devrelerdeki eşgüdüm örüntüleri görece stereotipiktir. Servikal kesili bir kedi, eğer gövdesi desteklenirse, koşu bandında yürüyebilir, pençesine değen bir engeli aşabilir. Ancak, engelleyici nesne ona dokunmadan önkolunu kaldıramaz. Yani, motor korteks işlevselliği gerektiren görsel bilgiyi değil, ancak,  omurilik düzeyindeki yerel devreleri kullanabilir.Şekil 33-12 Serebellum ve Bazal Gangliyonlar Kortikal ve Beyin Sapı Motor Sistemlerine Etkiler          Üç hiyerarşik düzeye ek olarak, serebellum ve bazal gangliyonlar da kortikal ve beyin sapı alanlarına geribildirim devreleri ile önemli girdiler sağlar. Yine korteksin çeşitli alanlarından girdi alarak, talamus aracılığı ile kortikal motor alanlara ulaştırırlar. Bu iki yapının halka düzenindeki devreleri talamusun ayrı bölgerinde seyreder ve farklı kortikal alanlara yönelir. Benzer biçimde, korteksten bu yapılara gelen girdiler de ayrıdır. Serebellum ve bazal gangliyonlar, omuriliğe belirgin çıktılar sağlamazlar, ancak, beyin sapındaki projeksiyon nöronlarına doğrudan etkilidirler.          Hernekadar, serebellum ve bazal gangliyonların motor hareketlere tam katkıları kesin olarak bilinmese de, her ikisi de akıcı ve pürüzsüz hareket ve postür için gereklidir. Haraplandıkları zaman çok ciddi klinik belirtiler doğar. Bazal gangliyonların yıkıcı hastalıklarından Parkinson ve Huntington hastalıkları, istemsiz hareketlere, postür anomalilerine ve yakın zamandaki araştırma sonuçlarına göre ciddi bilişsel kayıplara neden olur. Yine bu doğrultudaki araştırma sonuçlarına göre, bazal gangliyonlar, güdülenme ve uyumsal davranış tasarımındaki rolü itibariyle daha çok önem kazanmaktadır. Serebellar devreler, ortaya konmakta olan hareketin zamanlama ve eşgüdümü ile motor beceri edinmede çok önemli rol oynar. Motor Yolakların Lezyonları Pozitif ve Negatif İşaretlere Neden Olur            XIX. Y.Y. da nörolog John Hughlings Jackson - ki çalışmaları, kortikal topografinin anlaşılmasına çok ışık tutmuştur � sinir sitemi lezyonlarının hem pozitif hem de negatif işaretler eyol açtığını da ilk anlayan kişidir. Negatif işaretler, örneğin kas gücü gii belirli bir kapasitenin yitirildiğini gösterir. Serbestleşme gerçekliği (release) de denen pozitif işaretler, davranışı düzenleyen nöronal devrelerdeki tonik ketlemenin ortadan kalkması ile ortaya çıkan anormal ve stereotipik yanıtlardır. Kedide, serebral kontrol ortadan kalkınca, olağan kafa ve boyun hareketleri, sağlam hayvanda görülmeyen gövde hareketlerine de neden olur.           İnsanlarda, korteks ve beyin sapından inen yolların kesintiye uğraması ile istemli harekette zayıflık (veya yitme) (negatif işaret) ve aynı zamanda, kas tonüsünde artma � ki spastisitenin temel etkenidir � ortaya çıkar (pozitif işaret). Deserebrasyon katılığında olduğu gibi bu durumda da germe reflekleri hiperaktiftir. Klinisyenler, sıklıkla, bir hastadaki güçsüzlüğün, korteksten inen sistemlerin tutulmasına mı, yoksa, motor nöronlar ve aksonlarının etkilenmesine mi bağlı geliştiğini tanımak, ayırmak durumundadır. Bunların sonucu aynı gibi görünse de, biribirlerinden ayıran üç önemli özellik vardır: 1) I. Motor nörona ilişkin tutuluş spastisiteye neden olurken, II. Motor nöronda bu görülmez (gevşek=flask=flasid). 2) II. Motor nöton tutuluşu denervasyon atrofisi ve kasta hacim azalmasına yol açar, oysa, I. Motor nöronda bu görülmez. 3) İnen yolların hasarında, ekstremite ve yüz kaslarında daha yaygın ve daha büyük kas grupları (örneğin fleksör) tutuluşuna yol açar, oysa, yerel bir grup II. Motor nöron yıkılımı daha dağınık ve parça parça tutuluşlara, hatta, bir kasın bazı liflerine sınırlı engellemelere neden olur. Sinir veya akson tutuluşları ise o sinirin trase ve inervasyon alanını seçici olarak etkiler. Spinal Motor Nöronlar Hareketin Eylemini Sağlar        Deri ve derin periferik reseptörlerden doğan primer aferent lifler, spinal gri maddenin çeşitli laminalarında sonlanmadan önce iyice dallanır ve burada dört tip nöronla bağlantılar oluşturur: 1) yerel aranöronlar � ki aksonlar kendi veya hemen bitişik segmentlere sınırlıdır, 2) propriyospinal nöronlar � ki aksonları daha uzak segmentlere uzanır, 3) projeksiyon nöronları � ki daha yüksek beyin merkezlerine yükselir ve 4) motor nöronlar � ki aksonları (merkez) sinir sistemini terkedip, kasları sinirlendirir. Sırası ile önce motor, sonra ara, en sonra propriyospinal nöronlar görülecektir.          Tek tek kasları inerve eden motor nöronların somaları, 1-4 spinal segment boyunca dikey kolonlar oluşturan motor nöron havuzları veya motor çekirdeklerde yeralır. Farklı motor çekirdeklerin spasyal düzenlenmesi proksimalden distale kuralına uyar; yani, en proksimal kaslarla ilgili olanlar en mediyalde, en distaldekilerle ilgili olanlar ise en lateraldedir. Bu düzen tüm omurilik boyunca geçerlidir (Şekil 33-13).Şekil 33-13          Mediyal ve lateral motor çekirdeklerin işlevsel özelleşmesi, yerel aranöronlarda da aynen yansır. Omurilik zona intermediyalisinin en mediyalindeki aranöronlar, gövdenin iki yanlı aksiyal kaslarını kontrol eden en mediyaldeki motor çekirdeklere uzanır. Daha lateraldekiler kalça kuşağı kontrolü, en lateraldekiler ise aynı tarafın en distal kasları ile ilgilidir (Şekil 33-13).

Propriyospinal nöronların aksonları omurilik beyaz maddesi boyunca aşağı ve yukarı doğru seyredip, birkaç segment ötedeki ara veya motor nöronlarda sonlanırlar (Şekil 33-13). Mediyal propriyospinal nöron aksonları ventral ve mediyal kolonlarda seyreder. Çok yaygın dallanma gösteren uzun aksonları vardır; bazıları, hemen tüm omuriliği katedip, boyun ve pelvis hareketlerinin eşgüdümünü sağlar. Bu düzen sayesinde, bir çok segmentten inerve olan aksiyal kaslar, postüral uyumu, eşgüdüm ile kolaylar.

Daha lateraldeki propsiyospinal nöronlar, daha az sayıdaki segmenti birbirine bağlar ve sonlanmaları daha seyrektir. Bu da, daha distaldeki kasların daha bağımsız davranmasını sağlar ve daha zengin çeşitlilik gösteren hareket örüntülerini olanaklı kılar. Omuz-dirsek kasları, elin farklı yönlerdeki uzanma hareketini yönetseler de, dirsek-bilek kaslarına göre daha stereotipik ve az çeşitli hareket oluşturabilir. Parmak bölümlerinin kontrolü ise en yüksek derecede farklılaşmayı gerektirir. Tek bir parmak boğumu hareketi bile farklı kasların çok farklılaşmış ve eşgüdümlü kasılmasını gerektirir.Beyin Sapı, Spinal Motor Devrelerin Etkinliğini Değiştirir / Tamamlar          Beyin sapı, fasyal kaslarla ilgili motor çekirdeklerin yanısıra, spinal gri maddeye uzanan bir çok nöron grubu içerir. Bu uzantılar, Hollandalı nöroanatom Hans Kuypers tarafından iki temel sisteme ayrılmıştır: Lateral ve mediyal beyin sapı yolakları�          Mediyal yolaklar temel postüral kontrol sistemini sağlar. Bunlar filogenetik olarak en eski inici sistemi oluşturur ve başlıca üç temel yolak içerir: 1) vestibülospinal (mediyal ve lateral), 2) retikülospinal (mediyal ve lateral) ve 3) tektospinal yolaklar� Bu yolaklar, omuriliğin ipsilateral ventral kolonu içinde iner ve başlıca, zona intermediyalisin ventral bölümündeki ara ve propriyospinal nöronlarda sonlanır ve

aksiyal ve proksimal kas kontrolünde rol alır (Şekil 33-14A). Bazıları, doğrudan motor nöronlarda sonlanır � özellikle, aksiyal kasları kontrol eden mediyal çekirdeklerde� Her bir akson sonlanmasına ait geniş alan bulunması önemlidir, çünkü böylece, işlev yönünden ilişkili birçok motor çekirdek ile ilişki kurulmuş olur.           Lateral beyin sapı yolakları, daha çok, uzanma ve manipülasyon gibi amaca yönelik hareketlerle ilgilidir. Bunlar, gri maddenin dorsolateral bölgesindeki aranöronlarda sonlanır ve böylece ekstremitelerin distal kaslarını kontrol eden motor nöronlarını etkiler. Beyin sapından inen ana lateral yolak, rubrospinal yolaktır; ortabeyindeki nükleüs ruberin manyosellüler bölümünden doğar, bulbustan geçer ve omurilik lateral kolonunun dorsal bölümünde aşağıya yolalır (Şekil 33-14B).  Kedi ve maymunda bu yolak nesneleri manipüle etmek için distal ekstremite kas kontrolünde önemlidir. Antropoyid (insansı) maymunlarda ve insanlarda, bu işlevi kortikospinal yolak üstlenmiştir. Şekil 33-14Serebral Korteks, Beyin Sapı ve Omurilik Motor Nöron Etkinliğini Değiştirir / Tamamlar

Karmaşık motor hareketlerin düzenlenebilmesi ve ince hareketlerin eyleme geçirilebilmesi serebral korteksin motor alanlarından doğan kontrol sinyallerine bağlıdır. Bu buyruklar iki yolakla iner: Kortikobulbar lifler, yüz kaslarını kontrol eden beyin sapı motor çekirdeklerine, kortikospinal lifler, gövde ve ekstremite kaslarını kontrol eden spinal motor nöronlara uzanır. Ayrıca, serebral korteks, inen beyin sapı yolaklarına etkiyerek, spinal motor etkinliği de dolaylı yoldan etkiler.Serebral Korteks, Spinal Motor Nöronları Doğrudan ve Dolaylı Etkiler          XIX. Y.Y.ın sonunda, Gustav Fritsch ve Eduard Hitzig, korteksin elektriksel uyarılması ile karşı tarafta hareketlerin ortaya çıktığını keşfetmiştir. Primat kortikal yüzeylerinin sistematik uyarılması ile, frontal alanlarda, gövdenin somatotopik haritası oluşturulmuştur. Ayrıca, kortikal kol veya bacak alan lezyonları, bunlara uyan servikal ve lumbal düzey omurilik akson dejenerasyonuna yol açmıştır. Bu da somatotopik alanların, omurilikteki beklenen hedeflere uzandığını göstermiştir. Primer motor korteks, presantral girustaki Brodmann 4tedir. Premotor alan Brodmann 6da da bazı motor haritalar tanımlanmıştır. Bu kortikal alanlardan kalkan aksonlar (yakl. 1 milyon kadar) kalın kortikospinal yolakta omuriliğe seyreder. Bu liflerin 1/3ü, 4ten, 1/3ü 6dan, kalanı da somatoduysal korteksten (3, 2, 1) � ki kaynağı arka boynuz olan aferent bilginin iletiminden sorumludur - doğar.          Kortikospinal lifler, kortikobulber liflerle birlikte, kapsula internanın arka ayağından geçerek ortabeyin ventral bölümüne ulaşır. Ponsta, daha ince demetlere ayrılarak pontin çekirdekler arası bağlantılar yapan yolları oluşturur. Sonra, bulbusta yeniden gruplaşarak piramisi (ventral yüzde) oluşturur. Kortikospinal yolakların %75-80i, bulbus-omurilik kavşağında, orta hattı geçip, çaprazlaşır. Bunlar, dorsolateral kolon içinde aşağıya iner; lateral kortikospinal yolağı oluşturur. Düz inen lifler (%20-25) ise, ventral kolonları oluşturur (Şekil 33-15).Şekil 33-15          Lateral ve ventral yolaklar da, beyin sapının lateral ve mediyal yolakları gibi, omurilik gri maddesinin hemen aynı bölgelerinde sonlanır. Lateral kortikospinal yolak, ağırlıklı olarak, ön boynuz lateralindeki motor çekirdeklerde ve zona intermedialis aranöronlarında sonlanır. Bu yolak, iki yanlı, ventromediyal hücre kolonuna ve bunlara komşu zona intermediyalis bölümlerine projekte olur. Aksiyal kas motor nöronları bu bölglerde yeralır.Serebral Korteks, Kortikobulbar Yol Aracılığı ile Beyin Sapı Motor Nöronlarına Etkir           Kafa ve yüz kaslarını kontrol eden kortikobulber lifler, beyin sapı motor ve duysal çekirdeklerinde (kranyal sinirler) sonlanır. İnsanlarda, kortikobulbar lifler, trigeminal, fasyal ve hipoglosal çekirdeklerin motor nöronları ile monosinaptik bağlantılar kurar. Trigeminal motor çekirdekler ve fasyal çekirdekler, her iki hemisferden projeksiyon alır. Yüzün üst bölümündeki kasların motor nöronları, iki hemisferden de eşit sayıda lif alırken, yüzün alt bölümündekiler, daha ağırlıkla karşı taraftan lif alır. Sonuç olarak, bir taraf kortikobulbar hasarı, karşı taraf alt yüz kaslarını olumsuz etkiler. Göz hareketleri farklı bir sistemle kontrol edilir.Motor Korteks Hem Kortikal Hem de Subkortikal Girdilerden Etkilenir          Korteksin motor alanlarına temel kortikal girdiler, prefronral, paryetal ve temporal asosiyasyon alanlarından kalkar, çoğunlukla, premotor ve süplemanter motor alanlarda odaklaşır. Ancak, primer duysal korteks ile primer motor kortekse de girdiler gelir. Diğer kortiko-kortikal girdiler, karşı hemisferden kalkar, korpus kallozumdan geçer; bunlar, iki hemisferdeki tıpkı alanları biribirine bağlar. Sağ ve sol parmak temsilleri kolllozal lifler almaz ve bu nedenle, birbirlerinden bağımsız işlev görürler. Daha ileride de görüleceği gibi, temel subkortikal girdiler, talamustan gelir. Talamusun motor düzenlenme ile ilgili girdilerini ise, bazal gangliyon ve serebellumdaki farklı çekirdeklerden ayrı yollarla gelen lifler oluşturur.Genel Özet

34                                                                                                                                                      Principles of Neural ScienceMOTOR BİRİM VE KAS HAREKETİ

Gerald E. Loeb & Claude GhezMotor Nöronlar Buyrukları Kas Liflerine İletirKas Liflerinin Kontraktil Mekanizması Sarkomerler ve Çapraz Köprüler Biçiminde Düzenlenmiştir

Sarkomerler Birbiri Arasına Girmiş Kalın ve İnceFilamanların BileşimidirKontraktil Güç Çapraz Köprüler TarafındanOluşturulurKasın Kontraktil Olmayan Bileşenleri, Kontraktil Elemanlara Kararlılık Desteği Sağlar

Kontraktil Güç, Herbir Kas Lifi Aktivasyonuna, Uzunluk ve Hızına Bağlıdır        Çapraz Köprü Oluşumu Kalsiyuma Bağlıdır          Çapraz Köprülerin Sayısı, Aktin ve Miyozin

Filamanların Binişme Derecesine BağlıdırÇapraz Köprülerin Oluşturduğu Güç, Sarkomerin Hızına BağlıdırYinelenen Kas Etkinliği Yorgunluğa Neden Olur

Üç Tip Motor Birim, Hız, Kasılma Gücü ve Yorgunluk Geliştirme Yönünden FarklıdırMotor Birim Belirli Bir Düzen İçinde Etkinliğe Katılır        Motor Birimlerin Elektriksel Özellikleri, Onların

Sinaptik Girdilere Yanıtlarını BelirlerKasılma Gücü, Etkinliğe Katılan Motor Birim SayısınaVe Bunların Ateşleme Hızlarına Bağlıdır

Hareketler, İskelet Eklemlerin Etkiyen Birçok Kasın Eşgüdümlü Çalışması ile Oluşur        Kaslar, Herbir Eklemde Farklı Etkilere Yol Açar          Eklemdeki Hızlı Tork Değişiklikleri, Agonist ve

Antagonist Kasların Sıralı Aktivasyonunu GerektirirEylemsizliği Yenmek İçin Kas Gücü GereklidirKas Gücü, Eklemlerde Sertlik Oluşturmak ÜzereKullanılabilirKaslar Birden Fazla Sayıdaki Eklemde Etkili Olabilir

Genel Özet��.insanoğlunun yapabileceğinin hepsi hareket ettirmektir; ister bir hece fısıldarken, ister bir orman devirirken tek eylemcisi kastır.�                                        Charles Sherrington, 1924 Giriş        Beyindeki mükemmel bilgi işlemin en temel sonucu / ürünü, iskelet kaslarını çalıştırmaktır. Hayvanlar, gövdelerinin bölümlerine istendik hareketleri yaptırabilme yetileri ile bitkilerden ayrılırlar. Ne zaman ve nasıl devinileceğine karar vermek sorunu ise büyük ölçüde, sinir sisteminin evrimleşmesinin sürücü gücü olmuştur. Bu bölümde, sinir sisteminde bilginin taşınmasını sağlayan elektriksel ve kimyasal sinyallerin nasıl olup da sonunda hareketi oluşturan güç ve yer değiştirmelere dönüştüğü incelenecektir.          En ilkel hayvanlar dahil tüm hayvanlarda hareket özelleşmiş kas hücreleri tarafından oluşturulur. Üç genel tip kas vardır: 1) Düz kaslar � başlıca, peristalsis ve kan akımı kontrolünü sağlayan içsel işlerde kullanılır. 2) Kalb kası � özellikle kan pompalamak içindir. 3) İskelet kasları � başlıca, kemikleri hareket ettirmek için kullanılır. Bu bölümde, özellikle memeli iskelet kasının düzenlenme ve nöral kontrolu işlenecektir.          Bu bölümün büyük bölümü, kas, tendon ve eklemlerin özellikleri ile ekstremite hareketlerini yöneten fizik yasaları ile ilgilidir. Bir işi yerine getirmek için beyin, bu özellik ve yasalara dayanan bir kontrol sorununu çözmek zorundadır. Çok sayıda bağlantılı segmentten oluşan bir sistemde kontrolün ne denli güç olduğunu (mükemel olması gerektiğini) anlamak (takdir etmek) için, endüstriyel robotlardaki muazzam bilgi işlem kapasitesine karşın, beklenmeyen durumlardaki (ki basit bir hayvan için bile sorun oluşturmaz) telafi edici davranış yetersizliklerini düşünmek yeterlidir. Çözümün en azından bir bölümü, kasların kendisi tarafından sağlanmaktadır. İskelet kaslarımız, hareketlerimizin akıcı, pürüzsüz ve güçlü olmasını sağlayan mekanik özelliklerle donatılmıştır.Motor Birimler Buyrukları Kas Liflerine Taşır           İskelet kasları, iplik benzeri fasikül demetlerinden, fasiküller de çok çekirdekli hücreler olan çok ince kas lifli demetlerinden oluşur. Tipik bir memeli kas lifi, 50-100 um çapında ve 2-6 cm uzunluğundadır. Böylece, tipik bir kas yüzbinlerce hatta milyonlarca bağımsız kontraktil elemandan oluşur; bunlar genellikle paralel, daha uzun kaslarda, hem de seri bağlanmıştır. Sinir sisteminin temel görevi bu elemanları an be an kontrol ederek, istendik hareketi oluşturacak doğru gerginliği iskelete uygulamaktır.          Tipik bir kas, somaları beyin sapı veya omurilikte kümelenmiş yaklaşık yüz adet büyük motor nöron tarafından kontrol edilir (Şekil 34-1). Her motor nöronun aksonu, omuriliği ön kökten veya bir kranyal sinir ile terk eder ve giderek daha ince dallanmalar yaparak kasına ulaşır. Burada, 100-1000 kas lifini inerve etmek üzere geniş çapta dallanır. Gelişim süreci dışında, herbir kas lifi tek bir yerden (ortasında bir yerden) ve tek bir motor nöron tarafından inerve olur. Tek bir motor nöron tarafından inerve olan kas lifi topluluğuna motor birim denir. Motor birime düşen lif sayısı kastan kasa çok farklılık gösterir.Şekil 34-1          Bir motor nöron ile hedef kası arasındaki işlevsel bağlantı bir kimyasal sinaps olan uç plaktır. Uç plaklar, genellikle kasın tümü veya bir bölümünde band biçiminde uzanan kümeler oluşturur. Nöromüsküler kavşak büyük bir sinapstır; büyük, saydam asetilkolin vezikülleri içerir. Bu sinaps, öyle tasarımlanmıştır ki, motor nörondaki her aksiyon potansiyeli, presinaptik sonlanmadan (uç ayak) gereğinden fazla asetilkolin serbestleyerek (güvenlik etkeni), postsinaptik membranda mutlaka aksiyon potansiyeli oluşturabilecek depolarizasyon yaratır. Serbestlenen asetilkolin hemen asetilkolinesteraz ile hidrolizlenerek, kas lifini yeniden, bir sonraki aksiyon potansiyeli için hep veya hiç tarzı yanıt verebilecek duruma hazırlar. Aynı motor nöronun inerve ettiği kas lifleri �sadık� ve senkronize biçimde motor nöronun her aksiyon potansiyeline yanıt verirler.           Nöromüsküler kavşak postsinaptik membranı, eşik değere ulaşan depolarizasyona uğrayınca, aksiyon potansiyeli, sarkolemma yüzeyinde her yöne doğru görece yavaş (3-5 m/s) yayılır. Kas lifi, büyük çaplı, miyelinsiz sinir lifi ile elektriksel benzerlik gösterir; yani, yayılma, yüksek transmembran akımlar gerektirir. Bu akımlar, görece büyük potansiyel gradyanları yaratır.          Motor nöronun tek aksiyon potansiyeli, yüzlerce kas lifini senkronize harekete geçirebildiği için oluşan elektriksel sinyal kas dışından saptanabilir (ölçülebilir) düzeydedir. Ayrıca, asgari güçten daha fazlası gerektiğinde, birçok motor nöron, senkron olmayan aksiyon potansiyelleri üretir; ancak bunların arasında, örtüşerek, senkronize görünenleri de vardır. Sonuçta oluşan karmaşık örüntülü aksiyon potansiyelleri (tipik olarak 100 uM genlikli), elektromiyogram (EMG) adını verdiğimiz teknikle, deri yüzeyindeki elektrodlar arasından yazdırılabilir. Belirli kaslardan yazdırılan bu örüntülerin birbirlerine göre farklı zamanlama ve genlik özellikleri, her bir kası inerve eden motor nöronların �kümeleşme� (birlikte davranma) etkinliklerini yansıtır. Elektromiyografik sinyaller ve bu yöntem, motor kontrolü araştırmak ve motor sistemler ile kasların kendi patolojilerini tanımak yönünden değerli bir araçtır. Kas Liflerinin Kontraktil Mekanizması Sarkomerler ve Çapraz Köprüler Olarak Düzenlenmiştir        Işık mikroskobu ile incelendiğinde, tek bir kas lifinin, uzunlamasına yinelenen örüntüde yer almış açık ve koyu renkli çizgiler oluşturan pek çok miyofibril içerdiği görülür. Koyu olanlar uzunluklarını korurken, açık olanlar, kas etkinliği ve boyu değişikliklerini yansıtacak biçimde uzar veya kısalır.Sarkomerler Binişmiş Kalın ve İnce Filamanların Bileşimidir          Elektron mikroskopta, herbir miyofibrilin uzunlamasına sıralanmış sarkomer denen silindirik yapılar içerdiği görülür. Her sarkomerde binişmiş ince ve kalın kontraktil proteinler vardır; her birimi bir �Z� bandı sınırlandırır (Şekil 34-2). Band görünümünü değiştiren etkinlilk sırasındaki binişme derecesidir. Sarkomer, iskelet kasında uzunluğun işlevsel birimidir. Bir kasın tüm liflerindeki tüm miyofibriller, içerdikleri kontraktil olmayan elemanların mekanik bağlantıları nedeniyle, birarada uzunluk değişiklikleri sergilemeye yatkındır. Her sarkomerin fizyolojik genişlik sınırları 1.3 � 3.5 umdir. 4 cmlik dinlenim uzunluğu bulunan bir kas lifinde, bir dizide, yaklaşık 20,000 sarkomer bulunur.Şekil 34-2          İnce filamanlar, Z disklerinden her iki yöne doğru uzanırken, kalın filamanlar, kesintilidir ve sarkomerin ortasında �yüzer� durumdadır. Her ince filamanın temel bileşeni, heliks biçiminde düzenlenmiş bir çift polimerize aktin monomeridir (F aktin) (Şekil 34-2C). İnce filaman, aynı zamanda, tropomiyozin (aktin çiftinin oluğunda uzanan lifli protein) ve troponin (tropomiyozin filamanlarına belirli aralarla tutunmuş küçük moleküler kompleksler) içerir.           Kalın filaman, hemen tüm uzunluğu boyunca biribirine dolanmış 250 miyozin molekülü içerir. Bunların, kısa saplarında yeralan globüler başları dışa doğru çıkıntı yapar (Şekil 34-2C).Kontraktil Gücü Çapraz Köprüler Oluşturur           Filamanlar kontraktil elemanlardır. Kasılan bir kasta, komşu kalın ve ince filamanlar, miyozin başları ve aktindeki bağlanm bölgeleri arasındaki siklik etkileşimlerden güç alarak, birbirleri arasında kayarlar. Bu duruma, A.F. Huxley ve Ark.nın 1950lerin başında geliştirdiği,�kayan filamanlar varsayımı� denir.          Her globüler miyozin başı bir ATPaz içerir; ATPnin kimyasal enerjisini mekanik enerjiye dönüştürür (bu arada miyozin baş deforme olur) (Şekil 34-3). Bu depolanmış mekanik enerji, ancak, miyozin başı, kalsiyum ile aktive edilmiş ince filaman bağlanma bölgesine

bağlandığında serbestleşir. Tutunan baş veya çapraz köprü, bir kürek gibi hareket ederek, ince filamanı, kalın filamanın üzerine binecek biçimde (birimi kısaltacak biçimde) uzunlamasına çeker ve kas lifini de kısaltır. Şekil 34-3

36: SPINAL REFLEXES(Keir Pearson, James Gordon)OMURİLİK REFLEKSLERİNormal hareket sırasında:Çok çeşitli duyu reseptörleri SSS Amaca uygun paternde kas aktivitesiKas, eklem, cilt, v.b. somatik duysal veriler olmadan kaba hareketler tam doğru olmaz, ince hareketler ise hiç yapılamaz!Charles Sherrington: Hareket düzenlenmesinde somatik girdilerin önemini ilk vurgulayanlardan  1906: cilt ve kaslardaki reseptörlerin aktivasyonuyla ortaya çıkan stereotipik hareketler, basit refleksler, hareketin temel birimi; kompleks hareketler basit reflekslerin birleştirilmesi ile sağlanıyorBu görüş, 20 yy�da motor fizyolojiyiyi yönlendiriyor!Son yıllarda duysal girdiler olmadan birçok koordine hareketin yapılabileceği fark ediliyor. (37. bölüm: farklı türlerden örnekler!)Yine de reflekslerin motor aktiviteyi şekillendirmedeki önemli rolü yadsınamaz!Çağdaş görüş: Refleksler, santral motor emirlerle entegre edilip adaptif hareketleri oluşturuyor.Bu bölümde omurilik refleksleri üzerinde odaklaşarak, reflekslerin organizasyon ve fonksiyonu irdelenecek.Omurilik reflekslerinin

duysal uyaranları kas, eklem, ve ciltteki reseptörlerden  Motor yanıttan sorumlu nöral devreler tamamen omuriliğin içinde

Geleneksel olarak: Refleksler periferik reseptörlerin uyarılmasına verilen otomatik, stereotipik yanıtlarÇağdaş görüş (normal davranışı da kapsayan çalışmalar sonucunda) farklı: Refleksler, yapılan işe uyum sağlamak üzere modifiye olabiliyorBu esneklik sayesinde refleksler santral emirlerle başlatılan karmaşık hareketlerle düzgün bir şekilde birleştirilebiliyorRefleksler İleri Derecede Uyum Gösterebilir Ve Hareketlerimizi Amaca Uygun Biçimde Kontrol EderlerReflekslerde uyum (adaptabilite) örneği: Birey diz çökmüş veya ayakta iken bir kolun bilek kasları gerildiğinde  gerilen kaslar kasılır, ama aynı zamanda diğer ekstremitelerdeki kaslar da kasılarak dengenin bozulmasını önler. İlginç bir şekilde, karşı kolun dirsek ekstansörünün nasıl bir refleks yanıt vereceği, o kolun yaptığı işe bağlıdır. Eğer kol vücudu sabitlemeye çalışıyorsa (ör: masanın kenarını tutuyorsa), vücudun dengesinin bozulmasını önlemek üzere, dirsek ekstansörlerinde büyük bir eksitasyon oluşur; eğer sabit olmayan bir obje tutuluyorsa (ör: bir fincan çay),i dirsek ekstansörleri  refleks yolla inhibe edilir ve böylece objenin düşürülmesi önlenir (36-1A).Bir diğer uyum örneği: Başparmak kaslarının gerilmesine yanıt olarak başparmak ve işaret parmaklarının fleksör kaslarının refleksleri. Eğer kişi işaret parmağının ucunu ritmik olarak başparmağının ucuna dokundurmaya çalışırken başparmağın fleksiyonu engellenirse (dirençle), her iki parmağın fleksör kaslarına kısa latanslı bir refleks yanıt ortaya çıkar. İşaret parmağındaki fleksiyon, başparmağın azalan fleksiyonunu kompanse eder, ve böylece amaçlanan hareket gerçekleştirilebilir (36-1B). Eğer sadece ritmik başparmak hareketleri yapılıyorsa, refleks yanıt sadece başparmak fleksör kaslarında ortaya çıkar.Şekil 36-1 Refleks yanıtlar genellikle karmaşıktır ve yapılan işe göre değişebilir

A.     Bir kolun durumunun bozulması, eğer diğer kol vücudu dengede tutmak için bir yere tutunuyorsa, o kolda diresek ekstansör kaslarının uyarılmasına yol açar; ancak eğer diğer kol dolu bir fincan tutuyorsa, aynı uyaran bu kez inhibisyon oluşturur (EMG aktivitesi azalır).

B.     Ritmik olarak başparmak işaret parmağına dokundurulurken başparmağa bir yük uygulanması hem başparmak, hem de dokundurulan işaret parmağında refleks bir aktivite oluşturur (mavi gölgeli alan). İşaretparmağının artan hareketi ile durumun bozulmadan sürmesi sağlanır.

Reflekslerin uyumluluğu ile ilgili bir diğer örnek, şartlı fleksiyon-geri çekilme refleksidir. Klasik şartlama yöntemleri (62. bölüm) kullanılarak fleksiyon geri çekilme refleksi bir ses sinyali ile ilişkilendirilebilir. İşaret parmağının palmar yüzüne dokunan bir elektroddan ses ile birlikte hafif bir şok uygulanır. Birkaç eşlemeden sonra sadece sese geriçekilme yanıtı verilmeye başlanır. Bu durumda şartlanan nedir? Belli bir grup kasın kontraksiyonu mu, yoksa parmağı hoşa gitmeyen uyarandan uzaklaştıran davranış mı? Bu sorunun yanıtını bulmak için elin dorsal yüzü elektroda değecek şekilde el ters çevrili; bu kez deneklerin çoğu, tam ters bir kas grubunu çalıştırarak yine ellerini şok uyaranından uzaklaştırırlar. Demek ki şartlanan belli bir grup kasın kasılması değil, duruma uygun davranıştır.Bu örnekler üç prensibi kanıtlamaktadır:

1)     Refleks yollardaki ileti motor işe göre belirlenir. Bir refleksin herhangi bir iş ile ilgili durumuna fonksiyonel set denir. Fonksiyonel setlerin nasıl belirlendiği tam bilinmiyor.

2)     Lokalize bir kaynaktan gelen duysal girdiler genellikle birçok kasta refleks yanıtlar oluşturur, bunların bazıları uyarandan çok uzakta olabilir. Bu farklı bölgelerdeki aktivite belirli bir amaca ulaşmak için koordine edilir.

3)     Suporaspinal merkezler omurilik reflekslerinin modülasyon ve adaptasyonunda önemli rol oynarlar- hatta bazı durumlarda hareketleri tersine bile döndürebilirler.

Reflekslerin nöral temelini ve belli bir iş için nasıl modifiye edildiklerini anlamak için önce omurilikteki refleks yolların organizasyonuna bakacağız. Omurilik, santral emirlerle reflekslerin entegre edildiği temel yapıdır ve omurilik kesilerinden sonra da reflekslerin kalitatif niteliklerinden çoğu korunur. Omurilik refleksleri, koordine paternler şeklinde kas kontraksiyonları oluştururlarKüten refleksler koruyucu ve postüral işlevi olan karmaşık hareketler oluştururlarGeri çekilme refleksi  ekstremite ağrılı uyarandan uzaklaştırılır, genellikle fleksör kaslar çalışır. Omurilik refleksi olduğunu biliyoruz, çünkü tam kesiden sonra da oluşur. Koruyucudur, çünkü farklı kas grupları birlikte çalışarak ekstremiteyi ağrılı/zararlı uyarandan uzaklaştırırlar; farklı eklemleri hareket ettiren kaslar birlikte işe katılır. Duysal sinyal, farklı polisinaptik yollardan hem uyarılan ekstremitenin fleksör kaslarını innerve eden motor nöronları uyarır, hem de aynı ekstremitenin ekstansör kaslarını innerve eden motor nöronları inhibe eder (36-2A).Resiprokal innervasyon (Sherrington): Bir grup kas uyarılırken antagonistlerin inhibe edilmesi. Motor organizasyonda anahtar!Bu refleks, uyarılan ekstremitede fleksiyon ile birlikte kontralateral ekstremitede tam aksi bir hareket oluşturur: ekstansörler uyarılır ve fleksörler inhibe edilir.Buna çapraz ekstansiyon refleksi diyoruz ve bu sayede, örneğin ayak ağrılı bir uyarandan uzaklaşırken postüral destek mümkün olabiliyor. Karşı bacaktaki ekstansör kasların kontraksiyonu sayesinde, uyarılmış ve fleksiyonla bükülüp kaldırılan bacaktan kaynaklanan artmış yüke karşı gelinebiliniyor. Böylece, fleksiyon ile geri çekilme, basit de olsa tam bir motor iş. Fleksiyon refleksleri şekil olarak oldukça stereotipik iseler de, kasılma kuvveti ve kasılmanın spasyal boyutu uyaran şiddetine bağlıdır (33. bölüm). Az ısınmış bir sobaya değince sadece el bileği ve dirsekte fleksiyonla geri çekilme sağlandığı halde, çok sıcak bir sobaya dokunulduğunda, tüm ekstremitelerde kuvetli fleksiyon oluşturularak tüm ekstremite sür�atle sobadan uzaklaştırılır. Refleksin süresi genellikle uyaranın 

şiddetine bağlı ve mutlaka uyaranın uygulandığı süreden daha uzun oluyor. Demek ki, refleksler stereotipik hareket paternlerinin basit tekrarlarından ibaret değiller ve uyaranın özelliklerine göre düzenleniyorlar.Şekil 36-2 Omurilik refleksleri ekstremitelerdeki kasların koordine kontraksiyonlarını içerir.Fleksiyon geri çekilme refleksi adım atmaya benzetildiği için, bir dönem yürümenin arka arkaya gelen fleksiyon refleksleriyle sağlandığı düşünülmüş. Oysa bugün yürümenin herhangi bir uyaran gerektirmeden, omuriliğin içindeki devrelerle sağlandığını biliyoruz (37. blölüm). Yine de memelilerde, yürümeyi kontrol eden bu spinal intrinsik devrelerdeki ara nöronların birçoğu, fleksiyon reflekslerinde de kullanılıyor.Germe Refleksleri Kasın Uzatılmasına Karşı GelirEn önemli ve en fazla çalışılmış olan refleks germe refleksidir: Boyu uzatılan kas kasılır. Önceleri germe reflekslerinin kasların intrinsik bir özelliği olduğu düşünülmüş. Ancak geçen yüzyıla girerken Sherrington ön veya arka kökler kesildiğinde germe refleksinin ortadan kaldırıldığını göstererek refleks için kastan omuriliğe giden duyumların ve omurilikten kasa dönen motor emirlerin gerekli olduğunu kanıtlamış. Bugün kasın uzunluk değişikliğinin kas iğciği ile saptandığını (Pencere 36-1) ve bu reseptörden kalkan afferent aksonların motor nöronlar ile direkt eksitatör bağlantılar yaptığını biliyoruz (36-2B).Sherrinton�un refleksleri araştırmak üzere geliştirdiği model: Kedilerde beyin sapını orta beyin seviyesinde, kollikulus superior ve inferior arasından kesiyor  deserebre preparat.Bu sayede hem ağrı, hem de yüksek merkezlerin refleksler üzerindeki düzenleyici etkisi ortadan kaldırılmış oluyor.Sherrington, deserebre kedide rijid olarak ekstansiyonda bulunan bir bacağı pasif olarak fleksiyona getirmek istediğinde gerilen kaslarda kasılmanın arttığını fark edip buna germe refleksi diyor (36-2B2). Sherrington aynı zamanda gerilen kasların antagonistlerinin gevşediğini de fark ediyor. Bu gözlemden yola çıkarak germe uyaranının aynı kasta uyarılmaya yol açarken diğerlerinde inhibisyon yaptığı sonucuna varıyor (resiprokal innervasyon).Deserebre hayvanlarda spinal refleksle daha canlı, stereotipik  ve incelenmeleri daha kolay. Ayrıca ekstansör tonusta çok önemli artış var (hayvanı ayakları üzerinde destekleyecek kadar olabiliyor!). Kas tonusundaki artış yüksek beyin merkezlerinin kontrolunun yitirilmesi durumunda beyin sapından inen yollar ekstansör kasların germe reflekslerindeki nöral devreleri uyarıyor.Normal hayvanlarda omurilik refleksleri daha zayıf ve kuvvetleri değişken, çünkü deserebre hayvanlarda fasilitasyon/inhibisyon dengesi bozulmuş. Serebral korteks ve diğer yüksek merkezler sürekli germe reflekslerinin kuvvetini düzenliyorlar.Pencere 36-1Kas iğcikleriİğcik şeklinde (füsiform), kapsüllü, kasın içinde bulunan duyu reseptörleriFonksiyonları: Bulundukları kasın uzunluk değişikliklerini saptamakKasların uzunluğu kat�ettikleri eklem hareketlerine bağlı SSS kas iğciklerinden gelen bilgiyi vücut paozisyonunun belirlenmesinde kullanıyor.Her iğciğin 3 kısmı var:

1.     Orta kısımları (ekvatoryal bölge) kontraktil olmayan, özelleşmiş intrafüzal kas lifleri2.     Intrafüzal liflerin orta kısımlarından kalkan büyük çaplı, miyelinli duysal sonlanmalar3.     İntrafüzal liflerin kontraktil olan kutup bölgelerini innerve eden küçük çaplı, miyelinli motor sonlanmalar

(36-3A)Intrafüzal lifler gerildiğinde (kas iğciği yüklendiğinde) duysal sonlanmalar da gerilir ve ateşleme oranları artar. Kas iğcikleri ekstrafüzal liflere paralel yerleştikleri için, tüm kasın uzunluk değişiklikleri kas iğciğine aynen yansır. Böylece, bir kas gerildiğinde, kas iğciklerindeki duysal sonlanmalarda aktivite artışı olur. Kas kasıldığında ise iğciklerin yükü ve dolayısıyla aktivite azalır.

İntrafüzal kas liflerinin motor innervasyonu: küçük çaplı gamma motor nöronlar (ekstrafüzal lifleri innerve eden büyük çaplı alpha motor nöronlardan farklı!)

Intrafüzal liflerin kasılması tüm kasın kontraktil gücüne katkıda bulunmaz. Gamma efferent deşarj, intrafüzal liflerin polar bölgelerinin kasar ve kontraktil olmayan ekvatoryal bölge, iki ucundaki kontraktil polar bölgeler kasıldığı için, gerilir. Bu durumda orta bölgedeki duysal sonlanmalar uyarılmaya daha duyarlı hale gelirler. Bir bakıma, gamma motor nöronlar iğcik duyarlılığını düzenler.

Kas iğciklerinin yapısal ve fonksiyonel davranışı kısaca özetlendiğinden oldukça daha karmaşıktır. Kas gerildiğinde uzunluk değişiminde iki safha vardır:

        Dinamik dönem: uzunluk değişmektedir        Statik dönem (steady-state): Kas yeni bir uzunlukta sabitlenmiştir

İğcik afferentleri bu durumları ayrı ayrı bildirirler.İki çeşit kas iğciği vardır:1) Çekirdek çantalı lifler

a) dinamik b) statik

2) Çekirdek zincirli liflerTipik bir kas iğciğinde 2-3 adet Ç.Çantalı lif, yaklaşık 5 tane Ç.Zincirli lif vardır.Ayrıca duysal sonlanmalar iki çeşittir: Her iğcikte bir primer sonlanma ve değişen sayıda (8 taneye kadar) sekonder sonlanma bulunur. Primer sonlanma (Ia) işcişin orta bölgesini spiral şeklinde sarar (36-3B), sekonder sonlanmalar (II), statik özellikte olan Ç. Çantalı ve Ç. Zincirli intrafüzal liflerde, orta bölgeye komşu kısımlarda bulunurlarGamma motor nöronlar da statik ve dinamik olmak üzere iki çeşittir. Dinamik olanlar dinamik Ç.Çantalı lifleri, statik olanlar statik Ç. Çantalı ve Ç. Zincirli lifleri innerve ederler. Yapıdaki bu dualite fonksiyona da yansır. Hem primer hem sekonder sonlanmaların tonik deşarjı, kasın sabit bir uzunlukta tutulduğunu bildirir. Buna ek olarak, primer sonlanmalar gerilimin hızındaki değişimlere çok duyarlı oldukları için, hareketlerin hızı hakkında bilgi iletirler. Küçük değişikliklere duyarlı oldukları için, primer sonlanmalar kasların uzunluğundaki ani ve beklenmeyen değişiklikler hakkında sür�atle bilgi sağlarlar ve bu sayede derhal gerekli düzeltmelerin yapılması mümkün olur.

Dinamik gamma motor nöronlar primer sonlanmaların dinamik duyarlılığını arttırdıkları halde, sekonder sonlanmaları etkilemezler. Statik gamma motor nöronlardaki aktivite artışı, hem primer, hem sekonder sonlanmalarda tonik aktivite düzeyini arttırır, primer sonlanmaların dinamik duyarlılığını azaltır ve kasın gerilmesi sonlandığı anda primer sonlanmaların aniden �susması�nı önler (36-3C). Böylece, SSS bağımsız olarak, kas iğciklerinin duysal liflerinde dinamik ve statik duyarlılığı ayarlayabilmektedir.

Pencere 36-2Kasların duysal liflerinin selektif aktivasyonu

Duyu lifleri çaplarına göre sınıflandırılırlar. Çapı daha büyük olan aksonlar aksiyon potansiyellerini daha hızlı iletirler. Farklı reseptörler, çapları belli bir aralıkta (range) olan afferent liflerle devam ettiği için, bu tür bir sınıflandırma farklı reseptörlerden kalkan afferent liflerin ayırdedilmesini sağlar. Kasların duysal lifleri, Tablo 36-1�de belli başlı gruplara ayrılarak verilmektedir (cilt ve eklemlerden kalkan duysal liflern sınıflandırılması 22. bölümde verilmişti!).Tablo 36-1: Kastan kalkan duysal liflerin sınıflandırılması

Tip Reseptör Akson Neye duyarlı?Ia Primer iğcik sonlanmaları 12-20 m

miyelinliKas uzunluğu ve uzunluktaki değişiklikler

Ib Golgi tendon organı 12-20 m miyelinli

Kas gerilimi

II Sekonder iğcik sonlanmaları 6-12 m miyelinli Kas uzunluğu II İğciklerde olmayan

sonlanmalar6-12 m miyelinli Derin basınç

III Serbest sinir uçları 2-6 m miyelinli Ağrı, kimyasal uyaranlar, sıcaklık (egzersize fizyolojik yanıtta önemli)

IV Serbest sinir uçları 0.5-2 m miyelinsiz

Ağrı, kimyasal uyaranlar, sıcaklık

Omurilikteki refleks yolların organizasyonu, duysal lifleri uyarıp omurilikteki farklı nöronlarda oluşan yanıtları kaydederek aydınlatılmıştır. Bu yolla aktivasyonun doğal yolla uyarılmaya göre 3 avantajı vardır:

1.     Afferent girdilerin zamanlaması tam olarak saptanabilir2.     Farklı sınıflardaki duysal liflerin oluşturduğu santral yanıtlar elektriksel uyaran şiddetinin kuvvetine

göre değerlendirilebilir3.     Doğal koşullarda mümkün olmayan biçimde, bazı grup reseptörlerin izole olarak aktivasyonu

sağlanabilirBir duysal lifi uyarmak için gereken elektriksel uyaranın şiddeti, en büyük afferent lifin uyarılması için gereken şiddetle orantılandırılır, çünkü en büyük liflerin eşik değeri en düşüktür. Buna göre, grup I liflerinin uyarılması için gereken şiddet, genellikle en büyük çaplı liflerin uyarılması için gereken eşik değerden 1-2 kat daha yüksektir (ayrıca, genellikle Ia liflerinin eşiği Ib liflerinden biraz daha düşüktür). Grup II liflerinin çoğu eşik değerin 2-5 katı uyaranlarla uyarılır ve küçük grup III ve IV liflerinin aktivasyonu için de eşik değerin 10-50 katına çıkılması gerekir.Omurilikteki Nöronal �network�ler Refleks Yanıtların Amaca Uygun Entegrasyonuna Katkıda BulunurlarGerme refleksi monosinaptiktirFizyolojik temelinin aydınlatılması: arka kökler elektriksel olarak  uyarılıp ön köklerdeki yanıtın latansı ölçülüyor. Primer iğcik sonlanmalarından kalkan Ia afferentleri uyarıldığında, omurilikteki refleks latans 1 ms�nin altında bulunuyor (Pencere 36-2�de kastan kalkan duysal liflerin sınıflandırılması anlatılıyor). Tek bir sinapstaki gecikme 0.5-0.9 ms olduğuna göre, Ia liflerinin alfa motor nöronlarla tek bir sinaps yaptığı varsayılabilir  monosinaptik (36-4) Bir kastan kalkan Ia lifleri sadece o kasın motor nöronlarını (homonim bağlantılar) değil, benzer mekanik etkiler oluşturacak olan kasları da innerve eder (heteronim bağlantılar). Ia liflerinin motor nöronlar ile bağlantı paternleri intrasellüler kayıt teknikleri ile gösterilebilir. Intrasellüler kayıtlarla, agonistik kasları innerve eden alfa motor nöronların, Ia liflerinden, Ia inhibitör ara nöronları denen özel bir grup inhibitör ara nöron aracılığı ile inhibisyon girdileri (input) aldığı gösterilmiştir. İşte bu disinaptik inhibitör yolak resiprokal innervasyonun temelini oluşturur: Bir kas kasılınca, antagonisti gevşer.Şekil 36-4: Intrasellüler kayıtlarla bir refleks yolundaki sinaps sayısı tahmin edilebilir.İnhibitör Ara Nöronlar Bir Eklem Çevresindeki Kasları Koordine EderlerResiprokal innervasyon sadece germe refleksi için değil, istemli hareketler sırasında da işe yarar. Hareket sırasında antagonistlerin gevşemesi hız ve verimi arttırır, çünkü kasılan kaslar, karşı koyan kas gruplarının kasılmalarına karşı çalışmak durumunda kalmazlar. Germe refleksindeki Ia inhibitör ara nöronlar istemli hareket sırasında hareketlerin koordinasyonuna da katkıda bulunurlar. Ara nöronlar motor korteksten inen aksonların kollaterallerinden girdiler (input) alırlar; bu aksonlar spinal motor nöronlar üzerinde doğrudan sinaptik bağlantılar yapmaktadırlar (36-5A). Bu organizasyonel özellik, istemli hareketlerin kontrolunu basitleştirir, çünkü ara nöronlara yapılan bu bağlantılar sayesinde yüksek merkezlerin istemli hareket sırasında amaçlanan harekete karşı koyacak olan kasları inhibe etmek üzere ayrıca emirler göndermesi gerekmez.  Birbirine zıt çalışan kasların resiprokal innervasyonu koordinasyon amacıyla kullanılan tek yöntem değildir. Bazan agonist kasla birlikte onunla antagonistinin de kasılması gerekir. Bu ko-kontraksiyon, eklemi tesbit eder ve özelikle hassas bir iş yapılyor ve eklemin hareket etmemesi gerekiyorsa önemlidir. Örneğin bir topu yakalamazdan önce dirseği tesbit etmek üzere fleksçr ve ekstansörlerin birlikte kasılması gerekir (33. Bölüm). Ia inhibitör ara nöronlar inen yollardan hem inhibitör, hem de eksitatör sinyaller alırlar (36-5A). Supraspinal merkezler, bu nöronlara gelen inhibitör ve eksitatör girdilerin dengesini değiştirerek, resiprokal inhibisyonu inhibe edip ko-kontraksiyonu destekleyebilirler; böylece hareketin gerektirdiği eklem sabitliği sağlanabilir.Spinal motor nöronlar ayrıca inhibitör Renshaw hücreleri ile de düzenlenmektedirler (36-5B). Renshaw hücreleri motor nöronların akson kollateralleri ile de uyarılırlar ve kendilerini uyaran motor nöronlar da dahil olmak üzere birçok motor nöron ile ve Ia inhibitör ara nöronları ile inhibitör bağlantı yaparlar. Renshaw hücreleri motor nöronlar üzerine negatif geri besleme sağlayarak ateşleme düzeylerini stabilize ederler; bu sırada Ia inhibitör ara nöronları, antagonistik motor nöronlara resiprokal inhibisyon kuvvetini düzenlerler. Ayrıca, Renshaw hücreleri inen yollardan inhibisyon sinyaleri alıp bunları o işle uygun motor nöronlara ve Ia inhibitör ara nöronlarına dağıtırlar. Bu yolla olasılıkla motor işe göre farklı Ia yollarında uygun ileti paternini düzenlemektedirler.Şekil 36-5: İnhibitör ara nöronların reflekslerin koordinasyonunda özel rolleri vardırRefleks Yollardaki Diverjans Duysal Girdileri Amplifiye Eder ve Kas Kontraksiyonlarını Koordine EderOmurilikteki tüm refleks yollarda afferent nöronlar diverjant bağlantılar yapmaktadır. Örneğin fleksiyon-geri çekilme refleksi için bu tür bir düzenleme olması şarttır. Ciltte küçük bir bölgenin uyarılması çok sayıda kasta ve koordine kontraksiyonlara yol açar. Lorne Mendell ve Elwood Henneman tek bir Ia lifinden gelen aksiyon potansiyelerinin spinal motor nöronlarda ne derecede yayıldığını bilgisayarla kuvvetlendirerek araştırdılar. Kedide medial gastroknemius kasının motor nöronlarını araştırdılar ve tek bir Ia aksonunun tüm homonim motor nöronlarla eksitatör sinapslar yaptığını gördüler. Bu yaygın diverjans sinyali büyüterek aynı kasta kuvvetli eksitasyona yol açıyor (otojenik eksitasyon). 

Grup Ia aksonlari sinerjist kasların motor nöronlarını da innerve ederler (bazı durumlarda sinerjist kas motor nöronlarının %60�ını). Bu bağlantılar, yaygın olmakla birlikte homonin kasın motor nöronlarına olan bağlantılar kadar kuvvetli değildir. Sinerjist kasların arasındaki mekanik benzerlik ve uyumla orantılı olmak üzere, kastan kasa değişir. Volonter hareketlerin kontrolunda, inen yolların bağlantıları ile germe refleksindeki agonistlerin resiprokal innervasyon ile inhibisyonundan yararlanıldığını söylemiştik.  Aynı şekilde sinerjist kaslardan da yararlanılır. Bu nedenle, germe refleksindeki paternin, refleks sırasında olduğu kadar diğer hareketlerde de kaslar arasındaki ilişkilerde belirleyici olduğunu söyleyebiliriz.Ara Nöronlara Girdilerin (input) Konverjansı, Refleks Yanıtların Esnekliğini (flexibility) ArttırırŞimdiye kadar hep refleks yollarının bir tek duyu lifinden gelen enformasyonu iletmek üzere özelleştiğini gördük. Ancak omurilikteki ara nöronlar üzerine çok farklı kaynaklardan gelen bilgilerin konverjansı söz konusudur. Yaygın konverjans alan nöronların içinde en çok araştırılanı Ib inhibitör ara nöronlardır. Bunlar temel girdilerini kas gerilimine duyarlı olan Golgi tendon organlarından alırlar (Pencere 36-3).Pencere 36-3Golgi Tendon OrganlarıKas lifleri ile tendon arasında yer alan duyu reseptörleridir.İskelet kası liflerine seri bağlanmışlardır.Yaklaşık 1 mm uzunluğunda ve 0.1 mm çapında ince, kapsüllü reseptörlerdir.Her tendon organından tek bir grup Ib aksonu kalkar. Bu duysal lif kapsüle girince miyelinini kaybeder ve birçok dala ayrılır; bu dalların her biri bağ dokusundan oluşan, adeta örülmüş görünümdeki fasiküllerin arasına dağılır. Tendon organının gerilmesi kollajen liflerini düzleştirir, böylece arada kalan duysal sonlanmalara bir basınç uygulanmış olur ve ateşleme oluşur (36-6A). Serbest sinir uçları kollajen lif demetlerinin arasında yaygın olarak dağılmış olduğu için tendon organlarına uygulanan en küçük bir gerilme sinir sonlanmalarını deforme eder.Kas iğcikleri kasın uzunluğundaki değişikliklere duyarlı olduğu halde, tendon organları kasın gerilimindeki değişikliklere en duyarlıdır. Tendon organı için en etkin uyaran reseptörün bağlı bulunduğu kas liflerinin kasılmasıdır. Demek ki tendon organları normal hareketler sırasında uyarılmaktadırlar. Bu durum parmaklarını hareket ettiren insanlarda veya yürüyen kedilerde gösterilmiştir. Daha sınırlandırılmış durumlarda yapılan çalışmalar, tendon organlarındaki aktivitenin ortalama düzeyinin kasılan bir kasta oluşan toplam kuvveti oldukça iyi yansıttığını göstermiştir (36-6B). Ateşleme frekansı ile kuvvet arasındaki bu yakın ilişki, tendon organlarının sürekli olarak kasılan kasta oluşan kuvveti ölçtüğünün kanıtıdır.Tendon organı afferent liflerinin uyarılması, homonim kas motor nöronlarında disinaptik veya trisinaptik bağlantılarla, inhibisyon oluştururlar (otojenik inhibisyon). Ib liflerinin etkileri oldukça karmaşıktır, çünkü bu etkilerde devreye giren ara nöronlar aynı zamanda kas iğciklerinden Ia lifleri ile, küten reseptörlerden düşük eşikli liflerle ve çeşitli inen yollardan hem eksitatör, hem inhibitör sinyaler alırlar (36-7A). Ayrıca, Ib lifleri farklı eklemlerde kasları innerve eden motor nöronlarla da yaygın bağlantılar kurarlar. Bu nedenle, tendon organlarından gelen afferent liflerin tüm ekstremitenin hareketlerini düzenleyen refleks ağlarının bir kısmı olduğu düşünülür.Şekil 36-7: Golgi tendon organlarından kalkan Ib afferent liflerinin refleks etkinlikleri, Ib inhibitör ara nöronlara gelen çok çeşitli girdilerle modüle edilir ve ayrıca hayvanın davranışsal durumuna da bağlıdır.Önceleri Golgi tendon organlarının koruyucu bir fonksiyonları olduğu, kası yüksek gerilimlerdeki kasılmalardan korudukları düşünülüyordu; çünkü sadece bu koşullarda uyarıldıkları kabul edilmekteydi. Ancak bugün, Golgi tendon organlarının kas gerilimindeki çok küçük değişiklikler sırasında da uyarıldıklarını biliyoruz. Buna göre, Golgi tendon organları kasın kontraksiyon derecesi ile igili bilgi sağlamaktadır. Tendon organlarından, küten reseptörlerden ve eklem reseptörlerinden gelen afferent girdilerin, motor nöroları inhibe edecek olan ara nöronlara konverjansı sayesinde ince kontrol gerektiren hareketler sırasında (çok narin ve kırılgan bir objeyi tutmak sırasında olduğu gibi) kas geriliminin hassasiyetle spinal düzeyden kontrolü mümkün olabilir. Ekstremite tutulacak olan objeye temas ettiği an, bu reseptörlerden gelen girdilerin bileşkesi Ib inhibitör ara nöronlarını uyarır ve uygun şekilde kavramayı sağlamak üzere kas kontraksiyonunun seviyesini azaltır. Merkezde Oluşturulan Motor Emirler Omurilik Refleks Yollarındaki İletiyi DeğiştirebilirlerRefleks yollardaki sinaptik iletinin hem kuvveti, hem de türü (sign) davranış sırasında değiştirilebilir. İlginç bir örnek: Yürüme sırasında Grup Ib aksonlarının uyarılması ile alınan yanıtlardaki değişikliktir. Görmüş olduğumuz gibi, ekstansör kasların Ib afferentleri, lokomotor aktivite yokken ekstansör kaslarda inhibisyon oluştururlar. Ancak, lokomosyon sırasında aynı Ib lifleri ekstansör kasların motor nöronlarını uyarırlar, ve disinaptik Ib inhibitör yoldaki ileti baskılanır (36-7B). Bu olaya duruma bağlı refleks tersinirliği (state dependent reflex reversal) denir. Diğer bir örnek, ayakta durma pozisyonundan yürüme ve koşmaya geçildiğinde, bacak ekstansör kaslarındaki monosinaptik refleks kuvvetinin giderek azalmasıdır. Tonik ve Dinamik Mekanizmalar Omurilik Reflekslerinin Kuvvetini Düzenlerler

Daha önce, duysal uyaran sabit kalsa da bir refleksin kuvvetinin değişebileceğini söylemiştik. Bu farklılık, refleks yollardaki sinaptik iletinin esnekliğine bağlıdır. Omurilikte refleks kuvvetini düzenlemesi olası 3 nokta vardır:

      Alpha motor nöronlar      Tüm refleks arklarındaki ara nöronlar (Gr Ia afferentleri ile monosinaptik bağlantıları olanlar hariç)       Afferent liflerin presinaptik terminalleri (36-8A)

Sinir sisteminin yukarı merkezlerinden inen yollardaki ve diğer omuriliğin diğer bölgelerindeki nöronlar bu noktalara sinaps yapabilirler. Böylece bu nöronlar, bu bölgelerin herhangi birinde tonik (background) aktivite seviyesini değiştirerek reflekslerin kuvvetini düzenleyebilirler. Örneğin, alpha motor nöronlara gelen tonik eksitasyonun artması, bu nöronların membran potansiyelini eşik değere yaklaştıracak ve bu nedenle daha önce eşik altı olan bir uyaranla bir uyarılma sağlanacaktır (36-8B).Tonik aktivite düzeyindeki değişikliklerin modülatör etkilerinin yanısıra, refleks kuvveti dinamik olarak, yapılan işe ve o anki davranışsal duruma göre de düzenlenebilir. Bu dinamik modülasyonun mekanizmasının da tonik modülasyona benzediği düşünülmektedir. Ancak, intrasellüler kayıt yöntemleri kullanılarak yapılan çalışmalar, primer afferentlerin (Ia) presinaptik inhibisyonunun özellikle önemli olduğunu düşündürmektedir. Lokomotor aktivite sırasında presinaptik inhibisyon ritmik olarak düzenlenir; bu etki olasılıkla yürüme sırasında reflekslerin kuvvetini düzenlemektedir.Şekil 36-8: Bir omurilik refleksinin kuvveti, refleks yoldaki ileti değişiklikleri ile düzenlenebilir. Kas İğciğinin Duyarlılığını Düzenleyecek Mekanizma, Gamma Motor Nöronlar Tarafından SağlanırKas iğciklerinin uyarılması ile başlatılan refleksler, intrafüzal lifleri innerve eden gamma motor nöronlardaki aktivite değişiklikleri ile düzenlenebilirler (Pencere 36-1). Büyük kas kontraksiyonları sırasında kas iğciği bollaşır ve bu nedenle kas uzunluğu hakkında sinyal iletemez hale gelir. Gama motor nöronlarının fonksiyonlarından biri aktif kas kasılması sırasında kas iğciğinde gerilimin sürdürülmesine yardımcı olmak ve böylece çeşitli uzunluklarda iğciğin yanıt vermesini garanti altına almaktır. Deneysel koşullarda alpha motor nöronlar selektif olarak uyarılırlarsa iğcik duysal liflerinin kasılma sırasında �sustuğu� görülür. Ancak gamma motor nöronlar da alpha motor nöronlarla birlikte uyarılırsa, intrafüzal liflerin ekvatoryal bölgeleri gerilmeye devam ettikleri için yukarıda söz edilen �suskunluk� veya 

duraklama olmaz (36-9). Demek ki, intrafüzal liflerin gamma motor nöronlar tarafından innervasyonunun temel amaçlarından biri aktif kasılma sırasında iğcik afferentlerinin susmasını önlemektir; bu yolla tüm kas uzunluklarında kasın boyundaki değişikliklerin monitörize edilmesi mümkün olur.Bu mekanizma sayesinde iğcik ateşleme düzeyi, kasın boyu değişse de, uzunluk değişikliklerinin bildirilmesi için optimal düzeyde tutulabilir. Birçok istemli hareketler sırasında normal koşullarda alpha motor nöronlar gamma motor nöronlar ile yaklaşık olarak paralel aktive edilirler: alpha-gamma koaktivasyonu. Bunun sonucunda duyarlılık otomatik olarak sağlanıp sürdürülür.Şekil 36-9: Aktif kas kasılması sırasında gamma motor nöron aktivasyonu kas iğciklerinin kasın uzunluğundaki değişiklikleri hissetmesine olanak sağlarGamma motor nöronlarının aksonlarına ek olarak, alpha motor nöron aksonları da intrafüzal lifleri innerve ederler. Bunlara skeleto-füzimotor veya beta efferentler denir.  Skeletofüzimotor innervasyon, henüz tam kantifiye edilmemiş olmakla birlikte, kedi ve insanlarda kas iğciklerinde gösterilmiştir. Bu efferentler alpha-gamma koaktivasyonuna eşdeğer sinyaller oluştururlar; skeletofüzimotor nöronlar aktive oldukları zaman, iğciğin ekstrafüzal liflerin kasılması ile �yüksüz� hale gelmesi kısmen intrafüzal liflerin kasılması ile kompanse edilmiş olur.Ancak yine de skeletofüzimotor liflerin varlığı, ve bu yolla zorunlu olarak ekstra ve intrafüzal kas kasılmasının bağlantısı, bundan bağımsız olan gamma motor nöronların oluşturduğu füzimotor sistemin önemine dikkat çeker. Öyle görünmektedir ki, memelilerde kas iğciklerinin kontrolü, ana kaslar olan ekstrafüzal liflerin kontrolundan bağımsız hale getirilmiştir. Prensip itibarı ile, bu bağımsızlık sayesinde farklı motor işler sırasında iğcik çıktılarının (output) daha esnek bir şekilde kontrolü mümün olabilmektedir. Bu saptama kedilerde çeşitli normal hareketler sırasında iğcik afferentlerinden yapılan kayıtlarla da desteklenmektedir. Gamma motor nöronlardaki (statik veya dinamik) aktivite miktarı ve tipi, oldukça sabit bir düzeyde önceden belirlenen şekilde tutulmaktadır, fakat bu düzey özel gereksinimlere göre değişebilmektedir. Genel olarak hem statik hem dinamik gamma motor nöronlar, hareketin hızı veya güçlüğü arttığı oranda daha yüksek düzeylerde aktivite gösterecek şekilde tespit edilir. Öngörülemeyen durumlarda, örneğin kedi kaldırıldığında veya ellendiğinde, dinamik gamma aktivitesi artar; bu kaslar gerildiğinde alınan iğcik yanıtlarının artması çeklinde kendini gösterir. Hayvan zor bir iş yapıyorsa, örneğin dar bir kalas üzerinde yürüyorsa, hem statik hem dinamik gamma efferent gamma aktivasyonunun yüksek olduğu gözlenir (36-10).Böylece, sinir sistemin füzimotor sistem aktivitesini kullanarak (statik ve dinamik gamma motor nöronların aktivasyon düzeyini ve aralarındaki dengeyi ayarlayarak) iğcikleri o şekilde ayarlar ki, iğcikler yapılan işe en uygun biçimde bilgi sağlarlar.  Şekil 36-10: Füziform sistem (dinamik ve statik gamma motor nöronlar) aktivitesinin düzeyi, farklı davranışlar sırasında değiştirilir İnsanlarda hangi işler sırasında alpha ve gamma motor nöronların birbirlerinden bağımsız olarak aktive edildikleri henüz tam anlamıyla açıklanabilmiş değildir.Proprioseptif Refleksler Hem İstemli, Hem Otomatik Hareketlerin Düzenlenmesinde Önemli Rol OynarlarTüm hareketler kas, eklem ve ciltteki reseptörleri uyarırlar. Vücudun kendi hareketlerinden kaynaklanan duysal sinyallere Sherrington tarafından proprioseptif adı verilmiştir; Sherrington bu sinyallerin normal hareketlerin önemli boyutlarını kontrol ettiklerini öne sürmüştür. Buna iyi bir örnek, solunumun amplitüdünü düzenleyen Herring-Breuer refleksidir. Inspirasyon sırasında akciğerlerdeki germe reseptörleri aktive olur ve bundan sonra akciğerler genişlediği zaman Herring-Breuer refleksi ile inspirasyondan ekspirasyona geçilir. Buna benzer bir durum birçok hayvanın yürüme hareketleri sırasında da görülür: Bir ayak üzerinde durma zamanın (stance phase) sonuna doğru oluşan duysal  sinyaller, ayağın öne doğru hareketini (swing) başlatırlar (Detaylar 37. Bölümde).Proprioseptif sinyaller aynı zamanda süren hareketler sırasında da hareketin oluşmasına katkıda bulunurlar. Son yıllarda, kollarında duysal nöropati olan kişilerde yapılan araştırmalar bunu kanıtlamaktadır. Bu hastaların uzanma hareketlerinde anormallikler vardır ve kollarını duruma uygun pozisyona getirmekte zorlanırlar, çünkü koldan gelen proprioseptif sinyaller olmadığı için kolun karmaşık düzendeki hareket paterni sırasında gerekli kompansasyon yapılamaz. Proprioseptif reflekslerin istemli hareketlerin düzenlenmesindeki temel fonksiyonu, vücut ve ekstremitelerin biyomekaniksel durumuna göre motor çıktıları düzenlemektir. Bu sayede, hareketin gelişmesi sırasında koordine bir hareket paterninin oluşturulması gerçekleşebilir, ve motor çıktılardaki (output) intrinsik değişkenlik kompanse edilebilir.Ekstremite Kaslarını İçeren Reflekslerde Spinal ve Supraspinal Yolaklar Aracılık EderEkstremitelerle ilgili reflekslerde, paralel davranan çeşitli spinal ve supraspinal yolak aracılık eder (36-11A). Başparmağın fleksör kasının ani gerilmesine verilen yanıtı düşünün. Bu yanıtta iki komponent vardır:

      M1 yanıtı: Kas iğciklerinin afferentlerinden spinal motor nöronlara giden monosinaptik bağlantılarla oluşturulur      M2 yanıtı: Yine refleks bir yanıttır, çünkü oluşma zamanı volonter reaksiyon zamanından kısadır.

M2 yanıtı hemen tüm ekstremite kaslarında gözlenmektedir. Distal kaslarda M2 yanıtları, Klippel-Feil Sendromlu hastalardaki çalışmalarda da gösterildiği gibi, motor korteksi de içeren yollarla oluşur (36-11B). Bu sıradışı durumda, motor korteksten inen nöronlar bifürkasyonla ayrılarak vücudun her iki tarafındaki homolog motor nöronlara bağlantı yaparlar. Bu durumun bir sonucu, hasta bir elinin parmaklarını istemli olarak hareket ettirmek istediğinde bu hareketlerin ayna hayalinin karşı ekstremitede de ortaya çıkmasıdır. Benzer şekilde, bir elin kaslarının gerilmesiyle M2 yanıtı oluşturulduğu zaman, aynı latans ile karşı elin aynı kasında M1 yanıtı olmadığı halde M2 yanıtının oluşmasıdır. Buna dayanarak, M2 yanıtından sorumlu olan yolun motor korteksten geçtiğini söyleyebiliriz.Şekil 36-11: Duysal sinyaller omurilik refleks yollarında ve uzun halkalı, supraspinal merkezleri de içine alan refleks yollarında refleks yanıtlar oluştururlarMotor korteks ve diğer supraspinal merkezleri içeren refleks yanıtlara uzun-halkalı refleksler (long-loop reflexes) denir. Bu tür refleksler hem insan hem de diğer hayvanlarda çeşitli kaslarda araştırılmıştır. Varılan genel sonuç, uzun-halkalı reflekslerin özellikle distal kaslarda kasılmaların düzenlenmesinde önemli olduğu, subkortikal refleks yollarının ise esas olarak proksimal kasların afferent düzenlenmesinden sorumlu olduğu olduğudur. Bu tür bir organizasyon, büyük ölçüde talep ile uyumludur. Distal kasları içeren işlerin çoğu, istemli olarak kontrol gerektiren işlerdir. Olasılıkla kortekse iletilen afferent sinyaller, işin gerektirdiği değişen durumlara kasların adapte olmasını sağlar. Diğer taraftan daha otomatik olan motor fonksiyonlar, örneğin dengenin korunması ve büyük bedensel hareketlerin gerçekleştirilmesi, verimli bir şekilde subkortikal ve spinal düzeylerden kontrol edilebilir.Germe Refleksleri Hareketler İçin Gereken Santral Emirleri PekiştirirProprioseptif refleksler istemli hareketler sırasında motor çıktıları düzenleyebilmektedirler, çünkü sadece refleks olarak değil, aynı zamanda kapalı geri besleme halkaları olarak da fonksiyon görmektedirler (36-12A). Örneğin, bir kasın gerilmesi iğcik deşarjını arttırır, bu da aynı kasta kasılmaya ve dolayısıyla kısalmaya yol açar. Fakat kasın kısalması iğcik deşarjını azaltır ve kasılma azalarak kasın boyu uzar. Demek ki germe refleksi halkası, sürekli olarak kasın boyunu önceden belirlenmiş bir referans değerine yakın tutmaya çalışmaktadır. Buna geri besleme diyebiliriz, çünkü, sistemin çıktısı (output; kas uzunluğundaki değişiklik) geriye bilgi sağlayıp girdi (input) şeklini almaktadır. Germe refleksi negatif bir geri besleme sistemidir çünkü, referans değerden sapmaları önlemeye veya azaltmaya yöneliktir. 1963�de Ragnar Granit, istemli hareketlerde referans değerinin hem alpha hem gamma motor nöronlar üzerinde sonlanan inen sinyaller tarafından belirlendiğini öne sürmüştür. Alpha motor nöronların ateşleme hızı kasın istenen uzunluğa gelmesini sağlarken, gamma motor 

nöronların ateşleme hızı, kas iğciğinin uzunluğunun ekstrafüzal liflerle aynı olmasını temin eder. Eğer tüm kasın boyundaki kısalma, o anki iş için gerekenden daha azsa (örneğin yük tahmin edildiğinden daha fazla olmuşsa), iğcik afferentlerinin ateşleme seviyeleri artar; çünkü bu durumda ekstrafüzal lifler beklenenden daha uzun olduğu için, intrafüzal kas lifleri de gerilmiş (yüklenmiş) olurlar. Eğer kısalma gerekenden fazlaysa, bu kez iğcik �bollaşacağı� için (yüksüz), afferentlerinin ateşleme seviyesi düşer. Buna göre, monosinaptik eksitatör yolun fonksiyonlarından biri, kasların yüklenmesinde beklenmedik değişiklikler ortaya çıktığında kompansasyon sağlamaktır. Her ne kadar henüz proprioseptif reflekslerin bu tür bir fonksiyonu olduğuna ilişkin direkt kanıtlar yoksa da, insan deneklerin istemli hareketleri sırasında alpha ve gamma motor nöronların birlikte aktive oldukları bilinmektedir. 1960�ların sonlarında, Ake Vallbo ve Karl-Erik Hagbarth, mikronörografi denilen bir yöntem geliştirdiler; bu yöntemle periferik sinirlerin en büyük afferent liflerinden kayıt yapılabildi. Vallbo daha sonra, parmakların yavaş hareketleri sırasında kasılan kasların primer iğcik afferentlerinde (gr Ia), kas kasılarak boyu kısalırken bile, ateşleme seviyesinin yükseldiğini gösterdi (36-13B). Bu bulgunun tek açıklaması, gamma motor nöronların alpha motor nöronlarla senkron aktivite göstermesi olabilir.Ayrıca, kişiler sabit hızda yavaş hareketler yapmak isterlerken, hareketlerin izlediği yol (trajectory) sabit hızdan sapmalar gösteriyor: bazan kas olması gerekenden daha yavaş, bazan daha hızlı kısalıyor. Duysal Ia liflerindeki ateşleme paterninin bu sapmalara paralellik gösterdiği saptanıyor. Fleksiyon hızı geçici olarak biraz arttığında, kasın kısalması planlanandan daha fazla olduğu ve intrafüzal liflere daha az germe uygulandığı için, Ia afferent deşarjı azalıyor. Hız azaldığında ise, Ia ateşleme düzeyi yükseliyor, çünkü bu kez intrafüzal liflerdeki rölatif germe artıyor. Bu bilgi SSS tarafından, alpha motor nöronları uyarıp hareket düzenindeki sapmaları kompanse etmek için kullanılıyor. Şekil 36-12: İstemli hareketler sırasında alpha ve gamma motor nöronların koaktivasyonu Böylece, germe refleksinin bir servomekanizma olarak fonksiyon gördüğünü söyleyebiliriz: çıktı (output) değişkeninin (gerçek kas uzunluğu) otomatik olarak değişen bir referans değerini (amaçlanan kas uzunluğu) takip ettiği bir geri besleme devresi. Teorik olarak, bu mekanizmanın sinir sistemine önceden bilinmeyen bir yüke karşı ve bilinmeyen bir mesafe için hareket etme imkanı sağladığını söyleyebiliriz. Ancak uygulamada germe refleks yolu motor nöronlara büyük ve bilinmeyen kuvvetlere karşı koyabilmeye yeterli olabilecek etkide bulunamaz. Boş olduğunu düşündüğümüz bir bavulu kaldırmaya yeltendiğimiz an dolu olduğunu fark ettiğimizde bu durum açıkça karşımıza çıkmaktadır. Bir an duraklayıp, çok daha fazla kas aktivasyonu gerektiren yeni bir hareket yapmamız gerekir. Bu nedenle germe refleks yolunun yükteki küçük değişiklikleri ve kas hareketindeki küçük düzensizlikleri kompanse etmeye yeterli olan bir mekanizma içerdiğini söyleyebiliriz. Bu etkinlikte hem monosinaptik hem uzun-halkalı yollar devreye girer, ve yapılan işe ve kullanılan kasa göre ilgili bölümlerin katkısı değişebilir. SSS Hasarı Refleks Yanıtlarda ve Kas Tonusunda Karakteristik Değişiklikler OluştururGerme refleksleri tüm vücutta, çeşitli kaslarda oluşur ve nörolojik bozukluğu olan hastaların değerlendirilmesinde, nörolojik muayene sırasında kullanılır. Bu refleksleri uyarmak için ilgili kasın tendonuna refleks çekici ile vurulur. Bu nedenle bu reflekslere tendon refleksleri de denmektedir, oysa uyarılan reseptör kasın tendonunda değil, karnındaki kas iğciğidir. Tendon refleksinde sadece iğcikteki primer duyu lifleri görev yapar, çünkü tendona vurulduğunda kasın aniden boyu uzatılmakta ve seçici olarak bu reseptörler uyarılmaktadır. Tendon refleksinin elektriksel analoğu Hoffmann refleksidir (Pencere 36-4).Pencere 36-4Hoffman RefleksiP. Hoffmann�ın çalışmalarından kaynaklanan önemli bir teknik, 1950�lerde insanlarda Ia liflerinden omuriik motor nöronlarına olan monosinaptik bağlantıların özelliklerini araştırmak üzere kullanımaya başlanmıştır. Bu yöntemde periferik bir sinirde Ia lifleri elektriksel olarak uyarılır ve homonim kastaki refleks yanıt kaydedilir: Hoffmann refleksi veya H-refleksi (36-13A).H-refleksi soleus kasından rahatlıkla kaydedilebilir. Soleus ve sinerjistlerinden kalkan Ia lifleri dizin arkasına tibial sinir üzerine yerleştirilen bir elektroddan uyarılır. Soleustan kaydedilen yanıt, uyaran şiddetine bağlıdır. Ia liflerinin eşiği en düşük olduğu için, düşük uyaran şiddetlerinde sadece H-refleks uyarılır. Uyaran şiddeti arttırıldıkça, soleusu innerve eden motor aksonlar da uyarıldığı için iki farklı yanıt kaydedilir. İlk yanıt motor aksonların uyarılmasından, ikincisi ise Ia liflerinin uyarılmasından kaynaklanır (36-13B). Uyarılmış elektromiyogramda bu iki komponent M-dalgası ve H-dalgası adını alır. H-Dalgasının daha geç olmasının sebebi, sinyallerin omuriliğe gidip, orada bir sinaps yaptıktan sonra geri dönmesi ile oluşması, M-dalgasının ise kasın doğrudan uyarılmasından kaynaklanmasıdır.Uyaran şiddeti daha da arttırılırsa, M-dalgası giderek büyür ve H-dalgası küçülür (36-13C). H-Dalgasının amplitüdünün küçülmesinin sebebi, motor aksonlardan kalkan aksiyon potansiyellerinin antidromik olarak hücre gövdesine ulaşması ve ayı aksonda refleks yolla oluşan aksiyon potansiyellerini örtmesidir. Çok yüksek uyaran şiddetlerinde sadece M-dalgası oluşur.Germe refleksinin kuvvetindeki değişiklikler bazı durumlarda teşhise ve lezyonun yerini saptamaya yardımcı olur. Germe reflekslerinin zayıf olması veya hiç bulunmaması refleks arkın bir veya daha fazla komponentinde sorun olduğunu düşündürür: duysal veya motor aksonlar, motor nöronların hücre gövdeleri veya kasın kendisi. Ancak, motor nöronların uyarılabilirliği inen yolların hem eksitatör hem inhibitör etkilerine açık olduğu için, SSS lezyonlarında hiperaktif veya hipoaktif germe refleksleri oluşabilir. Omuriliğe İnen Yolların Kesintiye Uğraması Genellikle Spastisiteye Yol AçarKas tonusu, kasın uzatılmaya gösterdiği direnç, kasın intrinsik elastisitesine bağlıdır. Kasta uzamaya direnç gösterecek seri ve paralel elastik elemanlar bulunduğu için, kas bir yay gibi davranır. Bu intrinsik sertliğe ek olarak ayrıca nöral olarak sağlanan kas tonusu da vardır; germe refleksi geri besleme halkası da kasın boyunun uzatılmasına direnç gösterir. Germe reflekslerinden sorumlu olan nöral devreler, yüksek merkezlere kasın tonusunun değişen koşullara uydurulabilmesi için bir mekanizma sağlarlar. Kas tonusundaki bozukluklar genellikle motor sistem bozukluklarına eşlik eder; özellikle inen yolları tutan durumlar daha etkilidir, çünkü germe reflekslerinin kuvveti yukarı nmerkezlerden kontrol edilir. Bu tür değişiklikler kas tonusunda anormal artış (hipertoni) veya azalma (hipotoni) şeklinde olabilir. En sık rastlanan hipertoni spastisitedir. Spastisitede karakteristik olarak tendon refleksleri hiperaktiftir ve ani kas gerilmesine gösterilen direnç artmıştır. Spastisitesi olan bir hastanın kası yavaş yavaş gerilirse çok az dirençle karşılaşılabilinir. Germenin hızı giderek arttırılırsa, germeye gösterilen direnç de giderek artar. Dolayısıyla temelde spastisitenin fazik bir olay olduğunu söyleyebiliriz. Aktif refleks kasılma sadece hızlı germe sırasında oluşur; kas uzatılmış durumda tutulmaya devam edildiğinde refleks kasılma giderek azalır. Ancak bazı hastalarda hipertoninin ayrıca tonik bir komponenti de olabilir ve bu durumda kas gergin pozisyonda tutulmuyorsa bile refleks kasılma devam eder. Spastisitenin fizyopatolojisi halen tam açıklanabilmiş değildir. Uzun süre, spastisitede germe reflekslerinin veriminin (gain) artmış olması gamma motor nöron aktivitesindeki artışa bağlı olarak değerlendirilmişti. Ancak son yıllardaki deneyler bu görüşe gölge düşürmüştür. Bazı vakalarda gamma efferentlerinde aktivite artışı gözlendiği halde, alpha motor nöronlardaki ve ara nöronlardaki zemin (background) aktivitesinin artmış olmasının daha önemli olacağı düşünülmektedir.

Spastisiteyi oluşturan mekanizma ne olursa olsun, etki Ia duysal liflerinden alpha motor nöronlara uzanan refleks yolda iletinin kuvvetle fasilitasyonu şeklindedir. Bu saptama, tedavide de temel teşkil etmektedir. Bugün sıklıkla kullanılan bir yöntem, Ia liflerinde presinaptik inhibisyonu taklit etmektir. Bunu yapmak için omuriliğe intratekal olarak baclofen uygulanır. Baclofen (GABA)B reseptör agonistidir. Bu reseptörlere GABA bağlanması presinaptik nöronlara Ca2+ girişini azaltır ve böylece daha az nörotransmitter salınır. İnsanlarda Omurilik Kesisi, Spinal Şok Dönemini Takiben Hiperrefleksi�ye Yol AçarOmurilik hasarı, spinal reflekslerin kuvvetinde önemli değişikliklere yol açar. ABD�de her yıl 10 000 kadar kişide omurilik yaralanması olmaktadır. Bu yaralanmaların yarıdan fazlasında hasar kalıcı olmakta, motor ve duyu kayıplarına, mesane ve barsak fonksiyonlarının kontrolunun kaybına yol açmaktadır (Pencere 36-5). Kesi tam kesi ise, genellikle kazadan sonra bir süre lezyonun altındaki seviyelerde tüm reflekslerin yitirildiği veya baskılandığı görülür: Spinal şok. Haftalar, veya aylar alan bir dönem içinde refleksler yavaş yavaş geri gelir; bu dönemde normale oranla abartılıdırlar. Örneğin, ayağın derisine hafifçe dokunulduğunda tüm bacak kuvetli bir fleksiyon ile geri çekilir. Spinal şok ve takip eden iyileşme süreci henüz pek anlaşılabilmiş değildir. Baştaki şokun, beyinden gelen tonik fasilitör etkilerin aniden ortadan kalkması nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. İyileşmeye farklı mekanizmaların katkıları olabilir: denervasyon süpersensitivitesi, postsinaptik reseptör sayısında artış, afferent terminallerde yeni dallanmalar. Hayvanlarda spinal şoktan kurtulma süresinin insanlara kıyasla daha kısa sürmesi ilginçtir. İnsan olmayan primatlarda iyileşmenin görülmesi nadiren bir haftayı geçer; kedi ve köpeklerde birkaç saattir. İnsanda iyileşme sürecinin uzun olması, olasılıkla spinal refleks devreler üzerinde inen santral etkilerin (input) daha büyük olmasının bir sonucudur. Bu da bipedal ve dik yürümenin daha karmaşık kontrol gerektirmesinden kaynaklanıyor olabilir. Gerçekten de, 37. Bölümde göreceğimiz gibi, omurilik zedelenmesi geçiren insanlarda otomatik lokomotor paternlerin tekrar düzelmesi, kuadripedal memelilerdekine oranla çok daha az olmaktadır.Pencere 36-5Omurilik Lezyonlarında Duysal ve Motor BelirtilerOmurilik lezyonlarının neden olduğu duysal ve motor kayıplar genellikle omuriliğin belli bir seviyesine özgü semptomlar verirler. Lezyonun seviyesini anlamak için duysal veya motor kaybın iyi değerlendirilmesi gerekir. Lezyon seviyesinin altında fonksiyonun bozulması, omuriliğin içinde fokal lezyonlar veya eksternal bası nedeniyle oluşabilir. Duysal ve motor lezyonların belirlenmesinde röper noktalar Tablo 36-2 ve 36-3�de verilmiştir.Motor belirtilerMotor kökler zedelendiği zaman, veya motor nöronlar fokal olarak etkilendiklerinde, ilgili kaslardaki semptomlar güç kaybı, incelme, fasikülasyon ve tendon reflekslerinin kaybıdır. İnen motor yollarda zedelenme olduğunda, lezyon seviyesinin altındaki düzeylerden innerve olan kaslardaki semptomlar, tendon refleklerinin artması ve spastisitedir. Omuriliğin tek taraflı lezyonlarında, belli başlı motor yolaklar ve özellikle kortikospinal traktus, beyinsapı düzeyinde çaprazlaşıp innerve edecekleri motor nöronlarla aynı tarafta aşağıya indikleri için, motor belirtiler hemen her zaman ipsilateralde ortaya çıkar.Tablo 36-2: Motor kayıplarda lezyon düzeyinin belirlenmesi

Kök En belirgin olarak etkilenen  kaslar Refleks kayıpC3-5 Diyafram ---C5 Deltoid, biseps BisepsC7 Triseps, bilek ve parmak ekstansörleri TrisepsC8 İnterossealler, küçük parmak abdüktörü ---

L2-4 Kuadriseps Patellar refleksL5 Ayak başparmağının uzun ekstansörü, anterior tibial ---S1 Plantar fleksörler, gastroknemius Aşil refleksi

Duysal belirtilerDuyu kaybında karakteristik patern, lezyon seviyesinin altında deri duyularının yitirilmesidir. Ancak ünilateral lezyonlarda patern karmaşık olabilir. Ağrı ve sıcaklık ile ilgili bilgi taşıyan yolaklar (anterolateral sistem) omuriliğin karşı tarafında yükselirken, ayırdedici dokunma, vibrasyon ve pozisyon duyularına ilişkin bilgi omuriliğin aynı tarafında yükselir. Ek olarak, spinal lezyonlardan kaynaklanan duyu kayıpları ile periferik sinir veya izole sinir köklerindeki lezyonları arasında da ayırım yapılması gerekir.Bir hastalık birden fazla periferik siniri etkilemişse (polinöropati), el ve ayaklarda küten duyu kayıpları ortaya çıkar (36-14A). Baskın olarak distalde olan bu patern aksonal transportun bozulmasına, veya tersine ölüm�e (dying back)bağlanmaktadır (16. Bölüm). En çok etkilenen kısımlar, arka kök gangliyonlarındaki duyu nöronlarının hücre gövdelerine en uzak olanlardır. Tek periferik sinirler veya duysal kökler zedelendiğinde, duyu kaybı daha sınırlıdır ve bu amaçla geliştirilmiş olan şemalara bakarak saptanabilir (36-15).Tablo 36-3: Duyu kayıplarında lezyon düzeyinin belirlenmesi

Kök En belirgin olarak etkilenen alanlar C4 KlavikulaC8 Küçük parmakT4 Meme başlarıT10 GöbekL1 İnguinal ligamentL3 Baldırın ön yüzüL5 Ayak başparmağıS1 Ayağın lateral tarafıS3-5 Perine

Omuriliğin tam kesisiOmuriliğin tam kesisi lezyon seviyesinin altında tüm duyuların ve istemli hareketlerin yitirilmesine yol açar (36-14B). Mesane ve barsak kontrolu da kaybedilir. Eüer lezyon C3 seviyesinin üzerinde ise, solunum etkilenir. Omuriliğin ikinci lumber vertebra düzeyinde sonlandığı hatırlanmalıdır; bu düzeyin altında omurilik kanalında sadece daha alt seviyelerin sinir kökleri bulunmaktadır. Bu nedenle L2 dğzeyinin altındaki lezyonlarda alt lumbal ve sakral sinirlerle inerve edilen bölgelerde duyu kayıpları ve ayrıca bazı bacak kaslarında zayıflık ve tendon reflekslerinin kaybı beklenir (36-14C).Kısmi kesi

Omuriliğin kısmi kesilerinde bazı inen ve çıkan yollar sağlam kalabilir. Bu durumda fonksiyon kısmen korunmakla birlikte belirgin motor ve duysal kayıplar vardır. Omuriliğin yarı kesisine (hemiseksiyon) Brown-Sequard sendromu denir ve karakteristik bir paterni vardır (36-14D): İpsilateral tarafta bazı kas gruplarında zayıflık ve spastisite (kortikospinal traktus), ayırdedici dokunma, vibrasyon ve pozisyon duyularının ipsilateralde kaybı (dorsal kolon), kontralateral tarafta ağrı ve sıcaklık duyusunun kaybı (anterolateral sistem). Tam bir hemiseksiyona oldukça nadir rastlandığı halde, bu sendroma oldukça sık görülmektedir, çünkü genellikle travmalar vücudun bir tarafını diğer taraftan daha fazla etkilemektedirler.Tam olmayan kesiye yol açan diğer bir durum siringomiyeli�dir: Omuriliğin santral kısmında bir kist oluşur ve giderek büyür. Lezyon santralden başladığı için ilk önce ağrı ve sıcaklık taşıyan lifler etkilenirler (anterior komissura�da deküzasyo nedeniyle). Bu durumda bilateral ağrı ve sıcaklık duyusu yitirilir ve kayıp sadece lezyon seviyesine sınırlıdır (36-14E). Kist çok fazla büyümezse, ince dokunma, vibrasyon ve pozisyon duyuları korunur.Şekil 36-14: Omuriliğe veya sinir köklerine (segmental) hasar sonucu ortaya çıkan duyu kayıpları ve periferik sinirlerin zedelenmesiyle ortaya çıkan kayıplarŞekil 36-15: Sinir kökleri veya periferik sinirlerle innervasyona göre vücudun küten innervasyonu GENEL TEKRAR      Refleksler periferik reseptörlere uygulanan uyaranlarla tetiklenen koordine ve istemsiz motor hareketlerdir.      Bazı refleksler olası zararlardan korunmak, bazıları bir davranışı sağlamak için gerekli adaptasyonu oluşturmak üzere çalışır.      Refleksle oluşan, amaca yönelik hareketlerde kuvvet ve davranış paterni yapılan işe veya içinde bulunulan duruma göre değişir: 

Fonksiyonel set      Bugün refleksler hakkında bilgimiz yetersiz, ancak omurilik refleksleri üzerinde santral etkilerin önemli olduğunu kabul ediyoruz.      Omurilikteki refleks yollar, istemli hareketler sırasında da kullanılır.      Reflekslerin bazı komponentleri supraspinal merkezleri de içerir.      Spinal ve supraspinal ara nöron sistemlerine afferent sinyallerin konverjansı, reflekslerin santral motor emirlerle uyumlu 

entegrasyonunu sağlar.      SSS hastalıkları veya hasarı, inen yolların etkisi nedeniyle omurilik reflekslerini etiler.      Bu ilişkiler nörolojik tanıda önemlidir.

37                                                                                          Principles of Neural ScienceHAREKETKeir Pearson & James GordonAdım Atmak İçin Karmaşık Bir Dizi Kas Kasılması GereklidirMemelilerde Adım Atmayı Sağlayan Motor Örüntü Omurilik Düzeyinde Oluşturulur           

Omurilik İçindeki Sinirsel Ağlar Fleksör ve Ekstansör Kaslarda Ritmik Dalgalı Etkinlik Oluşturur

            Omurilikteki Ritim-Oluşturan Sistem Karmaşık MotorÖrüntüler Üretir

Hareket Eden Ekstremitelerden Gelen Duysal Girdiler Adım Atma Örüntülerini  Düzenler            Propriyosepsiyon Adım Atma Örüntülerinin Zamanlama ve

Genliğini DüzenlerDeriden Gelen Duysal Girdiler Adım Atarken Beklenmeyen Engellere Uyumu Sağlar

İnen Yolaklar Yürümenin Başlatılması ve Uyumsal Kontrolü İçin Zorunludur                                     Beyin Sapından İnen Yolaklar Yürümeyi Başlatır ve HızınıKontrol Eder            Hareketi Başlatan İnen Sinyaller Retikülospinal Yolaklar

Aracılığı ile İletilirGörsel Olarak Yönlendirilen Yürüyüşteki Kesin Adım Atma Hareketlerinin Kontrolünde Motor Korteks EtkindirSerebellum İnen Sinyallerin Zamanlama ve Şiddetini Düzenleyerek Lokomotor Örüntünün İnce Ayarını Sağlar

İnsan Yürüyüşünde Spinal Örüntü Jeneratörleri Rol OynayabilirGenel ÖzetPencere 37-1 Adım Atmanın Sinirsel Yönetimini Araştırmak İçin Kullanılan Cerrahi ModellerSpinal Modeller

Alt torakal düzeyde kesi (Şekil 37-1A) ile alt ekstremite kontrolünü sağlayan spinal merkezler ile üsttekilerin ilişkisi kesilir.

Akut preparasyonlarda, hemen kesiden sonra L-DOPA ve niyalamid (adrenerjikler) verildikten 30 dak. sonra spontan lokomotor etkinlik başlar. Klonidin ile birlikte perineal bölge derisi uyarılırsa aynı sonuç doğar.

Kronik preparasyonlar haftalar / aylarca incelenir. Birkaç haftada lokomosyon kendiliğinden (yavru kedide) veya �rehabilitasyonla� (erişkin kedide) döner.Deserebrasyon            Ortabeyin düzeyinde kesi ile özellikle serebral korteks etkisi kaldırılır ve serebellum ile beyin sapının rolü / etkisi araştırılır.             Premamiller preparasyonlar, spontan yürüme ile sonlanır. Bu yapıların kaudalinden geçen kesi sonrasında, mezensefalik lokomotor bölgenin elektriksel uyarımı gerekir (Şekil 37-1B). Her iki modelde de koşu bandında dört bacakla eşgüdümlü adım atma, hatta bandın hızına uyum olanaklıdır. Bu sırada motor etkinlik yazdırılabilir ve duysal kayıtlarla refleksler incelenebilir. Deaferansiyasyon            Önceki görüş: �Propriyoseptif �zincirleme� refleksler lokomosyon için zorunludur.� G. Brown�un bulguları: �Duysal girdi olmaksızın da ritmik lokomosyon olanaklıdır.�            Bu model arka köklerin tam kesisi ile sağlanır; bir dönem izole omuriliğin araştırılmasında kullanılmış; şimdilerde pek kullanılmıyor, çünkü, duysal girdi yoksunluğuna ek olarak tonik etki kalkmış ve tüm (ara ve motor) nöronal deşarjlar yokolmuştur.

Kas İmmobilizasyonu            Duysal girdinin önemi, motor nöronları ketlemek yolu ile daha sistematik incelenebilir. Bunun için sinir-kas kavşağında, d-tubokürar ile paralizi oluşturulur. Bu modelde (�sözde� / �imgesel�) lokomosyon başlatılınca, gerçekte hareket olmasa da, dönüşümlü fleksör ve ekstansör motor nöron deşarjları yazdırılır; proposiyoseptif girdi kalkmış, tonik etki korunmuştur. Bu modelde hücre içi ve dışı kayıt alınabilir, refleks ve santral kontrol mekanizmaları incelenebilir.Yenidoğan Sıçan Preparasyonları            0-5 günlük sıçan omurilikleri izole edilir ve organ banyosunda, NMDA ve serotonin uygulanırsa, bacak motor nöronlarında eşgüdümlü deşarjlar (hatta ritmik lokomosyon) gözlenir (Şekil 37-1C). Bu model, ritmin oluşmasında rol alan nöron işlev ve topografilerini anlamak ve bu ağları etkileyen farmakolojik araştırmalar yürütmek için idealdir.Şekil 37-1Sonuç olarak:1)     Supraspinal yapılar temel adım atma örüntüsü için gerekli değildir.2)     Adım ritmisitesi tümüyle omuriliğe sınırlı devreler tarafından yönetilir.3)     Spinal devreler beyinden gelen tonik deşarjlarla uyarılır.4)     Spinal örüntü jeneratörleri için duysal girdi mutlaka zorunlu değilse de, düzenlenmesindeki ince ayar ve zamanlama için

önemlidir.Adım Atmak İçin Karmaşık Bir Dizi Kas Kasılması GereklidirŞekil 37-2  Memelilerde Adım Atmayı Sağlayan Motor Örüntü Omurilik Düzeyinde OluşturulurOmurilik İçindeki Sinirsel Ağlar Fleksör ve Ekstansör Kaslarda Ritmik Dalgalı Etkinlik OluştururŞekil 37-3Yarım merkezler: Birbirini ketleyen, biri yorulunca, diğeri baskınlaşan zıt etkili merkezler.Fleksör refleks aferentleri (FRA): Küçük çaplı deri aferentleri.Şekil 37-4Santral örüntü jeneratörleri(SÖJ): Duysal geribildirim yokluğunda ritmik motor etkinlik oluşturabilen nöronal devereler.Pencere 37-2SÖJ tarafından ritmik motor etkinlik oluşturulması üç etmene bağlıdır: 1) Hücresel özellikler, 2) Sinapslara ilişkin özellikler ve 3) Nöronlar arası karşılıklı bağlantıların örüntüleri.Tablo 37-1İçsel patlayıcılarPlato potansiyelleriŞekil 37-5Şekil 37-6Omurilikteki Ritim-Oluşturan Sistem Karmaşık MotorÖrüntüler ÜretirŞekil 37-7Hareket Eden Ekstremitelerden Gelen Duysal Girdiler Adım Atma Örüntülerini  DüzenlerPropriyoseptörlerEksteroseptörlerPropriyosepsiyon Adım Atma Örüntülerinin Zamanlama ve Genliğini DüzenlerŞekil 37-8Şekil 37-9

Deriden Gelen Duysal Girdiler Adım Atarken Beklenmeyen Engellere Uyumu Sağlarİnen Yolaklar Yürümenin Başlatılması ve Uyumsal Kontrolü İçin ZorunludurŞekil 37-10                         Beyin Sapından İnen Yolaklar Yürümeyi Başlatır ve HızınıKontrol EderŞekil 37-11Hareketi Başlatan İnici Sinyaller Retikülospinal YolaklarAracılığı ile İletilirŞekil 37-11

Görsel Olarak Yönlendirilen Yürüyüşteki Kesin Adım Atma Hareketlerinin Kontrolünde Motor Korteks EtkindirŞekil 37-12Serebellum İnen Sinyallerin Zamanlama ve Şiddetini Düzenleyerek Lokomotor Örüntünün İnce Ayarını SağlarŞekil 37-10�Gerçekleşen� ile �niyetlenilen�in karşılaştırılması ve gerekli düzeltmeler�.

İnsan Yürüyüşünde Spinal Örüntü Jeneratörleri Rol OynayabilirSonuç olarak, insanda da yürüme, temelde, diğer memelilerdekine benzer entrensek osilatör devrelerle yönetilir; diğer nöral yapılar ve duysal girdilerle önemli ölçüde modüle edilir. Farklılık, dört ayaklılık yerine iki ayaklılıktan doğar; inen yolaklardan işlev (özellikle denge) talebi çok daha yüksektir. Yeni görüş: Bebekte, bir yaşın sonuna doğru gelişen, adım atma örüntüsü olmaktan çok, başarılı denge kontrolüdür?�. Yenidoğan tay, v.b. hemen doğrulup, yürümeye başlar� İnsanda, supraspinal bağımlılık çok daha belirgindir; bu omurilik zedelenmesinde de

İSTEMLİ HAREKETÖnceki bölümlerde, spinal ve beyin kökü devrelerinin, somatosensör, vestibüler ve diğer uyarıları nasıl organize ederek hareket paternini düzenlediğini gördük. Bununla beraber bu refleks hareketler streotipiktir ve hareket repertuvarı kısıtlıdır. Bu bölümde serebral korteksin görsel, proprioseptif ve diğer bilgileri kullanarak nasıl daha fazla planlama gerektiren hareketleri oluşturduğunu göreceğiz.İstemli hareketler pek çok yönden reflekslerden ayrılır.

Birincisi, istemli hareketler bir amaç için organize edilir. Bir hareket için hangi eklem ve vücut bölümlerinin kullanılacağı hareketin hedefine göre belirlenir. Bu bir bardağı kaldırmak olabilir veya teniste servis karşılamak...Reflekslerdeki stimulus-yanıt arasındaki stereotipik ilişkiye karşın istemli hareketlerde aynı stimulusa karşı çeşitli yanıtlar ortaya çıkabilir. İstemli hareketlerin ikinci farklılığı, verimliliğin öğrenme ve tecrübe ile artmasıdır. Son bir fark ise, reflekslerin tersine istemli hareketler sadece dış çevreye verilmiş saf yanıtlar olmayıp, iç çevreden de kaynaklanabilirler.Motor sistemlerin yüksek düzeyleri bir stimulusu iki ayrı düzey açısından algılayabilir. Bunlar; bilgisel içerik ve bir hareketi tetikleme kapasitesi dir.Serebral korteksin motor alanları primer motor alan ve pekçok premotor alana ayrılmıştır.Her bir alan korteksten beyin kökü ve omuriliğe projeksiyon yapan nöron populasyonları içerir. Bu bölümde serebral korteksin motor alanlarının nasıl organize olduğu, birbirleriyle ve primer motor korteks ile nasıl haberleştiği tartışılacaktır. Daha sonra da farklı motor alanların basit ve karmaşık hareket durumlarını nasıl kontrol ettiği incelenecektir.İSTEMLİ HAREKET KORTEKSTE DÜZENLENİRPrimer motor korteks hareketin basit özelliklerini kontrol eder.1870 yılında, frontal lobun farklı bölgelerinin elektriksel uyarımının, vücudun karşı tarafında kas kasılmasına yol açtığı görülmüş. 20. yy ın erken dönemlerinde farklı türlerde yapılan çalışmalarda (primatlar ve insanlar) frontal lobun farklı bölgelerinin tanımlanması amacıyla elektriksel stimülasyon uygulanması sonucunda motor haritalar oluşturulmuş ve bunların klinikteki lokal lezyonlarla korele olduğu görülmüş.Kontralateral presentral girus, (Brodman�ın 4. alanı), bugünlerde primer motor korteks diye adlandırılan alan, en düşük yoğunlukta stimuluslarla hareket ortaya çıkaran alandır. Düşük yoğunluklarda, stimuluslar etkilerini elektrodun yanında yeralan ve omuriliğe direk veya sadece az sayıda sinaps yoluyla bağlanmış nöronlarla gösterir.Yapılan deneyler sonucunda oluşturulan motor haritalar sistemli bir düzen gösterir. Bununla birlikte parmaklar, eller ve yüz gibi kesin ve hassa kontrol egerktiren bölgelere ait alanlar oransız derecede geniştir.FIGURE 38-11900 lerin erken dönemlerinde yapılan hayvan çalışmalarında elde edilen sonuçlar, travmatik, vasküler ve diğer yollarla lokal hasarlanma görülen hastalardaki kliniği açıklamaya yardımcı olmuştur. Bu çalışmalar aynı zamanda bir travmatik hasar veya tümör sonucu oluşan fokal epilepsiyi de açıklar. Fokal nöbetlerde görülen kaba fleksiyon, ekstansiyon hareketleri primer motor kortekse elektriksel uyarı verilerek oluşturulanlara benzer.Fokal nöbetler genellikle parmaklarda başlar ve proksimale � kola doğru yayılır. Buna klinikte Jacksonian march adı verilir.Geçtiğimiz on yıl içerisinde insanda istenen motor korteks alanlarını uyarmak için kafa derisine yerleştirilen tel bobinler tasarlanmış. Bunlar manyetik alan oluşturarak etki gösterir. Kasta, örneğin elde oluşan yanıtlar yüzey elektrodlarıyla  kaydedilir. Motor aksiyon potansiyelleri büyüktür ve kısa latansa sahiptir.FIGURE 38-2Manyetik stimülasyon, primer motor korteksin vücudu temsil eden alanlarının haritalanmasında kullanılabilir. Haritalama çalışmalarının (elektriksel ve manyetik) erken dönemlerinde elde edilen sonuçlar �simplistic idea� ya yol açmış, primer motor korteksin büyük bir kontrol paneli olduğu düşüncesini oluşturmuş ancak bu yanlış !   İleri çalışmalar (mikroelektrotlarla yapılan) böyle olmadığını göstermiş.FIGURE 38-3Birçok uyarı çok sayıda kası uyarır, kaslar nadiren tek başlarına aktive edilirler. Bununla uyumlu şekilde, son anatomik ve fizyolojik deneylerde, tek bir kortikospinal aksonun birden fazla kası innerve eden motor nöronlara dağıldığı görülmüştür. Ayrıntılı haritalama sonucunda distal kasları ilgilendiren alanların daha geniş olduğu ve bu alanların proximal kasları da etkilediği görülmüştür.1930 larda premotor alanların (Brodman�ın 6. alanı) uyarımının da hareket oluşturduğu ancak daha yoğun uyarım gerektirdiği görülmüş. Brodman�ın 6. alanı korteksin lateral ve medial yüzlerinde presentral girusun anteriorunda yer alır. Primer motor korteks gibi premotor alanlar da  5. tabakada piramidal nöronlar içerir. Bu nöronlar omuriliğe projekte olur.Primatlarda 4 temel premotor alan vardır. İkisi lateral konveksitede, ikisi de medial konveksitede.Lateral konveksitedekiler, lateral ventral ve lateral dorsal premotor alanlardır.Medial konveksitedekiler, suplementer motor alan ve singulat motor alanBenzer dağılım insanda da var.FIGURE 38-1CBütün premotor alanlar hem primer motor kortekse hem de omuriliğe projeksiyon gösterir. Premotordan spinale olan projeksiyon daha azdır. Omurilikte premotor ve primer motor projeksiyonların sonlanması üstüste biner.Suplementer motor alandaki nöronların kortikospinal aksonları, parmak ve el kaslarını innerve eden motor nukleuslarda sonlanır. Dorsal premotor alandan kaynaklanan kortikospinal projeksiyonlar temelde proximal kol kaslarını innerve eden motor nukleuslarda sonlanır.Bu direk monosinaptik bağlantıların varlığı, premotor nöronların, primer motor korteksten bağımsız olarak el hareketlerini kontrol edebildiğini göstermektedir.HER BİR KORTİKAL ALAN TEK KORTİKAL VE SUBKORTİKAL İNPUT ALIRPrimer motor korteks somatotopik inputları direk olarak iki kaynaktan alır.Birincisi, primer somatosensör kortekstir.(1., 2. ve 3. alanlar)  Bu demektir ki, somatosensör korteksteki nöronlar gibi motor korteks nöronları da periferik reseptif alanlara sahiptir. Örneğin, bazı motor korteks nöronları, proprioseptif inputları kaslardan alır.İkinci kaynak, posterior parietal 5. alandır. FIGURE 38-4AFIGURE 38-4BPremotor alanlar 5. ve 7. bölgelerden olduğu kadar prefrontal korteksteki 46. alandan da büyük inputlar alır. Her premotor alan 5. ve 7. alandaki farklı odaklardan kaynaklanan inputları, kendine ait yollardan alır.46. alan ventral premotor alana projekte olur ve işletim belleğinde önemlidir. Objelerin uzaydaki yerleşimi hakkında bilgi topladığı düşünülmektedir. Premotor alanlar arasında da yoğun bağlantılar vardır. Bu bağlantılar işletim belleğinin, değişik premotor aktiviteler tarafından düzenlenen motor planlamayı etkileyebilmesini sağlamaktadır. Premotor alanlar ve primer motor korteks aynı zamanda ventrolateral thalamus çekirdekleri yoluyla bazal gangliyon ve serebellumdan da input almaktadır. FIGURE 38-5

Bazal gangliyon ve serebellum omuriliğe direk projeksiyon göstermez.Kortikal alanlar ve subkortikal yapılar arasındaki ilişkinin önemli bir özelliği bağlantıların resiprokal doğasıdır. Her kortikal alan tek bir kortikal ve subkortikal input paternine sahip gibi gözükmektedir.MOTOR KORTEKSİN SOMATOTOPİK ORGANİZASYONU PLASTİKTİRMotor korteksin somatotopik organizasyonu sabit değildir. Motor öğrenme ve yaralanma sonrasında değişebilir. Bu plastisite pek çok deney ve klinik çalışma ile gösterilmiştir. FIGURE 38-6Maymunlarda bir çalışma...Ufak bir kortikal arter bağlanarak, el ve parmak kontrolünde görevli primer korteks alanlarındaki hücre gruplarının hasarlanması sağlanmış. Bunun sonucu olarak hayvanlar yem tabletlerini alacak el becerisini kaybetmiş.Çalıştırılan grupta 3-4 haftalık sürede tamamen düzelme görülüyor. Bu bir inme veya beyin hasarı sonrasında erken rehabilitasyonun önemine işaret eder.Başta belirtildiği gibi istemli hareketlerin karakteristik özelliği tecrübe ile gelişimidir. Bu kortikal reorganizasyon ile ilişkili olabilir.Bir çalışma...Kişilere günde 20 dakikalık el egzersizi verilmiş.FIGURE 38-7 KORTİKAL AKSONLAR SPİNAL MOTOR NÖRONLARI DİREK ve İNDİREK BAĞLANTILARLA ETKİLERKortikospinal nöronlar omurilikteki alfa motor nöronlarla güçlü ve direk eksitatör bağlantılar yapar. Kortikospinal sinapsın özgün bir özelliği, başarılı kortikal stimulusların spinal motor nöronlarda progresif eksitatör postsinaptik potansiyel yaratmasıdır. Bu potansiyel artırıcı bağlantı, maymunların parmaklarını tek tek hareket ettirebilmelerini açıklayan mekanizmalardan biridir.FIGURE 38-8 Medulladaki piramidal traktlar kalıcı olarak harap edilince veya motor korteksin el kontrol alanı çıkarıldığında bu yetenek yok olur. Kortikospinal lifler aynı zamanda omurilikteki ara nöronlarda da sonlanmaktadır. Bu motor nöronla olan indirek bağlantılar, direk bağlantılara oranla daha fazla miktarda kası regüle eder ve böylece yürüme, uzanma gibi birden çok eklem hareketinin organizasyonuna katılır.Meduller piramidal yollar kesilerek, primer motor korteks ve premotor alanlardan projeksiyon engellenmiş olur ve bu maymunlarda kontralateral güçsüzlük oluşturur. Fakat hayvanlar ilerleyen aylarda düzelir. Sadece hareketin hızında kusur kalır. Bu durum primer motor alan kaynaklı projeksiyonların kesilimine bağlıdır.Piramidal trakt lezyonlu hayvanlar tırmanabilir, zıplayabilir ve normal görünebilir. Kısmi düzelme, kortikal emirlerin indirek olarak beyin kökünün desenden sistemlerinden spinal motor nöronlara ulaşmayla mümkün olabilmektedir.Öte yandan bu hayvanların parmaklarınn tek tek hareketi kalıcı olarak bozulmuştur. Bilek, dirsek ve omuz, ekstansör ve fleksör sinerji içinde birbirine bağlanmıştır.Kortikospinal projeksiyonlar aynı zamanda spinal motor nöronlar üzerinde inhibitör etkilere de sahiptir. Maymunlardan elde edilen direk ve insandan elde edilen indirek kayıtlar kortikospinal inhibisyonun Ia inhibitör ara nöronu ile düzenlendiğini göstermektedir.Aynı ara nöron germe refleksinin resiprokal inhibisyonunda da sorumludur.FIGURE 38-9Spinal aranöronlar periferden inputları alıp, bunlardaki değişikliklere direk yanıt verebildiği için beynin daha yüksek merkezleri hareketin ince ayrıntıları ile uğraşmak yerine daha kompleks davranışlarla uğraşabilmektedir. FIGURE 38-10HAREKETİN YÖNÜ, KORTİKAL NÖRON POPULASYONLARIYLA KODLANIR            Bir çok hareket bir çok eklemin rotasyonunu içerir, bir çok kasın ardışık ve zamansal olarak kesin aktivasyonuyla. Bu şu soruyu doğurur.; motor korteksteki hücreler kas aktivitesinin spasyo-temporal örüntüsünü doğrudan mı kontrol eder, yoksa yön, uzaklık, eklem açısı değişikliği gibi daha genel özellikleri mi kodlar.            Bu Apostolos Georgopulos tarafından test edilmiş. Maymunları joystick �i farklı yönlerdeki bir görsel hedefe hareket ettirmek üzere eğitmiş ve primer korteksten ilişkin değişimleri kaydetmiştir. Tüm nöronlar öncesinde ve hareket esnasında yönün geniş bir açısında ateşlemiştir.Figure 38-13A            Bu denli geniş aralıkta çalışan nöronlarla hareket yönü bu kadar kesin nasıl kodlanır. Georgopoulos şunu düşünmüştür; belli bir yöne hareket tek bir nöronun aktivasyonuyla değil, fakat geniş bir nöron populasyonunun net etkisiyle ortaya çıkar. Her nöronun harekete olan katkısının belli bir yönde ,o yöne hareketteki vektör uzunluğu ile temsil edilir. Bu şekilde tek bir hücrenin vektörü populasyon vektörünü oluşturmak üzere eklenir. Ancak bu şekilde hesaplanmış populasyon vektörleri yaklaşık olarak hareket yönüne uyar.Figure 38-13B            Georgopoulos tarafından tanımlanan yöne bağlı aktive olan nöronlar , ulaşma hareketinde verilen yönde eksternal uyarılarla güçlü olarak modüle edilir, ve bu modülasyon ekstremiteyi yer değiştirmek için gerekli kuvvete bağlıdır. Omuzun hareketi hücrenin tercih ettiği yönün aksine yük karşı gelirse hücrenin ateşleme hızı artar, yük omuzu hücrenin tercih ettiği yöne çekerse ateşleme azalır.Figure 38-14            Bu yüke karşı ateşleme bağımlılığı, göstermektedir ki; primer motor kortekste nöronların aktivitesi güçlerin yönüne ve ulaşma esnasında tüm kolun hareket yönüne göredir. Bu güç kodlaması daha önce tartışıldığı gibi tek eklem hareketiyle benzerdir.            Bu değişik çalışmalar göstermektedir ki, motor korteks aktivitesi sadece düşük düzey hareket paremetrelerinde �kas gücü gibi- değil aynı zamanda yüksek düzey paremetrelerdede- ulaşma esnasındaki ellerin yörüngesi gibi- mevcuttur. Motor korteksin nöronlarının bu özellikleri onları alfa motor nöronlardan ayıreder.PRİMER MOTOR KORTEKSTEKİ NÖRONLAR ÖZEL DURUMLARDA DİREKT OLARAK PERİFERAL STİMÜLASYONLA AKTİVE OLURLAR

Primer motor korteks tarafından kontrol edilen en basit davranış direkt olarak duysal stimulusların neden olduklarıdır. Motor kortikal nöronların , kaslarını kontrol ettikleri bacaklardan güçlü duysal inputlar alırlar. Ayakta duran bir kişi bir tutamağı çekerse , ani postüral karışıklık gerilmiş olan kasta hızlı bir karşı cevap (counter-response) oluşturur, spinal refleks süresinden daha uzun ancak basit bir reaksiyon zamanından daha kısa sürede. Ancak bu karşı cevap kişiye direnmesi söylendiğinde ortaya çıkıyor. Bu tür hızlı motor ayarlamalar temel olarak  somatosensor inputları primer motor kortekse direkt olarak, talamus ve primer duysal kortekse projeksiyonlarıyla ileten relatif olarak basit transkortikal yollarla iletilir.

Bu transkortikal yollar, spinal reflekste olmayan hızlı cevaptaki fleksibilitenin derecesini sağlar. Bu uzun yol (long-loop) veya transcortikal cevaplar seçici olarak bazı hareket hastalıklarında ; Parkinson, Myoklonus gibi; spinal refleksler normalken artar.PARMAKLARIN BİREYSEL HAREKETLERİ KORTİKAL NÖRON POPULASYONUNUN AKTİVİTE PATERNİ İLE KONTROL EDİLİRDaha öncede belirtildiği gibi , anatomik çalışmalar ve lezyon deneyleri göstermiştir ki primer motor korteks primatlarda parmakların bireysel hareketlerin üretilmesinde spesifik bir rol oynar.Her bir nöronun , belli bir parmak hareket ettiği zaman maksimal ateşleme yapmasına rağmen , parmak nöronları , primer motor korteksteki , el kontrol alanının tamamına yayılmıştır.Fig. 38-15

Parmak hareketlerini üreten koordine olmuş bu aktivitenin şekli (yada yolu) ulaşma hareketinin altında yatan populasyon kodlamayla analogdur.

Bu gözlem şaşırtıcı değildir, çünkü parmaklar biomekanik olarak tendonlarla eşleştirilmişler ve anatomik olarak birbirlerinden bağımsız değildirler. Tek bir parmağın hareket ettirilmesi tüm parmaklarda etki eden kasların aktive ve inhibe edilmesine ihtiyaç duyar. Bugünkü kanıtlar göstermektedir ki her kortikonöronal hücre (CM) hedef kastaki küçük bir grubu etkiler. Tek bir kası kontrol eden bu tip çok az hücre tespit edilmiştir.

Bireysel parmak hareketine katılmış olan CM hücre dahi spinal kordda birden fazla motor nükleusa dal veren aksonları vardır. Daha öncede belirtildiği gibi ,aynı hedef kas, el reprezantasyonundaki dağılmış olan CM hücreler tarafından etkilenebilir. Aktive olan hücreler görevde kullanılacak olan kasa bağlıdır.

Reger Leman ve R.B. Muir değişik görevlerin  hangi nöronların primer motor kortekste, özel kasları kontrol etmek için kullanıldığını belirlemişlerdir. Maymunda bireysel CM hücresinin iki farklı parmak görevinde aktivitesini kontrol etmişlerdir. Bir power grip ve precision grip. Her ikisindede tanımlanmış olan CM hücrelerinin kontrol ettiği intrinsik el kaskarının kontraksiyonu söz konusu.

Precision gripte aktif olan hücreler , power gripteki hedef kasların kasılması precision gripten daha güçlü olmasına rağmen, power gripte suskun kalıyorlar.Figure 38-16CM hücresindeki aktivitenin , hedef kas hücresindeki aktivasyonla değişmez olarak eşleşmemesi, temel olarak CM hücresini spinal motor nörondan ayırt eder. Primer motor kortekste ayrı bir hücre populasyonunun sadece precision gripte aktive olması ; primer motor korteksin bireysel parmak hareketlerini kontroldeki rolünde bir kanıttır. Bireysel parmak hareketi gerektirmeyen power grip, inen yollarla kontrol edilebilir, primer motor korteks yada dışından doğan, spinal kordda çok miktarda  diverjans yapar ve bu nedenle geniş kas gruplarının az diferansiye olmuş eş güdümle kasar.Bazı motor kortikal hücreler , kas gücü arttıkça dahada az ateşlerler. Bu aktivitelerinin güçle negatif korele olduğunu gösterir. Pozitif korelasyon olan nöronlar; bu hücreler aynı zamanda hedef kası fasilite ederler.Figure 38-12Bunlar sadece görevde gücün kontrolü gerktiği zaman kasda yumuşak değişimler için ateşlerler. Bunların görevi pozitif kortikal nöronların basitçe inhibe etme yerine  motor üniteyi daha kesin görevden almadır (derecruiting). Bu ; örnek olarak nazik objeleri dikkatlice serbest bırakmaya yardımcı olur.Özel olarak , primer motor korteksin fonksiyonel organizasyonunda iki seviye vardır. Birincisi; düşük düzey kontrol sistemi, CM hücresi; görev spesifik kombinasyon olarak bir araya getirilebilen kas grubunu kontrol eder. İkincisi; daha yüksek kontrol sistemi ,hareketin daha global düzeyini kodlar, pratik ve öğrenme ; bu iki düzey organizasyonun ililşkisini ayarlar.HER PREMOTOR ALAN MOTOR PLANLAMANIN FARKLI YÖNÜNE KATKIDA BULUNURPremotor alanların ve primer motor korteksin çıktıları spinal kordda üst üste binsede, premotor alana inputlar primer motor kortekse olan girdilerden oldukça farklıdır.Figure 38-4Premotor alanların hasarlanması , primer motor korteks hasarlanmasından daha kompleks motor kayıplara neden olur . büyük bir premotor alan lezyonun olan maymuna transparan bir duvarın arkasından yiyecek sunulsa direkt olarak yiyeceğe ulaşmaya çalışır, ve duvara çarpar. Normal hayvanlardan farklı olarak , elini hareket ettirirken kinematik planda duvarın visiospasyal planını ilişkilendirmek mümkün değildir.Premotor alanın , hareketin planlanmasıyla ilişkili olduğu son yirmi yılda fizyolojik ve görüntüleme yöntemleriyle insan ve maymunda yapılan değişik özel görevlerde gösterilmiştir. Maymunda birbirinden uzak hücre populasyonları ipsilateral hareket ,bilateral hareket veya hareketin spesifik kombinasyonu ile aktiftir. Kurgulanmış ve hazırlık aktivitesi ağır basar ve hücre aktivitesi aşağıda göreceğiniz gibi sıklıkla öncelikle spesifik görevlerle ilişkilidir.Premotor alan çalışmaları, motor hazırlığın nöral organizasyonunun bazı temel özelliklerini tanımlamıştır. Birinci olarak, kişi tarafından içsel olarak başlatılan hareketler � bir objeyi manuple ederken parmak hareketlerinin ardışık hareketi � birincil olarak suplementer motor alanla ilişkilidir. İkinci olarak, dış uyaranlarla tetiklenen hareketler, birincil olarak lateral premotor alanla ilişkilidir. Daha spesifik olarak ; lateral premotor nöronların ayrık popülasyonları , stimulus ve cevap arasındaki keyfi ilişkiyi düzenler. Lateral dorsal premotor alanda gecikmiş hareket ile ilişkilidir, lateral ventral premotor alan ise objenin şekline göre elin konfirme olmasıyla ilişkilidir.  Üçüncüsü; bir hareketin zihinsel provası � bu bir hareketi planlamak için görsel tasvirler kullanma � premotor ve posterior parietal kortikal alanlarda bir hareket esnasında olduğu gibi aynı benzer aktivite örüntüleri doğurmaktadır. Psikofizyolojik çalışmalar göstermiştir ki , hareketin zihinsel provası eş zamanlı ve hemen hemen görev performansını simüle eder. Bu gözlem atletlerde ve ustalarda aktive olan zihinsel provanın önemini açıklar. Dördündücüsü ; özel bir görevde aktive olan motor ve premotor nöronlar aynı değildir, zaman içinde ; ancak performans otomatik hale geldikçe progressif olarak değişecektir.SUPLEMENTER VE PRESUPLEMENTER MOTOR ALANLAR AYRI HAREKETLERİN ADIMLARINI ÖĞRENMEDE ÖNEMLİ ROL OYNARLARMotor hareketler sıklıkla dışsal bir ipucu olmadan kendiliğinden başlar. Yaklaşık istemli bir hareket başlamadan bir saniye önce suplementer motor alanın yeri olan  medial premotor bölgede, EEG �de kortikal potansiyelde karekteristik negatif bir şift oluşur. Bu negatif potansiyele hazırlık potansiyeli yada Bereitschaft Potential denir, hareketten önceki planın sinyalidir.Bu negatif potansiyelden sorumlu olan daha kesin olarak bölgesel kan akımını karşılaştıran ( nöral aktivite artışının bir ölçüsü) bir çalışma ile basit, kompleks ve hayal edilen parmak hareket sekaslarında lokalize edilmiştir.Kompleks hareket sekansları , basit tekrarlayan hareketlerden çok daha fazla planlamaya ihtiyaç gösterir. Kompleks hareketleri hayal etmek, gerçek hareket kadar planlamaya ihtiyaç gösterebilir. Beklendiği gibi ; yaylı bir silindire karşı hareket edebilen zorlayıcı tekrar eden parmak fleksiyonu , karşı taraf sensorimotor primer el kontrol alanında ilişkin serebral kan akımında artış gözlenir. Parmak hareketlerinin kompleks dizisinde suplementer motor alanın bölgesel serebral kan akım artışı eşlik eder. Parmak hareketinin kompleks sekansı sadece hayal edilirse , bölgesel serebral kan akımı her iki suplementer motor alanın anteriorunda bir alanda olur. Bu alan presuplementer motor alan , suplementer motor alana temel girdileri sağlar.

Figure 38-17Suplementer motor alanın hareketlerin  dizininin internal temsilindeki özgül rolü tanımlamak için maymunlarda iki değişik �instructed-delay task� de kayıtların primer motor korteks, suplementer motor alan ve lateral premotor alan nöronlarından yapıldığı deney düzeneği hazırlandı. Bu tip görevde hayvan hangi hareketi yapacağını düşünecek ve sonra verilen ipucu hareketi ne zaman yapacağını belirtecek. Bu deneyde maymunlar, özgün bir sekansta üç panele dokunmak için eğitildiler. Bir varyasyonda egitim görseldi: üç panel maymununtakip etmek zorunda olduğu, ardışık şekilde aydınlandı. Diğer varyasyonda maymun , daha önceden öğrendiği ardışık hareketi yapmak üzere eğitildi. Beklendiği gibi primer motor korteksteki nöronlar genel olarak hareketin öncesinde ve hareket esnasında görsel yönlendirilmiş hafızadaki hareketlerle aynı ölçüde ateşlemiştir. Zıt olarak , bir çok suplementer motor alan nöronu sadece hafızaya alınmış sekanslar öncesi ve esnasında ateşlemiştir. Tersi lateral premotor nöronlar için doğrudur.Figure 38-18İlaveten , bazı suplementer motor alanlar nöronlarının hareket ilişkili deşarjları, hareketin özel sekanslarına spesifik � tutamağı çevirmekten sonra itmek gibi- . hücreler aynı hareketlerin başka kombinasyon bağlantılarında ateşlemezler. Suplementer motor alanların hareket adımlarını görsel ipuçları olmadan hafızadan hazırlamada ilişkili olduğu gözükmektedir.Suplementer motor alana  temel kortikal girdi presuplementer motor alandan kaynaklanmaktadır.Figure 38-4Bu bölge sadece suplementer motor alana projekte olur ve kesin somatotopisi yoktur. Suplementer motor alan öğrenilmiş sekanslardan motor program ayarlarken , presuplementer alanın bu sekansları öğrenmekle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Örneğin bir çalışmada presuplementer motor alan hayvan düğme basmada yeni bir adım öğrendiğinde tercihen aktive olmuşken , suplementer motor alan öğrenilmiş davranışın hareketi esnasında aktif hala gelir. Bu motor öğrenme muhtemelen prefrontal corteks (alan 46) ve diğer korteks alanlarıyla sürekli karşılıklı bilgi değişimi içersindedir.Profesyonellik ve ustalık kazanılınca ; görevin motor kontrolü suplementer motor alandan , primer motor alana kaydırılabilir. Son zamanlarda maymunlarla yapılan bir çalışmada ; bir düğme basma görevinde suplementer motor  alandaki performans esnasındaki hareket öncesi aktivite çalışma ile 12 ay sonra kaybolmuştur. Daha sonra , bu çalıştırılmış maymunun sağ primer motor korteksinde  deneysel bir lezyon , sol parmaklarda güçsüzlük oluşturmuş, bu şekilde maymunun görevi tamamlamsındaki yetenek büyük ölçüde zayıflamıştır. 21 gün sonra maymun tekrar aynı şekilde düğmeye basacak şekilde iyileşmiştir. Lezyondan 22 gün sonra ; suplementer motor alandan kayıtlar , nöronların hareket öncesi tekrar aktif olduğunu göstermiştir.Uzatılmış alıştırmalar , primer motor korteksteki motor temsili uzantısını etkiler, suplementer motor kortekste bir görev yenilikten otomatiğe geçerken temsilde bir kayma meydana gelir.tersine primer motor korteks harabiyeti sonrası fonksiyonun tekrar kazanılmasında ; suplementer ve belkide presuplementer motor alanların yeniden katıldığı yeni bir öğrenme uğraşısı ortaya çıkar.LATERAL PREMOTOR ALANLAR HAREKETİN SEÇİMİNE VE SENSORİMOTOR TRANSFORMASYONA KATKIDA BULUNURUygun hareketin seçilmesi, mental tasvirlerin anımsanmasıyla ilişkili içsel yansımanın bir sonucudur. Sıklıkla ,eylem görsel yada işitsel işarete cevaptır. Bazı işaretler özgün bir eylemin acilen gerekliliğini belirler ( örneğin; kırmızı ışık durmamızı söyler) veya bazı durumlar bazı eylemlerin hemen gerekli olduğunu gösterir. (örneğin; sarı ışık sinyali, kırmızıya hemen bir dönüşü gösterir). Yeni ve adaptif cevapları öğrenmedeki yetenek; özel çevresel uyaranlara ; etkin ve tam hareket için önemlidir.Harekat gerçekleşmeden kurgulama ilişkin aktivitenin primer motor korteks ve suplementer motor alanda oluştuğu görülmüştür. Primer motor korteksteki bu aktivite özgün hareketin spesifik paremetresini belirtir, suplementer motor alanda cevabın özgül emrini belirler. Lateral premotor alanda görsel ve diğer duysal stimulusların hareketi nasıl kontrol edeceği temsil edilir. Karekteristik olarak , premotor alandaki kurgulanmış aktivite öncül işaret ve hareket için sinyal arası zamanda devam eder.Figure 38-19Lateral dorsal premotor alanda kurgulanmış aktivite baskın olarak doğrudan hareketten spasyal ipuçları taşımayan duysal stimulusla ilişkilidir. Örneğin; stimulus hareketin yapıldığı yöne doğru olmayan bir ışık olabilir. Lateral dorsal premotor alan ; spesifik bir hareketle ilişkili özel duysal olayları ilişkilendirmeyi öğrenmekle alakalıdır.(associative learning) Bununla tutarlı olarak , lateral dorsal premotor alanlarında lezyonu olan maymunlar assosiyatif öğrenmede güçlükleri vardır. Bir çalışmada maymunların özel bir zemin rengiyle (kırmızı veya mavi) joystick�i çekme ve itmeyi ilişkilendireceği düşünüldü. Lateral premotor korteks her iki hemisferden çıkarıldı ve hayvanlar cerrahiden sonra 2 hafta tekrar çalıştırıldı. Maymunlar gerekli hareketleri güçsüzlük olmadan yapabilmelerine rağmen, hiçbiri zemin rengi ile itip çekeceği ilişkisini tekrar öğrenememiştir.ULAŞMAK VE KAVRAMAK FARKLI PARİETO-PREMOTOR KANALLARLA İLETİLİRHedef yönlendirilmiş hareketler ; çevrenin duysal temsilinin kas kontrol sinyallerine dönüştürülmesini gerektirir ki bu işlemin adı sensorimotor transformasyondur. Hedef yönlendirilmiş bir hareket olan ulaşma , hedef yerinin görsel bilgisini ve kullanılan ekstremitenin pozisyon bilgisini , oluşacak olan kritik kol hareketinin özelliklerini belirlemek için gereklidir. İlaveten ulaşmak genellikle bir objeyi kavramakla eşleştirilmiştir.Ulaşma hareketinin paremetreleri , yön ve uzaklıktır, hedefin vücuda , omuza veya ele ola bağıl konumuna bağlıdır.Sıkı kavrama tersine temel olarak objenin şekli ve boyutuyla yönetilir. Kavramak ilk olarak nesneyi çevreleyecek kadar parmakların ayrılmasını içerir ve parmaklar avuç içinde nesneyi sıkışıncaya kadar kapatılır. Parmakların ayrılması elin nesneye doğru transportu esnasında olur. Kavramanın kinematiği nesnenin kendisine bağlıdır, konumuna değil. Ulaşma ve kavrama , davranışların visuo-motor transformasyon işlemini anlamak için ilginç davranışlardır.Anatomik kanıtlar ve tek hücre kayıtları göstermiştir ki; ayrı ancak parelele parieto-premotor kanallar , ulaşma ve kavrama için gerekli  visio-motor transformasyonu taşırlar.Figure 38-20Ulaşma esnasında , parietal alan 5� deki nöronlar hareketin yönünü kodlar ancak, ilişkili olduğu dorsal premotor alandan daha sonra deşarj olurlar. Bu nöronlar devam etmekte olan hareketi gözler ve planı geliştirir ve premotor alandan sonraki gelenleri uygular.Kavrama esnasında ,maymunda lateral ventral premotor alanda değişik nöronlar, değişik el hareketleri ve nesne şekilleri ile bağlantılı ateşler. Bu nöronlar ulaşma süresince aktiftir, parmaklar kavramaya başlamadan önce susar. Dahası değişik hücreler elin değişik şekillerinde ateşler . bazı nöronlar sadece hareket yay germe (precision grip) ise aktive olur, diğerleri ise sadece yiyeceği geri almak için kuvvetli vurma hareketinde aktiftir; bazıları ise hareket sadece bir power gripse aktiftir.Figure 38-21Lateral ventral premotor alandaki hücreler posterior parietal korteksten alınan nesne biçiminin görsel bilgisiyle yönlendirilen motor aktiviteleri kontrol ettiği görülmektedir. Diğer bir grup nöron cisim kavrandığı yada tutulduğunda aktive olur.Biricik bir nöron tipi lateral ventral premotor alanda keşfedilmiştir. Diğerleri gibi , bu nöronlar , maymununözel bir kavrama hareketi yaptığı zaman deşarj olur, ancak aynı zamanda aynı hareketi başka bir maymunun yada araştırmacının yapması ilede deşarj olur. Bu nöronlar mirror neurons (ayna nöronlar) olarak adlandırılır.Figure 38-22

Bu değişik nöronlar , bu davranışın nasıl yapıldığından ziyade , bu hedef yönelimli davranışın dilini çözme karekteristiğibni paylaşırlar.Ventral premotor alan ana girdisini , intra parietal sulcusta gömülü olan anterior intraparietal bölgedeki benzer görev ilişkili nöronlardan alır. Bu nöronlardan kayıt , maymun bir seri değişik düğme ve anahtar görevi yaparken yapılmıştır. Hücreler özel bir düğme kavrandığı zaman ateşlenmiş , aynı zamanda görsel olarak aynı düğmeye , kavranmaksızın fikse oluncada ateşlemiştir. Bu hücrelerin bir nesnenin boyutunu görsel uzaydan motor sinyale dönüştürmede rolü olabilir.

                  

Chapter 39: The Control of Gaze(Michael E. Goldberg)

BAKIŞIN KONTROLÜMotor sistemlerin hareketleri nasıl kontrol ettiğini öğrendik.Şimdi bakış, denge ve postür ile ilgili motor sistemlerin üzerinde durulacak.Dünyayı incelerken, bu motor sistemler vücudu, özellikle de bakışlarımızı uzayda tesbit ediyor.Bu motor sistemlerle ilgili özellikle şu soruları soracağız:

Uzayda nerede olduğumuzu nasıl biliyoruz? Başın planlanmış veya planlanmamış hareketlerini nasıl kompanse ediyoruz? Nasıl dik durabiliyoruz?

Bu bölümde oküler motor sistemin organizasyonu ve görsel bilginin göz hareketlerini nasıl yönlendirdiği tanımlanacak. Bir sonraki bölümde vestibüler sistem ve vestibüler reflekslerin baş hareket ederken gözü nasıl tespit edebildiği tartışılacak. 41. Bölümde de vestibüler ve proprioseptif bilginin kas-iskelet sistemi tarafından, dik postürü ve başın stabilize edilmesini sağlamak üzere, nasıl değerlendirdiği incelenecek. Bakış sisteminin önemi, gözün anatomisinden kaynaklanıyor: en iyi gördüğümüz yer�fovea (1 mm). Bakış sisteminde amaç, foveayı bakılacak objeye yönlendirmek. Bunu yapmak için:

- Okülomotor sistem (göz küresinin hareketi)- Başı hareket ettiren sistem (Uzayda göz kürelerinin yerini değiştirme)

Bakış sistemi, ayrıca bakılan objenin retina üzerinde hareketini önler: obje duruyorsa gözler de hareketsiz tutulur; obje veya baş hareket ediyorsa görüntüyü sabitleştirir.Baş hareketi sırasında foveayı tespit etmek için baş hareketine ilişkin bilgi gerek!Bu bilgiyi görme sisteminden alabiliyoruz (gözleri de bağla beraber hareket ettiği için) ancak bu yol yavaş. Bunun yerine hareketi doğrudan tespit eden iç kulaktan gelen bilgi kullanılıyor. Baş hareketleri ve, yerçekimi referans alındığında, başın pozisyonu vestibüler sistem tarafından değerlendiriliyor. Vestibülo-oküler refleks bu bilgiyi kullanarak, doğrudan gözlerden gelen görsel enformasyondan bağımsız olarak, hareketi kontrol ediyor.Fovea�yı hedefte tutan 6 nöronal kontrol sistemi vardır:19.yy�da Hermann Helmholtz ve diğer Alman psikofizikçiler görme ve göz hareketlerini araştırıyorlar. Görsel algılama için göz hareketlerinin önemini vurguluyorlar, ancak birden fazla tip göz hareketi olabileceğini düşünmüyorlar. 1890�de Edwin Landott, okurken gözlerin satırı düzgün takip etmediğini, küçük �titrek� (jerky) hareketler yaptığını (sakkad) ve her salınımdan sonra kısa bir duraklama olduğunu fark ediyor.1902�de Raymond Dodge, foveayı hedefe yönlendirip orada tutan 5 farklı hareket sistemi tanımladı. Bu hareket sistemlerinin her biri aynı efektör yolu kullanıyor-beyin sapındaki bilateral okülomotor nöron grupları. Bu 5 hareket sisteminden üçü foveayı çevredeki görsel hedef üzerinde tutmaya, ikisi de baş hareketi sırasında gözü sabitlemeye yönelik.Sakkadik göz hareketleri, foveayı süratle periferdeki görsel hedefe yönlendiriyor, düzgün takip hareketleri (smooth pursuit movements) hareketli bir hedefin görüntüsünü foveada tutuyor, bağlama hareketleri (vergence movements) ise gözleri zıt yönlerde hareket ettiriyor ki görüntü her iki foveaya da yerleştirilebilsin.  Vestibülo-oküler hareketler, vestibüler sistemden gelen sinyallerle yönlendiriliyor ve kısa baş hareketleri sırasında retinada görüntünün hareketsiz kalabilmesini sağlıyor. Optokinetik hareketler de, görsel uyaranlarla yönlendirilen sürekli baş rotasyonu sırasında görüntüyü sabitliyor.Bağlama hareketleri dışındaki tüm hareketler uyumlu (conjugate): Her göz aynı yönde ve aynı miktarda hareket ediyor. Bağlama hareketlerinde ise bu uyum yok (disconjugate), gözler farklı yönlerde ve bazen farklı miktarlarda hareket ettiriliyorlar. Son olarak da, bazen gözlerin orbitalar içinde sabit kalmaları gerekiyor ki, sabit durumdaki bir obje incelenebilsin. Bunu yapmak için de altıncı bir sistem var: Fiksasyon sistemi. Bu sayede sabit bakış sırasında gözler hareketsiz kalabiliyor. Gözlerin hareketinin önlenmesi için göz hareketleri aktif olarak baskılanıyor. Vestibüler ve optokinetik sistemler 40 ve 41. Bölümlerde tartışılacak. Diğer dördü bu bölümde incelenecek.Aktif bir fiksasyon sistemi gözleri hareketsiz bir hedef üzerinde tutarEn doğru/hatasız görme gözler hareketsizken olur. Bir objeye bakarken, nöral sistemlerle sağlanan fiksasyon, aktif olarak göz hareketlerini önler. Görmenin önemli olmadığı bir iş yapıyorken, örneğin akıldan bir aritmetik işlemi çözerken, fiksasyon sistemi aktif değildir. Fiksasyon sisteminde bozukluk olan hastaların, örneğin konjenital nistagmusu olanların, görmeleri zayıflar; bunun nedeni gözlerdeki anomaliye bağlı olmayıp, gözlerin görsel sistemin hatasız çalışabilmesi için gereken zaman boyunca sabit tutulamamasındandır. Sakkadik sistem foveayı ilgi duyulan objeye yönlendirirGözlerimiz dğnyayı araştırırken, sakkadlar ile bağlanan bir dizi fiksasyonlar yapar (Şekil 39-1).Şekil 39-1: Görsel çevreyi araştırırken yapılan sakkadik göz hareketleri.Alfred Yarbus (1967) gözlemcinin göz hareketlerinden çevrede dikkat edilen objelerin belirlenebileceğini keşfetti. Denek 1 dk boyunca bir kadın resmine bakıyor. Göz hareketleri resmin üzerine koyu çizgiler olarak süperempoze edilerek gösterildiğinde, gözlerin yüzün belli niteliklerinde yoğunlaştığı ortaya çıkıyor: gözler ve ağız (fiksasyonlar). Diğer bölgelerde göz çok az zaman harcıyor. Fiksasyon noktaları arasındaki hızlı hareketler sakkadlardır.Sakkdaların amacı gözü olabildiğince hızlı hareket ettirmek. Sakkadlar ileri derecede stereotipik; standard bir dalga formu içeriyorlar: Gözün hızı düzgün bir şekilde artıp azalıyor. Sakkadlar çok hızlı, saniyenin küçük bir bölümünde ve 9000/sn gibi hızlarda oluşuyor (39-2). Sakkadik göz hareketinin hızını belirleyen sadece foveadan hedefin uzaklığı. Sakkadların yönünü ve amplitüdünü istemli olarak değiştirebildiğimiz halde hızını değiştiremeyiz. Şekil 39-2: İnsan sakkadı

Göz pozisyonu, hedef pozisyonu ve gözün hızı zamana karşı gösterilmiş. Başlangıçta göz hedefte ve ilk iki eğri üstüste binmiş. Hedef aniden sağa kaydığında (kesikli çizgi), hemen (200 msn sonra) göz hareket edip hedefi tekrar foveaya getiriyor. Bu sırada hareket hızının profili çok düzgün. Göz hareketleri gözün orbitadaki hareketleri olduğu için, rotasyon derecesi ile ifade ediliyor. Kol mesafesinde bir başparmağın iki kenarı arası yaklaşık 10.Normal koşullarda sakkadı düzenlemek için görsel geri beslemeye zaman yetmiyor. Hareketin yönü ile ilgili düzeltmeler, takibeden sakkadlarda gerçekleştiriliyor. Yorgunluk, ilaçlar veya patolojik süreçler sakkadları yavaşlatabilir. Sakkadlar sadece görsel hedeflere değil, ses, taktil uyaranlar, uzayda durum ile ilgili hatıralar ve sözel emirlere (�sola bak!�) karşı da oluşabilir.Düzgün takip hareketleri,hareketli bir hedefin foveada tutulabilmesini sağlar Bu, hedefin ne kadar hızlı hareket ettiğini hesaplayıp, gözleri ona uydurarak sağlanır. Sistemin, gözün hızını hesaplayabilmek için hareket eden bir uyarana gereksinimi vardır. Bu nedenle, sözel veya hayal edilen bir uyaran düzgün takip hareketi oluşturamaz. Bu tür hareketlerin maksimum hızı 1000/sn, yani sakkadlardan çok yavaştır. İlaçlar, yorgunluk, ve hatta distraksiyon bu hareketlerin kalitesini bozar. Sakkadik ve düzgün takip sistemlerinin santral kontrolü birbirlerinden çok farklıdır. Hedef bakışın merkezinden aniden uzaklaşıp sonra yavaşça aynı pozisyona döndüğünde bu çok iyi görünür. Göz önce düzgün takip hareketini yapar, sonra paradoksal bir şekilde, kısa bir süre için hedefin hareket hızına yaklaşık olarak eşit olan bir hızla hedeften uzaklaşır (39-3). Şekil 39-3: İnsanda düzgün takipGöz pozisyonu zamana karşı gösterilmiş ve hedefin pozisyonu bunun üzerine süperempoze edilmiş (kesikli çizgi). Gözün ve hedefin hızları da alttaki grafikte verilmiş. Denekten, hedef bakışın merkezinden ayrılıp tekrar geri gelirken sakkadik bir hareket yapması istenmiş. Pozisyon ve hız traselerinde ilk görülen hedefle aynı hızda bir düzgün takip hareketi. Gözün pozisyonunu belirten trasede, gözün kısa bir süre için hedeften uzağa hareket ettiği görülüyor. Sakkad, gözün durumunu ayarlayıp hedefi tekrar yakalamasını sağlıyor, sonra düzgün takip hareketi ile gözün hedefte tutulması sağlanıyor. Sakkad hızını gösteren trase kesilmiş ve böylece hareketin, sakkaddan bir kat daha yavaş olan düzgün takip hareketinin ölçeği üzerinde gösterilmesi sağlanmış.Bağlama hareketi (vergence movement) sistemi, farklı derinlikleri olan hedeflere bakmak üzere gözleri hizaya sokarDüzgün takip ve sakkad sistemleri her iki gözün hareketlerini birleştirirken, bağlama sistemi gözlerin farklı hareketini sağlamaya yönelik çalışır. Yakındaki bir objeye bakarken gözlerde konverjans (birbirine doğru rotasyon), uzaktaki bir objeye bakarken ise diverjans olur (39-4).Şekil 39-4: Bağlama hareketleriGözler uzaktaki dağa odaklandığında yakındaki ağaç iki gözün retinalarında farklı pozisyonlardadır ve bu nedenle çift görülür. Gözler ağaca odaklandığında ise, aynı nedenle dağlar çift görülür. (F.A. Miles�dan)Bu ayrık (birleşmemiş, �disconjugate�) hareketler sayeseinde, ilgi duyulan objenin her iki retinada aynı yerde olması sağlanır. Retinadaki pozisyonlardaki hafif farklı pozisyonlardan (retinal farklılık, �retinal disparity�) yararlanılarak derinlik duyumu oluşturulur. Bağlama sistemi bu farktan yararlanarak birleşmemiş hareketleri oluşturur.Herhangi bir anda, tüm görsel dünya retinada odaklanmış durumda değildir. Yakın bir objeye baktığımızda uzaktaki objeler bulanık görünür. Aksine uzaktaki bir objeye baktığımızda da yakındakiler bulanıktır. Bakış farklı uzaklıktaki objelerde gezindiğinde, ilgi duyulan objenin odaklanması gerekir. Silier kaslar lensin kırıcılığını değiştirerek odaklanmayı sağlar: Akomodasyon.Akomodasyon ve bağlama ilişkilidir. Bulkanıklık, akomodasyonu tetikler, ve akomodasyon yapıldığında da, aynı zamanda gözlerde bağlanma oluşur. Aynı zamanda pupiller geçici olarak daralır ve bu sayede odaklanma alanının derinliği arttırılır. Akomodasyon, bağlanma ve pupiler konstriksiyon birlikte yakın yanıtı (�near response�)�nı oluştururlar. Gözü 6 kas hareket ettirirGöz hareketleri göze orbitada rotasyon yaptırtırGözlerin nasıl hareket ettiğini anlamak için gözün geometrisini ve ekstraoküler kasları bilmek gerekir. Gözün oryantasyonu 3 rotasyon ekseninde tanımlanabilir: horizaontal, vertikal ve torsiyonal. Bunlar göz küresinin merkezinde kesişirler ve göz hareketleri bu eksenler etrafındaki rotasyonlar olarak tanımlanabilir.Abdüksiyon, gözü burundan uzaklaştırırken addüksiyon buruna yaklaştırır. Elevasyon gözü yukarıya, depresyon aşağıya doğru döndürür. Torsiyon hareketleri görme çizgisini değiştirmez, fakat gözü onun etrafında döndürür: Intorsiyon, korneanın üst kısmını buruna doğru, ekstorsiyon ise burundan uzağa doğru döndürür. Torsiyonal hareketler, vertikal çizgilerin algısal sabitliğini sağlarlar. Göz, orbitanın içindeki her durumda aynı miktarda torsiyonu sürdürmelidir; aksi takdirde bakışın bazı kısımlarında vertikal olarak algılanan çizgiler, farklı yerlerde bükülmüş olarak algılanır. Torsiyonel hareketler sadece patolojik süreçlerde, abartılı olarak ortaya çıktıkları zaman açıkça gözlenebilir.6 Ekstraoküler kas 3 komplementer çift oluştururlarHer göze altı kas yapışır: dört rektus (superior, inferior, medial ve lateral) ve iki oblik (superior ve inferior). Rektus kaslarının origoları orbitanın apeksinde, insersioları ise göz küresinin dış katmanı olan sklerada, gözün ekvatorunun anteriorundadır (39-5).Şekil 39-5: Ekstraoküler kasların origo ve insersiyolarıA. Lateral, B. SuperiorOblikler göze anteromedial taraftan gelip ekvatorun arkasına bağlanırlar. Oblikler ekvatorun arkasında oldukları için gözü arkaya, insersiyolarına doğru çekerler ve pupillayı eğerek uzaklaştırırlar. Böylece superior oblik gözü indirirken inferior oblik kaldırır. Superior oblik bir kemik kaldıraçtan (troklea) geçerek göze ulaşır. Medial rektus göze addüksiyon, lateral rektus abdüksiyon yaptırır. Diğer dört kasın hareketleri daha karmaşıktır, çünkü bunlar tam vertikal veya torsiyonel rotasyonlar yaptırmazlar, bunların bileşimleri olan hareketleri yaptırırlar. Her kasın yaptıracağı torsiyonal veya vertikal rotasyongözün orbitadaki horizontal pozisyonuna bağlıdır (Tablo 39-1 ve Şekil 39-6).Tablo 39-1: Addüksiyon ve abdüksiyon sırasında vertikal kas etkinlikleri

Kas Addüksiyon AbdüksiyonSuperior rektus Intorsiyon Elevasyonİnferior rektus Ekstorsiyon DepresyonSuperior oblik Depresyon Intorsiyonİnferior oblik Elevasyon Ekstorsiyon

Şekil 39-6: Her bir superior rektus ve oblik kaslın etkinlikleride torsiyonel ve elevasyonel komponentler vardırA. Göz primer görme ekseninde iken (y) veya lateralinde iken (abdüksiyon) superior rektus gözü vertikal olarak yukarıya döndürür ve tüm intorsiyonu superior oblik sağlar. Göz görme ekseninin tamamen medialinde iken (addüksiyon), superior rektus öncelikli olarak gözü içe çevirir ve elevasyonun büyük bölümünü inferior oblik sağlar. B. Göz primer görme ekseninden 160 veya daha fazla lateralde ise, superior oblik gözü içe döndürür ve depresyonu inferior rektus sağlar. Göz görme ekseninin tamamen medialinde ise, superior oblik gözü vertikalde aşağıya doğru döndürür ve tüm intorsiyonu superior rektus sağlar.

Bağlama hareketleri dışında göz hareketleri birlikte olur. Bu, gözlerin komplementer kaslarının aksi yönlerde ve eş hareketi ile mümkündür. Horizontal rektus kasları komplementer çalıştığı halde vertikal kaslar böyle çalışmaz. Ekstraoküler kasları kranial sinirler kontrol ederEkstraoküler kasları hücre gövdeleri beyin sapında bulunan 3 grup motor nöron innerve eder (39-7). Lateral rektus: n. Abducens (VI); nukleusu ponsta, 4. ventrikül tabanındaSuperior oblik: n. Troklearis (IV); orta beyinde, inferior kollikulus seviyesindeMedial, inferior ve superior rektus ve inferior oblik: n. Okulomotoris (III), ortabeyinde, superior kollikulus düzeyindeŞekil 39-7: Beyin sapındaki oküler motor çekirdekler (Rhesus maymunu beyninden, talamus, pons, orta beyin ve serebellum�u kapsayan parasagital bir kesit)Pupilla ve lavator palpebra�nın da sempatik innervasyopnu var. Sempatik innervasyon pupili daraltıyor.Sempatik sinirlerin göze geldiği yolun klinik açıdan önemi var.

Pregangliyonik liflerin çekirdeği omuriliğin üst torasik bölümünde, intermediolateral kolonda. Bunlar omuriliği 1. torasik kökten terkediyor, plevranı apeksinden geçiyor ve superior servikal gangliyonda sinaps yapıyor. Postgangliyonik lifler, karotid arter ile birlikte ilerleyip orbitaya girmeye yakın, trigeminal sinirin oftalmik dalına katılıyorlar. 

Ektraoküler kaslarında veya bu kasların sinirlerinde lezyonu olan hastaların çift görme (diplopi) yakınması var, çünkü bakılan objenin görüntüsü her iki gözün retinalarında aynı bölgede olamıyor. Her sinirin lezyonu karakteristik belirt, veriyor.İzole n. abdusens lezyonu: Orta hattın ötesinde abdüksiyon yapılamıyor. Hastalar paralize olmuş lateral rektus yönüne baktıklarında diplopi oluyor. Konverjans her iki göze addüksiyon yaptırdığı için, abdusens sinirinde kısmi paralizisi olan hastalarda yakın bir objeye bakılırken olan diplopi uzak bir objeye bakılırken ortaya çıkan diplopiden daha az.İzole n. troklearis lezyonu: Gözün orbitadaki pozisyonuna göre değişen, ekstorsiyon ve depresyon kusurları ortaya çıkar. Bunun sonucunda çarpık deviasyon (�skew deviation�, gözler orbitada farklı vertikal pozisyonlarda bulunurlar) ve torsiyonel bir yetersizlik ortaya çıkar. Troklear sinir hasarı olan hastalar genellikle başlarını zayıf olan kas tarafına eğerek diplopiyi azaltmaya çalışırlar (39-8).Şekil 39-8: Sol superior oblik kasında yetersizlik olan bir hasta

A.      Hasta tam karşıya baktığında sol göz sağa oranla hafifçe daha yukarıdadırB.     Hasta sağa baktığında göz daha da yukarıya kayarC.     Hasta aşağıya bakmak istediğide göz orta hattan aşağıya indirilemezD.     Baş sağa eğildiğinde vertikal deviasyon azalır.

Okulomotor sinir lezyonu: Orta hattan mediale veya yukarıya yapılan göz hareketlerinin kaybına yol açar. Aşağıya olan hareket kısmidir çünkü superior oblik (n. troklearis) kası sağlamdır. Fakat superior obliğin torsiyon fonksiyonu inferior rektus ile dengelenemediği için göz aşağıya inerken içe doğru kayar.Göz kapağının elevasyonu, akomodasyon ve pupiller konstriksiyon okülomotor sinirden kontrol edildiği için, bu sinirin lezyonunda ayrıca göz kapağının düşmesi (pitoz), yakındaki objelerin bulanık görülmesi ve pupiller dilatasyon (midriasis) gibi belirtiler de oluşur. Pitoz tam değildir, çünkü sempatik innervasyon sağlamdır. Sempatik sinirlerin yolunda herhangi bir lezyon pitoz ve kısmi pupiler konstriksiyona (miyozis) yol açar. Örneğin, akciğerlerin apeksinde lezyonu olan hastaların çoğunda ipsilateral gözde pitoz ve miyozis ortaya çıkar. Ekstraoküler motor nöronlar göz pozisyonunu ve hızını belirlerlerBeynin göz hareketlerini nasıl oluşturduğunu anlamak için ekstraoküler kaslara giden motor sinyalleri anlamak gerek. Bunun en iyi yolu sakkadlar sırasında ekstraoküler motor nöronların aktivitesini incelemek. Bir motor nöronun deşarj frekansı doğrudan gözün pozisyon ve hızına bağlı (39-9A). Gözün hızı 00/s=�den 9000/s�ye giderken, motor nöronun da deşarj frekansı yükselir- buna aktivite �puls�u denir. Nöronal aktivitedeki bu hızlı artış, gözleri olabildiğince hızlı hareket ettirir ve orbitadaki visköz çekimden kurtarır. Gözler yeni geldikleri yerde ekstraolküler kasların sürdürülen kasılmaları ile sabit halde tutulurlar. Başlangıçtaki ve son durumdaki deşarj düzeyleri arasındaki fark, aktivitede basamak (�step�) olarak tanımlanır.Şekil 39-9: Motor nöronlar göz hareketlerinde pozisyon ve hızı belirler

A.      Maymunda sağ abdusens nöronunun göz pozisyon ve hızı ile ilişkisi. B.      Sakkadlar step (pozisyon değişikliği) ve puls (hız değişikliği) aktivitesi ile ilişikilidir.

Bunedenle, oküler bir motor nöronun sakkad sinyali �puls-step� şeklindedir (39-9B). Basamağın yüksekliği sakkadın amplitüdünü, puls�un yüksekliği ise sakkadın hızını tanımlar. Puls�un süresi sakkadın süresini belirler. Farklı nöral yolaklardan gelen aktivite, başlangıç ve son durumdaki deşarj düzeyleri arasındaki farkı belirler.Oküler motor ünitlerin iskelet kaslarındaki motor ünitlerden farkları vardır. Ekstraoküler kaslar germe reseptörlerinden zengin oldukları halde, oküler germe refleksleri yoktur. Okülomotor nöronlarda rekürrent inhibisyon olmaz ve kas lifleri farklı değildir (hızlı, yavaş lifler yok!). Tüm motor nöronlar eşit şekilde tüm göz hareketlerinde görev alır; sakkadlar veya düzgün takip hareketleri için özelleşmilş lifler yoktur. Ancak, iskelet kaslarındaki motor ünitler gibi, göz motor ünitlerinde de katılımın (recruitment)belli bir sırası vardır. Yapılan göz hareketi ne olursa olsun, motor nöronlar gözün orbitadaki pozisyonuna göre kasılmaya katılırlar. Örneğin, göz ne kadar laterale hareket ederse, abdusens nöronlarında da o oranda deşarj artışı olur ve bununla orantılı olarak da daha fazla lateral rektus kas lifi kasılır.Sakkadları sağlayan motor devreler beyin sapındadırOküler motor sinyaller belli bir zamanda gözün hız ve pozisyonunu tanımlar. Hareket parametreleri nasıl belirlenmektedir?Bakışı kontrol eden daha yukarı merkezler (bir sonraki bölüm) sadece göz pozisyonunda istenen bir değişikliği belirlerler. Daha sonra bu sinyal beyin sapı RF�ındaki ara nöronlarda transforme edilerek motor nöronlara hı ve pozisyon için gereken bilgileri sağlar. Bu hareket sırasındaki horizontal komoponent (horizontal rektus kaslarına giden sinyaller) ponstaki paramedian RF ve rostral medulla ile sağlanır. Vertikal komponent, mezensefalik RF�ta düzenlenir. Bu devrelerdeki farklı nöronlar motor sinyalin step ve puls özelliklerini sağlayan motor emirler oluştururlar.Horizontal sakkadlar pontin RF�da oluşturulurBeyin sapı lezyonu olan hastalar, lezyon tarafına doğru birleşik horizontal göz hareketlerini oluşturamazlar. Paramedian RF elektriksel olarak uyarılırsa, gözler ipsilateral tarafa yönelir, ve eğer bu bölgedeki hücreler kimyasal lezyonlarla tahrip edilirse, vestibülooküler refleks veya düzgün takip hareketleri bozulmaksızın sakkadların elimine olduğu görülür. Lezyon pons ile sınırlı ise, etki de sadece ipsilateral sakkadlara sınırlı kalabilir.Bir motor sinyalin �step� ve �puls� nitelikleri olduğunu anımsayalım. Puls�ları oluşturan hücrelere patlayıcı (�burst�) hücreler denir. Horizontal sakkadlar için olan patlayıcı nöronlar paramedian pontin RF�da bulunur. Bu hücreler ipsilateral sakkadlardan hemen önce ve sakkadlar sırasında yüksek frekansla deşarj olurlar ve aktiviteleri motor nöron nöron deşarjlarının �puls� kısmına benzer (39-10).Çeşitli �burst� hücreleri vardır. Orta-öncü �burst� hücreler (medium-lead burst cells) ipsilateral abdusens çekirdeğinde motor ve ara nöronlarla eksitatör bağlantılar yapar. Uzun-öncü �burst� hücreler (long-lead burst cells) yüksek merkezlerden eksitatör girdileri vardır ve orta-öncü hücreleri uyarırlar (drive). İnhibitör �burst� nöronlar (inhibitory burst neurons) daha kaudaldedirler; kontralateral abdusens nöronlarını ve eksitatör �burst� nöronlarını baskılarlar ve orta-öncü hücreler tarafından uyarılırlar.

Şekil 39-10: Beyin sapında horizontal sakkadlar için motor devre. A.      Uzun-öncü �burst� hücreler (long-lead burst cells) yüksek merkezlerden eksitatör �burst� nöronlarına röle sinyaller iletirler.B.     Farklı nöronlar horizontal sakkad için farklı bilgi sağlarlar.

Bir ikinci grup pontin hücre olan �omnipause� hücreler, sakkad dışı zamanlarda sürekli ateşlerler; ateşleme sakkadlardan hemen önce ve sakkad süresince kesilir. �omnipause� hücreler dorsal rafe çekirdeğinde, orta hatta ve abdusens çekirdeğinin hemen arka ve alt tarafında bulunurlar (39-10A). Bu nöronlar kontralateral pontin ve mezensefalik �burst� nöronlarına projekte olurlar. Sakkad sırasında omnipause nöronlarının elektriksel uyarılması, sakkadı durdurur; stimülasyon kesilince sakkad tekrar başlar. �Omnipause� nöronlar GABAerjiktir ve �burst� nöronlarını inhibe ederler. Ateşlemelerini durdurunca sakkadın başlamasına olanak vermiş olurlar. Sakkad için hem �burt� hücrelerinin eksitasyonu, hem de �omnipause� hücrelerinin inhibisyonu gereklidir. Bu nedenle sistem stabil bir sistemdir ve istenmeyen sakkadların oluşması çok zordur.Eğer motor nöronlar sadece �burst� hücrelerinden sinyal almış olsalardı, gözleri yerinde tutacak bir sinyal olmadığı için, gözler hemen başlangıç pozisyonuna dönerdi. David. A. Robinson, bu sinyalin hız ile ilgili �burst� sinyaliyle tetiklenebileceğini öne sürdü (Matematiksel entegral alma işlemi gibi: Pozisyon zamana göre değiştirilirse, hız hesaplanabilir. Pozisyon da, zamana göre hızın entegrali alınarak hesaplanabilir.)Hız sinyalinin nöral entegrasyonu için; serebellar flokulus ve iki beyin sapı çekirdeği, medial vestibülar nukleus ve hipoglossusun prepozitus nukleusu gereklidir. Bu bölgelerdeki nöronlar tonik nöronlardır ve göz pozisyonu ile uyumlu olarak sürekli bir sinyal oluştururlar; hiçbir sakkadik patlayıcı sinyal oluşturmazlar. Bu bölgelerde hasar olan maymunlar, normal sakkadları yaparlar, fakat sakkaddan sonra gözler hemen orta pozisyona dönerler, çünkü gözleri yeni yerinde tutan �step� hücreler tahrip olmuştur. �Burst�ün entegrasyonu, hipoglossusun prepozitus nukleusları ile beyin sapının her iki yanında yer alan medial vestibüler nukleusların koordinasyonunu gerektirir. Orta hatta basit bir bağlantı bozukluğu, göz pozisyonunda sorun yaratır. Paramedian pontin RF�da tonik hücreler de bulunur.Ponstaki lateral rektus motor nöronları doğrudan orta-öncü �burst� hücreler (medium-lead burst cells) tarafından sürülür; bu hücreler patlamayı (�burst�) sağlarlar. Bu sırada vestibüler ve prepozitus nukleus nöronları da tonik sinyali sağlarlar. Orta beyindeki medial rektus motor nöronları bu �burst� ve tonik nöronlar tarafından doğrudan uyarılmazlar. Bunun yerine medial rektus�a gelen �burst� ve tonik sinyaller önce abdusens çekirdeğindeki bir grup ara nörona giderler; bu ara nöronlar daha sonra orta hattı çaprazlayarak geçen ve yükselen medial longitidunal fasikulus içinde, kontralateral okülomotor çekirdeğe projekte olurlar (39-10A). Bu yolak medial lateral rektusları tüm lateral bakışlarda düzenleyeceği için çok önemlidir. Uzun ve olumsuz etkilere yatkın oluşu, klinik yansımalar açısından önemlidir. Vertikal sakkadlar mezensefalik retiküler formasyon�da oluşturulurParamedian pontin RF�da sadece horizontal sakkadlar düzenlenir. Vertikal sakkadlar için kullanılan �burst� ve �tonik� nöronlar, mezensefalik RF�un medial longitidunal fasikulusunun rostral interstisiel nukleusunda yer alırlar. Pontin �omnipause� hücreler, hem pons hem mezensefalondaki �burst� hücrelerini kontrol ederler. Oblik sakkadlarda hem pontin, hem mezensefalik sisteler birlikte çalışır, çünkü oblik sakkadların hem vertikal, hem horizontal komponentleri vardır. Sadece vertikal olan sakkadlar mezensefalik RF�un her iki tarafında aktivite olmasını gerektirir, ve iki taraf arasındaki iletişim posterior komissura yoluyla olur.Beyin sapı lezyonu olan hastaların göz hareketlerinde karakteristik defektler olurŞimdi farklı beyin sapı lezyonlarının nasıl karakteristik sendromlara yol açtığını anlayabiliriz. Ponstaki bakış merkezlerini içine alan lezyonlar ipsilateral horizontal bakış paralizilerine yol açabildiği halde, sadece vertikal bakış sağlam olabilir. Bunun aksine, ortabeyindeki bakış merkezlerini içeren lezyonlarda vertikal bakışta paralizilere yol açar. Medial longitidunal fasikulus lezyonları medial rektus motor nöronlarını ile abdusens internöronları arasındaki bağlantıyı keser. Bunun sonucunda, horizontal sakkadlar veya düzgün takip sırasında medial rektus kasılamaz; fakat bağlamada sorun yoktur, çünkü bağlama için kullanılan üst motor nöronlar, orta beyindedir (daha sonra tartışılacak). Lateral bakışta medial rektus disfonksiyonu varken bağlama sırasında medial rektusun normal fonksiyon görmesi birlikte görüldüğünde internükleer oftalmopleji adını alır ve genellikle multipl sklerozda görülür.Sakkadlar serebral korteks tarafından kontrol edilirPons ve mezensefalondaki �burst� devreleri sakkadlar için gereken hareketleri sürmek için gereken sinyalleri oluşturur. Ancak, göz hareketleri evrimde yüksek/gelişmiş memelilerde bilişsel davranışın da komponentleridir, ve ne zaman ve nerede sakkadik bir göz hareketi yapılacağının kararı genellikle, sakkadik hareket görsel davranış açısından önemli ise, kortekste verilir. Korteks sakkadik sistemi normal koşullarda superior kollikulus yolu ile kontrol eder (39-11).Şekil 39-11: Maymunda sakkadik göz hareketleri için kortikal yolaklarSuperior kollikulus, görsel ve motor verileri entegre ederek beyin sapına yollanan okülomotor sinyaller haline dönüştürürSuperior kollikulus, temel vizuomotor entegrasyon bölgesidir. Ortabeyinde çok katlı bir yapıdır ve daha aşağı vertebralılardaki optik tektum�a tekabül eder. Superior kollikulus iki fonksiyonel bölgeye ayrılabilir:

Yüzeyel katmanlar  Ara ve derin katmanlar

Superior kollikulusun 3 yüzeyel tabakası hem retinadan direkt �input� alır, hem de striat korteksten tüm kontralateral görme yarı alanı için projeksiyon alır. Yüzeyel katmanlardaki nöronlar görsel uyaranlara yanıt verirler. Maymularda, görme ile ilgili bu nöronların yarısının yanıtı, hayvan hücrenin reseptif alanına düşen bir uyaran için sakkadik hareket yapacağı zaman kantitatif olarak kuvvetlenir. Bu kuvvetlenme sakkadlara özeldir. Eğer maymun sakkad yapmadan uyarana bakarsa (dikkat ederse; örneğin sabit bir ışığın parlaklığı değiştiğinde bir levyeye basıyorsa), nöronun yanıtında kuvvetlenme olmaz. Ara ve derin tabakalarda, hücrenin aktivitesi temelde okülomotor etkilerle ilişkilidir. Hareketle ilişkili olan bu hücreler, prestriatal, orta temporal ve paryetal kortekslerden görsel enformasyon ve frontal göz alanından motor enformasyon alır. Bu tabakalarda aynı zamanda vücut yüzeyi ve uzayda seslerin lokalizasyonu da bulunmaktadır. 29. bölümde tanımlandığı gibi, bu nöral �haritalar� vizüotopik haritalar ile birliktedir. Dolayısıyla, bir kuşun görüntüsü görme ile ilgili bir nöronu uyarırken, kuşun ötmesi, işitme ile ilgili komşu bir nöronu uyarır, ve her ikisi birlikte bimodal bir nöronu uyarırlar.Ara katmandaki nöronların duysal uyarılabilirliği ile ilgili öncü çalışmaların çoğu anestezi altındaki hayvanlarda yapılmıştı. Ancak, beynin nasıl hareket oluşturduğunu anlamak için nöronların aktivitesinin hayvan uyanık, dikkatli ve normal davranış oluşturduğu sırada incelenmesi gerekir. Skeletomotor sistem araştırmalarında kullanılan bu teknik, Edward Evans tarafından geliştirilmiştir. Aktif hayvanlarda yapılan ilk çalışmalardan birinde, ara katmanlardaki nöronların çoğunun, boyutu ve yönü belli olan bir sakkadın oluşmasından önce aktive olduğu ortaya koyulmuştur. Bu nöronlar, paramedian RF�daki uzun-öncü �burst� hücreler (long-lead burst cells)�i sürmektedirler.Superior kollikulustaki hareket-ilişkili nöronlar spesifik amplitüd ve yöndeki sakkadik hareketler başlamadan önce, aynen superior kollikulustaki görme-ilişkili nöronların foveadan belli uzaklık ve yöndeki uyaranlara yanıt verdikleri gibi, deşarj olurlar. Hareket-ilişkili nöronlar olası göz hareketlerinin bir haritasını oluştururlar; bu harita görsel ve işitsel reseptif haritalat ile uyumludur. Öyle ki, belli bir hedefe yapılan göz hareketlerini kontrol eden nöronlar aynı hedefin ses ve görüntüsü ile ilgili olan nöronlarla aynı bölgede yer alır. Görme 

alanının superior kollikulustaki belli bir hareket-ilişkili nöronu ile kontrol edilen sakkadların hedefini içeren bölgesi, o nöronun hareket alanı (�movement field�) olarak tanımlanır. Superior kollikulusun ara tabakalarının elektriksel stimülasyonu, uyarıcı elektrodun bölgesine giren nöronların hareket alanlarında sakkadlar oluşturur.Hareket alanları geniştir; bu nedenle her bir hücre, her ne kadar spesifik bir sakkaddan önce en yoğun olarak deşarj oluyorsa da, geniş bir sınırdaki sakkadlardan önce ateşler. Gerçekleşen göz hareketi, bu birbiriyle uyumlu çalışan geniş hücre topluluğunun tümü tarafından kodlanmaktadır. Her hücre hareketin amplitüd ve yönüne sadece küçük bir katkı sağladığı için, belli bir hücreden kaynaklanması olası olan varyasyon ve parazit minimize edilmiş olur. Buna benzeyen popülasyon kodlaması olfaktör (32. bölüm) ve kas-iskelet (Bölüm 38) sistemlerinde mevcuttur.Superior kollikulusun yüzeyel ve ara tabakalarındaki aktivite birbirinden bağımsız olabilir. Bu nedenle, yüzeyel tabakalardaki duysal aktivitenin motor bir yanıta dönüşmesi gerekmediği gibi, motor çıktılar da yüzeyel tabakalardaki duysal aktivite olmadan olabilir. Esasen, yüzeyel tabakalardaki nöronların ara tabakalardaki nöronlarla büyük ve doğrudan bağlantıları da yoktur. Bu nöronların aksonları, talamusun pulvinar ve lateral posterior nukleuslarında sonlanır; buradan kortekse, korteksten de geriye ara tabakalara bağlantılar vardır. Kollikulusun küçük bir kısmının lezyonları sakkadların latans, doğruluk/kesinlik (�accuracy�), ve hızını etkiler; tüm kollikulusun lezyonları ise, maymunlarda kontralateral sakkadların yapılabilmesini tamamen engeller; ancakzamanla kontralateral sakkadlar tekrar yapılmaya başlar.Rostral superior kollikulus görsel fiksasyonu kolaylaştırırSuperior kollikulusun en rostral bölümünde foveanın temsili vardır. Bu bölgenin ara tabakalarındaki nöronlar aktif görsel fiksasyon sırasında ve küçük kontralateral sakkadlardan hemen önce çok kuvvetle deşarj olurlar. Nöronlar aktif fiksasyon sırasında aktif oldukları için, superior kollikulusun en rostral kısmına �fiksasyon bölgesi� denir. Buradaki nöronlar, kollikulusun daha kaudal bölgelerindeki hareket-ilişkili nöronları inhibe ederler ve aynı zamanda doğrudan dorsal raphe çekirdeğinde projekte olurlar; dorsal raphe nöronları �omnipause� nöronlarını uyararak sakkad oluşumunu baskılarlar. Fiksasyon bölgesinde lezyon olan hayvanlar distrakte edici uyaranlara sakkad yapmaya daha meyillidirler.Bazal çekirdekler superior kollikulusu inhibe ederlerSubstansia nigra pars retikulata, superior kollikulusa kuvvetli GABA-erjik inhibitör projeksiyonlar gönderir. Substansia nigradaki nöronlar spontan ve yüksek frekanslı aktivite gösterirler; bu deşarj, kontralateral görme alanına doğru yapılan volonter hareket sırasında baskılanır. Bu hücreler, omnipause nöronlarının ponstaki �burst� hücrelerini kontrol ettiği gibi, superior kollikulusu kontrol ederler. Superior kollikulus bir sakkadı başlatmadan önce substansia nigradaki baskılayıcı aktivitenin engellenmesi gerekmektedir. Bu baskılamayı sağlayan, kaudat çekirdekteki inhibitör nöronlardır; bu nöronlar kontralateral görme alanına sakkad başlatılmadan önce ateşlerler.Superior kollikulus serebral korteksin iki bölgesi tarafından kontrol edilmektedir; bu bölgelerin sakkad oluşumunda örtüşen, fakat farklı fonksiyonları vardır. Posterior paryetal korteksin lateral intraparyetal alanı (Brodman 7�nin bir bölümü) görsel dikkati düzenler ve frontal göz bölgesi de (Brodman 8�in bir bölümü) motor emirleri sağlar.Paryetal korteks görsel dikkati kontrol ederSakkadik göz hareketleri ve görsel dikkat ilişkilidir. Şekil 39-1�de görüldüğü gibi, bir insanın görsel dikkati sakkadlardan takip edilebilir. Posterior paryetal kortekste, görsel uyaranlara yanıt olarak ateşleyen bazı nöronlar, uyaranlar sakkadların hedefi olduğu zaman deşarj frekanslarını çok fazla arttırıyorlar. Aksine, maymunlarda bu ayni paryetal nöronlar, hayvan bakmadan bir uyarana dikkat ettiğinde de (örneğin hayvan hayvan periferik bir ipucu olarak ışığın sönükleşmesini kullanarak bir el hareketi yapıyorsa) deşarj frekanslarını arttırırlar. Demek ki bu nöronların sinyali en iyi dikkat sinyali olarak değerlendirilebilir; ne görsel uyaran veya ne de göz hareketine bağlı olmayıp her ikisi için de gereklidir. Bu, superior kollikulusdan ayırıcı bir özelliktir: aktivite artışı sadece sakkadlarla ilişkilidir, sakkad olmaksızın dikkatli davranış ile bağlantılı değildir. Maymıunlarda, posterior paryetal korteks lezyonları sakkadların latansını arttırır ve hedefe isabette bazı bozulmalara yol açar. Ayrıca seçici ihmal de görülür. Tek taraflı paryetal lezyonu olan maymunlar tercihen kontralateral yarıalandaki uyaranlara dikkat ederler. İnsanlarda da, paryetal (özelikle sağ) lezyonlar başlangıçta çok ciddi dikkat sorunlarına yol açmaktadır (19. bölüm). Hastalar, ihmal edilen alandaki objeler sanki hiç yokmuş gibi davranırlar ve o tarafa olan göz hareketlerinde zorlanırlar. Balint sendromlu hastalar (posterior paryetal ve prestriat korteksin bilateral lezyonu), herhangi bir anda görme alanlarındaki sadece bir objeyi görüp tanımlıyor gibi davranırlar. Bu hastalar çok az sakkad yaparlar; adeta dikkatlerini foveadaki odaktan başka bir noktaya çeviremiyor gibidirler ve bu nedenle sadece foveadaki hedefi tanımlayabilirler. Bu hastalar çoğu defektleri açısından iyileştikleri zaman bile, kontralateral sakkadları doğru olamaz ve kontralateral sakkad yapabilmek için daha uzun zaman harcarlar.Frontal göz alanı superior kollikulusa özgül hareket sinyalleri yollarParyetal kortekse oranla, frontal göz alanındaki nöronlar sakkadlarla daha fazla ilişkilidir. Burada 3 farklı tipte nöron sakkadlardan önce ateşler. Vizüel nöronlar görsel uyaranlara yanıt verirler ve bunların yarısı sakkadların hedefi olan uyaranlara daha kuvvetle yanıt vermektedir. Paryetal korteksteki nöronlardan farklı olarak, bu hücrelerdeki aktivite hayvan sakkad yapmadan uyarana dikkat ettiğinde çoğalmaz. Maymunlar, tam karanlıkta belli bir yönde sakkad yapabilecek şekilde eğitilebilirler; bu durumda frontal göz alanının vizüel nöronları sakkadlardan önce (görel uyaran yokken) deşarj olmazlar. Hareket-ilişkili nöronlar, görsel olsun olmasın tüm sakkadlardan önce ve sakkadlar sırasında deşarj olurlar; sakkadın hedefi olmayan görsel uyaranlara yanıt vermezler. Superior kollikulusta bulunan ve tüm sakkadlardan önce ateşleyen hareket-ilişkili nöronlardan farklı olarak, bu hücreler sadece maymunun davranışı için önemli olan sakkadlardan önce ateşlerler. Bu nöronlar (vizüel olanlar değil!) superior kollikulusa projekte olurlar.Vizüo-hareket nöronları, hem vizüel hem hareket aktivitesi içerirler ve en belirgin olarak görsel olarak yönlendirilmiş olan sakkadlardan önce ateşlerler. Frontal göz alanının elektriksel stimülasyonu uyarılan hücrelerin hareket alanlarına uygun şekilde sakkadlara yol açar. Frontal göz alanının bilateral stimülasyonu vertikal sakkadlar oluşturur.Frontal göz alanı superior kollikulusu iki türlü kontrol eder. Birincisi; hareket-ilişkili nöronlar direkt olarak superior kollikulusun ara tabakalarına projekte olurlar ve buradaki hareket-ilişkili nöronları uyarırlar. İkincisi; frontal göz alanında, aynı tabakadaki hareket-ilişkili nöronlar substansia nigrayı inhibe eden kaudat çekirdek nöronlarına eksitatör sinapslar yaparlar. Böylece, frontal göz alanındaki hareket-ilişkili nöronların aktivitesi aynı anda superior kollikulusu hem uyarır, hem de onu substansia nigra�nın baskısından kurtarır. Frontal göz alanı aynı zamanda pontin ve mezensefalik RF�a da projekte olur; ancak projekte olduğu nöronlar �burst� hücreleri değildir. Frontal göz alanına �input� sağlayan ve sakkadların kontrolunde (özellikle sakkadların bilişsel yönleri ile ilgili) önemli olan iki kortikal alan daha vardır. Suplementer göz alanı, suplementer motor alaın en rostral kısmında bulunur ve kesin sakkad yönünden çok sakkadların hedefin bir kısmına yönlendirilmesinde etkili olan nöronlar içerir. Bu nedenle, normal koşullarda suplementer göz alanında bulunan ve gözün sağa hareketinden önce deşarj olan bir nöron, eğer sakkad hedefin sağ tarafına doğru yapılıyorsa sola doğru olan sakkaddan önce deşarj olur. Dorsolateral lateral prefrontal kortekste bulunan nöronlar, maymun hatırlanan bir hedefe doğru sakkad yaptığı aman ateşler. Aktivite uyaranın görünmesiyle başlar ve hayvanın uyaranın yerini hatırlaması gereken tüm süre boyunca sürer. 

Şimdi bu bölgelerdeki lezyonların sakkad oluşumu üzerindeki etkilerini anlayabiliriz. Maymunlarda superior kollikulus lezyonları sakkad sisteminde sadece küçük bozulmalara yol açar çünkü frontal göz alanından beyin sapına olan projeksiyon sağlamdır. Benzer şekilde, hayvanlar kortikal lezyonlardan sonra düzelebilirler, çünkü superior kollikulus sağlamdır. Frontal göz alanı ve kollikulusun birlikte hasarında sakkad yapabilme yeteneği tamamen kaybedilir. Paryetal lezyonun en belirgin özelliği dikkat yetersizliğidir. Dikkat yetersizliği düzeldiğinde, sistem normal düzenine dönebilir, çünkü frontal sinyaller substansia nigrayı baskılayıp kollikulusu uyarmaya yeter.Frontal göz alanında hasar olunca daha hafif bozukluklar oluşur. Maymunlarda geçici bir kontralateral ihmal ve kontralateral bakışta parezi olur, ancak hemen düzelir. Paralizi, göz alanından input gelmediği için substansia nigranın kontrolünde yetersizlik ve bunun sonucu kollikulus�un sakkadları oluşturmasına izin vermemesinden kaynaklanıyor olabilir. Sonunda sistem adapte olur ve kollikulus paryetal korteksten gelen sinyallere yanıt verecek hale gelir. İyileşmeyi takiben hayvanlarda görsel olarak yönlendirilen sakkadların yapılmasında sorun yaşanmaz, ancak bellekle yönlendirilen sakkadlarda güçlük yaşanır. Bu hafif bozukluklarla kıyaslandığında frontal göz alanlarındaki ve superior kollikulustaki bilateral lezyonların hayvanda h,iç bir sakkad oluşturulamamasına yol açtığını söyleyebiliriz.Frontal korteks lezyonu olan insanlar uyaranlara dikkat edebilmek için istenmeyen sakkadları baskılamakta güçlük çekerler. Bunu, hastaya uyarandan farklı bir yere gözlerini çevirmeleri istendiğinde görürüz. Uyaran göründüğünde kişi gözlerini ona doğru çevirmeden onu izlemeli, ve onun yerleşimine göre istenen sakkadı yapmalıdır. Frontal lezyonu olan hastalar görsel hedeflere normal sakkadlar yapabildikleri halde, bu görev,i yerine getiremezler. Uyarana olan sakkadı baskılayamazlar. Gördüğümüz gibi, maymunlarda lateral intraparyetal alandaki nöronlar, hayvan gösel bir uyarana baktığı zaman, sakkad yapsın veya yapmasın, aktiftirler. Frontal göz alanı yoksa, bu dikkat sinyali superior kollikulusa ulaşan tek sinyaldir. İnsan deneklerin sakkadı engelleyememesi durumu, superior kollikulus, paryetal bir sinyal uyarana dikkat edilmesini sağladığında, eğer aynı zamanda normalde paryetal sinyallere kasşı sakkad oluşturulmasını baskılayan frontal-nigral kontrol olmadanaktive oluyorsa, beklenebilir.Sakkadların kontrolü deneyim ile modifiye edilebilirHareketin nöral kontrolunun kantitatif olarak araştırılması mümkündür çünkü bir motor nöronun deşarj oranının hareket üzerindeki etkisi tahmin edilebilir. Örneğin, abdusens motor nöronunda belli bir oranda ateşleme varsa, bunun göz pozisyonu ve hızı üzerindeki etkileri kestirilebilir. Ancak, bazen, örneğin hastalık nedeniyle kas zayıfladığında, bu ilişki değişebilir. Beyin bir dereceye kadarbu tür değişiklikleri kompanse edebilir.Sakkadik sistem ile gözleri belli bir mesafede hareket ettirmek zayıf kaslar varsa daha kuvvetli bir uyarana gerek gösterir. Bir sistemin girdi-çıktı ilişkisine kazanç (�gain�) denir. Sakadik sistemde kazanç deneyim ile modüle edilebilir. Kısmi paraliziye adaptasyon iki mekanizma ile olur:

(1)               İnnervasyon �puls�unun süresini değiştirmek(2)               �Puls� büyüklüğüne oranla adım/basamak (�step�) amplitüdünü yükseltmek (39-9B)

Hastalar bazen kasları normal olan gözlerinde görme zayıflığı olursa zayıf kasları olan gözlerini daha fazla kullanmak zorunda kalabilirler. Eğer kasları zayıf olan göz diplopiyi önlemek için kapatılırsa, sistemin kazancı artar ve zayıf olan göz normal sakkadlar yapabilir. Bunun sonucunda normal olan gözün innervasyonunda artış olur ve hareketlerin kuvveti artar. Bu göz kapatılmış olduğu için, sisteme sakkadların doğru olmadığını söyleyen hiçbir görsel bilgi gelemez. Patlamalar (�burst�) normal bir adım (step) için çok büyük olduğundan, entegre edilen sinyal çok küçük olur ve göz geriye döner (post-sakkadik kayma= �post-saccadic shift�).Serebelluma hasar olursa, bu adaptif değişiklikler olamaz. Dorsal serebellar vermis ve fastigial nukleusların lezyonları �puls� büyüklüğündeki değişiklikleri engellerken, flokulus lezyonları adım ve puls büyüklüğünün uyumunu bozar. Demek ki flokulus �puls-step� uyumundan, dorsal vermis ve fastigial çekirdekler de puls büyüklüğünden sorumludur.Düzgün takip, Bağlama, ve Bakış farklı sistemler tarafından kontrol edilmektedirDüzgün takip serebral korteks, serebellum ve pons�u içerirDüzgün takip istemi sakkadik sistemden farklıdır. Gözleri olabildiğince çabuk uzayda bir noktaya getirmek yerine, gözün hızının uzaydaki bir hedefe uydurulması gerekmektedir. Düzgün takip için göz hızını bildiren nöronlar medial vestibüler nukleus ve hipoglossus�un prepozitus nukleusunda yer alır. Bunlar abdusens hem nukleusuna, hem de orta beyinde ukülomotor nukleuslara projekte olurlar (39-12).; flokulus ve serebellumdan da projeksiyonlar alırlar. Paramedian pontin RF�daki nöronlar da düzgün takip sinyalleri taşırlar ve vermis ile serebellumdan sinyaller alırlar. Hem vermis hem flokulustaki nöronlar, düzgün takip ile uyumlu olan bir göz hızı sinyali iletirler. Bu alanlar serebral korteksden, dorsolateral pontin nukleus üzerinden gelen sinyaller alırlar.Şekil 39-12: Maymunda düzgün takip göz hareketlerinin yolaklarıMaymunlarda düzgün takip sistemine iki temel kortikal input gelmektedir. Bunlardan biri superior temporal sulkus ve orta temporal (medial temporal=MT) ve medial superior temporal (medial superior temporal=MST) alanlardaki harekete duyarlı bölgelerden kalkar (28. bölüm). Diğeri frontal göz alanından kalkar.Hem MT, hem MST�deki nöronlar hedefin hızını hesaplarlar. Göz, hedefin hızını yakalamak üzere hızlandığı zaman, hedefin retina üzerindeki rölatif hızı azalır. MT�deki retinal görüntünün hızını tanımlayan nöronlar, retinal görüntünün hızı azalınca, uzayda objenin hareket hızı yavaşlamamış bile olsa, ateşlemeyi keserler. MST�deki nöronlar hedef bir an için kaybolsa bile ateşlemeyi sürdürürler. Bu nöronlar, hareket halindeki gözün ve retinadaki objenin hareketlerini toplayıp uzayda objenin hareket hızını hesaplayabilecek bir sürece sahiptirler. Gerek MT, gerek MST lezyonlarında deneklerin hareket halindeki bir objeye yanıt verme yetenekleri kaybolur. MST lezyonlarında, aynı zamanda lezyon tarafına doğru olan düzgün takip hareketleri de bozulur.Temporal korteks takip hareketlerini yönlendirmek için gerekli olan duysal enformasyonu sağlar, ancak bu hareketleri başlatamaz. MT veya MST�nin elektriksel stimülasyonudüzgün takip hareketlerini başlatmaz, fakat sürmekte olan düzgün takip hareketlerini etkileyebilir: ipsilateral olanları hızlandırır, kontralateral olanları yavaşlatır. Frontal göz alanı takibin başlatılmasında daha önemli olabilir. Bu bölgede, ipsilateral düzgün takip ile bağlantılı olarak ateşleyen nöronlar vardır. Frontal göz alanının elektriksel stimülasyonu ipsilateral takibi başlatır ve frontal göz alanının lezyonları düzgün takibi tam ortadan kaldırmasa da, bozar. İnsanlardatakip yolunun herhangi bir noktasında olan lezyonlar (kortikal, serebellar, beyin sapı), hastaların yeterli düzgün takip göz hareketleri yapmasını bozar. Bu hastalar hareketli bir hedefi izlerken bozuk takip hareketlerini birleştirirler ve sonuçta hız hedeften düşük ve sakkadlar küçük olur. Beyin sapı ve serebellar lezyonu olan hastalar lezyon tarafına doğru hareket eden hedefleri takip edemezler. Paryetal yetersizlikleri olan hastalarda iki tür defekt görülür. Birincisi yöne bağlı bir bozukluktur ve MST lezyonu yapılan maymunlardakini andırır; Hastalar lezyon tarafına doğru hareket eden hedefleri takip edemezler. İkincisiretinotopik bir defekttir ve MT lezyonlu maymunlardakine benzer; Normal kişiler Şekil 39-3�de gösterildiği gibi, gözlerinin hızını periferdeki uyaranın hızına uydurabildikleri halde, hastalar hareketin yönü ne olursa olsun, lezyonun aksi tarafındaki yarı-alandaki bir objeyi takip edemezler. Bağlama orta beyinde düzenlenirBağlama sadece horizontal rektus kaslarının işidir. Yakına bakma sırasında her iki medial rektus kasının tonusu arttırılır ve lateral rektusların tonusu azaltılır. Uzağa bakarken de bunun aksi yapılır. Akomodasyon ve bağlama orta beyinde, okulomotor nukleus bölgesindeki nöronlarla sağlanır. Bu bölgedeki nöronlar bağlama, akomodasyon veya her ikisi birlikte olduğu sırada deşarj olurlar.

Bakış için baş ve göz hareketlerinin birlikte yapılması gerekirŞimdiye kadar baş sabitken göz hareketlerini anlattık. Oysa, genellikle etrafa bakarken başımız da hareket eder. Baş ve göz hareketlerinin foveaya yönlenmeyi sağlamasına bakış(�gaze�) denir. Başın ataleti daha yüksek olduğu için küçük bakış hareketlerinde daha baş hareket etmeden fovea hedefe ulaşır. Bu nedenle küçük bakış hareketleri sadece sakkad, onu izleyen baş hareketi ve kompansatuar vestibulospinal refleksin (40. bölüm) birbirini takip etmesi ile (39-13A) gözleri tekrar orbitanın ortasına, yeni bir pozisyona getirmesi ile sonlanır. Daha büyük bakış hareketlerinde gözler ve baş aynı anda ve aynı yönde hareket ederler (39-13B). Vestibulookülar refleks normalde gözü başın aksi yönüne hareket ettirdiği için, gözler ve başın aynı yönde hareket ettirilebilmesi için bu refleksin geçici olarak baskılanması gerekmektedir.Şekil 39-13: Baş hareket halindeyken foveanın bir objeye yönlendirilmesi koordine baş ve göz hareketlerini gerektirirBasit sakkadları kontrol eden mekanizmalar merkezler bakış hareketlerini de kontrol ederler. Örneğin, superior kollikulusun uyarılması başı tesbit edilmiş olan bir maymunda sakkadlar oluşturur. Ancak aynı uyarı, eğer maymun başını da hareket ettirebiliyorsa baş ve gözün birlikte hareket etmesine yol açar. Göz hareket sinyallerini taşıyan, superior kollikulustaki nöronlar boyun kaslarını süren RF nöronlarına da projekte olurlar; olasılıkla bu yolla kombine baş ve göz hareketleri ile foveada odaklanma mümkün olmaktadır.

BÖLÜM 40Vestibüler Sistem            Uçaklar ve denizaltılar üç boyutta mekan durumunu ve hızlanmayı ve dönüşü  bildirecek sofistike kılavuzlara sahiptirler. Lazer giroskoplar ve bilgisayarlar bu ölçümleri kusursuz hale getirirler.            Oysa bu tür kılavuz sistemlere benzer sistemler vertebralılarda 500 milyon yıldır bulunmakta, vertebrasızlarda ise daha uzun süredir.Vestibüler sistem iki soruya yanıt vermek için şekillenmiştir   Hangi yön yukarı ?   Nereye gidiyorum ?

Bunun için doğrusal ve açısal ve akselerasyonun iç kulakta bulunan 5 duysal organ topluluğu tarafından ölçerek gerçekleştirilir.

Başın hareketlenmesi vestibüler labirentteki tüysü hücrelere bağlı tüy demetlerinin defleksiyonuna yol açarBu distorsiyon membran potansiyellerini değiştirir ve transmitter salınımı olur.Bu hücreleri innerve eden vestibüler nöronların deşarj örüntüleri değişir.            Sonuç olarak; vestibüler nöronlar, baş hareketinin tanımını beyin sapındaki vestibüler çekirdeklere iletir.            Vestibüler sistemin erken dönemlere ait bir sistem olduğunu çekirdeklerinin beyin sapında yerleşmiş olmasından anlayabiliriz.            Vestibüler sistemin birçok kısmı, dik ve iki ayak üzerinde durmamızı sağlayan postürel refleksler içinde yer alır.            Oküler motor çekirdeklerin ise serebellumun da içinde yer aldığı yolaklar sonucu vestibüler sistem refleks göz hareketlerini de kontrol ederek,  baş hareketleri ve ve vücut pozisyonlarına rağmen retinal görüntülerin stabilize olmasını sağlar.Vestibüler Labirentlerde Beş Reseptör Organı BulunurTüysü Hücreler Mekanik Uyaranı Reseptör Potansiyeline Çevirirler(Şekil 40-1) Vestibüler labirentler her hangi bir eksende bulunan lineer ve açısal akselerasyonları saptayabilirler. Vücut hareketleri ve yer çekimi ile oluşan lineer akselerasyon utrikülus e sakkuluslar ile saptanır.

Başın veya gövdenin açısal akselerasyonu ise yarı daire kanalları ile saptanır. Bu yapılar membranöz labirent içersinde bulunurlar. Membranöz labirent ise kemik labirentte yer alır. Ektodermden köken alan organları kesintisiz bir epitel tabakası kaplar ve epiteldeki bazı hücreler iyon pompaları ile endolenf sıvısını oluştururlar.

Koklear sıvı gibi K+ dan zengin, Na+ ve Ca2+  az miktarda bulunur. Bu sıvı epitel hücrelerin apeksine bakar. Bazal bölümleri ise perilenf adı verilen sıvı ile kaplıdır. Labirent oluşumu basit bir keseden birbiriyle bağlantılı karmaşık bir yapıya dönüşür.            Membranöz labirenti kaplayan epitelyel hücrelerinde beş grup tüysü hücre bulunur her biri bir organa aittir. Bu tüysü hücreler mekanik uyaranı elekteriksel uyarana dönüştürürler (kohleada olduğu gibi). Siliyer çıkıntıların kinosilyuma doğru bükülmesi depolarizasyona yol açar. Bu da sinaptik transmitter salınımını tetikler. Kinosilyumdan uzaklaşılması ise hiperpolarizasyona yol açar, bu da sinaptik transmitter salınımını azaltır. (Şekil 40-2)Vestibüler Sinirler Vestibüler Organlardan Duysal Enformasyonu İletirler

Vestibüler labirentteki organlardan beyin sapındaki vestibüler çekirdeğe 20.000 miyelinli akson gönderilir. Vestibüler nöronların hücre gövdeleri vestibüler ganglionda yer alır. Vestibüler afferent sinirler tonik ve fazik olarak olarak ateşlenirler.

Diğer sistemlerde olduğu gibi insan vestibüler sistemi beyin sapından efferent lifler alır. Bazı tüysü hücrelerde efferent nöronların uyarılması eksitabiliteyi arttırırken diğerlerinde azaltırlar.Utrikulus ve Sakkulus Lineer Akselerasyonu Saptar

Utrikulus 30.000  ve Sakkulus 16.000 tüysü hücre içerir 3mm yi geçmeyen organlardır.Tüysü uzantılar hücrelerin apeksinde bulunur ve otolitik membrana doğru uzanırlar. Otolitik membranda otokonia adı verilen partiküller bulunurlar (kalsiyum karbonat kristalleri).  (Şekil 40-3)

Başın lineer hareketi karşısında membranöz labirent kafatasına sabitlendiği için harekete katılır, ancak otolitik membran serbesttir ve kitle ataleti nedeniyle baş hareketinin gerisinde kalır ve bu hareketi içinde gömülü durumda olan tüysü çıkıntıları büker ve elektriksel sinyal gelişir.

Başın normal pozisyonunda utrikuluslardaki makulalar horizontal pozisyondadırlar. Herhangi bir horizontal hareket, bir taraftaki utrikulusu maksimum uyarırken diğer taraftakini inhibe eder. (Şekil 40-4) . Açısal hareketlere oriyante olmuş bazı tüysü hücreler orientyasyonuna göre eksite veya inhibe olurlar.

Bu hücrelerden çıkan afferent lifler horizontal düzlemdeki hareketin boyutu ve yönü açısından zengin bilgi taşırlar. Utrikulusların bilateral olması nedeniyle beyin kontralateral utrikulustan da bilgi alır.

Sakkulustaki olaylar da utrikulusa benzer.  Tek farkı vertikal yerleşmiştir. Ve bu nedenle vertikal hareketlere duyarlıdır özellikle yerçekimine duyarlıdır. Bazı hücreler horizontal hareketlere de duyarlılık gösterirler, özellikle de anterio-posterior düzlemde.Yarı daire Kanalları Açısal Akselerasyonu Saptarlar

Başımız açısal hareketler de yapmaktadır, ve bu hareketleri her vestibüler labirentteki üç yarı daire kanalı da saptarlar. Beyine hareketin boyutu ve yönü konusnda bilgi verirler. Kanaldan çok 8 mm çapında ve endolenf ile dolu kapalı bir tüp yapısındadırlar.

            Otolitik organlarda olduğu gibi bu kez endolenfin inertia sı tüysü hücrelerin sterosilyer yapıların bükülmesine neden olur. Baş rotasyona uğratılınca, kemik ve membranöz labirent birlikte hareket ederler endolenf ise hareketin gerisinde kalır (Bir bardak kahve örneği). Hareketin başında olaya katılmaz bitiminde ise dönmeye devam eder.Endolenf sıvısı tüp içersinde serbest dolaşamaz kupula adı jelatinöz membranda bloke olur. (Şekil 40-5). Kupula epitele bağlanmış durumda ve içinde 7000 tüysü hücreye ait siliyer çıkıntılar penetre olmuş durumda.              Endolenf sıvısı hareketlenmeye başladığınında flesible olan kpula bir tarafa doğru bükülmeye başlar ve tüysü hücreler bu durumda hareketin yönüner göre aktive veya inhibe olurlar.            Üç kanalda yer alan her labirent diğerine dik olarak organize olmuştur (Şekil 40-6). İki horizontal kanal aynı planda yerleştiğinden birlikte fonksiyon görürken, anterior vertikal kanallar karşı tarafın posterior vertikal kanalı ile aynı düzlemdedirler. (Şekil 40-7)Birçok Hareket Karmaşık Örüntülü Vestibüler Stimulasyona neden Olur

Arabadaki koltuğunda kalkan bir sürücüyü ele alalım. Önce kapıya yönelir, bu durumda her iki horizontal kanal uyarılır. Aynı anda gerçekleşen kapıya doğru lateral hareket, utriklusu uyarır (yönle ve şiddetle değişen örüntülerle). Ayağa kalkarken gerçekleşen hareketle sakkulus un harekete uygun kısımları eksite olurken karşıt yapıları inhibe olur. Sonuçta bu manevra hem lineer hem de açısal hareketlerin bir bütünüdür.   Tekrar kahve bardağı örneğine dönersek �yanımızda duran birisine  servis yapıyorsak açısal hızlanma bardak içindeki kahvenin rotasyonuna ve lineer hareket te kahvenin sıçramasına yol açar.            Ayaklar üzerinde yürüyebilmek için yenidoğanların ne kadar çaba harcamamız gerektiği, günlük yaşamımızın her anında yer alan bu algının önemini gösterir. Yetişkin olarak da yeni deneyimlerle yeni refleksler kazandığımızda yeni vestibüler uyarı örüntüleri ortaya çıkmaktadır.            Farklı organlardan ve her iki iç kulaktan gelen enformasyon, birbirini tamamlar niteliktedir. Bu durum vestibüler organlarda veya yollarında bir lezyon var ise, neden vertigo ve disorientasyon ortaya çıktığını açıklar. Vestibüler isteme ait bir yapıda yüksek aktivite veya sessizlik var ise beyine uygun bilgi akışı kaybolur. Ağır olguların çoğunda hasarlı labirent cerrahi olarak çıkartılması gerekebilmekteddir. Meniere hastalığı vestibüler Labirenti Etkiler

Vestibüler labirent henüz nedeni tam anlaşılmayan ve Meniere adı verlen spontan bir duruma yatkındır. Bu sendrom aralıklı, dakikalar ile saatler sürebilen hafiften şiddetliye kadar değişken vertigo durumu ile karakterizedir.  Vestibüler semptomlara kulaklarda çınlama da eşlik eder. (tinnitus), ses algısında değişim. Bu bulgular, olaya kokleanın da katıldığını gösterir. Orta yaşta ve genellikle tek kulakta görülür. Aşırı tuz alımı ile veya anksiyete ile ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bazı kişiler diüretiklerden, steroidlerden ve sedatiflerden yarar görseler de tek bir tedavi şekli yoktur. Ağır vakalarda streptomisin uygulaması veya cerrahi girişim gerekmektedir.

Etkilenen kulaktaki histolojik incelemeler, epitelial hücrelerde (özellikle tüysü hücrelerde) hasar ile birlikte endolenfatik bir hidrops veya endolenfatik alanlarda ödemin varlığını göstermektedir. Bu sonuçlar endolenf drenajında bir bozukluk olabileceğini işaret etmektedir, bu nedenle bazı durumlarda şant kullanılmaktadır. Vestibüler Refleksler Baş Hareket Ettiğinde Göz ve Vücudu Stabilize Ederler   Vestibulo-oküler Refleksler   Vestibulo-spinal ReflekslerVestibulo-oküler refleksler baş hareketlerini Kompanse Ederler

Nesneleri retinaya stabil biçimde düşürebilirsek daha iyi algılarız. Başımız hareket ettiğinde bile, bu refleks ile göz kasları, gözleri sabit tutmaya çalışır. Kitap okurken başımızı sallasak dahi yazıyı okuyabilirken, kitabı sallarsak okuyamayız. Vizüel işlem, vestibülere göre hem daha yavaş hem de daha az etkindir. Vestibüler aparatlar baş rotasyon hızının ne kadar olduğunu göz kaslarına bildirir.

Bu yetini kaybolması sonucunda ortaya çıkan tablo huzursuz edicidir. Bir hekimde gelişen streptomisin toksisitesi sonucu, yatar pozisyonda kitap okuyamama, biraz iyileştikten sonra ise yolda giderken trafik levhalarına bakamama durumu ortaya çıkmıştır.

Üç Farklı vestibulo-oküler refleks bulunmaktadır1- Rotasyonel2- Translasyonel3- Oküler zıt kayma yanıtı2. ve 3. refleksler özelikle otolitik organlarda köken alırlar ve çoğu kez otolitik refleksler olarak da değerlendirilirlerVestibüler Nistagmus Başın Stabil Hareketlerinde Göz Pozisyonunu Yeniden Ayarlarlar

Üç refleksten en basit olanı rotasyonal olan. Baş bir yöne dönmeye başlayınca yari daire kanalları hareketi algılar ve gözler karşı tarafa doğru yavaşça hareket ederler. Bu durumda gözler sabit kalır ve görüntü net oluşur. Hareketin bir süre sonrasında gözlerin kenarlarda fikse olacağı düşünülür ancak durum böyle değil hızlı bir hareketle yine bakışın merkezine taşınır. (Şekil 40-8). Hızlı ve yavaş komponentleri olan göz hareketine Nistagmus denmektedir.  Vestibüler sinyaller yavaş, beyin sapındaki devreler ise hızlı komponentten sorumlu.Otolit Refleksler Lineer Hareket ve Başın Gravitasyonel Hareketlerinde Rol Oynarlar

Yarı daire kanalları lineer hareketlerde veya yana hareketlerde sessiz kalırlar. Lineer hareketler geometrik problem anlamında daha karmaşıktırlar. Baş yana hareket ettiğinde yakın nesneler, uzak nesnelere göre retinada daha hızlı hareket ederler. Bu durumda translasyonel refleks çok önemli nesne uzak ise göz hareketleri daha yavaş olmalıdır. Bu durum rotasyonel refleskte yoktur. Optokinetik Sistem Vestibulo-oküler Refleksleri DesteklerVestibüler aparat baş hareketlerinin mükemmel transdüseri değildirler. İki temel ciddi problemi vardır. Birincisi habituasyon gelişir. Karanlıkta nistagmus yavaşlar ve sonunda durur (şekil 40-8) . Yarı daire kanalları logaritmik biçimde habitue olurlar zaman sabiti 5 sn. beyin sapı bu seriyi 15 sn ye çıkartır. Ancak uzayan rotasyonlarda vestibüler sinyaller durur. İkincisi kanallar baş hareketi hızlarına karşı iyi yanıt veremezler. Vestibüler sistemdeki bu yetmezliklere optokinetik sistem destek verir.   Göz hareketlerinin objeleri izlemeye yönelik hareketi. Vestibulo Spinal Refleksler vertikal Postürü Korumada ÖnemlidirlerKişiler düştüklerini nasıl bilirler?Vizüel (dünyanın hareket ettiğini görürlerVestibüler sistem (baş hareket ettiği için)Vestşibüler sistem daha hzılı çalıştığı için uyarı oluşturur ve vestibüler çekirdeklerden  omuriliğe postürel kaslara uyarı gelir. Bu konu 41. Bölümde incelenecektir.Vestibüler Aparatın Santral Bağlantıları Vestibüler, Vizüel ve Motor Sinyalleri Entegre EderVestibüler Sinir vestibüler Çekirdeğe Baş hareket Hızını İletir

Vestibüler nöronlar durağan koşullarda tonik olarak sinyal yollarken hareketin olduğu koşullarda fazik sinyaller yollarlar. Otolitlerde bazı nöronlar yer çekimi ile sağlanan akselerasyonu tonik sinyaller ile bildirirler. Fazik yanıtlar başın hareket hızı ile koreledirler.             Vestibüler sinir vestibüler gangliyondan ipsilateral dört çekirdekten oluşan ve dördüncü ventrikülün tabanında yer alan pons ile medullada ki komplekse projekte olur. (şekil 40-9)            Vestibüler çekirdekler, vestibüler organlardan gelene sinyalleri  omurilik, serebellum ve vizüel sistemlerden gelen sinyallerle entegre eder, ve Okulomotor çekirdeklere,  kas hareketleriden sorumlu olan retiküler spinal bölgelere, serebellumun vestibüler bölgelerine (flossulus, nodulusventral paraflocculus, ventral uvula) ve talamusa inputlar yollar. Ayrıca, her vestibüler çekirden ipsilateral ve kontralateral çekirdeklere inputlar yollar.Vestibüler çekirdekler;   Medial   Lateral   Superior   İnici

Superior (inhibitör) ve medial (eksitatör) çekirdekler başlıca kanallardan input alı ve medial long fasikulusa projekte olurlar ( okulomotor merkezlere rostral omuriliğe kaudal) Bakışın kontrolü

Lateral çekirdek (Deiter�s ) kanallardan ve otolitlerden sinyal alır ve çoğunlukla lateral vestibulospinal yola projekte olurlar. Postürün kontrolü

İnici çekirdek çoğunlukla otolitlerden sinyal alır serebelluma ve retiküler formasyona projekte olurlar, ve aynı zamanda kontralateral vest. Çekirdeklere ve omuriliğe projekte olrlar. Çoğunlukla vestibüler sinyallerin ve santral motor sinyalleri entegre ederler.

Kanalların ilişkili olduğu ekstraoküler kaslarSağ ve sol horizontal kanallar medial ve lateral rektiSol anterior ve sağ posterior kanal  sol ve sağ superior ve inferior rektiSağ anterior ve sol posterior kanal  sağ vertikal rekti ve sol oblikeler

Bu düzenleme ile hareketin oluşması ile harekete ters yönde göz harek kasları uyarılmakta aynı yönde hareket ettirecek kaslar ise inhibe olmaktadır. Şekil 40-10 da horizontal kanallardan gelen uyarılar ile gözün motor kasları arasındaki ilişkilerin düzenlenmesi görülmektedir. Aranöronlar ile resiprokal sonuçlar elde edilmektedir.             Baş hareketi yok ise tüm kanallardan sadece tonik deşarjlar geleceği için gözlerin motor nöronları dengededir. Bir kanalda oluşabilecek bir hastalık tonik nsinyallerde azalmaya yol açar bu da patolojik nistagmus a neden olur. Görüntüsü başın dödürülmesi durumundakine benzer yavaş ve hızlı komponenti vardır. Bu durum vestibüler labirent veya santral bağlantılarda bulunan bir hastalığın önemli bir bulgusudur. Subkortikal ve Kortikal yapılar Optokinetik Reflekse Katkıda Bulunurlar            Retinadaki görüntünün hareketi veya baş hareketi nistagmusu tetikleyebilir veya hareket ediyor algısına neden olur. Çünkü görme ile ilişkili nöronlar vestibüler çekirdeğe projekte olurlar. Retinal nöronlar pretektumdaki optik traktusa projekte olurlar buradan da ipsilateral medial vestibüler çekirdeklere. Burada bulunan nöronlar vizüel ve vestibüler sinyalleri ayırdedemezler. (Şekil 40-11) Baş hareketine veya retinadaki objenin hareketine aynı yanıtı verirler.              Optik traktus çekirdeğindeki  hücreler özellikle tempora-nazal ve yavaş hareketlere yanıt verirler. Tavşanlarda bu çekirdek vestibüler sisteme projekte olan temel vizüel inputu oluşturur. Primatlarda ise optokinetik refleks kortikal sistemlerle desteklenmiştir. Daha yüksek hızlarda ve nazo-temporal hareketlere de hassastır. Bu kortikal sistemlerde; lateral genikulat çekirdeğin magnoselüler tabakası, striat korteks ve medial superior temporal alan yer alır.            Bu yolaklarda lezyonu olan hastalarda optokinetik nistagmusu lezyonu olan yöne doğru gerçekleşen vizüel hareketlerde kaybolmuştur. Herediter akromotopsi vajkalarında optokinetik reflekler tavşanlara benzer (yavaş ve temporal-nazal yönde olan hareketlere duyarlı).  Serebral Kortekse Vestibüler Projeksiyon Rotasyon ve Vertikal Oryantasyon Algısına Yol Açar

Talamusun ventral post. ve vent lat çekirdeklerine projekte olan tüm vestibüler çekirdekler daha sonra kortikal alanların 2V ve 3a sına projekte olurlar. Bu alanlar primer somatoduysal korteksin kısımlarıdır. Vernon Mouncastle kedide vestibüler sinirin elektriksel uyarıomınıh primer somatoduysal kortekste uyarıma yol açtığını ilk gösterendir. Otto-Joachim Grüsser maymunda baş rotasyonuna duyarlı ve 2V ve 3a bölgelerinde yer alan nöronların varlığını gösterdi. Ayrıca maymunda parietovestibüler insüler kortekste (S-II ye yakın) paryetal assosiayon alanı 7 de   vestibüler aktivitenin varlığı  gösterildi.             Vestibüler aparat birinin akselerasyonunu ve tilt ini gösterirken korteks bu bilgiyi kendi hareketini ve dünyayı sübjektif olaral ölçmede kullanır. Bu bölgelerde hasarı olan hastalar hasarlı olan bölgedeki objeleri hareketli görürler.    POSTURECHAPTER 41Hareket ettiğimizde bizi dengede tutan karmaşık nöromusküler mekanizmaları farkına varmayız. Ancak bir kaza veya hastalık sonucu düştüğümüzde postürel kontrolu farkedebiliriz.Postürü sağlayan bu sistemler bizim gibi iki ayak üzerinde duran canlılarda olduğu kadar dört ayak üzerinde duranlarda da gelişmiştir. Hızla koşan bir yırtıcı aniden yön değiştiren avına yetişebilmek için öncelikle ağırlık merkezini dönüş yönüne savurmalı ve santrifüj gücünü dengelemelidir.Böyle bir örnek insan için de verilebilir. İki tekerlekli bisiklet...Postural sistem 3 temel problemle başa çıkmalı.

       Yerçekimine karşı dengeyi sağlamak.       Hedefe yönelik hareketleri önceden planlamak.       Adaptasyon yeteneğine sahip olmak.

Postürün sistematik araştırılması, öncelikle dört ayaklı hayvanlarda, özellikle deserebre kedilerde başlamıştır. Bu hayvanlarda serebral kontrol orta beyin düzeyinde bir kesi ile ortadan kaldırılmıştır. Bu çalışma preparatı ilk olarak 20. yy başlarında Charles Sherrington tarafından hazırlanmıştır.

Deserebre kedi ve köpeklerde yapılan çalışmalarla Sherrington, Rudolf Magnus ve diğer fizyologlar, germe reflekslerini aydınlatma imkanı bulmuşlardır. Kesi superior ve inferior kollikül arasında olduğu zaman ekstensör ve diğer �anti-gravity� kaslarda kontraksiyon artar ve bu durum deserebre rijiditesi olarak adlandırılır. Bu rijidite hayvanın desteksiz olarak ayakta durmasına yetecek kuvvette olabilir.Ekstremitelerden gelen duysal sinirler kesildiğinde, �anti-gravity� kasların artmış kontraksiyonu dramatik şekilde ortadan kalkmaktadır. Bu, efferent motor kontrolde, kaslardan kaynaklanan afferent sinyallerin önemini ortaya koymaktadır.POSTÜR ve DENGEEgosentrik  koordinat sistemi � vücut bölgeleri arasındaEkzosentrik koordinat sistemi � çevre ileGeosentrik koordinat sistemi � yer çekimi ileBu üç sistemin oryantasyonu gereklidir. Örneğin, başın pozisyonu görmenin stabilizasyonu için gereklidir. Vücudu etkilen tüm kuvvetler dengelendiğinde, istirahat durumunda statik denge haline ulaşılır. Hareket halinde dengenin korunmasına ise dinamik denge adı verilir.Yer çekimine karşı stabil duruşu sağlamak amacıyla hayvanlar çok farklı stratejiler izleyebilir. Örneğin filler, yüksek vücut ağırlıkları nedeniyle bacaklarını aynı hatta dik olarak tutarak minimum vektöryel kuvvet oluşmasına imkan verir. Buna karşın bazı küçük dört ayaklılar, kıvrılmış eklemlere sahiptir ve gergin kaslarla desteklenen bu yapılar, tehlikeye hızlı yanıt imkanı verir.Bizlerde bu stratejilerden faydalanırız. Normalde filler gibi... Koşu yarışının startında...Vücutta bir ekstremitenin yaptığı hareket, tüm vücudun ağırlık merkezini değiştirecektir. Buna karşılık gelecek bir hareket yapılmazsa düşmek kaçınılmaz olur. Dengeyi sağlamak amacıyla, her istemli harekete karşılık �counterbalancing� hareket gereklidir. Bu hareket asıl hareketten 600 ms gibi bir süre önce başlayarak dengeyi garanti altına alır.Figure 41-1Postürel kontrol değişik koşullara adapte olabilir. Kol örneği... (Kişi kendi yaptığında ve başkası yaptığında farklı sonuçlar görülüyor.)Figure 41-2Rus araştırmacılar, deney hayvanlarını bir sesi duyduklarında bir ekstremitelerini kaldırmak üzere şartlandırmış. Daha sonra hareketi dengelemek üzere diğer ekstremite tarafından yapılan karşı hareket incelenmiş ve bunun asıl hareketten daha önce başladığı görülmüş. Lew Nashner insanda postürel kontrolun adaptasyonunu göstermek amacıyla bir düzenek hazırlamış.Figure 41-3Nashner serebellumlarında lezyonu bulunan hastaların postural adaptasyonda başarılı olmadığını görmüş ve serebellumun bu tip motor öğrenmede önemli olduğunu saptamış. Fay Horak ve Hans Diener anterior serebellar lob lezyonlu hastalarda postural kontrol çalışmaları yapmıştır. Figure 41-4Postural kontrolün adaptasyonu lokomosyon sırasında gerçekleşir.Önce gözü bağlı normal zeminde düz yürüyor.Kişi gözü açıkken 1-2 saat dönen disk üzerinde yürüyor. Normal zeminde gözü bağlı düz yürüyemez hale geliyor ancak bir tekerlekli sandalyeyi hala düz götürebiliyor.Figure 41-5Doğuştan sahip olunan vestibülospinal ve servikospinal refleksler postural stabilitenin sağlanmasında rol alır.Figure 41-6a) hayvan normal pozisyondab) baş ve vücut beraber sola yatıyor � saf vestibülospinal stimülasyonc) sadece gövde sola yatıyor �  saf servikal stimülasyond) sadece baş yana yatıyor � baş hem yerçekimi hem de gövdeye göre dönmüştür. Burada her iki refleks birbirine karşı gelir, hayvan ekstremiteleri gergin şekilde postür bozulmadan durur.Bir dört ayaklı hayvanda kafa ve vücut sola doğru yatırılırsa, vestibülospinal cevaplar sol ekstremitelerin gerilmesine buna karşın sağ tarafın fleksiyonuna neden olur. Vücut tek başına sola yatırılırsa servikospinal cevap buna karşılık verir. Öte yandan, vücut sabitken baş sola yatırılırsa bu iki refleks birbirine karşılık gelir ve vücudun pozisyonu değişmez.Postural kontrola vestibüler katılım, deneğe verilen rahatsızlığın tipine göre farklılık gösterir. Örneğin, kişinin üzerinde durduğu platform aniden, beklenmedik şekilde geriye doğru hareket ettirilirse, vestibüler labirentlerinde sorunu olan kişiler öne düşmeye karşı gösterilen reaksiyonu normal olarak gösterirler. Ayak yerine başa müdahale edilirse bu kişiler normal, kısa latanslı, düzeltici hareketleri gerçekleştiremezler.Figure 41-7Vestibüler yanıtın primer fonksiyonu başı uzayda stabilize etmektir. Labirentektomiden sonra kediler dengelerini yitirirler çünkü servikospinal refleksler vestibüler inputlara uygun cevapları veremez hale gelmiştir.�Rotating beam� düzeneğindeNormal kediler düşmeden yürümeyi öğreniyorlar.Bilateral labirentektomili hayvanlar hiçbir zaman öğrenemiyorlar.Unilateral labirentektomililer ise zaman içerisinde tekrar bu yeteneği kazanabiliyor. Ancak bu lezyon uygulaması sonrası dönemde izlenen programa bağlı.Figure 41-8Hayvanlar normalde 7 haftada iyileşiyor.İlk 12 gün statik postür de sağlanamıyor. İyileşme sonrası 1 haftalık �restraint� sonucu etkilemiyor.İyileşme periyodunun ortalarında �restraint� iyileşmeyi bozuyor.Operasyondan hemen sonra �restraint� iyileşmeyi %40 la sınırlıyor.Adaptif motor öğrenme vestibülo-oküler sistemde ayrıntılı çalışılmıştır.Bir denek görüntüyü büyüten (ince kenarlı) mercek kullanırsa dış dünyayı olduğundan büyük algılayacaktır. Bununla oranlı şekilde retinal görüntünün hızı da artacaktır. Normal vestibülo-oküler refleks gözleri kompanzatuar doğrultuda, aynı hızda hareket ettirirken, mercek kullanıldığında bu yanıt uygunsuz hal alır. Mercekler bir hafta boyunca sürekli kullanıldığı zaman vestibülo-oküler refleks tekrar kazanılır ve görüntü stabilize edilir. Bu değişiklik refleks yollardaki �synaptic efficacy- neural gain� deki adatif ayarlamalara bağlıdır. 

Figure 41-9Maymunlar mercekler takıyor -   *2 ve *0.5 Refleks kazancınca, günler içerisinde *2 de artış ve * 0.5 te azalma görülüyor. Bu değişimler mercek kullanılmadığı zaman geriye dönüyor.Vestibülo-oküler kontrolün adaptasyonunda serebellum anahtar rol oynar. Masao Ito tavşanlarda çalışmış. Ito hipotezini ortaya atmış.Beyin kökündeki vestibüler çekirdeklere direk eksitatör inputlara ek olarak, vestibüler labirentteki duysal nöronlar da serebellumun flokkonodüler loblarındaki, purkinje hücrelerine input sağlar. Purkinje hücreleri de vestibüler çekirdekler üzerinde inhibitör etki yaratır.İleri dönemdeki çalışmalarda, Miles ve Lisberger Purkinje hücreleri tarafından hedeflenen beyin kökü nöronlarının adaptif öğrenmenin alanı olduğunu ve serebellumun bu adaptasyonu yürüten sinyali oluşturduğunu ortaya atmışlardır.Figure 41-10Vestibülo-oküler refkesteki adaptif öğrenmenin kayıtlarının serebellum kontrolu altında beyin kökünde tutulduğu düşünülmektedir.Leubke ve Robinson serebellumda flokküler korteksi �kapatan� doğal olmayan çok kuvvetli bir elektrofizyolojik uyarı metodu geliştirmiş. Bu şekilde iki temel sorunun cevabını aramışlar. Kortikal kapatma, davranışla indüklenen adaptif öğrenmeyi önleyecek mi? Önlüyor..İkinci soru, kapatma periyodu boyunca vestibülo-oküler refleks hafızasında değişiklik oluyor mu? Yoksa bozulmadan kalıyor mu? Bozulmadığı görülmüş ve serebellar korteksin refleksteki adaptif değişikliklerde çok önemli rolü olmasına karşın, primer merkez olmadığı gösterilmiş.GÖRME                                   Denek eşmerkezli bir silindirin merkezine oturtuluyor ve aydınlıkta bu silindir sabit bir hızla döndürülüyor. Önceleri denek, silindirin döndüğünü algılıyor. Bir süre sonra, silindir yavaşlatıldığında denek kendini karşı yöne hareket ediyor gibi hissediyor. 30 saniye sonra denek kendini silindire göre, sabit hızda dönüyor gibi hissediyor. Bu ilüzyon �circular vection� olarak biliniyor.Vestibüler ve optokinetik yollar konverjans yaparlar. Bu nedenle birinde oluşsan stimülasyon diğerinden de bir uyarı geliyor gibi algılanabilir. Figure 41-11Postürel kontrolun hedefi, vücut bölümlerinin birbirleri ve çevre ile uyumlu hareket etmesini sağlayarak denge kaybının engellenmesidir. Postür, vücut hareketsizken (statik postür) ve hareket halindeyken (dinamik postür) sürdürülmelidir. Doğal davranışların dinamik aşamalarında, istemli hareketler sonucu denge bozulabilir ancak bunu düzeltecek karşılayıcı motor aktiviteler vardır ve bunlar asıl hareketten önce aktif hale gelir. Karşılayıcı yanıtlar komplekstir ve çok sayıda kas grubunun sinerjizmini gerektirir. Öğrenilmeleri gerekir ancak bir kez öğrenildiler mi spesifik hareketlere yanıt olarak otomatik devreye girerler.Postural sistem aynı zamanda beklenmedik rahatsız edici durumlara karşı da hızla yanıt verebilir. Bu yanıtların bazıları doğuştandır, bazıları ise serebellumun da katıldığı motor öğrenme ile kazanılır.

 

42CEREBELLUM ( Little Brain)

CEREBELLUM MOTOR ÖĞRENMEYE KATILIRCEREBELLAR HASTALIKLAR AYIRDEDİCİ SEMPTOM VE İŞARETLERE SAHİPTİR

Beynin total volümünün %10 �a sahip ancak yarısından fazla nörona sahip. Bu nöronlar her biri basit dolaşım modülü olan, yüksek düzeyde düzenli tekrar eden üniteler şeklinde.

Bu yapısal düzene rağmen cerebellum; her biri beyin ve spinal korddan projeksiyonlar alan ve farklı motor sistemlere projekte olan bazı farklı bölgelere ayrılmıştır. Bu özellik göstermektedir ki cerebellum bölgeleri farklı girdilere benzer komputasyonel işlemleri uygular.

Cerebellum motor sistemi etkiler; hareketteki niyet ile hareket arasındaki farkı tartarak , korteks ve beyin sapındaki motor merkezleri etkileyerek ; hareket devam ederken yada yada hareket tekrarlanırken serebellumun organizasyonundaki üç görünüm bu fonksiyonun temelini oluşturur.

1.      Bilgiler : hedefler , emirler , geri-bildirim Cerebelluma giren akson sayısı , çıkandan 40 kez fazla

2.      Çıktılar : premotor, motor sistem alanlarınabeyin sapına ; spinal internöron ve motor nöronları direkt kontrol

3.      Bu devre modelinde sinaptik transmisyon modifiye edilirCerebellumun çıkarılması duysal eşiği yada kas kontraksiyonunu değiştirmez. Cerebellum algı yada hareket için

gerekli değil.Cerebellum hasarı

        Spasyal doğruluğu        Hareketin temporal koordinasyonunu        Kas tonüsünü azaltır, denge bozulur        Motor öğrenme        Bazı bilişsel fonksiyonlar bozulur

CEREBELLUM FONKSİYONEL OLARAK ÜÇ FARKLI BÖLGE İÇERİR1. Cerebellar korteks (dış gri madde)2. iç beyaz cevher3. üç çift derin çekirdek

fastigial interposed ( globose + emboliform) dentate

FİGURE 42-1Cerebellum beyin arkasına üç simetrik traktla bağlanır

        inferior serebellar pedinkül (restiform body)

        middle cerebellar pedünkül ( brachium pontis)        superior cerebellar pedinkül ( brachium conjunctivum)

(eferentlerin çoğu + derin nukleus çıktıları)Flokkulonodüler lob hücreleri beyin sapında lateral ve medial vestibüler nükleuslara projekte olur.Primer fissur ; anterior ve posterior loba ayırır.Posterior fissur ; body ile flokkuşlonodüler lobu ayırır.FİGURE 42-2VermisCerebellar hemisferler

        intermediate        lateral

Flokkulonodüler en primitif (ilk balıklarda)            İnput : primer vestibüler afferent                        Ve lateral vestibuler nükleuslara projekte olur.FİGURE 42-3Yüksek vertebralılarda fonksiyonu (vestibulocerebellum) denge ve göz hareketlerinin kontrolü. Vermis ve hemisferler filogenetik olarak daha sonra gelişmiş.Vermis �e input :

        görsel        işitsel        vestibüler        somatik duysal (baş,vücudun proksimal bölümü)

Fastigial nükleus yoluyla medial descendig sistemin kaynaklandığı korteks ve beyin sapı bölgelerine, projekte olur ve vücudun ve ektremitelerin proksimal kaslarını kontrol eder.            Hemisferin bitişik intermediate parçası bacaklardan somatosensor inputlar alır. Bu bölge interpose nukleus aracılığıyla lateral kortikospinal ve rubrospinal sisteme projekte olur, buda ekstremitenin daha distal kaslarınını ve parmakları kontrol eder. Sadece  vermis ve intermediate hemisfer spinal korddan somatik duysal input aldığı içn genellikle spinoserebellum olarak adlandırılır.            Hemisferin lateral kısmı ; filogenetik olarak en son insanlarda ve apes �de maymun ve kedilerden daha büyük. İnputu serebral korteksten alır (cerebrocerebellum) çıktıları motor, premotor  ve prefrontal kortekse projekte olan dentate nukleusla olur. Planlama ve kompleks motor aktivitelerin zihinsel tasarımı ve hareket hatalarının bilinçli değerlendirilmesi.CEREBELLAR DEVRELER, ANA EKSİTATÖR DÖNGÜ VE İNHİBİTÖR BİR YAN DÖNGÜDEN OLUŞUR            Cerebeller korteks beş tip nöron içeren üç tabakalı basit bir yapıdır.

o       İnhibitör : stellate, basket, purkinje, golgio       Eksitatör : granülü

CEREBELLAR KORTEKSTEKİNÖRONLAR ÜÇ TABAKADA  ORGANİZE OLMUŞTURDIŞ TABAKA  ( Molekuler layer) : stellate, basket            Granül hücre aksonları ve purkinje dentritleri arasında yayılmış.FİGURE 42-4Granül hücrelerin aksonları ve purkinje dendritleri foliaya paralel seyreder. Purkinjenin dendritleri bu aksonlara ( parelel lifler ) dik olarak yerleşmiştir.PURKİNJE HÜCRE TABAKASI : Tek sıra  purkinje hücresi, büyük hücre gövdesi (50-80 m) ,yelpaze şeklinde dentrit dağılımı.Aksonları , serebellar korteksin çıktısını sağlamak için derin serebellar ve vestibüler çekirdeklere projekte olur. Bu çıktı tamamiyle inhibitördür ve -amino bütirik asid (GABA) nörotransmitteri ile iletilir.İÇ TABAKA ( granüler layer) : Çok miktarda granüler hücre  (1011), az miktarda golgi internöronları. Serebelluma major afferent olan MOSSY FİBER ları bu tabakada sonlanır. Mossy liflerinin bulbous terminalleri granüler hücre ve golgi nöronlarıyla CEREBELLAR GLOMERULİ denen sinaptik kompleksleri yapar. PURKİNJE HÜCRELERİ İKİ AFFERENT SİSTEMDEN EKSİTATÖR İNPUT ALIR VE ÜÇ YEREL İNTERNÖRON TARAFINDAN İNHİBE EDİLİRAfferent  : Mossy fiber                            Climbing fibers               her ikiside eksitatör sinapsPeriferden duysal bilgiSerebral kortekten bilgi

Spinal kord nüc.                   Mossy lifleri               granül hücre

Beyin sapı nücSomatosensör, görsel, serebral kortikal bilgi

İnferior oliver nücleus                       Climbing fiber                       Granüler hücrenin aksonları aynı plandaki purkinje hücrelerini uyarmak için moleküler tabakada uzun yol kateder. FİGURE 42-5            Bir purkinje hücresi bir çok Mossy lifinden girdi toplayan 1 milyondan fazla granül hücreden girdi alır.

            Tırmanan lifler ,inferior oliver nükleustan köken alır ve somatosensör , görsel ve serebral kortikal bilgileri taşır. Her purkinje sadece bir tırmanan lifle sinaps yaparken , her tırmanan lif 1-10 purkinje nöronuyla sinaps yapar.            Tırmanan liflerin terminalleri; serebellar kortekste topografik olarak düzenlenmiştir; oliver nöronların kümelerinin aksonları birkaç foliaya uzanan ince parasagittal striplerde sonlanır.  Her stripteki purkinje nöronları aynı grup derin nükleer nöronlara uzanır. Tırmanan liflerdeki bu yüksek spesifik konnektivite; Mossy ve parelel liflerde belirgin konverjans ve diverjans nedeniyle terstir. FİGURE 42-6FİGURE 42-7            Tırmanan liflerin , purkinje nöronları üzerinde alışılmadık güçlü etkileri vardır. Tırmanan lifteki her aksiyon potansiyeli postsinaptik purkinje hücresini soma ve dentritind uzamış voltaj kapılı kalsiyum akımı oluşturur. Bu uzamış depolarizasyon , kompleks spike�ları oluşturur; başlangıçta yüksek amplitüdlü spike �ı yüksek frekanslı küçük amplitüdlü bir burst izler. Tersine parelel lifler kısa bir eksitatör postsinaptik potansiyel oluşturur, buda tek yada basit bir aksiyon potansiyeli oluşturur.FİGURE 42-8

Dolayısıyla , purkinje hücresi ateşlemeden , spasyal ve temporal olarak bir takım parelel liflerin inputlarının toplanması gerekebilir.            Purkinje nöronlarının aktivitesi stellate , basket ve golgi internöronlarıyla inhibe edilir. Stellate hücrelerinin kısa aksonları yakınındaki purkinje hücrelerinin dentritleri ile temas ederken basket hücrelerinin uzun aksonları parelel liflere dik olarak ilerler ve parelel lif demetinin anterior ve poteriorunda purkinje hücreleriyle sinaps yapar.Figure 42-4

Stellat ve basket hücreleri parelel liflerle uyarılırlar. Bu düzenleme  - orta sıradaki nöronların uyarılması, ve çevresel hücrelerin inhibisyonu - görsel ve somatosensoryel yollardaki merkez-çevre antagonizmine benzer.            Golgi hücrelerinin moleküler tabaka üzerinde ayrıntılı bir dentritik yapısı vardır. Golgihücrelerinin GABA �erjik sonlanmaları glomerulideki granül hücreler ile aksodentritik sinapslar yapar.Figure 42-4            Parelel liflerin başlatmasıyla oluşan golgi hücre ateşlemesi , granül hücredeki Mossy lif eksitasyonunu süprese eder ve buda parelel liflerdeki burst �un süresini kısaltır.MOSSY VE TIRMANAN LİFLER ÇEVRESEL VE İNİCİ BİLGİYİ FARKLI KODLAR

Mossy ve tırmanan lifler duysal stimülasyonlara ve motor aktivite esnasında çok farklı olarak cevap verirler. Mossy liflerinde spontan aktivite, purkinje hücrelerinde basit spike�ların sabit bir akımını oluşturur.            Somatosensör, vestibüler veya duysal stimuluslar, saniyede 100 �e varabilen , basit spike �ların frekansının değiştirir. İstemli göz yada ekstremite hareketide frekansta belirgin değişimle ilişkilidir. Böylece basit spike �ların frekansı , periferal stimulasyonun büyüklüğü ve süresi veya merkezi oluşturulmuş davranışla kodlanır.            Tersine tırmanan lifler spontan olarak çok düşük düzeylerde ateşler, bu spontan hız aktif hareket esnasında duysal stimulasyonla basitçe değiştirilir. Purkinje hücrelerindeki kompleks spike �lar seyrek olarak saniyede 1-3 �den fazladır. Bu tip düşük frekanslar doğal uyarı yada davranışın değerli büyüklük bilgisini taşıyamaz.            Kompleks spike �larla ne kodlanıyor olabilir ?

        Periferal olayların zamanlama sinyali        Davranışların tetikleyicisi

İnferior oliver nükleusta nöronlar dentrodentritik sinapslarla elektronik olarak bağlantılı , bu nedenle senkron ateşlerler. Tırmanan liflere bu senkron input , bir çok purkinje hücresinde hemen hemen eş zamanlı kompleks spikelar oluşturur. İlginç olarak ; olive rnükleusta sonlanan serebellar nükleusun GABA� erjik efferent liflerinin kontrolü altındadır.FİGURE 42-6

Fonksiyonel olarak bazı oliver nöronların bağlantısının kesilmesi , sinir sisteminin inhibisyonuyla ; senkron aktive olan spesifik bir purkinje nöron demeti seçilmesiyle olur.FİGURE 42-9Tırmanan liflerde çok az diverjans olmasına rağmen girdilerin senkronizasyonu , farklı inputla postsinaptik populasyonun birlikte hareket etmesini sağlar.TIRMANAN LİF AKTİVİTESİ , PARELEL LİFLERİN SİNAPTİK ETKİNLİĞİNDE UZUN SÜRELİ ETKİ OLUŞTURUR            Düşük ateşleme frekansına rağmen , tırmanan lifler , purkinje hücrelerine parelel liflerin inputunu modüle ederek serebellar çıktıyı iki yolla modüle eder.

1.      Tırmanan lif aksiyon potaniyeli ; purkinje hücresine parelel lif girdisi gücünü hafifçe azaltır.Deneysel lezyon yada inferior oliver nukleusun lokalize soğutulması , parelel lifler tarafından purkinje hücreleride oluşturulan basit spike �ların frekansını büyük miktarda artırır.

2.      Tırmanan liflerdeki aktivite ; parelel liflerdeki rastlantısal olarak aktif olan sinaptik long �term depresyonu selektif olarak etkiler.

Depresyon dakikalardan satlere kadar sürebilir, bu uzamış depolarizasyona ve purkinje hücre dentritlerindeki tırmanan liflerin oluşturduğu büyük kalsiyum influx �ına bağlıdır.            Tırmanan liflerin bu long-term etkisi mossy lifleri, granül hücre ve parelel liflerdeki sinyal iletimine purkinje hücrelerinin motor öğrenme üzerindeki serebellar rolde etkilidir. VESTİBULOCERELLUM DENG VE GÖZ HAREKETLERİNİ AYARLAR

Vestibulocerebellum ( flokkulonoduler lob) , semisürküler kanallardan ve otolith organlardan input alır.  Mossy lifleri vestibüler nükleus nronlarından köken alır ve vestibuloserebllar kortekste sonlanır. Vestibüloserebellar korteks mossy lifleri aracılığıyla superior kollikül ve pontin nükleusla ilişkili olan striate korteksten görsel girdilerde alır.            Vestibuloserebellumdaki purkinje nöronları medial ve lateral vestibüler nükleustaki nöronları inhibe eder. Lateral nükleus aracılığıyla lateral ve medial vestibulospinal traktüsü modüle eder � predominant olarak aksiyal kas ve ekstremite ekstansörleri kontrol eder ; duruş ve yürüyüş esnasında balans temini-FİGURE 42-10

Medial vestibüler nukleusa inhibitör projeksiyonlar göz hareketlerini kontrol eder ve medial longitudinal fasikül aracılığıyla baş ve göz hareketlerini koordine eder.            Bu projeksiyonların lezyonu yada hastalık , ayakta dururken yada yürürken vücudun ve ekstremitelerin hareketi ve baş hareketi esnasında kişinin göz hareketlerini kontrol için vestibüler bilgiyi kullanma yeteneği azalır. Hastaların dengeyi sürdürmesi zorlaşır, destek noktalarını genişletmek için bacaklarını açarak ayakta durur yada yürürler. Gözleri açık yada kapalı olsun , bacaklarını irregüler olarak hareket ettirirler ve genellikle düşerler. Tersine , hastaların yatar durumda yada vücut ve başları desteklendiği zaman kol ve bacaklarını hareket ettirmekte güçlükleri yoktur. Bu test; primer problemin tüm hareketlerde ekstremiteleri kullanmakta değil ayakta durmak ve yürümek için vestibüler ipuçlarını kullanmakta olduğunu gösterir.SPİNOCEREBELLUM VÜCUDU VE KOL-BACAK HAREKETLERİNİ KONTROL EDER

Somatosensör bilgi, spinoserebelluma direkt yada indirekt mossy lif yollarıyla ulaşır. Direkt lifler spinal gri cevherdeki internöronlardan köken alır ve mossy lifleri gibi vermis ve intermediate kortekste sonlanır.. bu yollar somatik duysal bilgileri bacaktan � kas , eklem proprioseptörlerinden  - ve internöronlara inen emirleri serebelluma iletir.            Deserebre kedide , treadmillde , dorsal ve ventral spinoserebellar traktüsten yapılan kayıtlar her iki sistemin her adım döngüsünde ritmik olarak modüle edildiğini gösterir.            Ventral yol sentral lokomotor ritm ile ilgili içsel oluşturulmuş bilgiyi ve somatik duysal reseptörlerin ritmik ateşlemelerini taşır. Dorsal yol sadece hareketin geliştirilmesi sırasında duysal geri-besleme taşır.            Diğer direkt yollar üst ekstremiteden karşılaştırılabilir bilgiler taşır.

Spinal korddan serebelluma  direkt yollar önce beyin sapı retiküler formasyondaki preserebellar nükleuslardaki nöronlarla sinaps yapar. ( lateral retiküler nükleus, retiküler tegmenti pontis, paramedian retiküler nükleus) Bu girdiler serebelluma organizmanın ve çevrenin değişen durumlara değişik versiyonlarını ve bu tip sinyalleri kıyaslama imkanı verir.

SPİNOCEREBELLUM DUYSAL HARİTA İÇERİREdgar Adrian / Ray Snider 1940İki tersine çevrilmiş somatotopik harita

Her ikiside baş, posterior vermiste temsil edilmiş, boyun ve göğüs her iki taraf dorsal ve ventral bölümde temsil edilmiş. Kol ve bacaklar intermediate cortekste vermise komşu temsil edilir.FİGURE 42-11A

Superior kollikulustan ve korteksten görsel girdiler posterio lobun vermal ve paravermal alanlarına dağılır. Tek hücre kayıtlarına göre yapılan haritalamada , periferden verilen bir input granül hücrelerde çok farklı yollara ayrılır ve fractured somatotophy diye adlandırılır.FİGURE 42-11B

Son anatomik çalışmalarda derin serebellar nükleuslarında somatotopik olarak organize olduğunu göstermiştir. Serebellar korteksin intermediate ve lateral zonun ventral ve dorsal yüzünden projeksiyonları talamus aracılığıyla magnacellüler red nükleus ve primer motor kortekse projekte etmek için iki harita şeklinde olacak şekilde organize olmuşlardır.FİGURE 42-12SPİNOCEREBELLUM BEYİN KÖKÜNDE İNİCİ MOTOR YOLLARI MODÜLE EDER

Spinoserebellumdaki purkinje nöronları somatotopik olarak değişik derin nükleuslara projekte olur, bu nükleuslar inen motor yolların bazı komponentlerini kontrol eder. Vermisin anterior ve posterior loblarındaki nöronlar fastigial nükleusa projeksiyonlar gönderir, buda bilateral olarak beyin sapı retiküler formasyona ve lateral vestibüler nükleusa projekte olur. Son olanlar direkt olarak spinal korda projekte olur . (figure 42-10) Fastigial nükleusun aksonlarıda  karşı tarafa geçer ve talamusun ventrolateral nukleusu ile proksimal kasları kontrol eden primer motor kortekse projekte olur. ( figure 42-12) Serebellumun medial bölgesi medial inici sistemin kortikal ve beyin sapı bölümlerini kontrol eder. Bu kontrol baş , boyun , ekstremitelerin proksimalini içerir. Bu nedenle yüz, ağız ve boyun hareketi ve istemli harekette postür kontrolü ve dengede önemlidir.            Serebellar hemisferin intermediate bölümündeki purkinje nöronları interposed nukleusa projekte olur. (figure 42-12)            İntermediate serebellum , rubrospinal ve kortikospinal sisteme projekte olur, buda etkisini ekstremite kasları ve aksiyal muskulatürde olduğunu gösterir. Serebellar lezyonlar ipsilateral ekstremiteyi etkiler.SPİNOSEREBELLUM HAREKETLERİ REGÜLE ETMEK İÇİN FEED-FORWARD (İLERİ-BESLEME) MEKANİZMASINI KULLANIR            Derin nükleer nöronlar tonik olarak aktif (güçlü postsinaptik eksitatör potansiyeller hedef hücrede) , interpose nükleusun hasarı rubrospinal ve kortikospinal nöron aktivitesini disfasilitasyonda azaltır. Bu motor nöron eksitabilitesini azaltır ve tonusunu azaltır. (cerebellar hipotoni)Dismetri � interpose nükleusta deneysel lezyonAtaksi Terminal tremorPenduler refleksFİGURE 42-13ABu anormallikler hareket hatalarının düzeltilmesindeki zayıflıktan mı veya hareketin programlamasındaki hatanın kendisinden mi ?FİGURE 42-13BCEREBROCEREBELLUM HAREKETİN PLANLANMASI VE EYLEM İÇİN DUYSAL BİLGİYİ DEĞERLENDİRİR            Lateral hemisfer primer olarak  motor fonksiyonla ilişkili. Lateral hemisfer veya serebroserebellum , bir miktar perseptif ve kognitif fonksiyonuda vardır. Lateral hemisferler insanda maymundan daha büyüktür. (yüksek kognitif fonksiyon)            CEREBROCEREBELLUM; KORTİKAL MOTOR PROGRAMI REGÜLE EDEN YÜKSEK DÜZEY İNTERNAL FEED-BACK DÖNGÜNÜN BİR PARÇASI

Serebellum diğer bölgeleri duysal bilgiyi doğrudan alırken , lateral hemisfer girdiyi özellikle serebral korteksten alır. Bu kortikal input asıl olarak pontin nükleustan köken alır ve serebellar pedinkül yoluyla , kontralateral dentate nükleus projekte olur ve mossy lifleri olarak lateral serebellar kortekste sonlabır.            Lateral serebellar korteksteki purkinje nöronları dentate nükleusa projekte olur. Bir çok dentate aksonların serebellumun süperior serebellar pedinkül ile terk eder iki önemli sonlanması  vardır. Biri interposed nükleustan aynı bölgeye girdi alan kontralateral ventrolateral talamus. Bu talamik hücreler premotor ve primer motor alana projekte olur.FİGURE 42-12

Dentate nöronların ikinci ana sonlanması  red nükleusun interpose nükleustan girdi  alan bölgesinden farklı bir alanadır. Bu nöronlar inferior oliver nükleusa projekte olur , buda bir feed-back loop oluşturur.            Parvocellüler nöronlar aynı zamanda lateral premotor alandanda girdi alır. Premotor �cerebello-rubrocerebellar döngünün hareketin zihinsel tasarımına ve belkide motor öğrenmeye katıldığını düşündürmektedir.CEREBROCEREBELLUM LEZYONU MOTOR PLANLAMAYI KESİNTİYE UĞRATIR VE REAKSİYON ZAMANINI UZATIRİki karekteristik motor rahatsızlık (insanda)

o Motor hareketi başlatmadaki gecikme

o Hareketin bileşenlerinin zamanlama bozukluğuPrimatlarda aynı defektler dentate nükleus lezyonlarında görülmüş. Bir çok motor hareket herbiri sürmekte olan bitmeden

başlatılan bir çok komponentten oluşur. Örneğin ; tutulacak olan objeye el transport edilirken , elin objenin şeklini alması. Hareketin her komponentinde eklemin her hareketi bir diğeriyle kesin olarak koordine edilir.            Lateral serebellar lezyon değişik komponentlerin zamanlamasını bozar, koordine olmak yerine sequantal olur. ( hareketin dekompozisyonu)

Dentate nükleusun insan ve primatlardaki lezyonu hareketlerin distal ve proksimal komponentlerinde koordinasyon ve manüplatif görevde parmakların bağımsız hareketi bozulur.            Serebroserebellumun el hareketlerinin plan ve programlanmasında rolü vardır. Primatlardan yapılan kayıtlarda dentate nükleus nöronları hareketten  yaklaşık 100 msn. önce ateşliyor. Bu ateşleme primer motor korteks ve interpose nükleustan ( hareketin ortaya konmasında daha çok ilişkili olan ) daha öncedir.            Dentate nükleusun soğutulması ile erken outputun inaktivasyonu , primer motor kortekste ateşlemeyi geciktirir, buda hareketi geciktirir. Dentate nükleus hareketin başlatılması içn mutlak gereklideğildir.CEREBROCEREBELLUMUN SAF KOGNİTİF  FONKSİYONUDA VARDIR            Sessiz okuma, yüksek sesle okuma , konuşma esnasında PET ile beyin aktivitesi görüntülenmiş. Ağız kontrol eden serebral kortikal alanlar kişi kelimeleri sesli okurken , sessiz okumaya göre daha aktif. Yüksek sesle okumayla oluşan beyin aktivitesiyle kıyaslandığında kelime üretme Brocayla ilişkili olan sol frontal lobda beklenen aktivitede yükselme olur, aynı zamanda sağ lateral serebellumda belirgin artış olur.             Sağ serebellumu hasarlanmış ( posterior inderior serebellar arter blokajı) olan hastalar kelime ilişkili görevi öğrenemez. Buda serebellumun motor fonksiyondan bağımsız kognitif fonksiyonları olduğunu gösterir.            Fonksiyonel Magnetik Rezonans Görüntüleme lateral serebellumun diğer kognitif fonksiyonlarıyla ilgili kanıtlar sağlar. Peter Strick ve arkadaşları Pegboard puzzle çözerken dentate nükleusta ve lateral serebellumda pegsleri board üzerinde hareket ettirmek olan basit motor hareketten daha büyük aktivite artışı tespit etmişler. İlginç olarak , dentate nükleustaki aktivite olan alan working memory ile ilişkili olan korteks parçası ile ilişkilidir.(46)            Dentate nükleustaki aktivite ; kişi duuysal informasyonu bilinçli olarak değerlendirme gerekirse aktivite dramatik olarak yükselir.FİGURE 42-14

Dentate nükleus duysal inputu alma ve kompleks motor eylemleri programlama ve hareketin sekanslarını işlemlemede görevle ilgili spasyal ve temporal karar vermede gerekli.CEREBELLUM MOTOR ÖĞRENMEYE KATILIR

Serebellar fonksiyonun matematiksel modellenmesinde , David Morr ve Jones Albus bağımsız olarak 1970 � lerin başlarında serebellar kortikal devreler motor mahareti öğrenmede kullanılıyor olabildiğini önermişlerdir. Purkinje nöronlarına tırmanıcı lif inputu , nöronların mossy liflerine cevabını modifiye eder ve uzun bir dönem içinde bunu yapar. Deneysel çalışmalar bunu destekler. Tırmanıcı lifler parelel lif � purkinje hücre sinapsını long-term depresyon denen bir prosesle zayıflatır.            Marr ve Albusun teorisine göre bir takım parelel lif- purkinje sinapsının gücünü değiştirmek göz yada ekstremite hareketlerini programlamak yada düzeltmek için spesifik purkinje hücresini seçer. Hareket esnasında tırmanan lifler bir hata sinyali sağlar; eş zamanlı olarak aktif olan parelel lifleri baskılamak ve hareketi �düzelt� çıkış için. Bu teoriye göre tırmanan lifler salt afferent bilgiyi monitorize etmek yerine ; gerçekleşen ve beklenen hareket arasındaki farkı denetler.            Motor öğrenme serebellar hasar sonucu zayıflarFİGURE 42-15

Serebellumun katıldığı motor adaptasyon ve öğrenme deneme ve hata düzetme çalışması gerektirir. Bir kez davranış adapte edildi ve öğrenildi mi artı otomatik olarak yapılır.            Serebellum bazı assosiyatif öğrenme görevlerindede motor adaptasyona katılır. Tavşanda serebellumda lezyon klasik göz kırpma refleksini bozar. Hava akımıyla , sesin çifleştirilmesinde sadece sese karşı kırpılır.CEREBELLAR HASTALIKLAR FARKLI SEMPTOM VE İŞARETLERİ VARDIR1899 Babinski1920/1930 HolmesLuigi Luciani �nin hayvan deneylerine dayandırdığı plana göre HOLMES anormallikleri üç kategoriye ayırdı.

1. Hipotoni � pasif ekstremite hareketine azalmış cevap...     pendiler refleks

2. Ataxi (koordinasyon olmaması )-         cevabı oluşturmada gecikme-         hareketin genişliğinde hata (dismetri)-         hareketin oran ve düzeninde hata-         hareketin dekompansazyonu (Holmes) � kompleks çok eklem hareketlerinde zamanlama hatası

FİGURE 42-16Elin içini ve dışın ıardışık olarak diğer ele vurma ? ( disdiadokinazi) -Babinski

3. Hareket/intensiyonal tremor � Adaptif kontrol kaybına bağlı hareket sırasında hatalı düzeltmeler serisiİntensiyonel tremor maymunlarda interpose nükleuslar soğutularak inaktive edilirse iki katına çıkartılabilir.            Serebellumdaki hasarın yeri spinoserebellumdaki somatotopik organizasyon bilinerek belirlenebilir. Vermis ve fastigial nükleus lezyonu birincil olarak aksiyal , gövde kaslarını antigravite pozisyonunda rahatsızlıklar oluşturur. Bu lezyonlu hastalar otururken yada ayakta dengelerini sağlamak için bacaklarını iki yana açarlar. Bu bölgenin lezyonu , fascial ve vokal kontrol vermiste olduğu için konuşmada sürçmeler ve yavaşlama başlarki , scannig speech diye bilinen dakikada bir kelime şekline dönüşür.            Alkolik ve malnütriyonlu kişilerde anterior lobun dejenerasyonu (vermis, gövde ve bacak alanları) tiamin eksikliğinde sıktır. Bu hastalarda bacak ve gövdede ayakta ve yürürken ataksi vardır, kollar ve başta yoktur.            İntermediate serebellum veya interposed nükleus lezyonu ekstremitede hareket tremoru yapar. Lateral serebellar hemisferin lezyonu , hareketin başlamasında gecikme ve multi eklem hareketlerinde dekompozisyon yapar. (hasta tüm ekstremite bölgelerini koordine olarak hareket ettiremez, her defasında bir eklemi hareket ettirir)            Bu aynı zamanda distal eklem hareketlerindede görülür. Kişi başparmak ve işaret parmağını fleksiyonunu kombine edemez.            Çocukluk çağında serebellar atrofiden iyileşen vakalar bildirilmiştir. Bunlarda lateral serebellar kortekste geniş fokal lezyonlar mevcuttur. Bu lezyonlar ( lateral hemisferde) kognitif defektler oluşturur, çok az farkedilir anormallikler oluşturur.            Gençlikte oluşan serebellar lezyon sinir sisteminin diğer parçaları tarafından iyi kompanse edilir, diye bir kanı yanlış kanıya varılmıştır.            Daha medial motor bölgelerin lezyonu kalıcı sakatlık bırakır.

43                                                    Principles of Neural ScienceBazal Gangliyonlar

Mahlon R. DeLongBazal Gangliyonlar Çekirdeklerden Oluşur

                Bazal Gangliyonların Girdi Çekirdeği, Striyatum hemAnatomisi hem de İşlevleri itibariyle HeterojeniteGösterirStriyatum, Doğrudan ve Dolaylı Yolaklar Aracılığı ileÇıktı Çekirdeklerine Uzanır

Bazal Gangliyonlar, Talamus ve Serebral Korteksi Bağlayan Koşut Devreler Grubunun Temel Subkortikal Bileşenleridir

İskeletomotor Devre, Serebral Korteksin ÖzgülAlanları ile Bazal Gangliyonlar ve Talamusu İçerirTek Hücreden Yazdırma Çalışmaları, MotorDevrelerin Rolüne İlişkin Doğrudan Veriler SağlarOkülomotor Devre Üzerine Araştırmalar,İskeletomotor Devrenin Nasıl İşlediğine İlişkin ÖnemliVeriler Sağlar

Bazı Hareket Bozuklukları, Bazal Gangliyonlardaki Doğrudan veya Dolaylı Yolakların Dengesizlikleri Sonucu Ortaya Çıkar

Dolaylı Yolağın Aşırı Etkinliği, ParkinsonyanBulguların Temel EtkenidirParkinson Hastalığında, Bazal GangliyonlardakiDopamin Düzeyi DüşerDolaylı Yolağın Yetersiz Etkinliği, HiperkinetikBozuklukların Temel Etkenidir

Huntington Hastalığı, bir Kalıtsal Hiperkinetik Bozukluktur        Huntington Hastalığının Geni Tanımlanmıştır          Glutamat ile Oluşan Nöron Ölümünün Huntington

Hastalığında Payı VardırBazal Gangliyonların Bilişim, Duygudurumu ve Motor-dışı Davranış İşlevinde de Rolü VardırGenel Özet

Bazal gangliyonlar, normal istemli harekette temel rol oynayan dört çekirdekten oluşur. Motor sistemin diğer bileşenlerinin tersine, omurilikle doğrudan girdi ve çıktı ilişkileri bulunmaz. Birincil girdilerini serebral korteksten alır; çıktılarını, beyin sapına ve talamus aracılığı ile yine geriye (�yukarıya�) prefrontal, premotor ve motor kortekslere gönderir. Bu nedenle, bu çekirdeklerin motor işlevlerinin çoğuna frontal korteksin motor alanları aracılık etmiş olur.

Klinik gözlemler, önceleri, bu yapıların hareketin kontrolünde rol aldığını ve hareket bozuklukları ile ilişkili olduklarını düşündürmüştür. Parkinson, Huntington ve hemiballizm hastalarının post-mortem incelemeleri, bu subkortikal yapılardaki patolojik değişiklikleri ortaya koymuştur. Bu hastalıklarda, üç farklı tipte tipik motor bozukluk vardır: 1) tremor ve diğer istemsiz hareketler, 2) potür ve kas tonüsü değişiklikleri, 3) paralizi olmaksızın hareket niteliğinde bozulma ve yavaşlama� Yani, bazal gangliyonların düzensizlikleri, ya Parkinson hastalığındaki gibi hareket azalması, ya da Huntington hastalığındaki gibi hareket artışı ile sonuçlanır. Bunların yanısıra, bazal gangliyonların hasarı, karmaşık nöropsikiyatrik bilişsel ve davranışsal bozukluklarla birlikte de seyredebilir ki, bu da, bu yapıların, frontal lobların çeşitli işlevlerinde geniş rol oynadığını gösterir.

Bazal gangliyonların hasarı ile ilişkili olarak, özellikle, hareket bozukluklarının belirgin biçimde ortaya çıkması nedeniyle, bunların, piramidal (kortikospinal) sistemden bağımsız olduğu; ancak ekstrapiramidal sistemin temel bileşenlerinden olduğu düşünülmüştür. Böylece, iki farklı motor sendrom tanımlanmıştır: Spastisite ve felç ile karakterize piramidal yolak sendromu ve istemsiz hareketler, kas rijiditesi, felçsiz hareket güçlüğü ile karakterize ekstrapiramidal sendrom.

Bu yalın sınıflandırmanın artık yetersiz bulunmasının bir çok nedeni vardır: 1) Bugün, bazal gangliyonlar ve kortikospinal sistemler dışında başka beyin bölümleri de istemli harekette rol oynamaktadır. Yani, beyin sapı motor çekirdekleri, nukleus ruber ve serebellumun düzensizlikleri de hareket bozuklukları ile sonuçlanabilmektedir. 2) Ekstrapiramidal ve piramidal sistemler, gerçekte, tam anlamıyla bağımsız değil; tersine, yaygın biçimde birbirleri ile bağlantılıdır ve hareketin kontrolü için işbirliği içinde çalışır. Kuşkusuz, bazal gangliyonların motor etkilerine, süplemanter, premotor ve motor korteksler, büyük ölçüde, piramidal sistem üzerinden aracılık eder.

Çok sık görülmeleri nedeniyle, bazal gangliyon düzensizlikleri, klinik nöroloji için her zaman çok önemli olmuştur. Parkinson hastalığı, özgül bir iletici metabolizma bozukluğuna bağlanan ve moleküler hastalık olarak nitelenen ilk nörolojik hastalıktır. Bu nedenle, hastalıklı bazal gangliyonlar üzerindeki araştırmalar, motor kontrolün yanı sıra, duygudurumu, bilişsel ve motor-dışı davranışsal bozuklukların, nörotransmiterler ile ilişkilendirilmesi için de paradigmalar oluşturmuştur. Bazal gangliyon düzensizliklerinin anatomik, moleküler ve nöral görüntüleme teknikleri ile olduğu kadar, hayvan modelleri üzerinde yürütülen araştırmalar da, bu yapıların düzenlenme ve işlevlerine ilişkin önemli bilgiler sağlamıştır. Bunlar sayesinde de, yeni farmakolojik ve cerrahi yaklaşımlar gelişebilmiştir.Bazal Gangliyonlar Dört Çekirdekten Oluşur

1) Subkortikal yerleşimli, 2) birbirleri ile çok yönlü bağlantılı, 3) temel uzantıları serebral korteks, talamus ve beyin sapına ulaşan, 4) temel girdilerini serebral korteks ve talamustan alan ve 5) temel çıktılarını talamus üzerinden serebral korteks ve beyin sapına göderen yapılardır. Şekil 43-1          Başlıca dört bazal gangliyon vardır: 1) striyatum, 2) globus pallidus (pallidum), 3) substansiya nigra (par retikülata ve par kompakta) ve 4) subtalamik çekirdekler. Şekil 43-2          Striyatum, aynı embriyolojik kökenden kaynaklanan üç temel alt bölüm içerir: 1) kaudat çekirdek, 2) putamen ve akümban çekirdeği de içeren ventral striyatum. En ön bölümü dışında, kaudat ve putamen arasında, striyatum boyunca, kapsüla interna (Kİ) uzanır; neokorteks ve talamus arasında iki yönlü akson demetleri içerir.          Striyatum temel �alıcı� yapıdır; uzantıları da globus pallidus ve substansiya nigraya gider. Benzer nöron morfolojisi olan bu iki çekirdekten kaynaklanan uzantılar da bazal gangliyonların temel çıktılarını oluşturur. Pallidum, putamenin mediyalinde, kapsüla internanın lateralindedir; eksternal ve internal bölümleri vardır. İnternal bölüm, ortabeyinde, Kİnın mediyalindeki SNnın PR bölümü ile işlevsel ilişkilidir. İnternal pallidal bölüm ve PRnın ileticisi, GABAdır. İnternal pallidal bölüm ile substansiya nigra arasında da Kİ bulunur.          Substansiya nigranın PK bölgesi, PRnın dorsalinde bazan da kısmen örtüşür durumdadır. PK nöronları Daerjiktir ve okside ve polimerize Daden türemiş nöromelanin içerir. Yaş ilerledikçe, lizozomlarda biriken nöromelanin buranın tipik koyu rengini verir. Ayrıca, PKnın mediyaldeki uzantısı, ventral-tegmental alanda da Daerjik nöronlar vardır.

          Subtalamik çekirdek, hem pallidum, hem de substansiya nigranın her iki bölümü ile anatomik bağlantı sergiler. Talamusun hemen altında, substansiya nigranın anteriyör bölümünün üzerinde yer alır. Bu çekirdeğin Gluerjik nöronları bazal gangliyonların tek eksitatör projeksiyonudur. Bazal Gangliyonların Girdi Çekirdeği, Striyatum hemAnatomisi hem de İşlevleri itibariyle Heterojenite Gösterir Tüm kortikal alanlardan, striyatumun özgül alanlarına Glu-erjik girdiler uzanır. Ayrıca, buraya, talamusun intralaminar çekirdeklerinden eksitatör, ortabeyinden DAerjik uzantılar ve rafe çekirdekten 5-HTerjik girdiler alır.          Rutin boyamada homojen gibi görünse de, anatomik ve işlevsel olarak çok heterojendir. Matriks ve striyozom (yamalar) denilen iki ayrı bölümü, histokimyasal farklılık gösterir ve reseptörleri de farklıdır. Striyozom bölümü, temel girdisini limbik korteksten alır ve temel çıktısını SNPKya gönderir.          Striyatumda birkaç belirli nöron tipi bulunsa da, bunların %90-95i GABAerjik ortaboy-dikenli projeksiyon nöronlarıdır; ki bunlar, hem kortikal girdiler için ana hedef ve çıktıların tek kaynağıdır. Hareket ve periferik uyaran etkisi olmadığında, bunlar sessizdir. Primatlarda, bu nöronlar iki alt gruba ayrılır: Eksternal pallidal bölüme uzananlar, enkefalin ve nörotansin; internal pallidal bölüme uzananlar, P maddesi ve dinorfin nöropeptidlerini içerir.           Striyatumda, ayrıca, iki tip yerel inhibitör nöron vardır: Büyük kolinerjik nöronlar ve daha küçük boydaki, somatostatin, nöropeptid Y veya NOS içeren nöronlar. Her iki inhibitör tipin de yaygın akson kollateralleri vardır, ki, striyatal çıktı nöronlarının etkinliğini azaltır. Sayıları az olmasına karşın, striyatumdaki tonik aktiviteden sorumludurlar. Striyatum, Doğrudan ve Dolaylı Yolaklar Aracılığı ileÇıktı Çekirdeklerine Uzanır

Bazal gangliyonların iki çıktı çekirdeği olan İPB ve SNPR, talamus ve beyin sapındaki hedef çekirdeklerini tonik biçimde inhibe ederler. Bu inhibitör çıktıyı, striyatumdan kaynaklanan iki (doğrudan ve dolaylı) koşut yolak modüle eder. Dolaylı yolak: Saf GABAerjiktir, EPBe, oradan subtalamik çekirdeğe, sonunda da Gluerjik çıktı olarak uzanır (Şekil 43-3). Bu yolak, bazal gangliyonların tek eksitatör entrensek bağlantısıdır; diğerleri, tümüyle GABAerjik ve inhibitördür.

Şekil 43-3          İki çıktı çekirdeğindeki nöronlar yüksek frekansta tonik deşarjlar yapar. Striyatumdan palliduma uzanan doğrudan yolak, geçici olarak fazik eksitatör uyaran ile uyarılınca, pallidumdaki tonik aktivite gösteren nöronlar kısa bir süre baskılanır. Böylece, talamus ve sonuçta korteksin aktive olması sağlanır. Tersine, dolaylı yolağın fazik uyarılması ile talamusun inhibisyonu geçici olarak artar. Striyatum � EPB, EPB � STÇ,  STÇ � İPB arası uzantıların polaritesi gözönüne alınırsa, bu anlaşılabilir (Şekil 43-3).          Bazal gangliyonlar ile talamus arasındaki devrede, doğrudan yolak, pozitif geribildirim, dolaylı yolak negatif geribildirim sağlar. Bu efernetlerin, bazal gangliyon çıktı çekirdekleri ve onların talamik hedefleri üzerinde zıt etkileri vardır. Doğrudan yolun aktivasyonu, talamus dezinhibisyonu ile talamokortikal yol aktivitesini artırır (hareket fasilitasyonu). Dolaylı yolak aktivasyonu ise, talamokortikal inhibisyonu artırır (hareket inhibisyonu).          İki striyatal çıktı yolağı, SNPK � striyatum arasındaki DAerjik projeksiyondan farklı biçimde etkilenir. Bu yolaklara doğrudan projekte olan striyatal nöronlarda D1 DA-r vardır; iletiyi hızlandırırlar. Dolaylı yolaklara projekte olan nöronlarda ise iletiyi azaltan D2 DA-r bulunur.          Sinaptik etkileri farklı da olsa, bu iki yolağa etkili DAerjik girdiler, aynı etkiye yol açar; talamokortikal inhibisyonu azaltıp, kortekste başlayan hareketleri kolaylaştırırlar. Parkinson hastalığında DA azaldığından hareketler yavaşlar. DAerjik sinapslar, pallidum, subtalamik çekirdek ve SNda da vardır; bunlar ve kortikal DAerjik etkiler, bu striyatal etkinliği destekler.  Bazal Gangliyonlar, Talamus ve Serebral Korteksi Bağlayan Koşut Devreler Grubunun Temel Subkortikal Bileşenleridir        Önceleri, BGın yalnızca istemli harekette rol aldığı düşünülürdü. Oysa, bugün çoğunlukla kabul gören görüşe göre, BGlar, serebral korteks ile etkileşimleri nedeniyle, iskeletomotor, okülomotor, bilişsel, hatta duygusal işlevlerde bile rol almaktadır.           Gözlemler, ilintili işlev çeşitliliğini ortaya koymuştur. 1) Belirli deneysel ve hastalık-ilişkili BG lezyonları istenmeyen duygusal ve bilişsel etkiler doğurmaktadır. Bu ilk kez Huntington hastalarında farkedilmiştir. Parkinson hastalarında da, duygu, davranış, ve biliş bozuklukları olmaktadır. 2) BGlar ile hemen tüm serebral korteks, hipokampus ve amigdala arasında çok yaygın ve iyi düzenlenmiş bağlantılar vardır. 3) Deneysel hayvanlarda, çok çeşitli motor ve motor-dışı davranış ile BGların farklı yapı ve nöronlarındaki aktivite arasında bağıntılar bulunmuş, insanlardaki görüntüleme çalışmaları sonuçları da bu (davranış ve özgül metabolik etkinlik) bağıntıları desteklemiştir.           BGlar, topluca, talamus ile korteksi bağlayan subkortikal yapılar olarak görülebilir. Bu devreler, yapı ve işlev anlamında çok ayrılırlar. Her devrenin özgül bir kortikal kaynak yeri ve yine özgül bir BG ve talamus hedef alanı vardır. İlgili talamik çıktı da yine aynı kortikal alana döner. Yani, iskeletomotor devre, presantral motor alanlardan (premotor korteks, süplamenter motor alan ve motor korteks) doğar ve burada sonlanır. Okülomotor devre, frontal ve süplamenter göz alanlarında; prefrontal devreler, dorsolateral prefrontal ve lateral orbitofrontal kortekslerde; limbik devre, anteriyör singülat alan ve mediyal orbitofrontal kortekste başlar ve sonlanır (Şekil 43-4).Şekil 43-4          Neokorteksin her alanı, stiryatumdaki özgül bir bölgeye ve çok topografik düzende projekte olur. Asosiyasyon alanları, kaudat ve rostral putamene; sensorimotor alanlar, santral ve kaudal putamene ve limbik alanlar da ventral striyatum olfaktör tüberküle uzanır.          Bu, ayrılmış / farklı / özgül bağlantı kavramı, farklı hareket bozuklukları yanısıra,  birçok nörolojik ve psikiyatrik hastalığın anlaşılmasına da yol açmıştır. Yapısal konverjans ve işlevsel entegrasyon, tanımlanmış beş BG � talamokortikal devre arasında değil, herbirinin kendi içinde gerçekleşmektedir. Örneğin, iskeletomotor devrenin birçok alt devreleri (bacak, kol, ağız-yüz gibi) vardır.          Bu herbir alt devrenin kendi içinde bile, motor süreçlemenin farklı yönlerinden sorumlu ayrı yolaklar bulunabilir. Sinapslar arasında taşınarak, retrograd ilerleyen herpeks simpleks virüsü, primer motor korteks, süplamenter motor alan ve lateral premotor alana enjekte edildiğinde, İPBdeki belirli çıktı nöron gruplarını işaretler. Anterograd taşınan virüs çok belirgin farklar gösteren putamen bölgelerini işaretlemiştir. Striyatum � pallidum, pallidum � subtalamik çekirdek arası bağlantıların ileri derecede topografik olduğu düşünülürse, komşu devreler arasında belirgin konverjans olasılığı yoktur. Ancak, bazı anatomik verilere göre, devreler, bir dereceye kadar SNPRde konverjans yapmaktadır.             İskeletomotor Devre, Serebral Korteksin Özgül Alanları ile Bazal Gangliyonlar ve Talamusu İçerir

BG hastalıkları arasında, iskeletomotor devre ile ilişkili hareket bozuklukları en ön sıradadır. Primatlarda, bu devre, presantral motor ve postsantral sensorimotor alanlardan doğar ve büyük bölümü putamende sonlanır. Yani, putamen, hareket ve hareket ilişkili duysal geribildirim bilgisinin entegre olduğu önemli bir yapıdır. Primer motor korteks, premotor alanlardan (arkuat ve süplamenter dahil) topoğrafik, somatoduysal 3a, 1, 2, ve 5ten örtüşen lifler putamenin motor alanlarında sonlanır. Burada somatotopik bir düzenlenme vardır. Bacak, dorsolateralde, ağız-yüz ventromediyalde ve kol da bunların arasında temsil edilir (Şekil 43-5). Bu temsil hemen tüm 

putamen boyunca rostrokaudal eksen yönünde bir gidiş gösterir. Yeni anatomik ve fizyolojik veriler, bu devrenin birçok bağımsız alt devreye ayrıldığını ortaya koymuştur. 

Şekil 43-5          Putamendeki çıktı nöronları, topoğrafik olarak pallidumun iki bölümü ile SNPRnın kaudolateral bölümlerine projekte olur. İPBnın motor bölümleri ve SNPR de, özgül talamik çekirdeklere (üç ventral çek., ventral lateral çek. (par oralis), lateral ventral anteriyör çek. (par parvoselülaris ve par manyoselülaris) ve santromediyan çek.) topoğrafik uzantılar gönderir. Bu devre, sonunda aşağıdaki ters yöndeki uzantılarla kapanır: 1) ventral lateral ve ventral anteriyör (par manyoselülaris) çekirdeklerden süplamenter motor alana, 2) lateral ventral anteriyör (par parvoselülaris) ve ventral lateral çekirdeklerden premotor kortekse ve 3) ventral lateral ve santromediyan çekirdeklerden presantral motor alanlara� Tek Hücreden Yazdırma Çalışmaları, Motor Devrelerin Rolüne İlişkin Doğrudan Veriler Sağlar BGın harekete katkısını, en doğrudan görebilmenin yolu, hareketli primatların iskeletomotor devresindeki (özellikle, İPBde) nöron aktivitesinin ölçülmesi ile olur. Uyaran ile tetiklenmiş, hızlı ekstremite hareketlerinin ortaya çıkması ile önce kortekste sonra da BGda nöronal etkinlik değişiklikleri belirir. Bu sıralı ateşleme BG � talamortikal devrelerde seri süreçleme olduğunu ve aktivitenin büyük bölümünün kortikal düzeyde başlatıldığını gösterir.           El bileği fleksiyonu veya ekstansiyonu gibi özgül bir motor hareketin eylemi sırasında, İPB nöronlarının çoğunda deşarjlar artar, bazılarında ise azalır. Deşarjları fazik azalma gösteren nöronlar, ventrolateral talamusu dezinhibe etmek suretiyle (ve eksitatör talamokortikal bağlantılar üzerinden) kortikal kökenli hareketleri kolaylayıp, güçlendirerek çok belirleyici bir rol oynamış olurlar. Deşarjları fazik artma gösteren nöron grupları, tersine etkir; yani, talamokortikal nöronları daha da inhibe ederek, antagonist veya yarışan hareketleri baskılarlar.          Doğrudan ve dolaylı yolaklardan gelen hareket-ilişkili sinyallerin, BG çıktısını kontrol için İPBde nasıl entegre olduklarına ilişkin bilgimiz çok azdır.  Bir olasılıkla, belirli bir istemli hareketle ilişkili sinyaller, iki yolak üzerinden de aynı grup pallidum nöronlarına yönlendiriliyor olabilir. Böyle bir düzenleme, dolaylı yolak girdilerinin hareketi frenleyip, pürüzsüz kılabilmesini, diğer yolak ise eşzamanlı olarak, hareketin fasilitasyonunu sağlıyor olabilir. Bu çapraz düzenleme, BGın hareketin hız ve şiddetini ölçme / derecelendirmedeki rolünü açıklayabilir. Farklı bir görüş de, belirli bir hareketle ilişkili doğrudan ve dolaylı girdilerin, BGın farklı çıktı çekirdeklerindeki ayrı grup nöronlara yöneltildikleri yönündedir. Eğer, durum böyle ise, iskeletomotor devre, istemli hareket düzenlemesinde ikili bir rol oynuyor demektir: 1) seçilmiş örüntüyü pekiştirerek (dolaylı yol üzerinden) ve 2) potansiyel çatışma örüntülerini baskılayarak (doğrudan yol üzerinden)� Bu ikili rol, herbir istemli harekete - duysal sistemlerdekine benzer biçimde - çevresini ketlemek suretiyle aracı olmak biçiminde odaklaştırma (netleştirme) ile sonuçlanabilir.           Bu devrenin nöronal aktivitesi çeşitli motor ödevler yaptırılan maymunlarda incelenmiştir. Devrenin tüm aşamalarında (kortikal, striyatal, pallidal), nöronların büyük çoğunluğunun aktivitesinin, kas aktivitesinin örüntüsünden bağımsız olarak, ekstremite hareketinin yönüne bağlı olduğu gözlenmiştir. Bu, �yön veren� hücreler, süplamenter motor alan, motor korteks, putamen ve pallidumun hareket-ilişkili nöronlarının %30-35ini oluşturmaktadır. Hepsi de somatotopik yerleşimlidir. Motor korteks nöron deşarjları kas örüntüsüne bağımlı, BG nöron deşarjları ise değildir. Eğitilmiş primatlarda, İPBün de kol ile ilgili alan nöronları aktivitesi, açık biçimde hız ve şiddetle ilişkili bulunmuştur.           Davranış eğitimi ve tek hücreden yazdırma tekniklerini birleştiren araştırmalar, iskeletomotor devrenin yalnızca hareketin eyleminde değil, aynı zamanda tasarımında da rol oynadığını ortaya koymuştur. Daha sonra eyleme konacak bir ekstremite hareketinin yönü için bir ipucu sunulduğunda, presantral motor alanların hemen her yanından, deşarj hızına ilişkin çok çarpıcı değişiklikler yazdırılmıştır.  Bu aktivite değişiklikleri, hareketin gerçek tetiği ortaya çıkana kadar sürmektedir. Bu özellik, �motor hazırlık�ı temsil etmektedir.           Hareketten önce, yön itibariyle seçilmiş aktivite de putamen ve İPBde görülebilmektedir. Bu yapılardaki tek nöronlarda �hazırlık� veya hareket-ilişkili yanıtlar çıkmaktadır. Bu özellik de, aynı devrede, farklı altkanalların işlediğini düşündürmektedir. Bu alt kanallar motor kontrolde farklı işlevler üstlenmiş ve Parkinson veya diğer BG hastalıklarında birbirlerinden farklı ve seçici tutuluş gösteriyor olabilirler�  Okülomotor Devre Üzerine Araştırmalar, İskeletomotor Devrenin Nasıl İşlediğine İlişkin Önemli Veriler Sağlar Bu devre, gözlerin sarkaç hareketinin kontrolünden sorumludur. Frontal ve süplamenter motor göz alanlarından doğar kaudat çekirdeğin gövdesine uzanır. Kaudat çekirdek de doğrudan ve dolaylı yolakları üzerinden SNPRnın lateral bölümlerine uzanır. Bu yapının projeksiyonları ise frontal göz alanlarına geri döner ve süperiyör koliküllere uzanır. SNPRnın tonik aktivitesinin inhibisyonu, sarkaç hareketleri ile ilişkili süperiyör kollikül derin katmanlarındaki çıktı nöronlarda dezinhibisyona yol açar. SNPR nöron inaktivasyonu, karşı tarafta istemsiz sarkaç hareketlerine neden olur. Bu gözlemler, iskeletomotor devrenin, hareket sırasında, benzer biçimde, talamokortikal nöronları, fazik olarak dezinhibe ettiğini ve böylece, niyetlenilen hareketin fasilitasyonunu sağladığını düşündüren en önemli ipuçlarını ortaya koymuştur.   Bazı Hareket Bozuklukları, Bazal Gangliyonlardaki Doğrudan veya Dolaylı Yolakların Dengesizlikleri Sonucu Ortaya Çıkar        Son yıllarda BGın hastalıkları, özellikle hareket bozuklukları konusunda oldukça bilgi edinilmiş ve bunların yönetimi daha iyi duruma gelmiştir.

Hipokinetik bozukluklar: Ör. Parkinson h. Akinezi (harekete başlama sorunu) ve bradikinezi (hareketin hız ve şiddetinde azalma) ile karakterizedir. Kas rijiditesi (artmış direnç) ve tremor eşlik eder.

Hiperkinetik bozukluklar: Ör. Huntington h. ve hemiballizm. Artmış motor aktivite, istemsiz hareketler (diskinezi), hipotoni ile karakterizedir. Ekstremitelerin yavaş kıvrılma hareketleri (atetoz), ekstremite ve ağız-yüzün rastgele küçük sarsılma hareketleri (kore), şiddetli ve geniş genlikli patlayıcı proksimal ekstremite hareketleri (balizm) ve sürdürülen anormal postür ve yavaş geniş hareketler (eşzamanlı ve düzensiz antagonist ve agonist kasılması ile distoniler) gibi farklı istemsiz hareket bozuklukları farklı bileşim ve derecelerde görülebilir. Altta yatan neden ortaktır.

Son yıllarda, selektif yerel veya sistemik nörotoksinlerle oluşturulan primat hipo ve hiperkinezi modellerinde bu farklı semptomatolojinin altındaki farklı fizyopatolojiyi anlayabilme çaba ve gelişmeleri artmıştır. BGın kendi içlerindeki farklı yolaklar çok ince bir dengede işlerler. Kabaca, Dolaylı yolak egemen olursa, hipokinezi, çekinik kalırsa, hiperkinezi ortaya çıkmaktadır (Şekil 43-6).Şekil 43-6          Dolaylı Yolağın Aşırı Etkinliği, Parkinsonyan Bulguların Temel Etkenidir

Parkinson hastalığı: 1817de James Parkinson tanımlamış. ABDde 1 milyon kişiyi etkilmekte. En sık görülen, en çok araştırılmış ve görece anlaşılmış olan� �� İstemsiz tremor, azalmış kas gücü, öne eğik postür, yürümeden koşmaya geçiş eğilimi, duyular ve zihin etkilenmez��

Kardinal belirtiler: Spontan harekette azalma ve güçlük, akinezi, bradikinezi, rijidite, tipik tremor (4-5/s), eğilmiş postür, sarsak yürüyüş, denge bozukluğu, maske yüz.

1950lerin ortasında, Arvid Carlson, beyin DAinin %80inin bazal gangliyonlarda bulunduğunu gösterdi. Sonra, Oleh Horynekieewicz P.H. beyinlerinde striyatum, özellikle putamende şiddetli DA azalmasını gösterdi. Erken 1960larda, SNPK dejenerasyonu neden gösterildi. Walter Brickmayer ve Horynekiewicz, i.v. L-hidroksifenilalanin (L-DOPA) enjeksiyonu ile kısa süreli dramatik iyileşmeleri gösterdi. Daha sonra George Cotzias�ın ağızdan giderek artan dozda verdiği L-DOPA ile P.H.nın ilaçla sağaltımında yeni bir dönem açıldı. Yeni geliştirilen daha temiz ve özgül ilaçlara karşın ilk 5 yılın sonunda ilaçlar etkisizleşir ve istenmeyen yan etkiler (motor yanıt dalgalanmaları ve ilaca bağlı diskineziler) ortaya çıkar.

William Langston, meperidin türevi (MPTP) ilaç bağımlılarının Parkinsoniyan tablo ortaya koyduğunu farketmesi ile araştırma alanında yeni bir dönem açıldı. Böylece özellikle primat modellerde, çevresel toksinlerin rolü alanında çok sayıda araştırma yapıldı. PH için işleyen bir patofizyoloji modeli geliştirildi: SNPKdan striyatuma Daerjik girdinin azalması dolaylı yolda aktivite artışına, doğrudan yolda aktivite azalmasına yol açmaktadır (Şekil 43-7). Farklı etkilerin nedeni aracı olan farklı DA-r (D1 ve D2)dir. Bu iki etki de İPBde artmış aktiviteye neden olur. Bu, talamokortikal ve orta beyin tegmental nöronlarda inhibisyona ve genel hipokineziye neden olur.

MPTP maymun modellerindeki farklı gözlem ve bulgular: 1)EPBde azalmış, STÇ ve İPBde artmış tonik aktivite; apomorfin ile düzelme�2) STÇ lezyonu ile İPBe uyarıcı girdi azalması ve belirtilerde düzelme� 3) STÇ veya İPBün sensorimotor bölümlerinin seçici inaktivasyonu ile kardinal belirtilerde düzelme (Şekil 43-7)�          İlaca yanıt vermeyen ileri olgularda, pallidotomi (posteriyör (sensorimotor) İPB cerrahi lezyonu) ile yüksek başarı� Bu girişim son yıllarda popülarite kazandı, özellikle ilaca yanıt vermeyen ileri ve ilaç komplikasyonlu olgularda�          Bu gelişmeler, akinezi ve bradikinezinin BG işlevsizliğini gösterdiği veya negatif bulgular olduğu görüşünü değiştirdi. Tersine, sağlam yapıların baskınlığını gösteren pozitif bulgular olarak kabul edilmekteler. Patolojik çıktıların frenlenmesi ile düzelme ve yönetim sağlanmakta..          MPTP maymunlarda, fazik aktivite de değişmekte. BGdaki deşarjın örüntü değişiklikleri, hız değişiklikleri kadar önemli bulunmakta.. Salınımlı deşarjların artmış senkronizasyonu ile tremor açıklanmaktadır. Uzamsal ve zamansal örüntü farklılıkları, çeşitli hiperkinezilerin farklı özelliklerini belirleyebilir�

   Parkinson Hastalığında, Bazal Gangliyonlardaki Dopamin Düzeyi Düşer Putamende, DA alımı çok azalır. Bu doğrudan biyokimyasal deneylerle gösterildiği gibi, son zamanlarda, 18F-DOPA prekürsörünün PET ile görüntülenmesi yoluyla da doğrulanmıştır. Uyarılmış kan akımı görüntüleme çalışmaları PHnda karşı putamen, anteriyör singülat, süplamenter motor alan ve dorsolateral prefrontal kortekste, hem el hareketi hem de dinlenme sırasında sinaptik etkinliğin azaldığını göstermiştir. DA agonistleri verilince bu durum düzelmiştir. Pallidotomi de aynı sonuçlara yol açmaktadır.  Dolaylı Yolağın Yetersiz Etkinliği, Hiperkinetik Bozuklukların Temel Etkenidir İnsanlarda, STÇdeki ufak ve sınırlı bir inme de, karşı ekstremitelerde istemsiz, şiddetli hareketler (balizm) yol açabilir. Sürekli kore tipi bozukluklar da bunlara eşlik edebilir.           Maymunlardaki benzer deneysel lezyonlarda farklı belirtiler ortaya çıkar. Seçici lezyon, mikroelektrod ile yazdırma ve işlevsel görüntülemeyi birlikte kullanan yaklaşımlarla bu hareket bozukluklarının patofizyolojisi aydınlanma yolundadır. Hemibalizmde İPBden çıktılar zayıflamıştır. Nedeni talamusun dezinhibisyonudur (İPBden tonik ve fazik çıktı azalması nedeniyle)� İşte bu yüzden pallidotomi yarar sağlamaktadır.  Huntington Hastalığı, bir Kalıtsal Hiperkinetik Bozukluktur        Kadın ve erkekte benzer sıklıkta (5-10/100000) görülür. Beş özelliği vardır: Kalıtsallık, kore, davranışsal veya psikiyatrik bozukluklar, bilişsel yıkım (demans), 15-20 yıl içinde ölüm� Başlangıcı genelde üçüncü-beşinci onyılda ortaya çıkar. Bu zamana kadar hastaların çoğu çoktan çocuk sahibi olurlar.        Huntington Hastalığının Geni Tanımlanmıştır          Tek bir gene bağlı karmaşık bir hastalıktır. Yüksek geçişli, otozomal dominandır. Bozukluk 4. Kromozomdadır. Bu gen büyük bir protein olan ve işlevi henüz bilinmeyen huntingtini kodlar. Normalde sitoplazmada bulunur. Genin birinci eksonunda CAG trinükleotid dizininin (glutamini kodlayan) tekrarları vardır. Normal kişilerde 40 tekrar, Hhda daha fazlası bulunur. 70-100 arası olanlarda çocuklukta HH ortaya çıkar. 40ın üzerine çıkan kopyalar durumunda genetik yatkınlık artar, her kuşakta şiddet artar ve başlangıç yaşı geriye çekilir.           Modeller: 1) CAG tekrarının anlaşılması için mutant insan huntingtininin birinci eksonu farede tanımlanmış ve ortaya çıkan birikme Hhdakine benzer bulunmuştur. 2) Drozofil modelinde yine tekrar uzunluğu ile klinik gidiş arasında benzer bağıntılar bulunmuştur. 3) Hücresel model: Mutant H geni kültürdeki striyatal nöronlara transfekte edilmiştir. Proteinin çekirdek düzeyindeki etkisi ile apoptotil ölüm oluşmuş, çekirdekteki birikimi önlenince hasar ve ölüm azalmıştır. Ancak, çekirdek içi enklüzyonlar, homeostatik / koruyucu bir yanıt olarak ortaya çıkmaktadır.           Hhde tüm beyinde hücre kaybı olsa da en çok striyatum etkilenir. Kore ve hemibalizmin altındaki mekanizma ortak gibi görünmektedir. Dolaylı yolağı oluşturan striyatal nöronlar seçici biçimde azalmakta, EPBne inhibisyon zayıflamakta, buradn deşarjlar artmakta, STÇ nöronlarında inhibisyon artmaktadır. Bu da kore ve hemibalizmi açıklar. İlerlemiş HHda görülen akinezi ve rijidite, İPBe projekte olan striyatal nöron kaybına bağlıdır. Bu durum İPBde inhibisyonu azaltıp, ateşlemeyi artıracaktır.           Sağlıklı olan ve hastalığın başlangıç evresinde bulunan kişilerde L-DOPA�ya bağlı diskinezi görülmez, ancak, uzamış sağaltımlarda, reseptör upregülasyonu, aşırı duyarlık ve farklı reseptör altbirim gen ekspresyonu nedeniyle sıklıkla ortaya çıkar. Sağaltımda, doz, rejim, ilaç seçimi değişiklikleri önemlidir.             Glutamat ile Oluşan Nöron Ölümünün HuntingtonHastalığında Payı Vardır

Glu hemen tüm sinir sistemi nöronlarını uyarır ve sonlanmalarda boldur (10-3 M). Özellikle NMDA-r aracılı eksitotoksisite proteaz, fosfolipaz A2 aktivasyonu ile yangı, serbest radikal oluşumu ve yıkıma neden olur.

Bu mekanizma, inme ve nöbet sonrası akut hasarın sorumlusudur. Sıçan striyatumuna Glu agaonisti enjeksiyonu ile oluşan kronik hasar, Hhdakine benzer bir biçim ve gidiş gösterir. Yani, 4. Kromozomdaki değişikliğe uğramış gen, artmış Glu salımı ve / veya NMDA aktivitesine yol açıyor olabilir. Bazal Gangliyonların Bilişim, Duygudurumu ve Motor-dışı Davranış İşlevinde de Rolü Vardır        Dorsolateral prefrontal devre, Brodmann 9 ve 10dan doğar, kaudat başına, orana doğrudan veya dolaylı olarak İPBün dorsomediyal bölümüne ve SNPRnın rostraline projekte olur. Bunlar, ventral anteriyör ve mediyal dorsal talamik çekirdeklerde sonlanır, dorsolateral prefrontal alana geri döner. Bu devrenin sözde �yönetsel işlevler�den (davranışları düzenleyen ve problem çözdüren sözel beceriler gibi bilişsel işlevler) sorumlu olduğu düşünülür� Hasarında, bu işlevler aksar.          Lateral orbitofrontal devre, lateral prefrontal korteksten doğar, ventromediyal kaudat çekrideğe uzanır, bir önceki devreye benzer bir gidiş sergiler ve orbitofrontal kortekse geri döner. Empati ve sosyal uyum davranışlarının düzenlenmesinde telem rol oynar. Hasarında, huzursuzluk, duygusal kararsızlık, sosyalleşme ve empati zorlukları yaşanır.

          Anteriyör singülat devre, buradan çıkar ve ventral striyatuma uzanır. Aynı yere, hipokampus, amigdala, entorinal kortekslerden de �limbik� girdiler ulaşır. Buradan projeksiyonlar, ventral ve rostromediyal pallidum ve rostrodorsal SNPRya yönlenir. Yolak, buradan talamus mediyal dorsal çekirdeğindeki paramediyan bölüm nöronlarına, oradan da, yine anteriyör singülat kortekse uzanır. Bu yolağın güdülenmiş davranışta önemli rol oynadığı düşünülür. Bu girdiler, prosedürel öğrenmede çok önemlidir. Bu yapının iki yanlı hasarında akinetik mutizm (hareket başlatabilme becerisinin tümüyle yokolması) görülür.

Genelde, prfrontal korteks ve kortikobazal gangliya-talamokortikal devrelerin işlev bozuklukları, duyu algısından çok hareketi olumsuz etkiler. Bu sapmalar, ya abarmış (impulsif), ya da silinmiş (apatik) olabilir. OKD, bir tür hiperaktivite olarak düşünülebilir. Devre disfonksiyonları ile ilişkili duygudurum bozuklukları, mani ve depresyon arasında yer alır. Bu devrelerde önemli rol oynayan biyojen aminler 5-HT ve DA depresyonda önemlidir.

Bu gözlemler, karmaşık davranışsal bozuklukların altında yatan mekanizmaların bu bölümde anlatılan devreler ile analog işlediklerini düşündürmektedir. Bu durumda, şizofreni �düşüncenin PH� gibi görülebilir. Şizofreni semptomları, prefrontal deverelerin modülasyon bozuklukları ile ortaya çıkar. Diğer bilişsel ve duygusal semptomlar, tremor, diskinezi ve rijidite gibi motor bozuklukların karşılığı gibi düşünülebilir. ???????????

 Genel Özet  

BEYİN SAPI, REFLEKS DAVRANIŞLAR VE KRANİAL SİNİRLERSürüngenler, amfibienler ve balıklar gibi basit ömurgalılarda önbeyin beynin sadece küçük bir parçasıdır. Bu iki temel bölüme 

ayrılmıştır: 1-               olfaktor işlemleme2-             beslenme, su içme, üreme, uyku, acil yanıtlar gibi yaşamı sürdürmek için gerekli olan temel davranışlarda otonomik ve 

endokrin davranışların bütünleştirilmesi.Bu temel davranışlar beyin sapı tarafından düzenlenen ve göreceli olarak basit sterotipik motor yanıtlardır. Örneğin beslenme , beyin sapında lokal nöron toplulukları tarafından kontrol edilen çiğneme, yalama, yutma gibi motor yanıtların kordinasyonunu gerektirir.         İnsan davranışlarının daha çok ön beyinden kaynaklandığı düşünülür. Fakat nispeten basit davranışlar beyin sapından yürütülür. Bunun en iyi örneği hidrensefalus�lu yeni doğanlardır. Ön beyinleri olmadığı halde yeni doğan normal bebekten ayıtedilmeleri zordur. 

Bu ve sonraki konularda beyin sapının davranıştaki rolünü inceleyeceğiz. Kranial sinirleri bunların beyin sapındaki kaynaklarını ve yüz ve baş hareketi için gereken  lokal nöron devrelerinin organizasyonu bu konuda, inici ve çıkıcı yolarla bağlantılarını ve karmaşık hareketlerin modulasyonunu önümüzdeki konuda göreceğiz. 

Beyin sapı ve medulla spinalisin motor ve duysal bölümleri yapısal olarak benzerdir. Bunula beraber beyin sapının kranial sinirler ile ilgili kısımları çok daha karmaşıktır. 

Kranial sinirler, spinal sinirlere fonksiyonel olarak benzerdir.Tablo 44-1 kafaçiftlerinin görevleri

 Kranial sinir Sinir tipi işlev Klinikmuayene

Işlev bozukluğunun tipik semptomları

I N. Olfa-torius

duysal Koku Herbir burun deliğine çeşitli kokuların uygulanması

Koku duyusunun kaybı (anosmi)

IIN.opticus

duysal görme Görme keskinliği ve görme alanı haritası

Görme kaybı (anopsi)

IIIN.Ocula-motorius

Motor Motor:Superior oblik ve la-teral rektus dışındaki eks-traokuler kasların inner-vasyonu.  Otonomik: pupilin kasılması ve lensin akomo-dasyonuna aracılık eder. 

Işık reaksiyonu, gözün vertikal ve medial hareketleri, göz kapağı hareketi

Diplopi, geniş pupil, düzgün olmayan pupil genişlemesi, pitoz, gözün dışa deviasyonu

IV N.Tro-chlearis Motor Superior oblik kası innerve eder. Aşağı ve içe göz hareketleri Çift görme V N. Trige-minus

Karışık  Duysal: agız ve yüzde, eklem-ler kaslar ve deriden gelen proprioseptif ve deri duyula-rı ile dişler ve çenenin duy-sal innervasyonuMotor: çiğneme kasları + tensor timpani, tensor veli palatini, m.mylohyoid, m.digastricus(ön parçası)

Pamukla hafif deği, ağrı ve ısının kontrolü, kornea refleksi, çene refleksi ve çene hareketleri

Yüzde uyuşukluk yada duyarlılıkta azalma,şidetli ağrı atakları(trigeminal nevralji) çene kaslarında zayıflama ve asimetrik çiğneme

VI N. Abducens

Motor Lateral rektus Gözün yana hareketi Çift görme, gözün içe deviasyonu

VII N. Fasialis

Karışık Duyu: dış kulak yolu derisi, dilin 2/3 ön tat duyusu Motor: mimik kasları, stilohi-yoid, stapedius m.digastricus (arka parçası) Otonomik: göz yaşı bezleri ve tüm tükrük bezleri(parotis hariç)

Yüz hareketleri ve mimik, tat testleri

Fasial paralizi ve dili 2/3 ön kısmında tat kaybı

VIII N. Stato-acusticus 

duysal İşitme ve hareketin algılanması Işitme testi, kalorik ve rotasyon, testleri

Sağırlık, tinnitus, dengesizlik,orientasyon bozukluğu

IX N. Glosso-pharingius

Karışık Duyu:dilin 1/3arka kısmının tat duyusu ve arka damak, tonsiller fossa ve karotoid sinus duyusu Motor:m. stilopharengeusOtonom: parotis bezi

Tatlı, acı, ekşi testleri, farinks refleksi

Arka farinkste ağrı ve bazen kan basıncı düşmesi

X. N Vagus

Karışık Duyu:arka farinksin duyusu; farinks, larinks, torasik ve abdominal organların visseral duyuları; dilin arkası ve ağız boşluğunun tat duyusuMotor:larinks ve farinksin çizgili kasları

Konuşma sırasında damağın gözlenmesi ve refleksi

Boğuk seslilik, yutma güçlüğü ve farinks refleksinde kayıp

Otonom: boyun toraks ve abdomende bulunan kardiyo-vasküler sistem, pulmoner sis-tem ve GİS bezlerinin ve düz kaslarının innervasyonu

XI N. Asessorius Motor m. trapezius ve m. sternocleidomasteideus Omuz ve boyun kaslarının hareketi ve gerilmesi

Boyunda zayıflık, dönme hareketinde zayıflama, omuz silkme hareketini yapamama

XII N. Hypoglossus

Motor Dil kasları Dil hareketleri, titreme, dilde kıvrılma

Dilin lezyon tarafına kayması

Şekil 44-1-olfaktor sinir hariç kranial sinirlerin kaynaklarının beyin sapının ventral yüzeyinden görünüşüŞekil 44-2- kranial sinirlerin kaynaklarının beyin sapının lateral yüzeyinden görünüşü

Olfaktor sinir ön beyinle ilişkilidir ve 32. konuda işlendi. Optik sinir diensefalon ile ilişkilidir ve 26. bölümde açıklanmıştır. XI. Sinir ise gerçekte bir spinal sinirdir.

Kranial sinirler kafatasını gruplar halinde terkederler ve bu yüzden birlikte yaralanabilmektedirler.Fonksiyon bozukluğu durumlarında hasarın yeri beyinde mi yoksa sinirin daha sonraki bir noktasında mı olduğunun saptanmasında bu birlikte terkediş önemli olmaktadır. Belli foremenlerden kafatasını terkettikleri alanlardaki hasarlarda birlikte hasarlanma görülmektedir.Orbita duyusu ve göz hareketleri ile ilgili sinirler ( III, IV,VI ve V�in oftalmik dalı) kavernoz sinusta sella tursikanın yanı boyunca bir araya gelirler ve optik foremene bitişik olan superior orbital fissürden kafatasını terkederler. Hipofiz tümörleri öncelikle kiazmaya bası yaparlar.Şekil 44-3Orbita duyusu ve göz hareketleri ile ilgili sinirlerin kafatasını supeior oblik fissürden terkederler.Serebellopontin köşenin sık rastlanan tümörü olan akustik nörinom ( aslında VIII: sinirin vestibüler komponentinden köken alan bri schwann hücre tümörüdür) sadece VII ve VIII. sinirlere değil V sinire ve serebellumada bası yapar ve aynı tarafta hantallığa neden olur. Aşağı kranial sinirler (IX,X,XI) juguler foremenden beyni terkederler. Tömör büyürse bunlarda bası olur. XII sinir yalnız başına anterior kondüler foremenden kafatasını tereder. Aşırı büyük tümörler ancak bası oluşturur. Eğer XI: sinir korunmuşsa lezyonunforemenden daha uzak olduğu düşünülür. Şekil 44-4 serebellopontin köşedeki sinir birliktelikleri ve akustik nörinomKranial sinirler yüz ve başın motor ve duysal fonksiyonunu ve vücudun otonomik fonksiyonunu sağlarlar.Okulamotor sinirlerin fonksiyonlarının detaylarından 41. konuda bahsedilmişti.Trigeminal sinir beyin sapında 2 kök halinde bulunur. Motor kök, çiğneme kaslarını, birkaç damak kasını, iç kulağı, ensenin üst kısmını sinirlendirir. Duysal kök ise 3 dala ayrılır. Vı oftalmik bölüm, orbita, burun, alın ve vertekse doğru kafatasını sinirlendirir. Bazı lifleri meninksleri ve orta ve ön intrakranial fossanın damarlarınıda sinirlendirir. V2 maksiller bölüm, oral kavitenin üst kısmı, yanaklardan arkaya doğru bir alanı sinirlendirir. V3 mandibular bölüm, dil dahil oral kavitenin alt kısmı, çeneden kulağın üzerine kadar uzanan bölümü sinirlendirir.Trigeminal sinirin komple hasarı olan hastalarda yüzden başka ağız içinde de his kaybı olur. Psikosomatik yakınması olan nadir hastada ağız içi his duyusunun araştırılması sinir hasarı tanısını koymakta önemlidir. Tek yanlı trigeminal motor zayıflık çene kapanmasında zayıflığa neden olmaz çünkü sağlam taraf çeneyi kapamak için yeterlidir. Bununla birlikte ağız açıkken çene lezyon tarafına kayar. Bu şaşırtıcı semptom internal pterigoid kasın sağlam taraftan çeneyi aksitarafa itmesi nedeni ile olur. Fasial sinirde karışık bir sinirdir. Motor dalı yüzün mimik kaslarına, iç kulaktaki stapedius kasına, stilohiyoid ve digastrik kasın arka bölümüne gider. Duysal bölüm sıklıkla ayrı bir dal n. intermedius olarak gider.  Duysal ganglion (geniculate) orta kulağın yakınında yerleşmiştir. Ganglion geniculatumdan  sonra motor dal ayrılır. Bazıları dış kulak yolunu sinirlendiriken diğerleri korda timpaniyi oluşturur ve n. linguinalise katılırve dilin 2/3 tad duyusunu sağlarlar. Parasempatik lifleri taşıyan otonomik kısım göz yaşı ve tükrük (parotis hariç) bezleri ile serebral damarları sinirlendirir. Bell paralizisi fasial sinirin izole yaralanmasıdırözel viral enfeksiyonları alışılmış bir komplikasyonudur. Eğer genikulat ganglionda herpes Zoster enfeksiyonu varsa dış kulak yolunun iç kısmında da küçük bir bül bulunabilir. Aynı tarafta yüzde his kaybı, dilin 2/3 tad duyusu kaybı, sesin boğuk işitilmesi, yüzün karşı tarafa kayması, gözde kuruluk.VIII statoakusticus (vestibulokohlearis) 2 temel dal duysal akson içerir. Vestibüler gangliondan çıkan vestibüler lifler ile kohlear gangliondan çıkan işitme ile ilgili liflerdir. Ensık kafa içi tümörlerden biri olan vestibüler schwannoma en çok işitme ile ilgili belirtiler verir. Çünkü vestibüler beynin diğer bölümleri tarafından kompanse edilir.IX ve X. sinirler karışık olmakla beraber parasempatik hakimiyetindedir. Yaygın parasempatik etkileri vardır Fakat tek taraflı hasarlarında nispeten küçük problemler oluştururlar. Yutma güçlüğü,seste boğuklaşma gibi hafif semptomlar dikkat çeker. Muayenede damak kaslarında tek taraflı zayıflama saptanır. XI. sinir saf motor sinirdir. Sternocleidomastoid ve trapezyusu sinirlendirir. Hasarında başın çevrilmesi bozulur. Sternocleidomastoid ipsilateral kontrol edilen bir kastır. Hipoglossal sinirde (XII) dilin motor siniridir. Hasar belirtileri kolay (atrofi, fasikulasyonlar) saptanır. Kranial sinir çekirdekleri medulla spinalisteki duysal motor yapıların temel planını izler.Şekil 44-6 kranial sinir nükleusları fonksiyonel kolonlar tarzında organize olmuştur.

A.                           Beyin sapının dorsal görüntüsü sağda duysal solda motor kolonlor gösterilmiştir. B.                             A�daki görüntünün daha basitleştirilmiş haliC.                             Medullanın enine kesisinde kranial nükleusların yerleşimi

Şekil 44-7 beyin sapı medulla spinalise benzer bir plan izleyerek gelişir.A.                           nöral tüp sulkus limitans ile dorsal duysal (alar plate) ve ventral motor (basal plate) kısma ayrılır.B-D. Gelişimi göstermektedir. D. erişkindeki yapı görülmektedir. Kavuniçi duysal yapıları yeşil ise motor yapıları göstermektedir.

Duysal nukleuslarGenel somatik afferent kolonGenel somatik afferent kolon trigeminal duysal nukleus dahil alar plate�in (nöral tübün dorsal kısmı) en lateral kısmını işkaleder.  Spinal trigeminal nukleus temelde spinal dorsal boynuzun yüzeyel laminasının medulla içine devam etmesidir. Dış yüzeyi, yüzeyel lif yolları tarafından örtülmüştür, spinal trigeminal traktus medulla spinalisin Lissauer�s yolunun direkt devamıdır. Bu düzenlenme, birkaç segmentte aşağı inen ve yukarı çıkan, trigeminal ve üst servikal aksonlar için geçerlidir. Boyun ve baştan gelen bilgilerin bölünmeden devamlı bir haritasının çıkarılmasında önemlidir.

Spinal trigeminal nukleus, başın duyusuyla ilgili tüm kranial sinirlerden (fasial dahil) gelen duysal aksonlardan da bilgiler alır.Spinal trigeminal nukleus oral kavite ve başın tüm duysal haritasını içerir. Alın ventralde  oral bölge dorsalde olacak şekilde bir yerleşim görülür. Dilin temsili agzın medialindedir.Temel duysal trigeminal nukleus, orta ponsta trigeminal motor nukleusun lateralinde yer alır. Benzer duysal girdileri alır ve ve buralardan çıkan aksonlar medial lemniscusa katılarak ventroposterior medial talamusa ulaşırlar. Trigeminal duysal sistemin ek bir parçasıda periaquduktal gri maddenin dış yüzeyine yerleşmiş olan mezensefalik trigeminal nukleustur. Bu çekirdek çiğneme kaslarından proprioseptif girdiler alır. Burada bulunan büyük ünipolar hücreler, çiğnemenin ve ısırmanın kontrolünde rol oynarlar. Şekil:44-8 beyin sapının çeşitli sevilerindeki kranial sinir nukleuslarıÖzel somatik afferent kolonÖzel somatik afferent kolon akustik ve vestibuler sinirlerden gelen inputlarla ilgilidir. Kohlear nukleus, beyin sapında pontomedüller kavşağın lateral kenarına yerleşmiştir ve kohleanın spiral ganglionundan gelen işitme ile ilgili bilgileri alır. Kohlear nukleus çıktılarını ponsun superior olivar ve  trapezoid nukleuslarına ve inferior kollikulusa bilateral olarak gönderir. Vestibuler nukleus daha karmaşıktır. Dört farklı hücre grubu içerir. Vestibüler gangliondan gelen bilgileri,beyin sapındaki çeşitli motor ve okulomotorbölgelere, serebelluma ve medulla spinaliste denge ve göz ve baş hareketlerinin koordinasyonu ile ilgilialanlara gönderir. Visseral afferent kolonFasial, glossofaringeal ve vagus sinirleri ile gelen genel visseral duyular ve tad duyusu ile ilgilidir. Tüm lifler nükleus traktus solitariusta sonlanır. Nukleusta vücudun visseral topografik haritası bulunmaktadır.Motor NukleuslarBeyin sapının bazal plate�i 3 motor kolunu oluşturur.Genel somatik motor kolon Genel somatik motor kolon santral kanalın bazalinden gelişen nukleuslardan oluşur ve ventriküler sistemin zemininde orta hat yakınlarında kalır. III, IV, VI, XII. Sinirlerin yerleşimi şekil 44-8�de görülmektedir.Özel viseral motor kolonGelişim sırasında bu hücre grupları, somatik motor nukleusun hemen dorsalinden köken alırve tegmentuma doğru ventrolateral olarak göç ederler. Trigeminal motor nukleus, fasial motor nukleus ve nukleus ambigus (glossofarigius ve vagus) bu grupta yer alan nukleuslardır.Genel visseral motor kolonGeneral visseral motor kolon gelişim süresince, sulkus limitansın hemen altında bazal plate�in en dorsal bölümünden başlar. Gelişim süresince ventrolateral tegmentuma doğru ilerlerler. Edinger Westphal çekirdeği orta beyinde okulomotor kompleksin dorsomedial kenarında bulunur, pupilin kasılması ve lensin akomodasyonu ile ilgilidir. Superior salivator nukleus pons seviyesinde fasial sinirin yanındadır, tükrük ve göz yaşı bezleri ve serebral damarların innervasyonu ile ilgilidir. Inferior salivator nukleus, bu kolonun en rostral kısmıdır. Parotise giden lifleri glossofaringius ile gönderdikten sonra dorsal motor vagal nukleusu oluşturur. Nukleus ambigus, ventrolaleral medullada yerleşmiştir. Özefagus, kalp ve solunum sistemi organları gibi torasik organların innervasyonu ile ilişkilidir. Beyin sapı, iki önemli yolda medulla spinalisin organizasyonundan farklılaşır. Beyin sapı ve medulla spinalisin organizasyonları arasındaki ilk farklılık uzun inici ve çıkıcı yollar medulla spinalisin dış yanı boyunca ilerlerkenbeyin sapının içine girerler. Çıkıcı duysal lemiskal traktuslar (medial lemniscus ve spinotalamik traktus) işitsel, vestibüler ve viseral duyu yollarınında yaptığı gibi retiküler formasyondan geçerler. Ikinci büyük farklılıkta beyin sapında serebellum ve ilişkili yolların temel plan üzerinde süperimpoze olmasıdır.  Beyin sapının dorsal bölümü basitçe medulla spinalise benzemekle birlikte, ventral bölüm serebellar bağlantılar ile motor sistemin önemli bir bölümünü oluşturur. İçerdiği nukleuslae piramidal ve ekstrapiramidal sistemlerin parçasıdırlar.Pencere �1 beyin sapındaki lezyon bölgesinin tanımlanmasıBeyin sapını etkileyen lezyonun seviyesi genellikle etkilenen kafa çifti ile ayrımlanır.    Örneğin: (1) baş dönmesi, VIII. Sinirin vestibüler dalının hasarını, (2) boğuk ses ve yutma güçlüğü IX ve X. kafa çiftlerinin, (3) yüzde ısı ve ağrı kaybı spinal trigeminal nukleusun kaybını düşündürür.  Tüm bu kranial sinir nukleusları medulla seviyesinde yerleşmiştir.    Wallenberg sendromlu hastalar, spinotalamik traktusun harabiyeti nedeniylevücudun karşı tarafındaısı ve ağrı duyusunu kaybederler. Inferior sebellar pedinkülde tutulduğu için aynı taraf kol ve bacakta hantallık görülür. Lezyon tarafında pupil küçük olabilir, inici hipotalamo-spinal traktusun kaybına bağlı otarafta terleme kaybı görülebilir.    Bu yapıların tümü beyin sapının lateral kısmında yerleşmiştir. Adolph Wallenberg tarafından ilk olarak posterior inferior serebellar arter tıkanması ile oluştuğu gösterilmiştir.Şekil- 44-9 Wallenberg sendromu

Beyin sapındaki nöronasl yapulardan oluşan retiküler formasyon kranial sinirler aracılığı ile refleksleri ve basit davranışları koordine eder.

Beyin sapının çekirdeği retiküler formasyon olarak adlandırılır. Bu bölge medulla spinalisin spinal refleksleri ve basit motor paternleri oluşturan internöronları içeren intermedial gri madde ile eşdeğerdir.         Retiküler formasyon fonksiyonel olarak lateral ve medial bölgelere bölünebilir. (44-10) Kranial sinirlerin motor nukleuslarına yakın olan internöronlar grubu refleksleri ve basit sterotipik hareketleri düzenler. Kural olarak bu lokal devre nöronları, göreceli olarak küçüktür ve lateral retiküler formasyonda yerleşmişlerdir. Zıt olarak, medial retiküler formasyon nöronları, daha büyük olma ve uyanıklık, otonomik fonksiyon, ağrı, postür ve hareketin kontrolünde rol alan uzun inici veya çıkıcı nöronlor olma eğilimindedir. Beyin sapının bu düzenleyici fonksiyonu 45. konuda anlatılacaktır.        Ventrolateral medüller retiküler formasyondaki nöronlar, vagus sinirinin viseral fonksiyonu ile ilişkilidavranışlar ve çeşitli sterotipik motor paternlerin koordinasyonu için önemlidir. Bunlar GIS yanıtları, respiratuar akt,iviteler ve kardiyovasküler yanıtları içerir.        Lateral medüller ve pontin retiküler formasyon, hipoglossal ve ambigus nukleuslarının bulunduğu lateral bölgeden fasial ve trigeminal motor nukleusları çevreleyen alana doğru uzanır. Bu bölgedeki nöronlar, orofasial motor yanıtların düzenlenmesi için gereklidir.Bu motor aktivitelerin en önemlileri yemek için olanlardır. Çiğneme ile birlikte dil ve dudak hareketleri hatta bunlarla birlikte solunum kontrolüde bu bölgede yapılır. 

        Fasial motor nukleusları çevreleyen retiküler formasyon nöronları, gülümseme yada ağlama gibi duygusal yüz ifadelerinin organizasyonu içinde önemlidir. Aktörler, retiküler formasyon  tarafından kontrol edilen motor paternleri tetikleyen hayali durumları üretmeyi öğrenirler. Yüz ifadelerinin otonom kontrolü paralizi hastalarda gösterilmiştir. Bir şaka yapıldığında bu hastalar simetrik olarak gülebilirler. Retiküler formasyon yüz ifadelerini bilateral olarak tetikleyebilir.Paramedian retiküler formasyon, abdusens ve okulamotor nukleuslara yakındır ve göz hareketlerinin koordinasyonu ile ilişkilidir. 

               DUYU HAREKET VE BİLİNCİN BEYİN SAPINDA MODULASYONUGeçen konuda retiküler formasyonun internöronlar aracılığı ile lokal refleks devreleri ve sterotipik hareketler ile ilişkileri tartışılmıştı.  Bu bölümde ise retiküler formasyonun ön beyin ve medulla spinalise uzanan uzun aksonları ile uzun projeksiyon sistemleri üzerindeki etkileri tartışılacaktır.        Beyin sapındaki uzun projeksiyonlu hücre grupları nörotransmiterleri tarafından tanımlanabilir.Eski yıllarda nöroanotomistler retiküler formasyonun zayıf bir organizasyon gösterdiğini açıklamalarına rağmen, modern metodlarla özel nörotransmiterli nöron sistemlerinden ve bağlantılarından oluştuğu gösterilmiştir.  Burada bağlantıları bulunan adrenerjik, noradrenerjik, dopaminerjik, serotonerjik ve histaminerjik bir monoamin sistemi ile kolinerjik sistemin varlığı gösterilmiştir. Hala daha eskiden bazı harfler kullanılarak yapılan tanımlamalarda bu 5 sistemle birlikte kullanılmaktadır.Pencere 45-1 beynin temel modulator sistemleriNoradrenerjik hücre gruplarıNoradrenerjik hücreler dorsal ve ventral olarak iki kolon halinde yerleşmiştir. Medulla seviyesinde ventral kolon nukleus ambigus ile ilişkili nöronları (A1 grubu) içerir; dorsal kolon ise nukleus traktus solitarius ve dorsal motor vagal nukleus ile ilişkili (A2 grubu) nöronları içerir (şekil 45-1). Her iki grupta hipotalamusa projekte olarak kardiovasküler ve endokrin kontrolü sağlarlar. Ponsta ventral kolon, ponsun ventrolateral retiküler formasyonuna yerleşmiş bulunan A5 ve A7 hücre gruplarını içerir. Bu A5 ve A7 grupları, ağrı duyusunun ve otonomik reflekslerin modulasyonunu sağlayan medulla spinalise temel projeksiyonları sağlar. A6 hücre grubu (locus seruleus) periaqaduktal ve periventriküler gri maddede dorsal ve lateral olarak bulunur (şekil 45-2). Lokus seruleus uyanıklık ve beklenmeyen uyarana yanıt vermeyi sağlar. Lokus seruleusun serebrum ve serebelluma olduğu gibi beyin sapı ve medulla spinalisede yoğun projeksiyonları vardır. Adrenerjik hücre gruplarıMedullada tanımlanan bu iki gruptaki nöronları bazılarının sonradan adrenalin sentezlediği gösterildi. C1 adrenerjik hücre grupları, rostral ventrolateral medulladaki A1 kolonundan rostrala bir genişleme oluştururlar. Pekçok C1 nöronu medulla spinalise özelliklede vasomotor nöronlara eksitatör inputlar gönderdiği düşünülen sempatik preganglionik kolono projekte olurlar. Diğer C1 nöronları kardiovasküler ve endokrin yanıtları modüle etmek üzere hipotalamusta sonlanırlar. Nukleus tarktus solitariusun bir parçası olan C2 adrenerjik nöronlar, gastrointestinal bilgiyi ilettiği düşünülen parabrachial nukleusa çıkan yollara katılırlar. C3 adrenerjik grubu medullanın rostral ucunda orta hattın yanında yerleşmişlerdir. C1 ve C3�teki nöronların karışımı lokus seruleusun temel çıktısını sağlar, fakat bu yola katılan hücrelerin çoğu adrenerjik değildir. Dopaminerjik hücre gruplarıÖn beyin ve orta beyindeki dopaminerjik hücre grupları, noradrenerjik sistem gibi numaralanmıştır. Çünkü dopamin histoflorousans yöntemiyle nordarenalinden çok iyi ayırtedilemez.A8�den A10�a kadar olan hücre grupları substansia nigra pars kompakta ve orta beyin tegmentumuna komşu olan alanları kapsar. Bu gruplar temel çıkıcı dopaminerjik inputları motor yanıtın başlatılması için gerekli olduğu düşünülen striatumu innerve eden nigrostriatal yol dahil telensefalona gönderirler. A10 grubundan doğan mezokortikal ve mezolimbik dopaminerjik yol, bazal ön beyinin limbik yapılarıve frontal ve temporal korteksleri innerve eder.Bu yol hafızanın saklanması, duygu ve düşüncelerin oluşumuna katılır. Dorsal hipotalamustaki A11 ve A13 hücre grupları, medulla spinalise inen temel yolları oluştururlar. Bu yolun sempatik preganglionik nöronları düzenlediğine inanılır. Üçüncü ventrikülün duvarı boyunca A12 ve A14 hücre grupları, tuberoinfindibuler hipotalamin nöroendokrin sistemin bir parçasıdırlar. Dopaminerjik nöronlar olfaktor sistemde (Bulbus olfaktorius�ta A16, Olfaktor tuberkülde A15) ve retinada (A17) bulunurlar. Şekil-45-3 dopaminerjik nöronlar.Seratonerjik hücre grupları Çoğu seratonerjik nöronlar rafe nukleusunda beyin sapının orta hattı boyunca yerleşmişlerdir (şekil 45-4). Kaudal medullanın orta hattı boyunca yerleşmiş bulunan B1-B3 hücre gruplarındaki rafe nöronları, medulla spinalisteki motor ve otonom sistemlere inici projeksiyonlar gönderirler. Rostral medulla seviyesinde rafe magnus çekirdeği (B3) spinal arka boynuza projekte olur ve ağrı duyusunu module ettiği düşünülür. Pontin, dorsal ve medial rafe nukleusları dahil pons ve orta beyindeki seratonerjik grup (B4-B9) ön beyinin tamamına projekte olur. Serotonerjik yollar, hipotalamik kardiyovasküler ve termoregülator kontrolda önemli düzenleyici rol oynar ve kortikal nöronların yanıtlılığını düzenler. Kolinerjik hücre grupları Asetil kolin hem otonom hemde somatik motor sistemde kullanılan bir nörotransmiterdir. Kolinerjik internöronların özel bir grubu beyin sapı ve ön beyinde bulunur ve mezopontin tegmentum ve ön beyinde bulunan büyük kolinerjik nöronlar uzun çıkıcı projeksiyonlar verirler. Mezopontin kolinerjik nöronlar iki kolona ayrılırlar: 

1.      Ventrolateral kolon (Ch6 hücre grubu yada pedinkulopontin nukleus) Superior serebellar pedinkülün yan kenarına yakındır. 2.    Dorsomedial kolon (Ch5 hücre grubu yada laterodorsal tegmental nükleus) lokus seruleusun hemen rostralindeki periaquaduktal 

gri maddenin bri parçasıdır. Bu iki hücre grubu pontin ve medüller retiküler formasyona temel inici projeksiyonlar gönderir ve talamusun yoğun çıkıcı innervasyonunu sağlar. Bu projeksiyonların uyku-uyanıklık siklusunun düzenlenmesinde önemli rol oynadığı düşünülür.Şekil 45-5 kolinerjik nöronlar:Histaminerjik hücre gruplarıMemeli beyninde histaminerjik nöronlar posterior lateral hipotalamusta (tuberomammiller nukleus) büyük kümeler halinde yerleşmiştir ve bazı kümeler(E1-5 hücre grupları) ile minor ilişkileri vardır.Tuberomamiller nukleustaki histaminerjik nöronlar ön beyinde uyanıklığın sağlanmasına yardımcı olabilirler. Oreksin yada melanin gibi peptid nörotransmiterler içeren lateral hipotalamik alanın diğer nöronlarına, diffüz kortikal, spinal ve beyin sapına projeksiyonlara sahiptirler ve uyanıklık yanıtına katkıda bulurlar.  Şekil 45-6  histaminerjik nöronlar.

Beyin sapından medulla spinalise inici projeksiyonlar duysal ve motor yolları düzenler Ağrı inici monoaminerjik projeksiyonlar tarafından düzenlenir.

Medulla spinalisin arka boynuzlarına monoaminerjik projekisyon, rafe magnus nukleusundan seratonerjeik ve ponstaki noradrenerjik hücre gruplarından iner. Bu yolların aktivasyonu ağrı bilgisinin iletimini inhibe edebilir.

Rafe magnus nukleusundaki seratonerjik nöronlar, periaquaduktal gri maddedeki enkefalin nöronlarından afferentler alırlar. Periaquaduktal gri maddenin elektriksel stimülasyonu analjeziye neden olurken rafe magnusa opiat antagonisti nalloxone verilmesi bu durumu bloke eder. Bu deneyler endojen opiat salınımının inen düzenleyici yolun burada aktive edildiğini düşündürür. 

Rafe magnustaki nonseratonerjik nöronlar ağrılı uyarana refleks yanıtlarla korele ateşleme paterni gösterirler. Bu nöronlarda ağrının inici düzenlenmesine katkıda bulunabilir. Postür yürüyüş ve kas tonüsü iki retikülospinal yol ile düzenlenir.Medial ve lateral retikülospinal yol ile düzenlenir (detaylar 41. konuda verildi)        Medial retikülospinal traktus, üst pontin retiküler formasyondakibüyük nöronlardan kaynaklanır. Bu yol postürü sağlayan aksiyal kasların ekstensor yanıtından sorumlu spinal motor nöronları fasilite eder. Mezopontin retiküler formasyondaki nöronlar, sterotipik hareket paternleri (örneğin adım atma) üretebilir.         Lateral retikülospinal yol, medial medüller retiküler formasyondaki nöronlardan kaynaklanır ve spinal ve kranial motor nöronların ateşlemesini inhibe eder. Bu yoldaki glisinerjik nöronların aktivitesi, motor tonüsü üreten motor nöronların sinaptik potensiyellerinin inhibisyonuna yada atoniye neden olur. Bu alanda yoğun ateşlemeler REM uykusu sırasında gözlenir. Bu yoğun ateşlemelerin, pedinkulopontin nukleustaki kolinerjik nöronların kontrolü altında olduğu düşünülür.Beyin sapından çıkıcı projeksiyonlar uyanıklık ve bilinci düzenler.

Hipotalamus ve beyin sapındaki monoaminerjik hücre gruplarından serebral korteks ve talamusa çıkan yollar uyanıklık ve kortikal yanıtlılığın arttığı arousal�a neden olur.Bu yollara çıkıcı kolinerjik yollarda katılır ve çıkıcı uyanıklık sistemi adını alır.         Çıkıcı uyanıklık sistemi 2 temel dala ayrılır.  1 dal talamusa girer, daha sonra diffüz olarak kortekse yayılır. Ikinci yol ise lateral hipotalamusa doğru gider ve hipotalamus ve bazal beyinden kortekse çıkan yollara katılır. Bu iki dalın birinin kaybı bilincin bozulmasına neden olur. Şekil 45-7Bilinç serebral korteksin toplanmış aktivitesini gösterir.

Filozoflar Plato�dan beri bilincin yapısı ile ilgilenmektedir. Son yüzyılda ise daha çok beynin nasıl çalıştığı konusunda çalışıldı. Son zamanlarda biliç, kişinin kendisinin ve çevresinin farkında olmasıdır, diye tanımlanır.Fakat ölçülmesi bilimsel bir porblemdir (20 konu).

Klinikte ise kişinin çevresel bir uyrana verdiği yanıta göre değerlendirilir.  Kortikal hasarlarda ise lokalize yanıtlarda hasar vardır Örn: Wernike  lezyonu        Klinisyenler 20 yüzyılın başlarında beyin sapı hasarı olup kortikal hiçbir lezyonu olmayan hastalar da komplet bilinç kaybı oluştuğuna dair vakaları ortaya koydular. Fakat bunun motor ve duysal yolların kesilmesine bağlı olabileceği düşüncesi vardı. Kortekse ait bir bulgu yoktu.        Nihayet 1920�lerin sonlarında Hans Berger EEG�yi icat etti. Alarm durumunda hızlı (12Hz) bir desenkronizasyon uyku halinde ise yavaş(3Hz)  bir senkron patern görüldü. Şekil 45-8EEG talamik nöronların ateşlemelerinin 2 modunu yansıtır.

Serebral korteksteki elektriksel aktivite uyanıklık durumu için gerekli olan talamo kortikal sistemin ateşleme paternlerini yansıtır. Kafatasının yüzeyinden yazdırılan elektriksel aktivite kortikal nöronların dendritlerindeki sinaptik potansiyellerin toplanmış aktivitesini yansıtır. EEG dalgalarının özel ritmik paterni, talamustan serebral kortekse ulaşan eksitatör sinaptik potansiyel dalgalarının senkronizasyonunu yansıtır. Talamik aktivitenin bu ritmik özelliği, talamik nakil (relay)çekirdeklerinin 2 önemli özelliğine bağlıdır. 

Birincisi, bu nöronlar 2 farklı fizyolojik konumda bulunabilirler; iletim modu, patlama modu. Talamik  nakil çekirdeklerinin dinlenim membran potansiyelleri ateşleme seviyesine yakınsa nöron iletim modundadır. Gelen eksitator sinaptik potansiyel nöronda ateşlemelere neden olabilir. Talamik nöronlar inhibitör inputlar ile hiperpolarize edilirse ozaman patlama modundadır.

Bu nukleuslarda özel voltaj kapılı Ca kanalları vardır. Bunlar ateşleme seviyelerine yakın membran potansiyeli seviyelerinde inaktive olurlar. Oysa hiperpolarize durumda iken gelen eksitatör uyarana geçici açılma ile yanıt verirler. Ateşleme ile birlikte yeterli C agirişi K akımlarını tetikler. Böylece hücre yeniden hiperpolarize olur,ve ikinci bir patlayıcı ateşleme için hazır bekler. Talamusta hiperpolarizasyonu sağlayan GABA�erjik internöron sistemi vardır. Şekil 45-9Çıkıcı uyanıklık sisteminin dallarından birnin hasarı bilinci bozabilir.Çıkıcı uyanıklık isteminin dallarından birinin (talamus yada hipotalamus üzerinden giden yollar) yaralanmasının bilinci bozabildiği deneysel lezyon çalışmalarıyla ve klinik olarak gösterilmiştir (şekil 45-10) Şekil 45-10Rostral ponsun altındaki seviyelerden beyin sapı kesisi biliç seviyelerini etkilemez.inferior kollukulus altıdaki akut kesiler değişen derecelerde komaya neden olur. Orta beyindeki paramedian retiküler formasyon yakınlarındaki küçük lezyonlarda aynı sonuca neden olur. Üst beyin sapında lateral tegmentumun üzerindeki geniş lezyonlarda koma oluşmaz. Talamus yad onun retiküler girdilerinin hasarı uyanık durumun yada desenkronizasyonun başarılmasını önler.Bilateral ön beyin hasarı komaya yada sürdürülen vejetatif durum yada semptomatik beyin ölümüne neden olabilir. 

Koma serebral hemisferlerin bilateral lezyonu ilede oluşabilir. Bu hematom büyük yada çok sayıda beyin tümörü ile oluşabileceği gibi daha sık olarak elektrolit dengesizliği oksijensizlik gibi metabolik dengesizliklerlede oluşabilir. Hipoksi yada kan kaımı azlığında hipokampus ve serebral korteksteki (lamina III ve V) büyük piramidal nöronlar çok şiddetli hasarlanırlar. Böyle bir metabolik yaralanmadan 1-2 hafta sonra hasta sürdürülen vejatatif durum adı verilen uyku-uyanıklık siklusuna girer. Hidrensefalik bebekler gibi yeme, içme, gülme, ağlama, nesneleri gözle izleme gibi basit bazı davranışları yapabilir. Bu hareketler bilişsel komponentler içermezler çevreye verilen basit yanıtlara dayanır.          Bu durum beyin ölümünden ayırtedilmelidir. Beyin ölümünde hastalar, geri çekme bacağı oynatma gibi spinal seviyelerde yanıtlar verir (lazarus sendromu). Ekstremitelerin yüzün ve gözlerin amaçlı hareketi yoktur, duysal stimulusa beyin sapı refleks yanıtları ve solunum da yoktur. Postscript:komatöz hastanın muayenesi:

Düzenlemenin iki prensibi, komanın nedeninin saptanmasında önemlidir.     Birincisi,bilincin bozulması, hedefleri, talamus, hipotalamus yada her iki hemisfer olan ortabeynin ve üst ponsun paramedian kısmındaki 

çıkıcı uyanıklık sisteminin bozukluğunu gösterir.  

    Ikincisi, kranial sinirlerin disfonksiyonu, kranial sinirlerin yada nukleusların yada onları kontrol eden lokal internöron devrelerinin yaralanmasını gösterir. Kranial sinirler ve nukleuslar özel yerleşimlerde bulunduklarından, onların işlev bozukluklarıbeyin sapında yaralanmanın seviyesini gösterebilir.

Bilincin durumu, klinik olarak çevreye verilen yanıtlarla değerlendirlir. Bilinç iki temel yönden incelenebilir. Birincisi, bireysel uyanılabilirlik olarak tanımlanabilen bilincin seviyesi. Hastanın bilinci 

hafifçe depresse ise Letarjik denir, Hasta kolayca uyanabilir. Hasta tam olarak hiçbir şekilde uyanamıyorsa abandone, ne yapılırsa yapılsın uyku durumunda kalıyorsa stupor denir. Hasta uyarana amaçlı bir yanıt veremiyorsa komada denir.        İkincisi, bilincin içeriği, hastaqnın yanıtının uygunluğunun incelenmesidir.Akut multifokal yada yaygın biliç içeriğinin bozulmasına nörologlar ansefalopati psikiatristler ise akut organik beyin sendromu adını verirler. Kronik olursa demans adını alır. Delirum ise duysal bilginin kortikal işlenmesinde yaygın bozukluklarda uygun olmayan uyanıklık yada eksitasyona neden olur.        Bilincin kaybı, yapısal yada metabolik kaynaklı olabilir. TABLO 45-1

Serebral metabolizma maddelerinin kaybıHipoksiHipoglisemiGlobal iskemiMultifokal iskemi(emboli yada DIC)Serebral vaskülit nedeni ile oluşan multifokal iskemiNormal fizyolojinin düzenlememesiHipo yada hipernatremiHiperglisemi/hiperosmolariteHiperkalsemiHipermagnezemiDevam eden nçöbetNöbet sonrası durumHipotiroidizmKortizol azlığıToksinlerİlaçlarHypercarbiaKaraciğer  bozukluğuBöbrek bozukluğuSepsisMenenjit/ ansefalitSuparaknoit kanama

Dört fonksiyonel sistemin muayenesi yapğısal komanın nedeni hakkında önemli ip uçları verir.Solunum paternleri:Komatöz hastada ilk incelenecek sistem kardiyovasküler ve solunum sistemidir. Diffüz ön beyin hasarı olan fakat beyin sapı sağlam olan hastalarda Cheyne-stokes solunumu görülmesi tipiktir. Yaralanma pontin seviyelerde ise aralıklı apneler, ventrolateral medullanın daha altındaki bilateral lezyonlar apneye neden olurlar. Şekil 45-11Motor yanıtın ve uyanılabilirliğin seviyesi:Şekil 45-12Pupiller ışık yanıtı:Şekil 45-13 parasempatik pupil daraltıcı sistemŞekil 45-14 sempatik pupil genişletici sistemŞekil 45-15 pupiller yanıtlarGöz hareketleri:Göz harekatleri ile ilgili pekçok lif üst beyin sapından çıkıcı uyanıklık sistemi ile taşınır. Beyin sapının diffüz hasarlarında amaçlı yada spontan göz hareketleri yapılamaz. Buna rağmen, başın çevrilmesi, dış kulak yoluna sıcak soğuk uygulaması gibi vestibüler uyarılma ile uygun hareket sağlanabilir. Şekil 45-16Komatöz hastanın acil bakımı yaşam kurtarıcı olabilir. Komatöz hastanın tedavisi bu kitabın çok ötesinde bir durum olmasına rağmen hastanın acil muayenesinin tanıdaki önemi, hastalığın geleceği açısından çok önemlidir. Neden saptanıp hastanın nedene uygun tedavisi yaşam kurtarıcı olabilir. 

OTONOM SİNİR SİSTEMİ VE HİPOTALAMUSKorktuğumunda kalp hızımız ve solunumumuz hızlanır ve yüzeyelleşir, ağzımız kurur, kaslarımız gerginleşir, avuç içlerimiz terler, 

ve belki koşmak isteyebiliriz. Bu vücutsal değişikliklere otonom sinir sistemi aracılık eder. Otonom sinir sistemi kalp kası, düz kas ve dış salgı bezlerini kontrol eder.  Hipotalamus, iç ortamın sürdürülmesi olan hemostasizi sağlayacak vücutsal yanıtları düzenler. Hipotalamus, otonom sinir sistemi, endokrin sistem ve motivasyonla ilişkili nöral sistemle ilgilidir. Otonom sinir sistemi viseral ve büyük oranda istemsiz duysal ve motor sistemdir. Tüm viseral reflekslerin merkezi medulla spinalis yada beyin sapıdır. Tüm bu refleksler, beyin sapı, hipotalamus ve ön beyindeki santral otonomik kontrol çekirdeklerinde düzenlenmesine rağmen birkaç istisna dışında istemsizdir. 

Otonom  sinir sistemi üç temel bölümde incelenir:1.      sempatik2.    parasempatik3.    enterik

sempatik ve parasempatik sinir sistemleri düz kas, kalp kası ve dış salgı bezlerini innerve eder. Duysal lifler spinal yada kranial sinirler ile merkez sinir sistemine ulaşır. Motor yanıtlar pre ve post ganglionik nöronlarla ulaştırılır. Enterik bölüm daha çok otonomiye sahiptir. Merkezle minimal ilşkileri vardır. Sindirim reflekslerine aracılık eden duysal ve motor reflekslerden oluşur. 

Amerikan fizyolog Walter B. Cannon ilk defa sempatik ve parasempatik sistemlerin farklı fonksiyonlarından söz etmiştir. Parasempatik kısım, dinlenme ve sindirim, sempatik kısım ise acil durum reaksiyonlarını (savaş-yada uçuş reaksiyonları) düzenler. Acil durum karşısında iç ve dış ortam şartlarında ani değişiklikler oluşturulması gerekir. Deneysel olarak sempatik sinir sistemi ortadan kaldırılmış hayvanlar sadece ılık ortamda ve hertürlü stresten uzak tutularak yaşatılabilir. 

Bu iki sistem Cannon�un iddia ettiği gibi basitçe birbirinden ayrı değildir. Her iki sistemde de tonik bir aktivite vardır, birbirlerini etkileyebilirler ve pek çok davranışta somatik sistemle birlikte hareket edebilirler. 

İç ortamın sabitliği fikri ilk olarak Fransız fizyolog Claude Bernard tarafından ortaya atıldı. Daha sonra Cannon tarafından geliştirildi. Cannon 1932�de �The Wisdom Of the Body� adlı kitabında homeostatik mekanizmaların düzenlenmesinde bir anahtar olarak negatif feed back mekanizmaları açıkladı. Otonom sistemin hipotalamus tarafından kontrol edildiğini ve burada feed back mekanizmaların geçerliliğinden bahsetti. 

Otonom sinir sisteminin üç bölümünün her biri farklı bir anatomik düzenlenme gösterir.Otonom sinir sisteminin motor nöronları santral sinir sisteminin dışında bulunur.Şekil 49-1 somatik ve otonom motor yolların anatomik organizasyonu

Otonom sistemin visseral refleksleri düzenleyebilmek için mutlak duysal nöronlarıda bulunmaktadır. Ayrıca bazı duysal lifler medulla spinalise girerken aynı zamanda otonom ganglionlara da bir dal gönderirler. 

Sinaps bölgeleride somatik sistemden farklıdır. Otonom sistemde özelleşmiş ne pre nede post- sinaptik alanlar bulunmaz. Sinir uçlarında varikoziteler vardır. Bu alanlar sinirsel ileticilerin birikmesine ve gerektiğinde salınmasına aracılık eder. Bu yapılanma sayesinde az sayıda lif tüm organda diffüz aktivite sağlar.

Sempatik yollar torako-lumbal çıktıları medulla spinalisin yanında uzanan gangliona taşır.Preganglionik sempatik nöronların hücre gövdeleri ilk torakal ve son lumbar spinal segmentler arasında medulla spinaliste 

intermediolateral gri madde de bulunur. Nöronun bulunduğu yerden ön köklerle somatik sistemle beraber medulla spinalisi terk ederler, daha sonra (white myelinated rami) sempatik ganglion zincirine katılırlar. Sempatik ganglion zinciri daha rostral ve kaudale doğru uzanır. Preganglionik nöronların çoğu nispeten yavaş ileten küçük çaplı miyelinli liflerdir. Bir perganglionik nöron yaklaşık 10 postganglionik nöronla sinaps yapar. Post ganglionik nöronlar çoğunlukla miyelinsizdir. Gangliyonu gri myleinsiz rami ile terk ederler. 

Şekil 49-2Superior servikal gangliondaki nöronlar baştaki yapıları innerve ederler(carotis ile birlikte seyreder). Servikal ve üst torasik gangliondaki nöronlar kranial damarlar ter bezleri ve kıl folliküllerini ve baş ve gögüsteki viseral organların 

(göz yaşı ve tükrük bezleri, kalp, akciğerler ve kan damarları) innervasyonunu sağlarlar.Alt torasik ve lumbar paravertebral ganglionlarda bulunan nöronlar periferal kan damarları, ter bezleri ve pilomotor düz kasları 

innerve ederler.Bazı preganglionik nöronlar ise ganglionlardan sinaps yapmadan geçerler ve prevertebral ganglionlara (coeliac, superior ve 

inferior mezenterik ganlionlar) ulaşırlar. Buralardan çıkan post ganglionik nöronlar GİS organları ve pankreas, karaciğer, böbrekler ve genital organları innerve ederler. 

Bir başka preganlionik nöron grubu ise torasik splanik sinir içinde karın boşluğuna gider ve adrenal medullayı innerve eder. Adrenal medulla nöronları gelişimsel ve fonksiyonel olarak postganglionik sempatik nöronlardır. 

Parasempatik yollar sakral medulla spinaqlis ve beyin sapındaki nukleuslardan gelen çıktıları geniş yayılım gösteren ganlionlara taşırlar.

Parasempatik preganglionik nöron gövdeleri S2-4 segmentlerde ve beyin sapında bazı kranial nükleuslarda bulunur. Bu nöronların aksonları oldukça uzundur. Çünkü ganglionlar hedef organlara yakın olarak yerleşmişlerdir. 

Beyin sapındaki nukleuslarEdinger-Westphal (III)Superior ve inferior salivator nukleus (VII, IX)Dorsal vagal nukleus ve nukleus ambigus (X)III, VII, IX. Kranial sinirler  cliary, pyteriopalatine, submandibuler ve otik ganglionlara gider.Vagus siniri ile torasik ve abdominal hedeflere gider. Ventrolateral nukleus ambigus nöronları kardiak ganglionun temel 

parasempatik innervasyonunu sağlarlar ve kalp özefagus ve solunum sistemine ulaşırlar.Sakral segmentlerden çıkanlar pelvik sinirle pelvik ganglion pleksusuna ulaşırlar. Pelvik ganglion pleksusu, inen kolon, mesane, 

dış genital organları innerve eder.Parasempatik preganglionik nöronlar ortalama 3 postganlionik nöronla sinaps yaparlar (bazen 1:1). Şekil 49-3 sempatik parasempatik sistemEnterik sinir sistemi büyük oranda otonomdur.Enterik sinir sistemi gastrointestinal traktusun fonksiyonunu kontrol eder. Lokal duyu nöronu ve internöronlar ile motor 

nöronları kapsar. Barsak içeriğindeki kimyasal değişikliklere, barsak duvarının tansiyon değişikliklerine yanıt verir.  Enterik motor nöronlar, barsak düz kasını, lokal kan damarlarını, mukozanın sekresyonunu kontrol ederler. 

Gastrointestinal sistem boyunca 2 ganglion sistemi bulunur:Miyenterik (Auerbach)  motilite Submukoza (Meissner)  sekresyonŞekil 49-4 

Hem sempatik (para ve prevertebral ganlionlardan) hemde parasempatik(X, pelvik, splanik) sistemden girdiler almalarına rağmen göreceli olarak merkez sinir siteminden bağımsız çalışır.  Bu sinirlerden bağımsız olarakta enterik sistem normal fonksiyonu sağlayabilir.

Duysal girdiler değişik seviyelerde viseral reflekslere neden olurlar.        

Otonom sinir sistemi homeostasisi sağlamak için çok değişik duysal girdilere yanıt verir. Örneğin ağrılı bir uyaran lokal vazokonstürüksiyonu sağlayan sempatik nöronları uyarır. (olası kanamayı durdurmak). Aynı ağrılı uyaran spinotalamik yolla rostral ventrolateral medullaya ulaşır. Ve yaygın sempatik yanıta yol açar (kan basıncı ve kalp hızı artar)        Tüm afferent duysal sonlanmalar nukleus traktus solitariusta topografik bir düzenlenme gösterirler:Tat  anterioraGİS bilgisi intermediete

Kardiovasküler  koudomedialSolunum  kaudolateralNukleus traktus solitarius viserallerden gelen duysal bilgiyi  3 yolla taşır. 

       Bazı nöronlar direkt olarak preganglionik nöronları innerve ederek direkt olarak otonomik refleksleri tetiklerler.        Nukleusun diğer bazı nöronları lateral medüller retiküler formasyona projekte olurlar. Daha kompleks otonomik reflekslere 

katılırlar(kan basıncı, solunum ritmi, gibi)       Üçüncü grup nöron ise visseral duysal bilgiyi pons ve orta beyinden hipotalamus, amigdala ve serebral kortekse götüren bir 

network�e katılırlar. Bu network otonomik yanıtlarla beraber davranış paternlerinide bütünleştirir. Otonomik refleksler hem yavaş hemde hızlı visseral yanıtları üretir.Oküler refleksler:Otonom sinir sistemi gözün iki hareketini kontrol eder:

 pupilin açılması, lensin fokuslanması.

Pupil boyutları retinaya düşen ışığın miktarı ile ayarlanır. Superior servikal gangliondan gelen sempatik lifler, irisin dialtatör kaslarını innerve ederken parasempatik lifler sirküler pupili daraltan kasları ,innerve ederler.  Normalde daha fazla parasempatik, alarm durumunda daha fazla sempatik hakimiyeti vardır. Lensin fokuslanmasını sağlayan siliar kas parasempatik kontrol altındadır.Kardiovasküler refleksler:

Arteriel kan basıncı, kalpten çıkan kanın hızı ve kan damarlarının direnci ile saptanır. Sempatik sistem kalbi hızlandırır kasılmayı arttırır, parasempatik sistem ise kalbi yavaşlatır. Sempatik stimülasyon, periferal direnci ve kardiak çıktıyı arttırarak kan basıncını arttırır. Parasempatik uyarılma periferal direnç üzerinde az etkilidir. Parasempatik stimülasyonda bazı lokal vazodilatator yanıtlar oluşabilir. Bunlara NO aracılık eder. 

Oysa normal şartlar sempatik bir tonusla sağlanır. Sempatik aktivitenin arttırılması ile vazokonstürüksiyon, azaltılması ile vazodilatayon sağlanır. Sempatik vazokonstürüktör tonus rostral ventrolateral medulladaki adrenerjik nöronlardan kaynaklanır. Arcus aortikus ve sinus karotikusta bulunan baroreseptörlerin uyarılması ile nukleus traktus solitariusa gelen kan basıncı sinyallerinde bir artışa neden olur. Bu nöronlar caudal ventrolateral medulladaki aranöronları uyarır.  Bu aranöronlar tonik vazomotor nöronları inhibe ederken vagal kardiomotor nöronları inhibe eder. Sonuçta baroreseptör refleks ile hem arteriel kan basıncı hemde kalp hızı düşer. 

Nor epinefrin kalp hızını ve kasılma gücünü arttırır. Kasılma gücündeki artışı -adrenerjik reseptörler ve cAMP ikinci haberci sistemi ( L tipi Ca kanal akımlarında artış) ile gerçekleştirir. -adrenerjik reseptörler pacemaker dokuda ateşleme eşiğinide düşürürler, bu yüzden kalp hızı artar. Bu etkiler adrenal medulladan salınan adrenalin ile güçlendirilirler. 

ACh kardiositlerdeki muskarinik reseptörler üzerinden etkili olur. K iletiminin artaması, sinoatrial hücrelerde hiperpolarizasyona, atrioventriküler nodülde iletimin yavaşlamasına neden olur. Ayrıca eşiği yükselterek kalp hızını azaltır. ACh hücre içi cAMP miktarını azaltarak kasılma gücünüde (L-tipi Ca kanal akımında azalma) azalmaya neden olur. 

Şekil 49-5Pencere 49-1 bir kimyasal ileticinin ilk izolasyonuKimyasal ileticinin varlığı 19.yy başları J. Langley ve H. Dale1920 Otto Loewi kurbağa kalbi otonomik deneyleri:Loewi uzun geceler düşünerek şu deneyi planladı. 2 kurbağa kalbini izole edecek bunlardan birini vagustan bir kaç dakika uyaracak daha sonra bu kalbin içinde bulunduğu ringer solusyonunu alıp diğer kalbin bulunduğu ortama koyacak kalb atımında ve kasılma hızındaki azalmayı göstererek kimyasal ileticinin varlığını kanıtlamış olacaktı. Ve Loewi bu maddeye Vagusstoff adını verdi (daha sonra kimyasal olarak tanımlanan asetil kolin oldu)

Glanduler refleks:Nazal, lakrimal ve pekçok GIS bez parasempatik olarak stimüle edilir.. Tükrük bezleri mix innervasyona sahiptir. Sempatik 

uyarılma yüksek amilazlı koyu salyaya neden olurken parasempatik uyarılma bol sulusalyaya neden olur. Sempatik aktivite vazokonstürüksiyon nedeni ile genelde sekresyonu azaltırken parasempatik aktivite artışı lokal vazodilatasyon 

ile salgıyı arttırır. Ter bezleri bunun dışındadır. Sempatik liflerin çoğu kolinerjiltir fakat insanda ter bezlerinin pek çok sempatik lifi -adrenerjiktir. 

Gastrointestinal refleksler:Üst GIS (ağız mide arası) güçlü parasempatik (daha az sempatik) kontrol altındadır, daha aşağı bölümler enterik sistemin, 

otonom kontrolü altındadır. Örneğin peristaltik dalgalar, enterik sistemin kontrolü altındadır. Besinleri ağızdan anüs yönüne iterler. Lokal gerilmelerle oluşur. 

Peristaltizm sırasında parasempatik sinirler enterik nöronları nikotinik reseptörler ile uyarırlar fakat barsak düz kasını kasan muskarinik reseptörlerdir. Peristaltizmde gevşemeyi sağlayan aracının NO olduğu düşünülmektedir.

Ürogenital refleksler:Mesanenin boşalması parasempatik ve somatik kontrol altındadır. Parasempatik işeme refleksi oluşur.  Para sempatik sistem 

mesanede kasılmaya internal sfinkterde gevşemeye neden olur. Sempatik innervasyon daha çok duysal bilgi ile ilgilidir.  Mesane dolarken gevşemesini ve internal sfinkterin kasılmasını sağlar.  Ayrıca eksternal sfinkterin istemli innervasyonuda vardır. Bunların koordinasyonu ponsta Barrington nukleusu adı verilen bölgede yapılır. Her iki sfinkterin birlikte gevşemesi yapılarak işeme sağlanır.

Servikal yada torakal yaralanma ile pons ile  refleks merkezlerinin bağlantısı kesildiğinde işeme refleksi bozulmaz. Mesane çok dolunca işeme olmaz fakat tam boşalma sağlanmaz.

Seksüel reflekslerde benzer şekilde parasempatik hakimiyetinde oluşmaktadır. Fakat supraspinal katkılarda vardır. Kesi durumlarında ereksiyon gibi basit refleksler gerçekleşebilir. Otonomik nöronlar çeşitli kimyasal transmiterleri kullanırlar.Otonomik ganglion hücreleri hemde santral sinir sisteminden (preganglionik sinir terminalinden) hemde periferden (ganlionda sonlanan duysal sinir dalından) aldıkları inputları bütünleştirirler. Duysal liflerin çoğu miyelinsizdir ve Substance P ve CGRP gibi nöropeptidleri salabilir. Preganglionik lifler temelde sinirsel iletici olarak ACh ve NA salarlar.Ganglionik ileti hem hızlı hemde yavaş sinaptik potansiyelleri gerektirir.Preganglionik nörondan salınan ACh�ye postsinaptik nöronda nikotinik reseptörler ile hızlı EPSP(10-20 msn), yavaş EPSP (yarım saniye) yada IPSP ise muskarinik reseptörler ile oluşur. Yavaş EPSP Na ve Ca kanalları açıldığında yada M tipi K kanalı kapandığında oluşur. Yavaş inhibitör yanıt (IPSP) K kanallarının açılması ile oluşur.Şekil 49-6Peptidlerle daha yavaş potansiyeller oluşturulabilir. Bunlar 1 dakikaya kadar sürebilir. Soğuk kanlılarda bazı preganglionik nöronlarda ACh ile LHRH-benzeri peptid ile birlikte yerleşim görülmektedir. 

Yüksek frekanslı uyarım peptid salınımına neden olur ve uzun sonlanmalı EPSP oluşturur. M tipi K kanallarının kapanması, Ca ve Na kanallarının açılması ile oluşabilir. Bunlar otonom ganglionun uyarılabilirliğini bir süre için değiştirirler. Memelilerde aynı şekilde Substance P salınır. 

Noradrenalin ve Asetil kolin otonom sinir sisteminin temel ileticileridir.Postganglionik sempatik nöronlardan NA salınır.  5 temel tipte adrenerjik reseptörü vardır ve bunlar pek çok önemli ilacın hedefleridir.

Tablo 49-1ATP ve Adenozin güçlü ekstrasellüler etkilere sahiptir.

ATP, Na ile birlikte salınan bir kotransmiterdir ve P2 purinerjik reseptörleri aktifleyerek hızlı etkiler oluşturur. ATP�nin hidrolizi ile oluşan adenozin düz kas ve kalp kasında inhibitör etkileri ile NA�nin eksitatör etkilerinin zıttı olma eğilimindedir.

Pekçok farklı nöropeptid otonomik nöronlarda bulunur. Kolinerjik nöronlarda:      enkefalinler                Nörotensin                Somatostatin

Substance PNoradrenerjik nöronlarda: 

Nöropeptid YGalanin Dinorfin 

        Kolinerjik postganglionik sempatik nöronlar :                VIP                CGRP

Şekil 49-7Postganglionik parasempatik nöronlar ACH ile birlikte VIP bulundururlar. Bu madde güçlü vazodilatatör etkilidir.

Şekil 49-8Santral Otonomik Network Otonomik Fonksiyonu Koordine Eder.

Bu networkün anahtar komponenti nukleus traktus solitariustur. VII, IX ve X. kafa çiftlerinden bilgiyi alır ve otonomik fonksiyonu 2 yolla module eder:

1.      direkt basit viseral refleks yanıtlar için projeksiyonlar verir.2.    otonomik yanıtı endokrin ve davranışsal yanıtlarla integre eder.

Şekil 49-9Şekil 49-10Nukleus traktus solitariustan önbeyine viseral duysal bilgi parabrachial nukleus üzerinden iletilir. Bu tad ve diğer viseral duyulara eşlik 

eden davranışsal yanıtlarda önemlidir. Tadla ilgili şartlı refleks deneyleri bu çekirdeğin tahribinde bozulur.Periaquaduktal gri madde, N. traktus solitarius, parabrachial nukleus ve hipotalamustan bilgi alır ve medüller retiküler formasyona 

yollar.Amigdaloid kompleks, şartlı davranışsal yanıtların otonomik komponentlerinin düzenlenmesinde anahtar bir rol oynar. Davranışla ilgili 

talamus ve korteksten gelen girdilerlateral ve bazal çekirdeklere ulaşırken otonom sistem bilgileri santral nukleusa ulaşır.Talamususn visseral duysal alanları ve viseral duysal korteksin her ikiside viseral duysal afferentleri parabrachial nukleustan alır. 

Anterior insular kortekste iç organların topografik bir haritası vardır. En önde tad bulunurken GISve kardiyopulmıner sistem daha arkada yerleşmiştir. 

Hipotalamus otonomik ve endokrin fonksiyonu davranışla bütünleştirir.�Hipotalamus otonom sistemin başganglionudur.�Hipotalamusun uyarılması otonomik yanıtlara yol açar. Bu nedenle hipotalamus otonom bir bölge olarak düşünülmüştür. Fakat son 

çalışmalar, bunların üst merkezlerden hipotalamusa ve oradan aşağıya inen yolların aktivasyonu sonucu oluştuğunu düşündürmektedir. Modern çalışmalar hipotalamusun asıl bütünleştirici fonksiyon gördüğünü düşündürür.

Hipotalamus 5 temel fizyolojik ihtiyacın düzenlenmesinde bütünleştirici fonksiyon görür;1.      kan basıncı ve elektrolit kompozisyonunu düzenler ( su içme ve tuz iştahı ile osmolarite, vazomotor tonus ile kan basıncı)2.    Vücut ısısını düzenler (metabolik termogenez ve sıcağa yada soğuğa yanıt gibi davranışlar)3.    enerji metabolizmasını kontrol eder( metabolizma hızı, sindirim ve beslenmenin düzenlenmesi ile)4.    Hormonal kontrol, gebelik ve laktasyon yoluyla üremenin kontrolü5.    strese karşı acil yanıtları kontrol eder.

Hipotalamus bu temel yaşamsal süreçleri 3 temel mekanizma ile düzenler:1.      Tüm vücutla ilgili duysal bilgi hipotalamusa ulaşır. Ek olarakta lokal ısı, osmolarite, glukoz, Na, vs. maddelerde oluşan 

değişikliklere yanıt verebilen içsel duysal nöronlar vardır.2.    hipotalamus edindiği duysal bilgiyi ayarnoktası ile kıyaslar. Kan şekeri, Na, osmolarite ve hormon seviyeleri3.    Ayar noktasından sapmayı saptar ve endokrin, otonomik ve davranışsal yanıtlarla homeostazisi yeniden kurar

Tüm bu süreçler koordinasyonu sağlamaya çalışır.Örneğin: farklı vasküler yataklardaki kan akımının ayarlanması, termoregülasyon, sindirim, acil yanıtlar ve seksüel olaylarda önemlidir. Hipotalamus nukleuslarda özelleşmiş nöron grupları içerir.Hipotalamus çok küçük olmasına rağmen (1400g�lık beyinde 4 g) pek çok karmaşık yollar ve hücre grupları arasında yerleşmiştir. Hipotalamus 3 bölgeye ayrılabilri:

1.      anterior 2.    medial 3.    posterior.

Hipotalamusun optik kiasmanın üzerine uzanan anterior parçası peroptik alandır. Sirkadian pacemaker dahil(suprachiasmatic nucleus)preoptik nukleus fizyolojik ayarnoktalarından sapmaya karar vermek için gerekli olan değişik duysal bilgilerin koordine edildiği temel alandır. Preoptik alan kanbasıncı ve kompozisyonunu, vücut ısısını, pek çok hormonu ve üreme aktivitesini kontrol eder. 

Hipofiz sapının üzerinde uzanan medial kısım dorsomedial, ventromedial, paraventriküler, supra optikve arcuate nukleusları içerir. Paraventriküler nukleus, ön ve arka hipofiz bezinin nöroendokrin kontrolünü sağlayan hem magno hemde parvosellüler nöronları içerir. Ayrıca hem sempatik hemde parasempatik istemi innerve eden nöronları içerir. 3. ventrikülün duvarı boyunca uzanan arkuat ve periventriküler nukleuslar parvosellüler nöroendokrin nöronları içerirler. Supraoptiknukleus ayrıca magnosellüler nöronlarıda içerir.  

Ventromedial ve dorsomedial nukleuslar hipotalamus içinde ve periaquadukatl gri maddeye ulaşan lokal devreler oluştururlar. Büyüme, beslenme, gelişme ve üreme gibi kompleks integratif fonksiyonları kontrol ederler.

Son bölüm posterior hipotalamik alan üzerinde uzanan ve mamiller cismide içeren arka bölümdür. Hala fonksiyonu bilinmeyen mamiller nukleusa ek olarak uyku uyanıklığı düzenlemede önemli olan histaminerjik hücre gruplarını içeren tuberomamailler nukleusta bu alana dahildir.Şekil 49-11

Hipotalamusun temel nükleusları medial bölgede ve 2 temel bandın arasında bulunur. Massif longitüdinal bri yol olan Medial önbeyin bandı hipotalamusun alt ve üst merkezlerle bağlantısını sağlar. İkinci ve küçük bir band olan periventriküler lif sistemimedial hipotalamik çekirdeklerle periaquaduktal grimadde arasındaki bağlantıyı sağlar. Bu sistem basit sterotipik davranışlarda (seksüel aktivite sırasındaki postür) önemli olduğu düşünülmektedir. Periventriküler sistem parvosellüler nöroendokrin sistemede ve median eminensteki magnosellüler nöronlara aksonlarını uzatarak hipofizin (ön ve arka)kontrolüne katkıda bulunur.

Hipotalamus Endokrin Sistemi Kontrol Eder.Hipotalamus arka hipofiz bezinden genel dolaşıma saldığı nöroendokrin ürünlerle direkt, salgıladığı düzenleyici hormonlarla 

(lokal portal sistem) indirekt olarak kontrol eder. Şekil 49-12Magnosellüler nöronlar direkt olarak arka hipofiz bezinden oksitosin ve vazopressin salgılarlar.

Supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerde bulunan magnasellüler nöronlar nörohipofize(arka hipofize) projekte olurlar. Su dengesi ve süt salınımı ile ilgili bu nörohipofiz hormonları bu çekirdeklerdeki nöronlar tarafından sentezlenir ve genel dolaşıma verilir.

Şekil 49-13Sentezde önce bir prohormon sentezlenir. Daha sonro bundan oksitosin ve vazopresin oluşur. Vazopressin salan nöronlarda 

araürün olrak nörofizin oluşur. Oksitosin salanlarda daha farklı ürünler ortaya çıkar.Tablo 49-2

Parvasellüler nöronlar ön hipofiz hormonlarının salınımını düzenleyen peptidleri salgılarlar.1950�de ilk defa Geoffrey Harris ön hipofizin şndirekt olarak hipotalamus tarafından düzenlendiğini iddia etti. Hipofizialportal 

venleri gösterdi. Bu sistemin sinyali hipotalamustan hipofize taşıdığını iddia etti.1970�lerde sinyali taşıyan peptid hormonlar serisinin yapısı saptandı. Bu hormonlar, salgılatıcı ve inhibe edici olarak 2 sınıfa 

ayrıldı. Tablo 49-3

Tüm hipofizer hormonlar dan farlı olarak Prolaktin güçlü inhibitör kontrol altındadır. Hipofiz sapının enine kesisi adrenal korteks, tiroid, gonadlar ve büyümede yetersizlik fakat prolaktin salınımında artışla sonuçlanır.

Elektriksel kayıt yapılmamış olmasına rağmen hormonların pulsatil sekresyonu nedeni ile patlamalar tarzında ateşlemeler gösterdiklerine inanılır. Salınımda ayrıca diurnal ritimde gözlenir.

Salgılatıcı hormonların yapıldığı nöronlar, temel olarak 3. ventrikülün duvarında bulunurlar.GnRH  3 ventrikülün bazal parçasının ön tarafındaki nöronlarda yapılır.CRH, somatostatin, dopamin daha dorsalde ve paraventriküler nukleusun medial parçasındaKi nöronlarda yapılır.GRH, TRH, GnRH, dopamin  arkuat nukleusta periventriküler grimaddenin median eminense uzana kısmında yapılırlar.Median eminenste yoğun fenestralı bir kapiller bulunur. Bu hormonları alır ve hipofiz ön lopta yeni bir kapiller sistem 

oluşturarak, hormonların kısa yoldan ön hipofize ulaşmasını sağlar.

KANDEL 50EMOSYONEL DURUMLAR VE DUYGULAR        Duyguların kaynağı nedir?       Duygular beyinde nasıl eksprese edilir?    Emosyon (Duygu) Feeling (duygu)Emosyonel bir durumun başlıca 2 komponenti vardır:1) Fiziksel duyular               2) Bilinçli duygular(Kalbimizin çarptığını hissederiz ve korktuğumuzun farkına varırız)    Aradaki farkı vurgulamak için emosyon terimi daha çok sadece vücuttaki değişiklikleri ifade etmek için kullanılırken, feeling (duygu)

terimi bilinçli duygular için kullanılır.Emosyonel durumları açıklamaya çalışan teorilerGeleneksel görüş    19. yüzyılın sonlarına dek geçerliliğini koruyan geleneksel görüşe göre emosyonun oluşabilmesi ve ifade edilebilmesi için önce önemli

bir olay gerçekleşmelidir (Örneğin evde yangın çıkması gibi).  Bu olay serebral kortekste bilinçli bir emosyonel deneyim olan korkuyu yaratacak, bu da kalp, kan damarları, adrenal bezler ve ter bezleri gibi periferik organlarda değişikliklere neden olacaktır. Kısacası, geleneksel görüşe göre bilinçli bir emosyonel olay vücutta refleks otonomik yanıtlara neden olmaktadır.

James- Lange teorisi:    1884 yılında Amerikalı psikolog William James emosyonel değişikliklerin kognitif aktivite ile başladığını öne süren geleneksel görüşe

karşı çıkarak � Emosyon nedir ?� isimli makalesinde kendi görüşünü dile getirmiştir.    James, emosyona ait kognitif deneyimin, fizyolojik deneyime sekonder ortaya çıktığını iddia etmiştir. James� e göre tehlikeli bir

durum karşısında -örneğin yolumuza bir ayının çıktığını varsayalım- bu durumda bizde bilinçli duygu deneyimine yol açan şey ayının yaratmış olduğu korku değildir. Ayıdan kaçmaya başlayana dek korkuyu hissetmeyiz. İçgüdüsel olarak kaçmaya başlarız, bu sırada kalp ve solunum hızında artış gibi değişiklikler oluşur.

    Bu görüşten yola çıkarak James ve Danimarka� lı psikolog Carl Lange alternatif bir hipotez geliştirdiler. Bu hipoteze göre duygu durumu � yani bilinçli duygu deneyimi- korteksin fizyolojik durumumuzdaki değişiklikleri algılamasından sonra oluşmaktaydı. Bir yangın sırasında korkuya kapılırız çünkü korteksimiz kalp atışımızı, dizlerimizin titremesini ve avuçlarımızın terlemesi ile ilgili sinyalleri alır.

    James �ağladığımız için üzülürüz, vurduğumuz için kızarız, ürperdiğimiz için korkarız� demiştir. Kısacası bu görüşe göre duygular çevreden gelen bilgilere karşı oluşturulan kognitif yanıtlardır.

    James- Lange teorisini destekleyen bazı deneysel çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda objektif olarak birbirlerinden ayrılabilen duygular otonomik, endokrin ve istemli spesifik yanıtlarla korele edilebilmiştir. Ayrıca omurilik hasarı gelişen ve otonomik sinir sisteminden feedback alamayan hastalarda duyguların şiddetinde azalma gözlenmiştir.

    Ancak bu teori emosyonel davranışın bazı yönlerini açıklamakta yetersiz kalmıştır. Örneğin bir kişide fizyolojik değişikliklerin (reaksiyonların) yatışmasına rağmen emosyonel canlılığın devam etmesi, yine bazı emosyonel değişikliklerin vücutta fizyolojik değişiklik olmadan oluşması gibi.

    Bu teoriye karşı en güçlü karşılık 1920� lerde Walter B. Cannon� dan gelmiştir. Cannon� a göre yoğun emosyonel değişiklikler bir acil durum reaksiyonu olan �savaş ya da kaç� yanıtını ortaya çıkarmaktaydı. Cannon bu yanıtın otonom sinir sisteminin sempatik bölümü ile ortaya çıkarıldığını savunmaktaydı.

Emosyonel değişikliklerin oluşmasında hipotalamus ve diğer subkortikal yapıların önemi (Cannon- Bard teorisi)    Cannon ve Bard, emosyonel değişikliklerin düzenlenmesinde 2 subkortikal yapıyı, hipotalamus ve talamusu sorumlu tutmuşlardır.

Cannon ve Bard, serebral korteksleri uzaklaştırılmış kedilerde emosyonel yanıtların tam olarak devam ettiğini gözlemişler ve buna �sahte çoşku� (sham rage) adını vermişlerdir. Çünkü gözlenen bu yanıtlar, bilinçli bir deneyimin göstergesi olan samimi ve doğal çoşkudan farklı bir şekilde ortaya çıkmaktaydı.

    Sahte çoşkunun diğer bir özelliği de orta şiddetteki bir uyaranla (hafif bir temasla), bazen de kendiliğinden orataya çıkmasıydı. Uyaranın sona ermesiyle çabucak yatışması ise açıklanamayan bir başka özellikti.

    Bard, kedilerde yapmış olduğu progresif beyin kesitleri sonucunda koordine yanıtın kaybolduğunu göstermiştir (Şekil 50-3). A) ön beyin seviyesinden yapılan kesitB) Hipotalamus seviyesinden yapılan bir kesitC) Posterior hipotalamus seviyesinden yapılan bir kesitSchachter teorisi    Stanley Schachter ve sonrasında Antonio Damassio,  James ve Lange� in teorisini biraz yumuşatmışlar ve duyguların, çevreden gelen

belirsiz sinyallerin kognitif dönüşümleri olduğunu ileri sürmüşlerdir.     1960� larda Schachter, duyguların kortekste inşaa edildiğini vurgulamıştır. James ve Lange� in teorisinden farklı olarak, korteks

periferden gelen uyarıları spesifik duygulara dönüştürmekteydi.  Yani korteks, kişinin beklentileri ve sosyal durumu ile uyumlu olarak, çevreden gelen uyarılara karşı kognitif yanıtlar yaratmaktadır.

    Bir çalışmasında Schachter, gönüllü deneklere epinefrin enjekte etmiş, bu bireylerin bir kısmı epinefrinin yan etkilerinden haberdar edilmiştir. Ardından tüm denekler hoş ve hoş olmayan bazı uygulamalara maruz bırakılmışlardır. Epinefrinin yan etkilerinin anlatıldığı bireyler daha az kızgınlık veya memnuniyet göstermişlerdir. Schachter, bu durumun kişilerin hissettiklerinin ilaçtan kaynaklandığını düşünmeleri nedeniyle ortaya çıktığını ifade etmiştir. Diğer grup ise uygulamalar karşısında daha şiddetli kızgınlık veya memnuniyet göstermişlerdir.

Arnold teorisi    Magda Arnold, emosyonu kişi için yararlı veya zararlı bir durum karşısında bilinç dışı ortaya çıkan bir ürün olarak tanımlarken;

duyguyu (feeling) bunun bilinçli bir yansıması olarak tarif etmiştir.    Arnold� un bu görüşü duyguların nasıl ortaya çıktığı konusunda iyi bir açıklama getirmiştir:

                     Başlangıçta bilinç dışı bir durum söz konusu ikenUyaran    Eylem                                                    Periferal yanıtlar

                                                  Bilinçli deneyim    Duygular hangi düzeyde bilinçli veya bilinçsizdir ve ne zaman çevreden geri beslenir?

     Cannon� un yaptığı çalışmalar duygu durumu değişikliklerinde periferal yani otonomik komponentin hipotalamus; değerlendirmeye yönelik komponentin ise özellikle singulat ve prefrontal korteks olduğunu göstermiştir. Bu sistemlerin merkezinde ise amigdala

bulunmaktadır.    Nöral çalışmalar, bir uyaranın neden olduğu emosyonel değişikliğin bilinç dışı boyutunun, bilinçli

boyutundan daha önce ortaya çıktığını göstermiştir. Üstelik emosyonel değişikliklere yönelik bilinç dışı anıların nöral sistemlerde depolanması, bilinçli anılara göre farklı olmaktadır.

    Amigdalanın harab edilmesi durumunda bilinç dışı bir emosyonel yanıt oluşması engellenmektedir. Tersine bilinçli bellek ile ilişkili hipokampusun zarar görmesi halinde ise örneğin korkunun kognitif özelliklerinin ( korkuyu provake eden stimulusun tipi, korkunun hangi ortamlarda oluştuğu gibi) hatırlanması engellenmektedir.

    Bu çalışmalar belleğin bilinçli (eksplisit) ve bilinç dışı (implisit) olmak üzere 2 formunun olduğunu göstermiştir.

Otonomik ve somatik yanıtlarla ortaya çıkan emosyonel değişiklikler implisit belleği

bilinçli duygular                      ekspilisit belleği oluşturmaktadır.Hipotalamus emosyonel durumların ekspresyonunu düzenlemektedir      Hipotalamus emosyonun fizyolojik ekspresyonunu nasıl düzenler?

Bu soruyu şimdiki bilgilerimizden yola çıkarak, hipotalamusun özellikle beyin sapındaki etkileri sonucunda otonom sinir sistemi üzerinden gerçekleştiğini söyleyebiliriz.

    1932 de Stephen Ranson anestezi altındaki hayvanlara sterotaksik yöntemle hipotalamusa elektrod yerleştirmiş ve elektrodların uyarılmasıyla kalp hızı, kan basıncı ve GİS motilitesinde değişiklikler saptamıştır.

    1941 da Walter Hess, Ranson� un deneyini uyanık durumdaki kedilerde uygulamış ve hipotalamusun spesifik değişikliklere yol açabileceğini göstermiştir. Örneğin lateral hipotalamusun uyarılması kızgınlığı gösteren bazı otonomik ve somatik yanıtlara yol açmıştır (kan basıncında artma, tüylerde dikelme, pupillerde daralma, sırtın kamburlaşması).

    Bu sonuçlar bazı lezyon çalışmaları ile de desteklenmiştir. Örneğin; lateral hipotalamusun harabiyeti                        uysallaştırırken, mediyal hipotalamusun harabiyeti                       eksitasyon yaratmaktadır.

      Duyguların kortikal temsili    Emosyon ve duygu kortekste nasıl temsil edilir?

    1937 de James Papez, daha önce Paul Broca� nın tarif ettiği limbik lobu duygunun kortekste ifade edilmesinden sorumlu tutmuştur. Limbik korteks filogenetik açıdan serebral korteksin en eski bölümü

Limbik lobsingulat girus, parahipokampal girus, parahipokampal girusun içinde yer alan parahipokampal oluşumu

kapsamaktadır 

Limbik sistemin sınırları daha sonra Paul MacLean tarafından genişletilmiş ve hipotalamus, septal bölge, nükleus accumbens, orbitafrontal korteks ve amigdala da sisteme dahil edilmiştir.

 (Şekil 50-4 A).    Limbik sistemdeki tüm yapılar hipotalamusla karşılıklı yoğun bağlantılar gösterirler. Örneğin hipokampus

forniks aracılığı ile hipotalamusun mamiller cismi ile bağlantı kurarken, buradan ön talamik nükleuslara uzanan bir yol da (mamillotalamik traktus) bilginin singulat girusa aktarılmasını sağlar

(Şekil 50-5).Emosyon için önerilmiş nöronal devreler (James Papez ve Paul Mc Lean)    Duyguların limbik sistemde oluştuğunu destekleyen ipuçları ilk olarak 1939� da Henrich Klüver ve Paul Bucy

tarafından elde edilmiştir. Bu araştırmacılar, 2 taraflı temporal lobun (amigdala + hipokampus) uzaklaştırıldığı maymunlarda emosyonel davranışta önemli değşiklikler gözlemişlerdir. Ameliyat öncesi oldukça hırçın ve vahşi olan maymunlar ameliyat sonrasında uysallaşmışlardır. Bunun yanısıra uygun olmayan cisimleri ağızlarına götürmüşler ve seksüel davranışlarında artış olmuştur.

Amigdala Limbik Sistemin Özellikle Emosyonel Deneyimle İlgili Parçasıdır.    Amigdalanın elektriksel olarak uyarılması hayvanda korku ve endişe yaratır. Aksine amigdalanın harabiyeti

uysallaşmalarına yol açmaktadır. İzole amigdala harabiyeti insanda nadiren ortaya çıkar, ancak Urbach-Wiethe hastalığında amigdalanın Ca2+ depolamasına bağlı dejenerasyona uğramaktadır. Hastalık erken yaşlarda ortaya çıkarsa, bilateral amigdala harabiyeti nedeniyle bu hastalar diğer kişilerin duygularını belirten yüz ifadelerini anlamakta ve aralarındaki farkı tanımlamakta zorluk çekerler. Ancak aile bireylerinin fotoğraflarını tanımakta bir problemleri olmamaktadır.

    Bu sonuçlar anatomik olarak 2 farklı nöral sistemin olduğunu ortaya koymuştur:I)                 İnferotemporal kortekste yerleşmiş ve yüz tanımada önemli olan ekspilisit belleği içeren bölgeII)              Amigdalada yerleşmiş ve yüzdeki emosyonu anlamamızı sağlayan implisit belleği içeren bölge.    PET ve fMRI gibi gelişmiş yöntemler ile, farklı yüz ifadelerinin olduğu fotoğrafların deneklere gösterilmesi

halinde amigdaladaki yanıtlar incelenmiştir. Bu yüz ifadelerinden özellikle korku ve endişeli olanlar yanıtta artışa neden olurken, mutlu ifade yanıtta azalmaya neden olmuştur

(Şekil 50-6)Emosyonel yanıtlarda amigdalanın rolünü gösteren beyin görüntüleme çalışmasıÖğrenilmiş Emosyonel Yanıtlar Amigdalada İşlenir    Amigdala ~10 farklı nükleustan oluşan karmaşık bir yapıdır. Amigdala, doğumsal ve edinsel emosyonel

yanıtların oluşmasında aracılık yapar. En iyi çalışılmış örneklerden bir tanesi �klasik   şartlandırılmış korku� dur. Amigdalanın bazolateral kompleksinin bilateral lezyonu hayvanda öğrenilmiş korku yanıtında bozulmaya yol açamaktadır.

(Şekil 50-7). Klasik şartlandırılmış korku deneyi    Bu deneyde sesin bazolateral komplekse iletimi 2 yoldan olmaktadır:I)                 Direk ve hızlı olarak talamustaki odituar duyusal çekirdektenII)              İndirek  ve yavaş olarak korteksteki primer duyusal alanlardan    Özellikle korku durumu için talamustan amigdalaya ulaşan bilgiler önemlidir. Çünkü kısa latanslı bu bilgiler

özellikle acil ve tehlikeli durumlar için yararlı olabilen primitif emosyonel yanıtlara yol açarlar. Amigdala, emosyonun hem otonomik ekspresyonunu hem de kognitif deneyimini düzenler    Amigdala, bilinç dışı emosyonel durum ve bilinçli duyguların ifade edilmesinde önemlidir. Dolayısıyla

amigdalanın 2 projeksiyonu mevcuttur:1)    Otonomik yanıtın doğuşu amigdalanın hipotalamus ve otonomik sistemle yaptığı bağlantıların sonucudur. 2) Bilinçli duygular üzerindeki etkisi ise, singulat girus ve prefrontal kortekse yaptığı projeksiyonlar yoluyla

olmaktadır.    Amigdalanın nükleusları;

     lateral hipotalamus      beyin sapı

     hipokampus      talamus

     neokorteks ile karşılıklı bağlantı yapar.    Amigdalanın kullandığı yollar: 1) Stria terminalis       2) Ventral amigdalofugal pathway(Şekil 50-4B)    Santral nükleusun elektriksel uyarılması kalp atım hızını, kan basıncını ve solunum sayısını arttırır. Bu

nükleusun lezyonu otonomik değişiklikleri bloke eder (Şekil 50-9).    Santral nükleus aynı zamanda hipotalamusun paraventriküler çekirdeğine de projeksiyon yapar. Dolayısıyla

stres ve korku uyaranlarının yarattığı nöroendokrin yanıtlar da önemlidir.Frontal, Singulat ve Parahipokampal korteksin emosyonel davranıştaki rolü    Orbitofrontal korteksin elektriksel uyarılması;kan basıncında , pupil dilatasyonu, GİS hareketlerinde neden olur. Bu bölgenin harabiyeti hayvanda emosyonel yanıtları azaltır.     1935 de John Fulton ve Carlyle Jacobsen, şempanzede frontal korteksin uzaklaştırılmasının hayvanın

uysallaşmasına yol açtığını bildirmişlerdir. Ardından nöropsikiyatrist Egaz Moniz, ilk olarak bir insanda prefrontal lobotomi yapmıştır. Lobotominin erken sonuçları ümit verici görünmüştür. Çünkü hasta eskiye göre oldukça sakinleşmiştir. Ancak ileri dönemde epilepsi ve kişilik değişiklikleri gibi bazı komplikasyonlara neden olmuştur.

    Amigala ile neokorteks arasındaki karşılıklı bağlantılar emosyonel davranışın kognitif yönünü de anlamamıza yardım eder. Bir uyaran olmaksızın, sadece düşünerek ve hayal ederek bile bilinçli emosyonel duyguları harekete geçirmek mümkündür.

    Aynı zamanda, kortikal yapılar bilinçli düşünme yoluyla bazı emosyonel yanıtları baskılayabilir. Örneğin karanlıkta farkettiğimiz ayıya benzeyen bir gölgenin ayı olmadığını biliyorsak korkumuz yatışır.

    Frontal lobun ventral bölgesinde meydana gelen lezyonlar sosyal açıdan uygunsuz davranışların ortaya çıkmasına neden olabilir (Phineas Gage olgusu, frontal lob yaralanması)

Hipokampusun emosyondaki rolü    İlk bilgiler, emosyonel davranışın nöral kontrolünde ve özellikle hipotalamus ve serebral korteksin

koordinasyonunda hipokampusun çok önemli rolünün olabileceğini düşündürmüştür. Ancak insan ve hayvan çalışmaları koordine edici görevin amigdalaya ait olduğunu göstermiştir.

    Amigdala ve hipokampusun farklı rolleri 3 tip hastada gözlenmiştir. Bu hastalar ;1)    Amigdala lezyonlu2)    Hipokampus lezyonlu

1)    Amigdala + hipokampus lezyonluBu hastalara monokromatik (yeşil, mavi, sarı, kırmızı) slaytlar gösterilmiş, hemen ardından ürkütücü bir ses dinletilmiş ve otonomik yanıtlar kaydedilmiştir (kan basıncı). (Şartlandırılmış korku) Amigdala hasarı olan hastalarda şartlanma gözlenmemiş ve hastalar kaç tane slayt gösterildiğini ve kaç tanesinin sesle eşleştirldiğini doğru yanıtlamışlar. Hipokampus hasarı olan hastalar slayt ve yüksek ses eşleştirilmesine bağlı şartlanma olmuş ancak slaytlarla ilgili soruları doğru yanıtlayamamışlardır.  Amigdala + hipokampus hasarlı olan hastalarda ise şartlanma olmadığı gibi, soruları da doğru yanıtlayamamışlardır.Özetle;    Duyguların mental ve fiziksel komponentleri vardır    Hipotalamus ve limbik sistemler duyguların oluşumu ve ekspresyonu ile ilgili beyin bölgeleridir.    Hipotalamus ve limbik sistem arasında yoğun karşılıklı bağlantılar mevcuttur.    Amigdala, türe özgü ve türün korunmasına yönelik davranışlar için gerekli olan davranışsal, otonomik ve endokrin yanıtları koordine

eder.    Amigdala lezyonları emosyonel stres sırasında görülmesi beklenen otonomik ve davranışsal yanıtları azaltır. 

 KANDEL 51MOTİVASYON VE BAĞIMLILIK DURUMLARIMotivasyon: Davranışı başlatan, sürdüren ve yönlendiren nöronal ve fizyolojik faktörlerin tümünü kapsayan genel bir terimdir.Motivasyonel durumlar klasik olarak 2 tipte sınıflandırılır:1) Basit dürtüler ve iç ortamdaki fiziksel değişikliklerle ortaya çıkan daha karmaşık düzenleyici güçler2) Deneyimle elde edilen kişisel ve sosyal istekler          Dürtülerin 3 fonksiyonu vardır:

1)  Davranışı spesifik bir amaca yönlendirir veya uzaklaştırır2)  Davranışları amaca yönelik bir sıraya sokar 3)  Gereken durumlarda harekete geçmek üzere bireyi tetikte tutar          Dürtüsel durumlar özellikle nörobiyologlar tarafından yoğun olarak çalışılmış, vücut ısısının

düzenlenmesi, susama ve acıkma gibi olaylarla olan ilişkisi araştırılmıştır.          Dürtüsel durumları, makinelerin çalışmasını düzenleyen kontrol sistemlerine

(servomekanizma) benzetebiliriz. Henüz fizyolojik servomekanizmalar direkt olarak gösterilmemekle birlikte, böyle bir mekanizma homeostazın karmaşık düzenlenmesini anlamamıza yardım eder.

          Kontrol sistemi veya servomekanizma yaklaşımı vücut ısısının düzenlenmesi için kullanılmıştır. Ancak yine de beslenme, susama ve çiftleşme gibi internal uyaranın tam anlaşılamadığı ve ölçülemediği durumlar için kontrol sistemi yaklaşımı yetersiz kalmaktadır.

          Servomekanizmalar, içlerinde belirli sınırlar içinde kontrol edilebilen bir değişkeni barındırırlar

Feedback sinyali kontrollu değişkenin set-point� in (ayar noktası) altında veya üstünde olduğunu bildirirse hata sinyali oluşur

Hata sinyali mekanizmayı kontrol eden elementler (endokrin, davranışsal ve otonomik) üzerinde (+) veya (-) etki eder

Kontrollu değişken istenilen biçimde yeniden    oluşturulurŞekil 51-1. Homeostatik düzenlemelerin kontrol sistemi olarak analizi

Vücut ısısının düzenlenmesi, otonomik, endokrin ve kas-iskelet sistemi yanıtlarının entegrasyonunu gerektirir.          Vücut ısısının düzenlenmesinde, normal vücut ısısı sistemin set-point� ini  yapar. Isının düzenlenmesini kontrol eden birçok 

eleman hipotalamusta yer alır. Vücut ısısı ile ilgili bilgiler ise başlıca 2 kaynaktan gelir:a)   Tüm vücutta ( deri, omurilik, visseral organlar) yagın bir şekilde bulunan ısı reseptörleri b)   Hipotalamusta bulunan santral reseptörler

          Düşük ve yüksek ortam ısısını ölçebilen dedektörler anterior hipotalamusta bulunmaktadır. Buradaki reseptörler ateşleme hızları lokal temperatüre bağlı olan nöronlar olup, kanın ısısından etkilenmektedirler.

          Anterior hipotalamus temperatür değişikliklerine karşı duyarlı olmakla birlikte hipotalamusun diğer bölgeleri de ısı düzenlenmesinde görev yaparlar. Ancak temel olarak ;

Anterior hipotalamus                          ısının düşmesiniPosterior hipotalamus                         ısının yükselmesini düzenlemektedir.(Şekil 51-2): Isı korunumu ve kaybı ile ilgili hipotalamik bölgeler

          Anterior  hipotalamusun elektriksel olarak uyarılması;Ciltte damarların genişlemesineSoluk alıp verme hızında  artışa yol açar, vücut ısısı düşer.

          Posterior hipotalamusun elektriksel uyarılması;Tam tersi ayarlamalar ile vücut ısısını korumaya yönelik çalışır.          Hipotalamusta yapılan lezyon çalışmaları bu bölgenin ısı düzenlemedeki rolünü daha iyi

anlamamıza yardım etmiştir.  Anterior hipotalamus lezyonları             

kronik hipertermiye  posterior hipotalamus lezyonlarıoda sıcaklığında ise                                 soğuk ortamda ise   çok etkili değil                                 hipotermi gelişir                             

        (Homeostatik mekanizmalar bozulduğu için ısı

korunamamaktadır)          Hipotalamus aynı zamanda temperatür değişiklikleri sırasındaki endokrin yanıtları da kontrol

eder. Uzun süreli soğuğa maruz kalınması durumunda tiroksin salınımı artar, metabolizma hızı artar.

          Isı kontrol sistemlerinde ortaya çıkabilecek bir hata canlıyı bu hatayı minumuma indirecek hareketlere yönlendirir.

          Örneğin; sıcak bir ortamda yaşatılan sıçana bir düğmeye basması halinde serin hava alabileceği öğretilirse ortam normal sıcaklığında olduğu zaman hayvan bu hareketi yapmaz. Ancak anterior hipotalamus ılık su ile perfüze edilirse hayvan arka arkaya serinletici düğmeye basar.

          Periferal ve santral inputların hipotalamik integrasyonu bir deneyle gösterilmiştir. Hipotalamus ve çevrenin her ikisi birden ısıtılırsa sıçan düğmeye daha hızlı basmaktadır. Sıcak bir ortamda bulunan sıçanın hipotalamusu soğutulursa düğmeye basma sayısı azalmaktadır.

 (Şekil 51-3): Temperatür ile ilgili periferal ve santral bilgi hipotalamusta toplanır.          Lokal hipotalamik doku ısıtıldığı zaman ateşleme hızları artan nöronlara sıcağa duyarlı

nöronlar;          Lokal olarak soğutulduğunda ateşleme hızları artan nöronlara ise soğuğa duyarlı nöronlar

denir.          Sıcağa duyarlı nöronlar, lokal ısıtılmalarının yanısıra ciltte ve omurilikteki ısı artışına bağlı

olarak uyarılırlar. Soğuğa duyarlı nöronlar da bunun tam tersi davranırlar.          İnsanda temperatürün kontrolunda set-point  98.6 F (37 C) dır. (Diurnal değişiklik

göstermekle ve uykuda minumum düzeye inmekle beraber). Bu ayar noktası pirojen maddelerin varlığında değişebilir. Makrofajlarca sentezlenen IL-1 bir sistemik pirojen olup, kan �beyin bariyerinin zayıfladığı bir bölge olan preoptik alandan beyine girer ve ayar noktasını değiştirir.  Vücut ısısı yeni bir set-point� e ulaşılıncaya dek yükselir.

          Bunun aksine, hipotalamik preoptik alanların ön tarafında septal çekirdekleri içeren bölge ise antipiretik bölge olarak isimlendirilir. Bu bölge nörotransmiter olarak vazopressini kullanan nöronlarla innerve edilir. Ayrıca bu bölgeye vazopressin enjeksiyonu antipiretik ilaçların (aspirin, indometasin) etkilerine benzer etkiler ortaya çıkarması bu ilaçların bazı etkilerinin vazopressin üzerinden olduğunu düşündürmektedir.

Beslenme davranışını regüle eden mekanizmalar          Beslenme davranışı da temperatür düzenlemesi gibi bir kontrol sistemi olarak düşünülebilir.

Çünkü vücut ağırlığı da bir set- point ile düzenlenmektedir. Kişi yıllarca aynı kilosunu koruyabilir ve bazen besin alımındaki artış nedeniyle kiloda artış olması halinde feedback sinyaller ile besin alımı ve metabolizma tekrar kontrol altına alınır.

          Besin alımının kontrolu en iyi aç bırakılmış ya da zorla beslenen hayvanlarda gözlenebilir. (Şekil 51-4): Hayvanlar normal vücut ağırlığına sahip olabilmek için besin alımlarını düzenlerler.

Her iki durumda da hayvanlar normal kilolarına dönebilmek için besin alımını arttırır veya azaltırlar.

Besin alımının kontrolunda hipotalamusun rolü          Besin alımı hipotalamusun ventromediyal ve lateral bölgelerince kontrol edilir.          1942 de Hetherington  ve Ranson ventromediyal nükleusun (VMN) harabiyetinde hiperfaji ve

ciddi obesite geliştiğini göstermişlerdir. Tersine bilateral lateral hipotalamus lezyonlarında ise afaji ortaya çıkmakta ve hayvan zorla beslenmedikçe açlıktan ölmektedir. Yine VMN� un elektriksel stimülasyonu beslenmeyi suprese ederken, lateral hipotalamusun stimulasyonu beslenmeyi provake eder.

          Bu çalışmalar, hipotalamusun lateral bölgesinin yeme merkezi, mediyal bölgesinin de tokluk merkezi olarak yorumlanmasına yol açmıştır.

          Lateral ve mediyal hipotalamik lezyonların beslenme üzerindeki etkileri 3 faktörün etkisiyle ortaya çıkamaktadır:

1)   Duyusal bilgilerde değişiklik2)   Set-pointin değişmesi

  3) Dopaminerjik liflerin harabiyeti          Lateral hipotalamik lezyonlar trigeminal ve dopaminerjik liflerin de harabiyetine bağlı olarak

bazı duyusal ve motor bozukluklara yol açmaktadır. Bunun sonucu olarak tek taraflı bir lezyon (lateral hipotalamusta) karşı tarafta görme, koku alma ve somatik duyulara yönelik uyaranlara karşı yanıtları bozabilir. Duyusal yanıtlardaki değişiklik VMN lezyonlu hayvanlarda da ortaya çıkabilir. Bu hayvanlar lezyonu olmayan hayvanlara göre daha çok yerken, yemeğe acı tat veren bir maddenin eklenmesi halinde normal hayvanlara göre daha az yemeğe başlarlar (normal hayvanlara göre daha fazla tepki verirler).

          Hipotalamik lezyonlar sistemin set �point� ini değiştirebilirler. Lateral hipotalamusta lezyon oluşturulacak hayvanlar operasyon öncesinde aç bırakılırlarsa normalden daha fazla besin alırlar. Kontrol hayvanları (aç bırakılmayanlar) besin alımını azaltarak kilo kaybederler.

 (Şekil 51-5): Lateral hipotalamus lezyonları vücut ağırlığının set-point� ini değiştirebilirler.          Lateral hipotalamik lezyonlar substantia nigradan kaynaklanan ve striatuma uzanan

dopaminerjik liflerde de hasara yol açabilirler. Bu durumdaki hayvanlarda aşırı inhibisyon ve ölümcül afaji gelişebilir.

          Tek başına dopaminerjik nöronların harabiyeti veya lateral hipotalamus harabiyeti (Kainik asid gibi bir eksitotoksin ile) sonucu ortaya çıkan durum klasik lateral hipotalamus harabiyeti sonrasında ortaya çıkan durumdan daha hafiftir. Çünkü klasik sendromda hem fizyolojik feedback yollarını monitorize eden substrat hem de nöral sistemler bozulmuştur.

Besin alımının kısa ve uzun süreli düzenlenmesi          Organizmanın besin alımını düzenleyen mekanizmalar nelerdir?          Genel olarak kabul edilen görüş her öğünde yenilen besin miktarının kısa süreli ; vücut

ağırlığının ise uzun süreli mekanizmalarla düzenlendiğidir. (Şekil 51-6): Memelilerde enerji dengesini düzenleyen mekanizmalar          Günlük enerji tüketimi vücut kitlesi esas alındığı zaman oldukça sabittir. Besin alımının

azaltılması durumunda feedback mekanizmalar yeniden düzenlenerek yeni bir set point yaratılarak vücut ağırlığı sabitlenmeye çalışılır.

(Şekil 51-7): Günlük enerji tüketimi vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak ele alındığında sabit seyretmektedir.          Beslenme davranışını düzenleyen birçok humoral mekanizma gösterilmiştir. Örneğin

hipotalamusta kan glukoz düzeylerine duyarlı glukoreseptörler bulunmaktadır. Bu sistem özellikle kan şekerinin hızla düştüğü acil durumlardaki beslenme davranışını düzenlemektedir.

          Kısa süreli düzenlemede duodenumdan salgılanan kolesistokinin de rolü vardır. Bu peptid özellikle beyin sapı ve hipotalamik bölgelerle ilişkili visseral afferentleri etkileyerek doygunluk üzerinde etkili olur. Düşük dozlardaki kolesitokinin lateral hipotalamusa enjeksiyonu besin alımını inhibe etmektedir.

Besin alımını kontrol eden spesifik genler          Ob geni, besin alımının uzun süreli kontrolunda önemli role sahiptir. Ob geninin ürünü olan

leptin yağ hücrelerinde eksprese edilir ve kana verilerek yağ depolarının durumu hakkında hipotalamusu bilgilendirir.

          Leptin iştahı baskılayarak ve metabolik hızı arttırarak ağırlık kaybına neden olur. Fizyologlar uzun süredir enerji tüketiminin ve vücut ağırlığını yıllar boyunca + % 1� lik bir sapma ile yürüten bir feedback mekanizmayı biliyorlardı. Leptinin bulunması  bu mekanizmada kritik bir bağlantı görevinin olduğunu da ortaya koymuştur.

          Sıçanda yağ kitlesinin uzaklaştırılması halinde hayvanın günlük besin alımı yağ depoları normale dönünceye dek artmaktadır.

          Dolaşım sistemini paylaşan iki hayvandan (parabiyotik deneyler) bir tanesi yediği yemek miktarını azaltınca diğeri de kilo kaybetmektedir. Tersine hayvanlardan bir tanesinde VMN harabiyeti oluşturulunca obezite gelişmekte, diğer hayvan ise besin alımını azaltmakta ve kilo kaybetmektedir. Bu deneyler dolaşımda var olan ve beslenme davranışını etkileyen hormon (faktör) benzeri maddelerin varlığını düşündürmüştür.

          Leptin kendi reseptörlerine bağlanarak etkili olduğundan reseptör düzeyindeki mutasyoları da yağ dokularının düzenlenmesini bozabilir. db/db olan sıçanlara (leptin reseptörlerinde mutasyon) leptin enjeksiyonu tabloyu düzeltememektedir.

          Leptin beslenme davranışında nasıl bir değişikliğe neden olmaktadır?          Çalışmalar leptinin bazı etkilerinin Nöropeptid Y (NPY) üzerinden ortaya çıktığını göstermiştir.

NPY arkuat nükleustan salgılanan bir nöropeptid olup beslenme davranışını düzenler. NPY� nin kronik uygulaması hiperfaji, obesite ve GH üretiminde azalmaya yol açar.

          Arkuat nükleusta leptin reseptörleri saptanmış olup leptinin bu reseptörlere bağlanarak NPY sentezini inhibe ettiği düşünülmektedir.

Su içme davranışı doku osmolalitesi ve vaskuler tonus ile düzenlenir.          Hipotalamus vücut su dengesini Antidiüretik Hormon (ADH) ile düzenler. Su içme davranışının

da düzenlendiği yer hipotalamustur. Besin alımından farklı olarak minumun gereksinimin karşılandığı sürece alınan su miktarının çok önemi yoktur. Geniş sınırlar göz önüne alındığında ise alınan aşırı miktarlardaki sıvı böbrekler tarafından atılıma uğrar.

          Su alımı başlıca doku osmolalitesi ve vaskuler volüm ile kontrol edilir. Bu iki değişkenle ilgili sinyaller periferal reseptörlerden kaynaklanan afferent lifler veya beyindeki reseptörler üzerine etkili humoral faktörler aracılığı ile iletilir.

          İntrasellüler kompartmanın sıvı miktarı ekstrasellüler kompartmanın ~ 2 katıdır. Kompartmanlar arası bu denge başlıca sodyum iyonu ile sağlanır. Bu nedenle sodyum susamanın düzenlenmesinde anahtar rolü üstlenmektedir.

           Su ihtiyacının düzenlenmesi için gerekli feedback sinyaller birçok dokudan kaynaklanmaktadır. Ozmotik uyaranlar özellikle hipotalamustaki nöronlarda bulunan osmoreseptörler üzerinde etkili olurlar.

           Düşük kan volümü ve sodyum düzeylerini düşüren diğer nedenler böbreklerden renin salgısını uyarırlar. Renin bir proteolitik enzim olup anjiotensinojen üzerine etkilidir.

Plazma anjiotensinojeniAnjiotensin I

Anjiyotensin II          Anjiyotensin II vazokonstriksiyon, aldosteron ve vazopressin salınımını arttırma gibi etkileri ile su kaybını kompanze eder.          Anjiyotensinin su içme davranışına neden olabilmesi için kan beyin bariyerini geçmesi gereklidir. Subfornikal organ 3. Ventriküle doğru uzanan küçük bir nöronal

yapı olup uygun kapiller yapıya sahiptir.  Bu bölge kandaki düşük anjiyotensin düzeylerine duyarlıdır. Bu bilgi preoptik alana bir nöral pathway ile taşınır.

          Preoptik alan tüm vücutta yaygın olarak bulunan baroreseptörlerden de gerekli bilgileri almaktadır. Aynı bilgiler paraventriküler nükleusa da iletilir ve vazopressin salgısına yol açarak suyun tutulumunu sağlar.

Motivasyonel durumların düzenlenmesi          Motivasyonel durumlar sadece dokuların fizyolojik açıkları nedeniyle ortaya çıkmaz. Örneğin

seksüel yanıtlar ve seksüel arzular dokulardaki spesifik bir maddenin eksikliğine bağlı olarak çıkmamaktadır.

          Motivasyonel durumları düzenleyen başlıca 3 faktör; ekolojik sınırlamalar, Sezgisel mekanizmalar, hedonik (hazza ait) faktörler

Ekolojik sınırlamalar    Ekolojik koşullar her hayvan türü için en uygun beslenme biçimini belirlemektedir. Beslenme davranışında besinin bulunması için

harcanan çaba ve zaman belirleyici faktörlerdir. Örneğin etoburlarda gözlenen hızlı yeme davranışı hayvanın yiyeceğini paylaşmak istememesinin bir göstergesi olabilir.

Sezgisel mekanizmalar          Homeostatik mekanizmalar �intrensek sirkadiyan saat� ile regüle edilmektedir.  24 saat

boyunca tekrarlanan bir sinyal için sirkadiyan ritm 24 saat devam eder (Örneğin aydınlık-karanlık siklusu).

       Hemen her homeostatik fonksiyon için bir sirkadiyan ritm söz konusudur. Ritmlerin koordinasyonu ise hipotalamustaki Suprakiazmatik nükleus tarafından yürütülür.

       Suprakiazmatik nükleusunda lezyon yaratılan hayvanlarda kortikosteron salınımı, beslenme, su içme, lokomotor aktivite gibi birçok fonksiyonda var olan 24 saatlik ritm bozulur.

Hedonic (haz veren) faktörler           Haz  duygusu insanda motivasyonun en belirleyici faktörlerinden bir tanesidir. İnsanlar, bazen

daha fazla zevk duyabilmek uğruna o anki ihtiyaçlarını erteleyebilirler (akşam yemeğinden daha fazla keyif alabilmek için öğle yemeğini atlamak gibi)  veya başka bir ihtiyacını tatmin edebilmek için zevk aldığı bir şeyden vazgeçebilir (çekici görünmek için diet yapmak gibi).

          Haz subjektif bir kavram olduğu için hayvanlarda çalışılması güçtür. Ancak insanlardakine benzer olarak hayvanlara da örneğin çikolata, salam gibi yiyecekler verildiği zaman yedikleri besinin miktarı normal zamana göre daha fazla olmaktadır.

Box 51-1Kokain arzusu kokain kullanımını anımsatan çevresel uyaranlarla ortaya çıkarılabilir.          1954 yılında James Olds ve Peter Milner hipotalamus ve ilgili bölgelerin elektriksel

stimülasyonunun hayvanda hoşa giden (ödül) durumlara yol açtığını göstermişler. Bu çalışma motivasyonun ortaya çıkışı hakkında önemli ip uçları sağlamıştır.

          Ödül merkezleri başlıca mediyal ön beyin demeti boyunca, özellikle hipotalamusun lateral ve ventromediyal çekirdeklerinde bulunur.

          İnsanda dopaminerjik nöronlar substantia nigra ile ventral tegmental alan arasında yer almaktadır.

S. nigradan kaynaklanan                tegmental alandan nöronlar                                   kaynaklananlar                                                                               

nigrostriatal pathwayi,            mesokortikolimbik proj.Ventral tegmental alandan çıkan nöronlar aksonlarını n. accumbens, striatum ve frontal kortekse yollarlar. Bu 3

bölgenin motivasyonda rolünün olduğu düşünülmektedir.   yaparlar.

          Hayvanın kendi kendini elektriksel olarak uyarması dopaminerjik nöronları aktive eder ve dopamin salınımını arttırır.  Haloperidol gibi reseptör blokerleri, intakraniyal kendi kendi uyarma ve yiyecek alımı ile ortaya çıkan ödüllenmeyi azaltmaktaır. Bu nedenle dopaminin özellikle limbik bölgede pekiştirme mekanizmalarından sorumlu olduğunu söyleyebiliriz.

          Dopaminerjik nöronların ödüle bağımlı öğrenmeden sorumlu olduğunu gösteren bazı çalışmalar yapılmıştır. Dopamin aynı zamanda duyusal ve motor koordinasyon da sorumludur. Dopaminin selektif olarak bu bölgelerdeki blokajı dokunma ve koku alma ile ilgili uyaranlara karşı yanıtları bozduğu gibi motor koordinasyonu da etkilemektedir.

          Maymunlarda yapılan bir çalışmada iştah açan yiyeceklerin (örn. Meyve suyu) sunulması halinde dopaminerjik nöronlarda kısa süreli fazik patlamalar şeklinde aktivite değişikliklerine neden olduğu gösterilmiştir. Ancak örneğin ağıza damlatılan tuzlu su gibi cazip olmayan bir uyaran halinde bu aktivite gözlenmemiştir.

          Aynı deneyde maymuna sunulan ödül yiyeceğin hemen arkasına görsel veya işitsel bir başka uyaran eklendiğinde ise dopaminerjik nöronlardaki ateşlenme yanıtı ödülü elde ettiği andan

eşleştirilmiş uyarıyı aldığı ana  taşınmıştır.  Bu sonuçlar dopaminerjik nöronların dışarıdan gelecek ödüle karşı beklentilerimizi de belirlediğini göstermektedir.

İlaç kullanımı beyinde salınan dopamin düzeylerini arttırmaktadır          Kokain, amfetamin, opiyatlar ve nikotin pozitif pekiştirici ajanlardır. Deney hayvanlarındaki

çalışmalar hayvanın bir düzenek yardımı ile kendi kendine amfetamin gibi bağımlılık yapan bir ajanı intravenöz veya mikrokanül yardımıyla direkt beyin bölgesine uygulayabileceğini göstermiştir. İlaçların deney hayvanlarındaki pozitif pekiştirici etkileri insanda da gösterilmiştir.

          İlaçlar elektriksel olarak kendi kendi uyarma sırasında ortaya çıkan hazzı arttırmaktadır. (Şekil 51-9): Kokain ve nikotin beyinde kendi kendine uyarılmanın oranını etkiler.          Psikoaktif ilaçlar ventral tegmental alanlardan salınan dopamin düzeylerini de arttırmaktadır. 

Kokain ve amfetamin ise dopamin transporteini bloke ederek dopamin düzeylerinde artışa neden olurlar.

          Marc Caron ve ark. dopamin transporterini kodlayan geni bozarak elde ettikleri homozigot farelere sistemik olarak kokain ve amfetamin verdiklerinde davranışsal olarak bir aktivite artışı olmadığını bildirmişlerdir. 

          Çok yaygın olarak kullanılan nikotin de mesokortikolimbik pathwayda dopamin salınımını arttırır.

Şekil 51-10: Sıçan beyninde ödül merkezi    Elektriksel olarak kendi kendine uyarılma sırasında non dopaminerjik mediyal ön beyin

demetleri direkt olarak uyarılır. Bu nöronlar orta beyine projekte olurlar ve dopaminerjik nöronları uyarırlar. Burada dopaminerjik sistemin dolaylı yoldan uyarılması söz konusudur.

    Diğer taraftan opiyatlar, Etanol, Barbitürat gibi maddeler Ventral tegmental alanda GABA� erjik nöronları inhibe ederek dopaminerjik nöronların supresyonunu ortadan kaldırırlar.

           İlaç kullanma alışkanlığı sadece ilaç kullanımına bağlı (+) pekiştirme ve öfori duygusunun

ortaya çıkması ile oluşmaz. Tolerans ve bağımlılık gibi 2 önemli özellik alışkanlığın ortaya çıkışında önemlidir.

          Tolerans; ilacın kullanılan dozuna adaptasyon gelişmesi nedeniyle aynı öforik etkinin ortaya çıkması ilaç dozunun arttırılmasıdır.

          Bağımlılık; ilacın uzaklaştırılmasına bağlı olarak özellikle visseral yapılarda bazı istenmeyen belirtilerin ortaya çıkmasıdır (bulantı).

          Sonuçta madde bağımlılığı sadece o maddenin vermiş olduğu öfori nedeniyle değil aynı zamanda yoksunluğunun yarattığı kötü etkilerden uzaklaşmak nedeniyle de ortaya çıkabilir.

THE INDUCTION AND PATTERNING OF THE NERVOUS SYSTEMThomas M. JessellJoshua R. Sanes    Vertebrat sinir sisteminin farklı fonksiyonları çeşitli sinir hücre tipleri arasında belli bağlantıların şekillenmesine bağlıdır. Bu bağlantılar birkaç basamakta şekillenir: 

      İlk olarak ektodermal hücrelerden proliferasyonla nöral plak oluşur, immature nöron ve glia hücrelerinin kaynağıdır.İmmatur nöronlar daha sonra proliferasyon zonundan final pozisyonlarına doğru göç eder ve aksonları hedef hücrelere uzanır. Büyüyen akson  ve hedef hücre arasındaki bağlantı formasyonu daha sonra selektif sinaps formasyonunu başlatır. Bazı sinaptik bağlantılar güçlenirken diğerleri kaybolur. Bu gelişimsel program nöral hücre tiplerinde ve bağlantılarında büyük bir çeşitlilikle son bulur. Sinir hücrelerinin farklanmasındaki temel prensipler diğer gelişimsel basamaklarına benzerdir.   

Nöral gelişimi yönlendiren mekanizmaların çoğu değişik organizmalarda korunmuştur. Gerçekten de, vertebratlarda nöral gelişimin moleküler temeli hakkında öğrendiklerimizin çoğu meyve sineği Drosophila melanogaster ve nematode solucan Caenorhabditis elegans gibi genetik analizleri ortaya konulan organizmalardan elde edilen sonuçlardan çıkarılır. Bu bölümde esas olarak vertebrat sinir sistemi gelişimine ilişkin prensipler, erken dönem sinir sistemi gelişiminde hücre tiplerinin oluşumunu düzenleyen ilk sinyal olayları tartışılmaktadır. ► Sinir sistemi tümüyle ektodermden meydana gelir Sinir sistemi embriyogenesisin döneminde gelişmeye başlar, öncelikle üç esas hücre (germ) tabakası oluşmuştur:En içte yer alan tabaka endoderm: barsak ,akciğer,karaciğer; ortada mezoderm: bağ dokusu, kas, vasküler sistem; endışta ektoderm: santral ve periferik sinir sisteminin major dokularını meydana getirir.  Gastrula döneminde embriyonun dorsal orta hattı boyunca ektodermal hücreler nöral plak şekline dönüşür, columnar epitelyum oluşur, daha sonra nöral ve glial hücreler türevlenir. (F:1). Nöral plak dışında kalan ektoderm ise tabaka nöral program farklanmasının devamında başarısızlık göstererek derinin epidermisini meydana getirmektedir. Nöral plak oluşumundan hemen sonra tübüler bir yapı şeklinde kıvrılmaya başlar, nöral tüp adını alır, bu olaya da nörulasyon adı verilir. (F-1) Nöral tüp kaudal bölgesi spinal cord�u meydana getirirken rostral parçası beyni oluşturur.Nöral gelişimin bu erken döneminde hücreler hızla bölünür. Nöral tüp uzunluğu boyunca hücre proliferasyonun derecesi aynı değildir, matur santral sinir sisteminde çeşitli özelleşmiş bölgeler oluşur. Nöral tüp rostral parçasındaki hücrelerin proliferasyonu ile üç beyin vezikülü oluşur: Ön beyin � Prosencephalon, orta beyin � Mesencephalon, arka beyin � Rhombencephalon.  (F:2) Gelişimin bu erken dönemindeki üç veziküllü evrede iki kıvrım görülür: cervical flexure: m. spinalis ve rhombencephalon arasında, cephalic flexure: rhomb. ve mesenc. arasında . Daha sonra pontin flexure 3. bir flexure olarak belirir. Servikal ve pontin flexure sonunda düzleşir ancak sefalik fleksur gelişim boyunca belirgindir. Daha sonraki gelişim döneminde primer embriyonik veziküllerin ikisi bir kez daha bölünür. (Tablo: 1) ►Nöral hücre farklanmasını indüktiv sinyaller kontrol eder.Nöral doku formasyonunu oluşturmak üzere ektoderm hücrelerinde farklanmayı başlatan hangi faktörler belirtilmiştir? Sinir sisteminde farklanma , diğer organlardaki gibi, hücrelere özgü spesifik genlerin ekspresyonu (ifadesi) ile kompleks bir program sonucudur. Genlerin ifade edildiği bir hücrede iki büyük faktör tanımlanır:

1.grup  başka hücrelerden gelen sinyal molekülleri, indükleyici faktörler. Bu faktörler serbestçe diffüze olabilir, böylece uzun bir alana etkili olabilir veya hücre yüzeyinde lokal etkili olabilir. Embriyoda farklı durumlarda hücrelerde farklı indüktör faktörler gösterildiğinden erken gelişim dönemindeki bir hücrenin kaderini belirleyen kritik önem taşır.

2.grup   faktör aktive edilen veya uyarılan hücrelerde bulunan moleküllerdir. Yüzey reseptörlerini içeren bu moleküller indüktör faktörlere aracılık ederler. Bu reseptörlerin aktivasyonu daha sonra transkripsiyon faktörlerin aktivitesini  module eder ve hücreye özgü fonksiyonları yerine getiren proteinleri kodlayan gen ekspresyonunu düzenler. Hücrenin induktiv sinyallere yanıtı competence, belli reseptörlerin varlığına, transdüksiyon moleküllerine ve eksprese edilen transkripsiyon faktörlerine bağlıdır.

Böylece bir hücrenin kaderi kısmen sinyallerle kısmen de kendi gelişim hikayesinin bir sonucu olarak eksprese edilen gen profiliyle belirlenir . Sinir sisteminde bulunan çok sayıdaki hücre tipinin oluşum mekanizmasının anlaşılmasındaki anahtar, nöral plak formasyonunu tetikleyen hücrelerarası sinyaller ve hücre içi mekanizmada bulunmaktadır.  ◆Nöral plak komşu mezodermden sinyallerle indüklenirSinir sisteminin nonnöronal hücrelerden gelen sinyallerle indüklendiğinin ilk kanıtı: 1924�te Hans Spemann ve Hilde Mangold, amfibi embriyolarında ektodermden nöral plak farklanmasını �organize edici bölge� olarak tanımlanan özelleşmiş bir grup hücre tarafından salınan sinyallere bağlı olduğu konusunda temel bir buluş yaptı. S ve M gastrulasyonda transplante edilen hücrelerin normal gelişim programını takip ettiğini aksial mezodermin ve notokordun oluştuğunu gösterdi. Sonuçta transplante edilen hücreler konak ektoderm hücrelerinin kaderinde dramatik bir değişikliğe neden olmuştu. Konak embriyoda gerçek bir sinir sistemi içeren bir dublike vücut ekseni şekillendi. Sadece organize edici bölgedeki hücreler bu etkiye sahipti, erken gastruladaki diğer bölgelerin 2. bir vücut ekseni oluşumunu indüklemediği görüldü. (F:3)   ►Nöral indüksiyon Bone Morfogenetik Protein (BMP) sinyallerinin inhibisyonuna yol açar.Kurbağa Xenopus leavis embriyosundaki son çalışmalar nöral indüksiyonu anlamamıza büyük katkısı oldu.  İlk bulgu sürpriz bir şekilde nöral farklanmadaki potansiyelin aslında ektodermdeki default stage- kusurlu evre durumuydu ve basit bir deneyle gösterildi. Ektodermden birkaç hücre çıkarıldığında (herhangi bir hücreler arası haberleşme önleniyor) ve herhangi bir faktör eklenmeksizin kültürü yapıldığında tek tek bu hücrelerin nöral

dokuya şekillendiği görüldü. Bu incelemeyle embriyoda nöral farklanmaya giden ektodermal hücrelerin kapasitesi komşu hücreler arasındaki sinyal ileti haberleşme ile baskılanıyordu.  Bu baskılayıcı sinyalin mediatörleri TGF alt sınıfı BMP ile ilgili proteinlerdir. BMP sinyalinin bloke edilmesi nöral farklanmada tetik mekanizmayı oluşturmaktadır. Tersine BMP sinyali ektodermin epidermise farklanmasını sağlar. Bu bulgularla organize edici bölgeden indüktiv sinyal , BMP sinyalinin bloke edilmesi ile nöral dokuyu indükleme olasılığı ortaya çıkarıldı.Organize edici bölgedeki hücrelerde bulunan follistatin, noggin, chordin 3 salınan proteinin gösterilmesi bu fikri direk olarak desteklemiştir. (F: 4)  BMP sinyalinin inhibisyonu ile tetiklenen nöral plak hücrelerinin farklanması Sox gen ailesinin transkripsiyon faktörlerinin expresyonuna yol açar. Uyarılan nöral plak hücrelerinin kaderi iki sinyal sistemi ile kontrol edilir: böylece nöral tübün dorsoventral ve anteroposterior ekseni boyunca nöral plak oluşumu kontrol edilir.  ► Nöral plak komşu nonnöronal hücrelerden gelen sinyallerle dorsoventral ekseni boyunca şekillenir.     Medulla spinalis gelişiminde erken dönemde nöral tübün dorsoventral ekseni boyunca farklı pozisyonlarda farklı hücreler oluşmaktadır. Nöral tüp ventralinde orta hatta glial hücreler taban plağını oluşturur. (F:5A). Motor nöronlar taban plağının lateralinde gelişir ve ara nöronlar motor nöronlara dorsalde uzanırlar. Nöral tübün dorsal yarımında ise başlıca iki tip hücre topluluğu şekillenir: Nöral krista hücreleri periferik sinir sisteminin oluşumunda rol oynar, orta hattaki tavan plağı hücreleri ise özelleşmiş glial hücrelerdir. Daha sonraki dönemde ise dorsal duyu internöron sınıfına farklanır. Bütün bu hücrelerin kimliği ve dorsoventral pozisyonları nasıl belirlenmektedir?►Nonnöronal hücrelerVentrali nöral plak altında notokorddan;Dorsali nöral plak lateral kenarlarında epidermal ektodermdengelen sinyallerle kontrol ediliyor.(F:5B) 

 

►Ventral nöral tüp notokord ve taban plağından salgılanan Sonic Hedgehog tarafından şekillenir. Organize edici bölgedeki mezodermal hücreler ve sonra notokord iki tip sinyal uyarı meydana getirir: Lokal etkili sinyal, nöral plak orta hattında uzanan taban plağı formasyonunu uyarır. Uzun mesafeli sinyal hem motor hem de ventral internöronların farklanmasını uyarır. Notokordun kısa ve uzun sinyal aktivitesi aynı proteinle mediate edilir: Sonic Hedgehog (SHH), Hedgehog ailesinin bir üyesi, Drosophila embriyosunu çok yönlü kontrol eden bir gendir. Taban plağı hücrelerini, motor nöron ve ventral internöronların farklanmasını uyarabilir. SHH�nin eliminasyonu notokord indüksiyonunu bloke eder. Bu nedenle nöral tüp ventral yarımında oluşan hücrelerin indüksiyonu için hem gerekli hem de yeterli bir proteindir. Tek başına bir protein, SHH, santral sinir sistemi ventral yarımında farklı hücre tiplerinin kaderini nasıl belirliyor?Bu sorunun yanıtı SHH�nin sadece bir uyarıcı değil aynı zamanda bir morfogen gibi etkili olmasındadır. Bir indüktiv sinyal çeşidi, farklı konsantrasyon eşiklerinde farklı hücre kaderini yönetebilir: düşük konsantrasyonlardaki SHH, ventral internöronların uyarılmasında; daha yüksek konsantrasyonlar motor nöronların, daha fazla artışta ise taban plağı hücrelerinin oluşumunu uyarıyor. (F:6B)(F:6C). Bu sinyal yolu, SHH  proteinin bir heterodimerik reseptör kompleksi ile bağlanmasıyla tetiklenir. SHH, reseptörün bir subunitine bağlanıyor, bu transmembran proteinine patched adı veriliyor. Bu bağlantı 2. subunite-bir transmembran proteini-smoothened baskısından kurtarıyor. Smoothened aktivitesi, birkaç proteinkinazı regüle ederek ve transkripsiyon faktör sınıfı, gli proteinlerini aktive ederek  hücre içi sinyali oluşturuyor.  SHH sinyal ileti yolunun farklı komponentlerinin kesilmesi insanlarda geniş bir hastalık çeşitliliğine neden olur. İnsan SHH gen mutasyonları holoprosencephaly olarak bilinen bir sendroma neden olur, ventral ön beyin yapılarındaki gelişim kusurudur. İnsanda patched, smoothened, gli proteinlerindeki mutasyonlar spina bifida, extremite deformiteleri, hatta kanser gibi nörolojik defektlerle sonuçlanır. Dorsal nöral tübün kontrolünde hücrelerin kaderi nasıldır?      ►Dorsal nöral tüp epidermal ektoderm ve tavan plağından salgılanan Bone morphogenetic protein tarafından oluşur.Nöral krista, tavan plağı ve dorsal internöronlarda hücre tiplerinin farklanması nöral tüp lateralindeki ektoderm hücrelerinden BMP sinyalleri ile başlatılır. Nöral tüp kapandıktan sonra tavan plağı hücreleri birkaç BMPs eksprese eder ki bunlar dorsal spinal kordda duyu internöronlarının birkaç sınıfını oluşturmaktan sorumludur. (F:7).

 BMP sinyalleri , SMADs olarak tanımlanan bir transkripsiyon faktör sınıfı tarafından yüzey membranından nukleusa iletilir. BMP sinyalinin yokluğunda SMAD proteinleri sitoplazmada unfosforilize bir durumda bulunur. BMP reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olarak SMADs fosforilize olur ve nukleusa girer dorsal hücrelere özgü transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu kontrol eder. (F:7C)BMP  sinyal ileti yolu:

BMP ligandı      tip II reseptöre bağlanır      fosforilasyonu ve tip I reseptörünün aktivasyonunu tetikler

Tip I reseptörleri        SMAD 1,5 proteinlerini fosforile eder 

Aktive olan SMAD1,5 ve SMAD4 ile birlikte         nukleusa transloke olur hedef genlerin transkripsiyonunu regule eder.(F:8) ► Nöral tüp rostrokaudal ekseni birkaç evrede oluşur Nöral tüp kraniyalinde Follistatin, noggin, chordin tarafından uyarılan nöral doku genleri exprese ettiği görülür ki bunlar ön beyin için karakteristiktir. Bu nedenle posterior nöral doku indüksiyonu için ayrıca sinyal yolları gerekebilir:Fibroblast Growth Factor ailesinden proteinler ve başka bir molekül retinoik asit posterior nöral dokuda indüksiyona yol açar.  Sonuç olarak, nöral plakta erken anteroposterior hücrelerin düzenlenmesi farklı nöral uyarı ve oluşum sinyallerinin kombine etkisini gerektirebilir. Sonuçta nöral tüpte aynı dorsoventral pozisyonda ancak farklı rostrokaudal seviyelerde ayrı kimlik ve fonksiyonda nöronlar gelişir. Nöral tüp rostrokaudal seviyelerinde örn.nöral hücreler Rhombensefalonda belli segmental birimler halinde nasıl organize olurlar ve daha ön seviyelerde Mesen.. ve Prosen..da oluşum nasıl kontrol edilir?     ◆Rhombencephalon Hox genleri tarafından segmental olarak organize edilirRhombencephalon gelişiminin anlaşılması, ilgili nöronları etkileyen nörolojik hastalıkların temelini anlamak için önemlidir: amyotrophic lateral sclerosis (Lou Gehrig hastalığı) ve duyu nöropatileri   Rhombencephalon gelişiminde nöral tüp segmentlerine nasıl ayrılmaktadır?Yüzyıldan fazla nöral tüp periyodik kabarıklıklar gösterdiği biliniyordu ancak bu konu belirsizdi.          Rhombomer Rhombencephalonun gelişimsel önemi nöron organizasyonu ve kraniyal sinirler ve periferik yapılardaki innervasyon arasındaki ilişkiler detaylı çalışmalarla ortaya çıkarıldı.Rhombomer çiftlerinde belli duyu ve motor nöronları bulunur bunlar kendi brakial arkuslarını innerve eder. Brakial arkuslar (yutak kavisleri) suda yaşayan vertebratların solungaç yapılarının evolusyondaki türevleri olarak bulunan embriyonik dokulardır. (F:9). Rhombencephalondaki organizasyon nasıl düzenlenmektedir?Hox genleri rhombomerleri özgün olarak kontrol eden genlerdir. Bu genler, homeodomain olarak tanımlanan proteinleri kodlar.    �Homeobox genleri vertebratlarda ve Drosophilada vücut planını düzenleyen genlerdir.           Drosophilada vucut şeklinin gelişimi ile ilgili çalışmalarda temel bilgiler elde edilmiştir. 1980 , Christiane Nüsslein-Volhard ve Eric Weischaus Drosophila da erken dönemde ilk olarak genleri sistematik bir şekilde tanımlamıştır. Ed Lewis , homeotik genleri (vucut segmentlerinin dizisini ve kimliğini belirleyen genler), Homeotik kompleksi HOM-C genlerini tanımlamıştır.Homeobox genler omurgalılarda da bulunmaktadır. İnsan ve fare genomunda dört homeobox gen kümesi (Hoxa,Hoxb,Hoxc,Hoxd) farklı kromozomlarda lokalize olmaktadır. Vertebrat hox genleri, M.spinalis ve Rhombencephalon gelişiminde anteroposterior eksen boyunca sıralanan alanlarda eksprese edilir. Rhombencephalon hox gen ekspresyonu nöral tüp iç mekanizmalarıyla regüle edilir aynı zamanda mezodermal hücrelerden gelen sinyallerden de etkilenmektedir.Drosophiladaki HOM-C kompleksi ve faredeki hox kümeleri Vertebrat ve insektaların ortak bir atadan meydana geldiklerini, genetik kontroldeki önemli bilgilerin evrimsel süreçte korunduğunu düşünülür� Faredeki genetik çalışmalarla hox genlerinin rhombomerlerdeki hücrelerin kimliğini belirlediği ortaya konmuştur. (F:11) Bir örnek olarak hoxb-1 geninin rhombomerlerde hücrelerde nasıl etkili olduğu gösterilmiştir. (F:12) Hoxb-1 normal olarak r4 seviyesinde eksprese edilir. Bu hox genini elimine etmekle r4 hücrelerinin kaderi, motor nöron kimliğini değiştirir.  Hoxb-1 mutant embriyolarda r4 te kaudale migrasyon görülmez.Trigeminal motor nöronlar r2 de oluşur ve laterale migrasyon gösterir, Fasial motor noronlar ise r4 segmentinde kaudale migrasyon gösterirler.   Arka beyinde Hox gen ekspresyonu aynı zamanda organize edici bölgeye bitişik mezodermal hücrelerde eksprese edilen retinoik asit tarafından regüle edilir. Retinoik asit uygulanan memeli embriyolarında , hox gen ekspresyonundaki değişikliğe bağlı olarak teratojenik ve karaniofasial anomaliler meydana gelebilir.     

  ►Mesencephalon nöral organize edici merkezden gelen sinyallerle oluşur

Hücrelerin oluşumu      isthmus bölgesinden gelen uzun mesafeli sinyallerle kontrol edilir 

mesencephalon ve metencephalon arasında yer alan ikinci bir organize edici merkez. Isthmus hücrelerinin graftı mesencep karakterini ortaya çıkarır. 

        iki sinyal molekülü Wnt-1 ve FGF8 isthmus hücrelerinden salınır ve mesencephalon farklanmasını kontrol eder

        iki homeodomain protein ekspresyonu engrailed 1 ve 2 kaudalden rostrale doğru derecelenir.  (F:13) Sonuçta rhombencephalon gibi mesencephalon rostrokaudal oluşumu homeodomain proteinlerin ekspresyonunu regüle eden lokal indüktiv sinyalleri ile kontrol edilir.  ◆Prosencephalon gelişiminde rostrokaudal eksen boyunca alt bölümlere ayrılır. Santral sinir sisteminin diğer bölgelerinin aksine Prosencephalon gelişimindeki moleküler olaylar hakkında çok fazla bilgi yoktur.  Ancak önbeyin erken gelişiminin nöral tüp kaudaline benzer bir şekilde kontrol edildiğine dair bilgiler bulunmaktadır. Rostrokaudal ekseninde transvers şekilde organize edilmiş alanlar PROSOMERlerdir.

Prosomer 1-3           diencephalon kaudal bölümünde

Prosomer 4-6           rostral diencephalon ve telencephalonda          gelişir.

Rostral dienceph. ventral bölgesi hipothalamus ve bazal ganglionları meydana getirir. Rhombencephalondaki gibi isthmusdan mesen. oluşumunun kontrolüne benzer bir şekilde,  SHH,  prosomer 2-3 arasında zona limitans imterthalamica adı verilen sınırda bulunan hücrelerde eksprese edilir. Bu bölgeden gelen sinyaller önbeyinde hücre oluşumunu kontrol edebilir.  Soru?  Herbir prosomerden ayrı bir gelişimsel kompartman mı gelişiyorProsen.�nun erken dönem alt bölünmesinde hücreler bağımsız gelişmesi beklenebilirdi. Ancak neokortekste bazı nöronların telen.�da striatal subdivisiondan göç eden hücrelerden geliştiği bilinmektedir. Bu striatal progenitörler iki homeodomain protein eksprese eder, DLX-1 ve DLX-2. Farede bu proteinlerin eksikliğinde, striatal progenitörler neocortex içine göç edemedikleri gösterilmiştir.(F:14)  Bu durum telen. tüm alt bölümlerinin bağımsız olarak gelişmemesini kanıtlar. Bununla beraber, homeobox gen ekspresyonunu kontrol eden indüktiv sinyaller önbeyin gelişiminde korunması temel prensiptir. Soru?  Rostrokaudal ve dorsoventral oluşumun bu moleküler çalışmalarında hangi esaslar belirlenmiştir?Embriyonik gelişime yol açan Hox genleri, SHH ve diğer gen çalışmaları Filogeni boyunca korunan molekülleri de ortaya çıkarmıştır.1990�lı yıllarda ortaya çıkan bilgiler, gelişimsel sinyallerin ve hatta sinir hücre farklanmasının tüm programlarının sürpriz bir şekilde vücut şekillerindeki muazzam farklılıklara rağmen korunmuş olduğudur. Hox genlerinin örnekleri ve SHH aynı transkripsiyon faktörleri vertebrat ve insectler gibi farklı hayvanlarda vucut şeklini kontrol eder. Memeli serebral korteksinde bölgesel özelleşme nasıl gelişmektedir? ► Serebral korteksin bölgesel farklanması hücre farklanmasının intrinsic programı gibi afferent inputlara bağlıdır.  Nöronal tabakalanma oluşumunda ve nöronal bağlantılardaki farklılıklarla yetişkin korteksinde belli fonksiyonel alanlar tanımlanabilir. Korteksteki bölgesel farklanmanın gelişimi ile ilgili olarak somatosensorial kortekste çalışılmıştır. Sıçanlarda bu bölge barrel  adı verilen yapılar içerir. Bu yapılar, talamustan afferent inputların somatotopik olarak organize edilmesi nedeniyle vücut yüzeyindeki bıyık alanlarını yansıtır. Normalde doğumdan sonra belirginleşir ve gelişimin kritik bir periyodunda barrel formasyonunun oluşumu periferden gelen inputlara bağlıdır. Bu kritik periyod esnasında derideki bıyık alanları elimine edilirse kesintiye uğrar. Eğer gelecekteki vizüel korteks dokusu doğum zamanında somatosensor korteks alanına transplante edilirse, bu bölgede benzer şekilde barrel gelişir. Serebral korteksin bölgesel farklanması hücre farklanması afferent innervasyona bağlıdır. (F:15)  Neokorteks bölgesel farklanmasının bazı yönleri de, afferent innervasyondan bağımsız intrinsic olarak programlı görünmektedir. Şaşırtıcı bir örnek, sadece somatosensorial kortekste eksprese edilen - galactosidase taşıyıcı genin bir transjenik fare hattında gösterilmesi ile ortaya çıkarıldı. (F:16). Farenin bu zincirindeki gelecekteki somatosensorial korteksin, korteksin başka bir bölgesine graftı yapıldığında; transplante edilen hücreler yeni lokalizasyonuna rağmen - galactosidase eksprese etmeye devam ederler. Böylece Korteksin belli lokal özelliklerine rağmen daha sonraki gelişime kadar özelleşmez, kortikal alanlar arasındaki intrinsic farklılıklar daha erken dönemde başlar ve bu farklılıklar korteksin bölgesel olarak özelleşmesinin önemli kriterlerinin temeli olabilir.

ÜNİTE 8: SİNİR SİSTEMİNİN GELİŞİMİGelişmiş bir sinir sisteminin tüm aktivitesi (duysal/motor/bilişsel) ancak milyonlarca nöron arasındaki iletişimin doğru kurulması sayesinde gerçekleşebilir. Sinir sisteminin yapısı üzerine çalışmalar:

         Yüz yıl önce Ramon y Cajal         Modern çalışmalar: Ramon y Cajal�ın tanımladığı yapıların hücresel ve moleküler tanımlanması         Son on yıl: Nöral gelişimin moleküler boyutu ile ilgili ilerlemeler. Nöronların farklılaşması, aksonlarını

hedefe ulaştırması ve sinaptik bağlantılar oluşturması ile ilgili protein yapıların gösterilmesi.o       Drosophila

o       Caenhorabitis elegans Gelişim:

         Bu süreç esnasında özel alanlarda özel genlerin ekspresyonu.         Gen ekspresyonu: �hard-wired " moleküler programlar ve genetik etki.

 Gelişim süreci:

         Hücresel kaynaklar (hücre organelleri, sekrete edilen moleküller vs.)         Dış uyaranlar (besin türleri, duysal uyaranların çeşitliliği vs.)

  

BÖLÜM 54: AKSONLARIN HEDEFLERİNE YÖNLENDİRİLMESİÖnceki iki bölüm: Uygun sayıda nöronun doğru zaman ve yerde istenilen özellikte farklılaşmasıSoru: Örneğin bir zürafada bir nöronun aksonu metreler boyunca uzun mesafelere ulaşabilir ve yol boyunca sinaps yapabileceği milyarlarca potansiyel sinaptik hedeften geçer. Neden/nasıl onlarla değil, hedeflediği nöron ile sinaps yapıncaya kadar büyümeye devam eder??Cevap: Büyümekte olan akson, üzerindeki reseptörleri ile, çevrede yer alan "moleküler" ipuçlarını değerlendirir.Bu bölümde:

-         "Pathway "ler boyunca bulunan ipuçları-         Aksonların ipuçlarına yanıtı-         Büyümekte olan akson ile çevresi arasındaki iletişimi sağlayan moleküller-         Akson yönlendirici molekül ailelerinin birbirleri ile ilişkisi

 Aksonların Hedefine Yönlendirilmesinde Özgül Moleküler İpuçları

          Yirminci yüzyılın büyük çoğunluğu: Akson yönlendirilmesinin nasıl oluştuğuna dair tartışma.o       Fizyolog Langley (aynı zamanda otonom sinir sisteminin topografisini gösteren kişi): Bazı moleküller

aksonların yönlendirilmesinde rol oynamaktao       Biyolog Paul Weiss: Aksonlar sadece genel (özgül olmayan) bilgi alır, böylece aksonal büyüme

tesadüfi olarak meydana gelir. Ancak, uygun olmayan sinaptik bağlantılar ortadan kaybolurken, sinapsın elektriksel aktivite modeline uygun olanlar yaşamını devam ettirir.

o       Weiss'in iddialarının dayanakları:         Aksonlar kültürlerde mekanik etkilere uyarlar, örneğin lam üzerinde çatlak varsa onun

boyunca büyümeye devam eder (Mekanik yönlendirme = Stereotropism ).         Bir sinapsın kendine özgü elektriksel aktivitesi vardır ve bundan farklı bir elektriksel modelde

varlığını sürdürmesi olanaklı değildir (resonance )o       1940'larda Weiss'in görüşlerini çürüterek moleküler kanıtları gösteren kişi: Roger Sperry (Weiss'in

öğrencisi!!!)o       Halen stereotaksi ve rezonansın gelişimdeki önemini dışlamayan bilim insanları var.

 Sperry'nin deneyi

          Görsel bilgiler retinadaki gangliyon hücrelerinden sinir sistemine ulaştırılır.          Alt sınıf vertebralılarda görüntü talamus yolu ile superior kollikulus'a (optik tektum) ulaşır ve görme

merkezi burasıdır.          Retinanın nasal tarafından gelen aksonların çoğu tektumun temporaline, temporal tarafından gelenlerin

çoğu ise tektumun nasaline yansıyarak, görüntünün ters bir haritasını oluşturur.          Kurbağada optik sinir kesildiği takdirde hayvan görme yeteneğini kaybeder ancak, -memelilerdekinin

aksine- bir süre sonra kesilmiş optik aksonlar tektuma rejenere olabilir. 

Fig 54-1 A 

          Sperry: Optik siniri hasarladıktan sonra rejenere olmadan önce göz küresini 180 döndürerek yerleştirdi.          Bağlantılar yeni duruma göre değil, orijinal konuma göre (nazalden temporale, temporalden nazale)

gelişti ve kurbağa oryantasyon açısından ters hareket etmeye başladı. Ayrıca kurbağa bu kusuru düzeltmeyi hiç bir zaman öğrenemedi.

 Fig 54-1 B

           Sonuç: Aksonlar, rastgele oluşmuş bağlantıların fonksiyonel geçerliliklerine göre değil, bazı kimyasal

ipuçları ile yönlendirilir (Chemospecificity theory ).          Modern görüş: Embriyonik dönemde aksonların yönlendirilmesi özgül kimyasal ipuçları ile yapılır ancak,

uygun bir sinaptik bağlantının oluşması için elektriksel model olarak da uygunluk sağlanmalıdır. Hedefe ilerleyen aksonun ipuçlarından yararlanarak "karar vermesi"Bir Retinal Gangliyon Hücresinin Hedefe Doğru 'Adım Adım' İlerlemesi

          Aksonun retinayı terk etmesi; akson optik sinir tabakasına girer ve retinal bazal lamina boyunca büyümeye devam eder, daha sonra optik sinir sapına girerek beyne kadar ulaşır.

          Bu yolu kat eden ilk aksonların 'öncü' aksonlar olduğu, diğer aksonların bu öncüleri izlediği gösterilmiştir.          Optik kiazmaya kadar aynı yolu izleyen aksonlar burada bir 'seçim' yapar: Retinanın temporalinden

gelenler aynı tarafta yolu izlemeye devam ederken, nazalden gelenler karşı tarafa geçerek ilerler.          Optik kiazmadan sonra tüm aksonlar optik traktusa katılarak diensefalonun ventral yüzeyi boyunca

ilerlerken belirli akson grupları değişik yerlerde traktusu terk eder.o       Çoğu vertebralıda aksonların çoğunluğu tektumda (superior kollikulus) sonlanırken küçük bir kısmı

LGN'a (talamusun lateral genikulat nukleusu) uzanır.

o       İnsanlarda ise, tersine, aksonların büyük kısmı LGN'a, az bir kısmı superior kollikulusa uzanırken küçük bir kısmı da pulvinar ve pretektal nukleuslarda sonlanır.

          Tektuma ulaşan ve burada dış dünyanın topografik yansımasını oluşturan aksonlar bundan sonra tektal nöropil içine girer ve uygun tabakalarda sonlanır.

 Fig 54-2

           Aksonların doğru yönlenmesine yönelik bir çok araştırmadan biri; Godemont ve ark. (1994). Retinal boya

ile işaretlenmiş aksonların video kaydı ile izlenmesi. 

Fig 54-3 

          Sonuç: Optik kiazmanın orta hattında yer alan hücreler kontrlateral veya ipsilateral aksonlar için ara bir hedef niteliği taşır. Salgıladıkları moleküller ile aksonları kendine doğru çeker ya da uzaklaştırır.

 -------------

           Aksonların belli bir hedef tarafından "attrakte" edilemesinin bir başka kanıtı; Nakamura ve O'Leary

(1989). Retinanın belli bir bölgesinden gelen aksonlar tektumda belli bir hedefte toplanırlar. Hedefi geçmiş olanlar bile geri dönerek uygun yerde sonlanır!

 Fig 54-4

           Embriyonik doku nakli ile yapılan hedef çalışması; Harris (1989). Greftler farklı pozisyonlarda implante

edilmesine rağmen, kendi orijinal yönlerinde hareket eder. 

Fig 54-5 Motor Nöronların Periferik Sinirler Boyunca Büyümesi

          Bir kasa giden motor nöronlar medulla spinaliste bir "motor havuz" içinde bulunur. Buradan çıkan aksonlar, uzun mesafeler kat etmelerine rağmen doğru yönlendirme sayesinde hedeflerine ulaşırlar.

          Bu yönlendirme de retinal aksonlara benzer şekilde adımlar şeklinde oluşur.o       Tüm medulla spinalis boyunca buradan ayrılan aksonlar kendi türünden olanlar ile bir araya gelir.o       Dorsal ve ventral kaslara gidecek aksonlar kendi içerinde bir pleksus oluşturur.o       Aksonlar kıkırdak ve deri yapılarından uzak kalarak periferik sinir içinde yol almaya devam eder.

 Fig 54-6

 o       Bir kas grubuna giden motor aksonlar uygun yerde periferik siniri terk eder.o       Aksonlar kas içinde yol alırken uygun yerde liften ayrılarak gerekli sinaptik bağlantıları oluşturur.

 Çevredeki Hücresel Yapıların Büyümekte Olan Aksona Rehberliği

          Ekstrasellüler matriks adhezyon kuvvetleri.          Öncü aksonlar. Embriyonik dönemin ilk aşamalarında (uzaklıklar göreceli olarak az iken) bir öncü akson

ipuçlarından yararlanarak hedefine ulaşır. Daha sonra büyüme ile uzaklıklar da artar ancak, diğer aksonlar öncü akson sayesinde hedefe ulaşır.

          Hücre yüzey molekülleri. Kemotaksis benzeri etki gösterirler.          Diğer kimyasal çekiciler (attractors )          Negatif (inhibitör) etkiler.

 Fig 54-7

 AKSONUN YÖNLENDİRİCİ İPUÇLARINA CEVAP VEREN BİRİMİ: BÜYÜME KONİSİ (GROWTH CONE )

          İlk kez 1890'larda Ramon y Cajal tarafından öne sürüldü! Çok sonraları araştırmalar ile kanıtlandı.o       "bu işlemleri oluşturan mucizevi güçler... büyüme ve dallanmayı sağlarken... protoplazmik

öpüşmelerle... epik bir aşk hikayesinin son kendinden geçiren coşkusunu (ecstasy) oluşturur"o       Daha modern ve sıradan sözcüklerle; büyüme konisi, pozitif ve negatif ipuçlarını sinyallere

dönüştürerek sitoskeletonu düzenler ve aksonun büyümesini yönlendirir.          Büyüme konisinin üç bölgesi:

o       Mikrotübül, mitokondri ve diğer organellerden zengin merkezi kısımo       Gövdeden çıkan ince uzantılar: filopodia o       Filpodia arasında yer alan, kırışık görüntülü ve hareketli kısım: lamellipodia

 Fig 54-8

           Büyüme konisinin ipuçlarına duyarlı kısmı filopodia üzerindeki aktinden zengin bölgesidir. Bu bölge

üzerinde kimyasallara duyarlı çok miktarda reseptör bulunur.          Çıkıntılı durumdaki filopodia, etrafı "araştırı", sinyalleri alarak büyüme konisine iletir ve aksonun

ilerlemesi, gerilemesi ya da dönmesi için gerekli uyarıların oluşmasını sağlar.          Akson hareketi, aktin, miyozin ve daha başka membran elemanları tarafından sağlanır.          Adheziv bir maddeye temas eden filopodia, membran veziküllerinin füzyonu ile ilerler, daha sonra aktin

polimerizasyonu ile hareket ilerler. 

Fig 54-9 Sitoskeletonun İlerleyici Hareketinde İkinci Haberciler

          Filopodia üzerindeki reseptörler genellikle ikinci haberci sistemleri ile bağlantılıdır.          İkinci habercilerin en önemlilerinden biri: Ca2+ ; büyüme konisinin aktivasyonu için bölgedeki Ca2+

konsantrasyonu önemli. AKSONLARI YÖNLENDİREN İPUÇLARI (İŞARETLERİN) SINIFLANDIRILMASI

          Uyarıcılar / inhibe ediciler          Hücre yüzeyinde yer alanlar / ekstrasellüler matrikste yer alanlar          Membrana bağlı olanlar / çözünmüş durumda bulunanlar          ......

 İntegrin - Laminin İlişkisi

          Çoğu periferik sinir aksonu bağ dokusu veya bazal lamina boyunca ilerler.o       Önceleri bunun bir kanal yapısı veya sert yüzey nedeniyle gerçekleştiği düşünülmekteydi.o       Sonraki çalışmalar bunun bilinçli bir tercih olduğunu gösterdi: Aksonlar ortamda daha destekleyici

sert bir yüzey olsa bile ilerlemek için adheziv (yapışkan) yüzeyleri tercih eder. 

Fig 54-10A 

o       Bazal laminanın tercih edilmesinin nedeni ise burada bulunan ve şimdiye kadar 14 trimeri gösterilmiş olan laminin grubu proteinler,

o       Büyüme konisindeki bir çok "matrix-binding " proteinden biri olan integrin grubu ise hem kollajene, hem de lamininlere bağlanabilme yeteneğinde.

 Fig 54-10B

 Hücre-Hücre Adhezyonuna Neden Olabilen Moleküller, Akson Büyümesini de Hızlandırır

          Hücrelerin gruplar oluştururken seçici davranmasının, eski bilgilere göre, sadece karşı karşıya gelen membranlar arasındaki benzer adheziv ilişkilerden kaynaklandığı düşünülürdü.

 Fig 54-11A

           Daha sonraki bilgiler iki ana bağlayıcı eleman grubunun varlığını ortaya çıkardı:

o       Kalsiyuma bağımlı bağlayıcı gruplar: Cadherin grubu         Bilinen en önemli üyesi: N-cadherin

o       Kalsiyumdan bağımsız bağlayıcı gruplar: Ig-benzeri adhezyon molekülleri.         Bilinen en önemli üyesi: (neural cell adhesion molecule ) NCAM

o       Her bir grupta şimdiye kadar gösterilmiş 100 kadar protein bulunmaktadır. 

Fig 54-11B 

          Cadherin grubu ve Ig-benzeri adhezyon molekülleri hücreleri sıkıca "yapıştırarak" bir arada tutmaz; zayıf bir bağlanmadan sonra ortaya çıkan sitoplazmik reaksiyonlar bu bağlanmayı güçlendirir.

          Cadherinlerin sitoplazmik kısmı catenin adı verilen bir protein grubu ile bağlantılıdır, ilk adhezyon gerçekleştikten sonra catenin grubu aktive olarak sitoskeleton organizasyonunu değiştirebilir.

          Benzer şekilde Ig-benzeri adhezyon molekülleri de, protein tirozin fosfataz veya protein tirozin kinaz gibi katalitik aktivitesi olan enzimlerle bağlantılıdır.

          Bağlayıcı moleküllerin bu şekilde hücre içindeki moleküller ile bağlantılı olması "outside-in signalling " olarak adlandırılır.

 Netrin Grubu: Kimyasal Çekiciliği Olan Faktörler

          Çözünebilir büyüme faktörleri en az iki farklı yolla etki gösterir:o       Nöronun canlı kalmasını ve diğer faktörlerle yönlendirilen büyümesini sağlar. Trofik faktörlerden en

iyi tanınan: Nörotrofinlero       Kemotaksis oluşturan kimyasal faktörler, nöronu yönlendirir: Tropism.o       Bazı faktörler hem trofik, hem de tropik olabilir.

         Genellikle, Trofik faktörler aynı zamanda tropik etki de gösterebilirken, tropik faktörler sadece tek yönlü etki gösterir.

          Netrinler: Glikoprotein yapısındaki tropik faktörler. 

Fig 54-12 

          Netrinler, etkilerini netrin reseptörleri aracılığıyla gösterir.o       Kurtçuk, sinek ve omurgalılarda bir bölgenin orta hattındaki hücrelerden salgılanan özgül maddeler

netrin reseptörleri üzerinde benzer etiler oluşturarak ventral ya da dorsal yönde büyümeye neden olur: (evolutionary conservation ).

o       Protein kinaz A aktivitesi, netrin yanıtını değiştirici etkiye sahiptir. 

Fig 54-13 Ephrin ve Semaphorin Grubu Proteinler: Büyüme Konisi Üzerinde İnhibitör (Uzaklaştırıcı) Etki

          Walter et al. (Bonhoeffer 1987), retinanın anterior ve posterior kısımlarından kaynaklanan akson membranlarını optik tektumda şeritler halinde implante ettiler.

          Posteriordan gelen membranlar sadece anterior şeritler yönünde ilerleyebilirken, anteriordan gelenler her iki şerit boyunca ilerleyebildi; Posterior membranlar üzerinde ephrinin uzaklaştırıcı etkisi.

 Fig 54-14

           Bu uzaklaştırıcı etki önce (repulsive axon guidance signal ) RAGS olarak adlandırıldı. Daha sonra

membran bağlantılı ephrin molekülleri ve eph kinazlar  olarak adlandırılan reseptörleri tanımlandı.          Memelide izole edilen ilk inhibitör molekül: Collapsin-1 , daha sonra semaphorin grubu olarak

adlandırılmıştır.o       En az 15 semaphorin tipi izole edilmiştir.o       Semaphorinin ortamda bulunması büyüme konisinin 10 dakika içinde kollabe olmasına neden

olabilir.o       Büyüme konisi üzerinde semaphorinlere duyarlı iki reseptör grubu gösterilmiştir: Neuropilin ve

plexin reseptörleri. 

Fig 54-15 Çözünebilir ( Soluble ) Faktörler: Çekici veya Uzaklaştırıcı Etkiler

          Daha önce söz edilen semaphorinler; membrana bağlı inhibitör moleküller.o       Bazı semaphorinler çözünebilir formda da bulunabilir.

          Daha önce söz edilen netrinler: Çözünebilir çekici moleküller.o       Bazı netrinler ise bazı nöronlar üzerinde inhibitör etki yapabilir.o       Örneğin, medulla spinalisin komissural aksonları üzerinde atraktif etki yapan netrinler, troklear

motor aksonlar üzerinde itici/uzaklaştırıcı etki yapabilir. 

Fig 54-16 DEĞİŞİK GRUPLARDAN FARKLI TÜRLERDE MOLEKÜLLER AKSONLARA YOL BOYUNCA REHBERLİK EDEBİLİR

          Şimdiye kadar tartışıldığı gibi, aksonun büyümesi sırasında bir çok farklı tipte çekici veya itici ya da inhibitör molekül akson için ipuçları oluşturabilir.

          Daha önce Sperry tarafından göz küresinin değişik açıda yerleştirilmesi ile elde edilen ilk bulgularda daha sonra integrin ve cadherinlerin olaya etki ettiği gösterilmiştir.

          Bonhoeffer tarafından kullanılan farklı kökenden gelen implantların şeritler halinde yerleştirilmesi (Fig 54-14) deneyi daha sonra özgül attraktor ya da inhibitörlerin gösterilmesi için çok önemli bir araç haline gelmiştir.

          Sperry ve Bonhoeffer tarafından kullanılan tekniklerin birleştirilmesi iki önemli ligand (ephrin A2 ve ephrin A5) varlığını ortaya çıkarmıştır.o       Eph A3 (ephrin kinaz); retinada temporal yönde düşükten yükseğe doğru bir konsantrasyon

gradyanında bulunan ve her ikisini ephrin ligandını da bağlayabilen reseptör türü.o       Ephrin A2 ve A5 de optik tektumda benzeri bir temporal topografi gösterir.o       Eph A3 fakir bölgeden kaynaklanan aksonlar Ephrin A2 ve A5 zengin bölgeye ulaşırken, Eph A3

zengin bölgeden kaynaklanan aksonlar Ephrin A2 ve A5 fakir bölgeye ulaşır.o       Ephrin A2 aşırı ekspresyonunda akson dağılımında anormallik ortaya çıkabilir.o       Ephrin A5 mutant farede ise aksonlar normal olmayan mesafelere ulaşabilir.

 Fig 54-17

           Sonuç:

o       Optik tektumda integrin, cadherin ve ephrinlerin topografiyi nasıl etkilediği gösterilmişse de, olasılıkla daha bir çok molekül işleve uygun yapının oluşabilmesi için eşzamanlı olarak işe karışmaktadır.

o       Nöronların kusursuz işlev görebilmesi için doğru yerde doğru bağlantılar yapması çok önemli; bunun gerçekleşmesi için akson yönlendirmesi çok titizlikle düzenlenmekte

o       Bu düzenleme rastgele değil, moleküler ipuçlarından yararlanarak yapılmaktao       Aksonun büyüme konisi bu ipuçlarını değerlendiren en önemli bölge.

Moleküler biyolojik gelişmelerdeki hızlanma ile moleküler ipuçları hızla anlaşılmaya başlandı. Bu durum yakın gelecekte bir çok nörolojik hastalığın çözümüne ışık tutabilir.

KANDEL 55     Önceki 3 bölümde memeli sinir sisteminin gelişiminin erken evrelerinden bahsedildi. Bu bölümde

ise sinaps oluşumundan bahsedilecektir.     Sinaps oluşumunun 3 temel basamağı vardır:1)    Gelişen akson ile hedef bölge arasındaki spesifik bağlantıların oluşumu2)    Aksonun büyüme konisinin sinir terminaline dönüşümü3)    Postsinaptik aparatın hedef hücredeki hazırlığı Nöromuskuler kavşağın gelişiminde motor nöron ile iskelet kası arasındaki etkileşimler     Nöromuskuler kavşakta başlıca 3 hücrenin görevi vardır:1)    Motor sinir terminali2)    İskelet Schwan hücresi 3)    kası hücresi

  (Şekil 55-1): Nöromuskuler kavşağın gelişim basamakları1)    Büyüme konisi yeni oluşan miyotübe yaklaşır.2)    Morfolojik olarak değil ama fonksiyonel olarak bağlantı kurar.3)    Sinaptik veziküller terminalde birikir ve sinaptik aralıkta bazal lamina oluşur.4)    Kas gelişirken çok sayıda akson tek bir bölgede konverjans yapar.5)    Sonuç olarak, bir tanesi dışında tüm aksonlar kaybolur, gelişim tamamlanmış olur. 

        Motor nöron terminali Ach bakımından zengin veziküller içermektedir. Bu veziküllerin yoğun

olarak toplandıkları bölgelere aktif bölge  (active zone) adı verilir. Sinir terminali mitokondri açısından da zengin olup nörotransmiter sentezi, paketlenmesi ve serbestlenmesi için gerekli enerjiyi sağlarlar.

     Schwan hücreleri glia hücresi olup, aksonu omurilikten çıktığı noktadan sinir terminaline kadar sarar. Preterminal bölgede bir miyelin kılıf oluşturan Schwan hücreleri, terminal bölgede non-miyelin tabakaya dönüşür.

     Sinapsın karşı tarafındaki bölgesi olan kas hücresi ise sinir terminaline uyacak biçimde katlanmalar gösterir. Postsinaptik bölge Ach reseptörlerince zengindir ve bu bölge reseptörleri yerlerinde tutacak özel adhezyon ve sinyal proteinlerine sahiptir. Tersine, sinaptik olmayan bölgelerdeki hücre iskeleti yapısı farklı olup katlanma göstermez.

     Sinaps oluşumu, bir motor aksonun immatür kas lifine (miyotüp) ulaşması ile başlar. Miyotübün ve aksonun büyüme konisinin teması ile farklılaşma başlatılılır. Büyüme konisi bir sinir terminaline dönerken karşı taraftaki bölge ise non-sinaptik bölgeye göre farklılaşma gösterir. Gelişme devam ettikçe pre ve postsinaptik bölgelerin ultrastrüktürel yapıları farklılaşır.

    Nöromuskuler gelişim sırasındaki 3 özellik bize sinaps oluşum mekanizmaları hakkında ipuçları vermektedir:

1-   Sinir ve kas karşılıklı olarak birbirlerinin differansiasyonlarını düzenlerler.        Civciv embriyolarından elde edilen nöron ve miyoblast kültürlerinde miyoblastların miyotüp

oluşturmaya başladıkları sırada nöronların da aksonlarını miyotübe doğru uzattıkları gözlenir.      İlk temas rastgele gerçekleşir. Bu olayda sinir ve kas hücresi arasında sinyal iletim molekülleri

ile sağlanır.  Şekil 55-2: Sinir ve kas hücreleri karşılıklı olarak differansiasyonu organize ederler. 2-   Sinaptik komponentler sinaps gelişimine belirli bir     sırayla katılırlar.      Örneğin sinir ve kas hücresinin teması sinaptogenezin çok erken dönemlerinde olurken,

sinaptik aralığın oluşumu ve bazal laminanın belirmesi daha geç dönemlerde olmaktadır. Aynı şekilde sinir terminalindeki aktif bölgelerin oluşumu veziküller biriktikten sonra ve postsinaptik membrandaki katlanmalar ise sinir terminali olgunlaşmasını tamamladıktan sonra olmaktadır. Ancak bu olayların sıralaması sinir hücresi ve kas hücresi arasındaki basit bir temasın sonucunda ortaya çıkmaz. Olasılıkla hücreler arasındaki karşılıklı sinyal iletimi sonucu gelişmektedir.

3-   Motor nöronun ve miyotübün önemli komponentleri kendi başlarına gelişirler.      Örneğin, motor akson kas hücresi olmadan da sinaptik veziküller oluşabilir ve nörotransmiter

sentezleyebilir Benzer şekilde innerve edilmemiş miyotüpler fonksiyonel Ach reseptörleri sentezleyebilir (Şekil 55-3B).

 Şekil 55-3: Sinir ve kas hücresinde sinaptik komponentlerin düzenlenmesi 

Motor sinirin postsinaptik kas hücre membranının farklılaşmasındaki rolü     Bilindiği gibi Ach reseptörü pentamer yapıda olup, , , , , ve alt ünitelerinden meydana gelir.

Bu üniteler membranı birkaç yerden geçerek katyonların geçişine izin veren iyon kanalını yaparlar.

     Miyoblast hücresinin miyotüpleri oluşturmasını takiben ACh reseptörünün alt ünitelerini kodlayan genler aktive olur. Sentezi tamamlanan alt üniteler, endoplazmik retikulumda pentamer haline getirilir ve plazma membranına yerleştirilir.

    Bazı reseptörler kümeler oluşturmakla birlikte genellikle 1000 / m2 olacak şekilde yerleşirler. Ancak sinaps oluşumu tamamlanınca reseptörlerin dağılımı değişir ve sinaptik bölgelerde 10 000 m2 olacak yoğunluğa erişir

  (Şekil 55-4): Nöromuskuler kavşakta Ach reseptörlerinin kümelenmesiA)    Embriyonik dönemde Ach reseptörleri kas yüzeyinde diffüz bir şekilde yayılmıştır. Gelişimin

ilerlemesiyle ekstrasinaptik bölgelerdeki reseptörler azalırken, sinapslardaki reseptörler artar.B)   Embriyonik yaşamın başlarında Ach reseptör ekspresyonu miyotübün tamamında gözlenirken,

ilerleyen zamanda sinaptik bölgeye yakın nükleuslarda transkripsiyon hızı artar, uzak nükleuslarda azalır.

      Ach reseptörlerinin dağılımındaki bu yeni düzenleme başlıca 3 olayın sonucu gerçekleşir:1)     Ach reseptörlerinin membranda nonsinaptik bölgelerden sinaptik bölgeye translokasyonu

2)     Postsinaptik membranın hemen altındaki birkaç nükleusta Ach reseptörü altünitelerini kodlayan genlerin aktivasyonu

3)     Nonsinaptik bölgelerdeki nükleuslarda Ach reseptörünü kodlayan genlerin ekspresyonunun baskılanması.

 Agrin Asetilkolin reseptörlerinin kümelenmesini tetikler

     Ach reseptörlerini görüntülemek için en çok kullanılan maddelerden bir tanesi Bungarus bungaris cinsi yılan zehirinden elde edilen -bungarotoksindir. Bu toksin spesifik olarak bütün asetilkolin reseptörlerine bağlanır ve irreverzibl olarak inaktive eder.

     Cohen ve ark. kas hücrelerindeki Ach reseptörlerinin dağılımını innervasyonun öncesinde ve sonrasında araştırmışlardır. İnnervasyon öncesinde reseptörler kas yüzeyinde dağınık olarak bulundukları halde, sonrasında sinaptik bölgelerde toplanmaktadırlar.

   

Şekil 55-5: Sinaptik bazal laminanın Ach reseptörlerinin kümelenmesindeki rolüDenerve bir kasta bazal lamine sağlamsa Ach reseptörleri yine orijinal sinaptik bölgede toplanırlar. Bazal laminanın sağlam olması reseptörlerin sinaptik bölgede toplanmaları için yeterli olmaktadır. 

          McMahan ve ark. ise embriyonik dönemde miyotüplerde Ach reseptörlerinin kümelenmesini

etkileyen faktörleri araştırmışlar.  Çalışmalarında ~400 kDa ağırlığında ve proteoglikan yapısındaki agrin molekülünün  etkilerini göstermişlerdir (Şekil 55-6). Agrin, motor nöronda sentezlenir ve akson boyunca taşınır, sinaptik aralığa salınır.

     Şekil 55-6: Agrinin nöromuskuler kavşaktaki etkileriA)   Miyotüpler kültüre edildiğinde normal koşullarda çok az reseptör kümelenmesi gözlenir. Ancak

ortama bazal lamina ekstresi eklendiğinde kümelenme artar.B)   Agrin üzerindeki z bölgesi molekülün Ach reseptörleri üzerindeki etkilerini arttırır. Agrin

membranda bulunan tirozin kinaz yapısındaki MusK reseptörüne bağlanır ve hücre içinde reaksiyonu başlatır. Rapsin bir sitoplazmik Ach reseptörü ile ilişkili proteindir.

C)    Normal, agrin mutant, MuSK mutant ve Rapsin mutant neonatal farelerden elde edilen kaslarda Ach reseptörleri.

           Agrini sentezleyemeyen mutant farelerde yapılan çalışmalar Ach reseptörleri üzerindeki

organize edici etkilerini daha iyi ortaya koymuştur. Agrin mutantlarında nöromuskuler kavşak gözlenmezken hayvanlar doğumda ölmüşlerdir. Ach reseptörlerinin sayısı, büyüklüğü ve dansitesi bu farelerde çok azalmış bulunmuştur. Aynı zamanda postsinaptik aparatın diğer elemanları (hücre iskeleti, membran ve bazal lamina) da azalmıştır. İlginç olan diğer bir sonuç ise presinaptik bölgenin de yeterince gelişememiş olmasıdır. Bunun nedeni presinaptik bölgenin gelişebilmesi için gereken uyaranların postsinaptik bölge tarafından oluşturulamamasıdır.

      Agrin nasıl çalışmaktadır? Miyotüp membranında agrin ile etkileşebilecek birçok molekül

mevcuttur. Distroglikan: Kas stabilitesini sağlarİntegrinler: Ekstraselüler matriks proteinlerinin etkileşimlerini düzenler.      Agrin reseptörü için en uygun molekülün kasa spesifik bir tirozin kinaz olan MuSK olduğu

bildirilmiştir. MuSK normalde kas membranında sinaptik bölgelerde yoğunlaşmıştır ve MuSk mutant farelerde Ach reseptör kümelerine rastlanmaz. Bu farelerden elde edilen miyotüp kültürlerinde Ach reseptörleri normal düzeylerde olduğu halde reseptörlerin agrin ile kümelenmesi gerçekleşmemektedir.

     MuSk ile başlatılan reaksiyonlarda önemli bir diğer anahtar protein ise rapsin� dir. Rapsin, Ach reseptörleri ile kolokalize bulunur ve in vitro koşullarda Ach reseptörlerinin kümelenmesini uyarır. Rapsinin sentezlenemediği durumlarda Ach reseptör düzeyleri normal olmakla birlikte postsinaptik membrandaki agregasyon gerçekleşmez.

 

Nöroregulin Asetilkolin reseptör sentezini stimüle eder     Motor nöronlar sadece Ach reseptörlerinin kümelenmesini tetiklemekle kalmayıp aynı zamanda

reseptör sentezini de stimüle ederler. Bu olaydan sorumlu moleküle önce Ach reseptörünü indükleyici aktivite (ARIA), daha sonra neroregulin adı verilmiştir. Neuroregulin, Ach reseptör alt ünitelerinin sentezini sağlayan genlerin ekspresyonunu uyarır.

     Neuroregulin, hem pre hem de post sinaptik membranda sentezlenir, postsinaptik membranda tirozin kinaz grubundan erbB2, erbB3 ve erbB4 reseptörlerine bağlanırlar (Şekil 55-7A).

     Nöroregulin- mutant fareler ağır kardiyovaskuler malformasyonlar nedeniyle embriyonik yaşamda öldükleri için sinaptik farklılaşma çalışmalarında kullanılamazlar. Heterozigot olanlarında ise postsinaptik Ach reseptör dansitesinda azalma gösterilmiştir (Şekil 55-7B).

 Şekil 55-7: Nöroregulin Ach reseptörlerini kodlayan genlerin ekspresyonunu stimüle eder. A)   Nöroregulinin postsinaptik membrandaki erbB kinazlara bağlanması  Ach reseptör ekspresyonunu aktive eder.B)    Nöroregulin heterozigot farelerde Ach reseptörlerinin yoğunluğu ve MEPP potansiyeli % 50

azalır.     Miyotüpler Ach reseptör genlerini eksprese edebildikleri halde neden motor sinir bu

reseptörlerin gen ekspresyonunu uyarır?Bu olayda kasın kendine özgü yapısının rolü vardır. Tek tek kas lifleri uzunlukları boyunca yüzlerce nükleus içermektedir. Ach reseptörleri ise kas lifinin uçlarında sentezlenmekte olup hiçbir zaman sinapsa ulaşamaz. Ancak tam postsinaptik membranın altındaki nükleuslarda sentezlenen moleküller ise kolaylıkla sinaps bölgesine ulaşabilirler. Sinaptik bölgede Ach alt ünite mRNA� sının yoğun bir şkilde bulunması reseptör sentezini ve sinaptik bölgelere yerleşimini kolaylaştırmaktadır. Nöral aktivite sinaptik olmayan bölgelerdeki asetilkolin reseptörü sentezini baskılar

     Doğumla birlikte kas membranının sinaptik olmayan bölgelerindeki Ach reseptörü yoğunluğu azalır. Bunun nedeni bu bölglerdeki Ach reseptörünün alt ünitelerinin ekspresyonunda azalma olmasıdır.

     Bu durum özellikle motor sinirin hasara uğraması ile ortaya çıkan denerve kas çalışmalarında gösterilmiştir. Denerve kasta postsinaptik membrandaki Ach reseptörlerinin yoğunluğu artar, bu duruma denerevasyon aşırı duyarlılığı denir.

     Normal koşullarda motor sinir ilgili kasın elektriksel olarak aktif olmasını sağlar ve kas bu durumda daha çok Ach reseptörü sentezler. Ancak denerve kasta sinaptik olmayan bölgelerdeki reseptör transkripsiyonunda artma olurken, bu kasın elektrod ile uyarılması reseptör transkripsiyonunu azaltır. Bu nedenle normal çalışan bir kasta sinaptik olmayan bölgelerde Ach reseptör ekspresyonunda gözlenen inhibisyonun agrin veya nöroregulin gibi bir proteinden çok elektriksel aktiviteden kaynaklandığı düşünülmektedir (Şekil 55-8)

  

 Şekil 55-8: Nöronal aktivite sinaptik olmayan bölgelerdeki Ach reseptör ekspresyonunu regüle eder.Normal bir kasta sinaptik olmayan bölgelerdeki Ach reseptör transkripsiyonu baskılanmıştırDenerve kasta bu bölgelerde Ach transkripsiyonunda artış gözlenir. Denerve kas elektriksel olarak uyarılırsa reseptör transkripsiyonu yine baskılanır.      Presinaptik bölgeden serbestlenen Ach posrsinaptik bölgedeki reseptörüne bağlanarak aksiyon

potansiyeli oluşumuna yol açar. Kas membranında meydana gelen depolarizasyon voltaja bağımlı Ca2+ kanallarını açar ve hücre içine Ca2+ girişine neden olur. Ca2+, hücre içinde protein kinazların rol oynadığı reaksiyon zincirini başlatır ve bu sinyal nonsinaptik nükleuslara iletilerek, nükleustaki Ach reseptörü genlerinin transkripsiyonu düzenlenir.

 Kas lifleri motor sinir terminalinin farklılaşmasını organize eder 

     Motor sinirin büyüme konisi gelişmekte olan miyotüple temas ettiği anda nöral ileti başlamış olur. Ancak gelişimsel basamakların tamamlanabilmesi için kas lifinden sinir lifine retrograd sinyallerin ulaşması gerekmektedir.

    Presinaptik farklılaşmayı organize eden faktörler nelerdir?      Hücre adhezyon moleküllerinden N- CAM ve N-cadherin hem motor aksonun büyüme konisinde

hem de miyotüplerde bulunurlar. Her iki molekül de aksonun miyotübe doğru büyümesini ve iki bölgenin temasını sağlar. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve Siliyer Nörotrofik Faktör (CNF) gibi trofik faktörler sinaptogenezin erken evrelerinden itibaren transmiter salınımını uyarırlar.

     Bir diğer organizatör molekül olan laminin tüm bazal lamina boyunca yerleşmiş olup akson büyümesini indükler. Laminin- 11 sinaptik bazal laminada, Laminin-2 ise sinaptik olmayan bazal laminada bulunur

     Laminin mutant farelerde sinir terminalinin ve Schwann hücrelerinin gelişimi bozulmaktadır (Şekil 55-10B).

  Şekil 55-10: Lamininler bazal laminanın önemli komponentleridir.A)   Sinaptik ve ekstrasinaptik bazal laminada farklı laminin izoformları bulunur.B)   Laminin B2 geninin inaktivasyonu sonucunda nöromuskuler kavşak matürasyonu bozulur.

 

    Embriyoda bulunan birçok nöromuskuler kavşak doğumdan sonra kaybolur. 

     Erişkin memelilerde motor sinir ile kas lifi arasında bire bir ilişki vardır. Her kas lifi bir sinir terminali ile innerve edilir. Oysa embriyoner yaşamda birkaç akson tek bir miyotüp üzerinde konverjans yapar. Doğumla birlikte bir sinaps dışında diğer tüm sinapslar kaybolur.

     Geçici polinöronal innervasyonun nedeni tam anlaşılamamıştır. Bu yolla tüm kas liflerinin innervasyonunun sağlanması ve her aksonun uygun sayıda hedef hücreye ulaşması amaçlanıyor olabilir.

      (Şekil 55-11). Sinaps eliminasyonunda Ach reseptör inhibisyonun rolü.

 Santral sinapsların gelişimi nöromuskuler kavşağın gelişimine benzer

     Santral sinir sistemindeki sinapslar da nöromuskuler kavşağın gelişimine benzer şekilde presinaptik ve postsinaptik bölgeler arasındaki karşılıklı etkileşim sonucu gelişirler 

   (Şekil 55-12). Serebellumda internöronal sinaps. Santral sinapslarda reseptör kümeleri

     Beyinde presinaptik bölgedeki glutamat, glisin , GABA gibi nörotransmiterler hemen membranın altında veziküller içinde konsantre durumda bulunurlar. Örneğin hipokampal nöron kültürlerinde glutamaterjik ve GABAerjik sinir terminalleri, postsinaptik bölgede bu transmiterler için uygun olan  reseptörlerin kümelenmesini stimüle ederler (Şekil 55-13). 

     Bu olayda etkili mediatörlerin neler olabileceği tam olarak bilinmemekle birlikte agrinin beyinde de sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

     postsinaptik bölgeye  uygun reseptörün yerleşmesi çok önemli bir basamaktır. Çünkü beyinde farklı nörotransmiterleri kullanan çok çeşitli nöron mevcuttur. 

     Santral sinir sisteminde, nöromuskuler kavşakta bulunan rapsin proteinine benzer birçok protein gösterilmiştir. Bunlardan bir tanesi glisinerjik ve GABAerjik sinapslarda bulunan gephyrin� dir (Şekil 55-14). Gephyrin, yapısal olarak rapsin homoloğu olmamakla birlikte fonksiyonel benzerlik gösterir. Mutant farelerde inhibitör sinapslardaki reseptörler postsinaptik membranın altında kümelenememektedir.

     Bir diğer protein grubu PSD-95 veya SAP-90 olarak isimlendirilmiş proteinlerdir. Bunlar NMDA-tipi glutamat reseptörlerinin kümelenmesini sağlamaktadırlar (Şekil 55-14).

 Sinaptik aralık santral ve nöromuskuler sinapslarda farklıdır     Pre ve postsinaptik bölgeler santral sinapslar ve nöromuskuler kavşak için ne kadar benzer olsa da sinaptik

yarık farklılıklar gösterir.     Nöromuskuler kavşakta kas lifi bir bazal lamina ile örtülü olamakla birlite santral nöronlarda böyle bir tabaka

bulunmaz. Santral sinaptik  yarıkta laminin ve kollagen gibi proteinler bulunmaz, bunların yerine pre ve postsinaptik membranlar arasındaki ilişki karşılıklı adhezyon moleküllerince yürütülür (Şekil 55-15). Örneğin bazı santral sinapslarda N-Kaderin bulunurken, bazılarında E ve R-kaderin bulunmaktadır. Bunlar membranda homofilik olarak karşılıklı bağlanırlar.

     Kaderinlerin dışında nöreksin ve nöroliginler de membranda karşılıklı bağlanan moleküllerdir (Şekil 55-15A).  Sinaptik hedeflerin tanınması oldukça spesifiktir     Sinir sisteminin en çarpıcı özelliklerinden bir tanesi bağlantıların özgüllüğüdür. Gelişimin erken

basamaklarından itibaren uygun sayıda ve tipte nöron oluşumu ve bunların aksonlarının uygun hedeflere yönelimi özgüllüğü ortaya çıkaran nedenlerden bazılarıdır.

     Örneğin, omuriliğin farklı rostrokaudal düzeylerinden kaynaklanan otonomik pregangliyonik aksonlar aynı sempatik gangliyona birlikte girerler, fakat sonra farklı gangliyon hücrelerind sinaps yaparlar.

 (Şekil 55-16) Sinir yaralanmasını sonrasında yeni nöral bağlantılar oluşabilir      Aksonun kesilmesi halinde (aksotomi) hücre gövdesine tutunmuş olan proksimal segment ile serbest kalan

bir distal segment ortaya çıkar. Protein sentezi büyük ölçüde hücre gövdesinde yapıldığı için dejenerasyon distal uçta hızla gelişirken, proksimalde daha yavaş ortaya çıkar. Bunun yanısıra distal segmentteki myelin tabakası da olaydan etkilenir ve fagositik hücrelerce sarılır. Bu duruma Wallerian dejenerasyon adı verilir.

     Nöronun proksimal segmentinde ise apopitoz ile nöron ölümü gözlenir. Buna neden olarak aksotomi ile ilgili trofik faktörlerin bu bölgeye ulaşamaması gösterilmektedir. Bunun olmadığı durumlarda ise hücrede kromalitik reaksiyon adı verilen bir dizi değişiklik gelişir. Hücre şişer, nükleus pozisyonunu değiştirir, endoplazmik retikulum fragmantasyon gösterir (Şekil 55-18B).

       Aksotomi postsinaptik nöronları da etkileyebilir. Inputları kesilen posrsinaptik nöron da atrofiye uğrar ve

bazen ölüm gözlenir.     Son olarak aksotomi dolaylı olarak nöronal olmayan hücreleri de etkiler. Wallerian dejenerasyonda olduğu

gibi miyelin oluşturan hücreleri harabiyete uğratmakla birlite, oligodentrosit veya Schwann hücrelerinin

çoğalmasını tetikleyebilir. Aksotomi eğer santral nöronlarda yapılmışsa mikroglia veya astrosit çoğalmasına yol açabilir (Glial skar).

 Rejeneratif kapasite periferik sinir sisteminde daha güçlüdür.

     Periferik sinirlerde oluşan bir hasar genellikle onarılabilir. Akson kesisi sonucunda distal segment dejenerasyona gitmekle birlikte konnektif doku elemanları canlılığını korur ve bu bölgede  (stump)güdük oluşur. Proksimal segmentte de güdükleşme görülür, ancak buradan çıkan akson filizleri distal segmente doğru ilerler ve distal segmentin içine girerek sinir terminaline doğru ilerler. Buradaki mekanizma da embriyonik aksonların yönlendirilmesindeki mekanizmalara benzer, Schwann hücreleri tarafından salınan kemotaktik faktörlerin ve hücre adhezyon moleküllerinin olaya büyük katkıları vardır.

     Rejenere olan aksonlar hedeflerine ulaşmaları halinde yeni fonksiyonel sonlanmalar oluşturabilirler. Örneğin motor aksonlar yeni nöromuskuler kavşak yapabilir, otonomik aksonlar ter bezi, damar gibi yapıları tekrar innerve edebilir. Özetle periferik sinir sisteminin 3 tip nöron grubu (motor, duyusal ve otonomik) rejenere olabilir.

     Ancak bu bazen rejenerasyon mükemmel olmayabilir. Bunun nedeni bazı motor nöronlar hedeflerine ulaşamamaları veya uygun olmayan hedeflerde sinapslar yapmalarıdır. Bu durumda özellikle ince  hareketlerde geri dönüş olmayabilir.

     Tersine santral sinir sisteminde ise hasar sonrası rejenerasyon pek az gözlenir.Proksimal güdükten kaynaklanan filizlerin boyları kısadır bu nedenle yeni sinaps sayısı fazla değildir.

     Periferik sinirlerle santral sinirler arasında ki rejenerasyon farklılığının nedenleri ne olabilir?     Bu soruya yanıt olarak  Periferik sinirlerin santral olanlara göre çok daha uygun bir ortam sağladıkları

görüşü öne sürülmüştür. Yüzyıl kadar önce Tello isimli araştırmacı periferik sinir parçasını beyine transplante etmiş ve santral aksonun periferik sinire doğru büyüdüğünü göstermiş. Bu sonuç Schewann hücrelerinden büyümeyi düzenleyen bazı faktörlerin salgılandığını düşündürmüş. Bu faktörler arasında Laminin, NgCAM/L1 gibi adhezyon molekülleri gösterilmiştir.

     1980 lerde ise farklı bir görüş olarak aslında santral sinirlerin de periferik sinirler gibi rejenere olabildiği ancak inhibe edici komponentleri nedeniyle bunun gerçekleşemediği görüşü ortaya atıldı. Gerçekten de santral miyelin akson büyümesinin  inhibe etmektedir. Bu durum neden miyelinizasyonun major sinir traktusları oluştuktan sonra tamamlandığını da açıklar niteliktedir (Şekil 55-19).

       Miyelinle ilgili olarak akson uzamasını inhibe eden 2 protein gösterilmiştir:        1) Myelin associated glycoprotein  2) Neurit inhibitor of 35 kDa (NI-35)     Diğer bir görüş de santral ve periferik aksonlar arasında gelişimin erken evrelerinde pek fazla fark

olmamakla birlikte olgunlaşmasını tamamlamış sinirler arasında farkların olabileceğini savunmaktadır. Örneğin aksonal uzamayı sağlayan Growth- associated protein 43 kDa (GAP-43) embriyoda santral ve periferik sinirlerde gösterilmiştir. Bu protein periferik sinirlerde doğum sonrasında da saptanmış ve aksotomiyi takiben düzeylerinde artış gösterilmiştir. Ancak santral sinirlerde doğum sonrasındaki düzeyleri düşük bulunmuş, ayrıca aksotomi ile bir artış da gözlenmemiştir.

    Bu görüşler rejenerasyonu sağlamaya yönelik tedavilerin de ortay çıkarılmasına yol açmıştır. Örneğin nörotrofin gibi trofik faktörlerin hasarlı bölgeye infüzyonu, Schawnn hücrelerinin transplantasyonu, immunosupressör ve antiinflamatuar ilaç kullanımı gibi.

    Santral sinirlerin rejeneresyon ve yeni sinaps oluşturma yeteneklerinin olmaması Albert Aguayo  ve ark. Yaptıkları bir çalışma ile ortaya konmuştur .

DUYUSAL DENEYİM VE SİNAPTİK BAĞLANTILARIN İNCE AYARI

           "Perception ": Algılama      Birçok duysal sinyalin beyinde yarattığı bir imge      Sinir hücreleri arasındaki on binlerce sinaptik bağlantı sayesinde ortaya çıkar      Bu bağlantılar moleküler sinyaller sayesinde aksonların doğru hedefe yönlendirilmesi sonucu ortaya çıkar (Bölüm 54 ve 55)           Bu bağlantıların genetik kodlama ile oluşan kısmı aktivite ve deneyimden bağımsız olarak şekillenir           Ancak, bu şekilde ortaya çıkan bağlantılar, tam işlev için yeterli değildir:      "Activity-dependent fine-tuning ": Sinaptik bağlantıların aktiviteye bağlı ince ayarı      Gelişim dönemi ile sınırlı değil Gelişmiş beyinde süregelen öğrenme: Sinaptik bağlantı ve nöral devrelerin modifikasyonu

  Görsel Algılamanın Gelişimi: Duysal Deneyimlere Gereksinim           Memeli retinal gangliyon nöronlarının aksonları önce LGN'daki hedef hücrelere, buradan çıkan sinyaller ise görme korteksinin çeşitli tabakalarına yönlendirilir           Ancak, bu görsel devreler daha sonra organizma ile çevre arasındaki ilişkilerden yararlanılarak rafine edilmelidir           Bu rafine işlemi erişkin dönemden daha çok erken post-natal dönemde gerçekleşir Doğuştan İki Taraflı Katarakt Hastaları Üzerinde Gözlemler           1930'larda bu tür hastaların cerrahi yöntemle tedavi edilebileceği anlaşıldı           10 ila 20 yaş arasında opere edilen hastalarda şekil ve yapıların görsel algılanmasında kalıcı bozukluk bulundu!           Benzer sonuç, doğuştan itibaren 3-6 ay karanlıkta bırakılan maymunlarda da gözlendi; normal maymunların bir kare ile daireyi ayırt etmeyi öğrenme süresi bir kaç gün iken, karanlıkta kalan maymunlarda süre haftalar-aylara uzadı           Sonuç: Konjenital katarakt hastaları bebeklik döneminde ameliyat edilmeye başlandı! 1960'lar: David Hubel ve Torsten Wiesel'in Çalışmaları           Görme korteksinin 4C tabakasındaki hücreler yalnızca tek gözden gelen uyaranlara yanıt verir Bu hücreler daha sonra daha alt ve üst tabakalardaki hücrelere uyarı gönderir 4C tabakasının dışında diğer tabakalarda bulunan nöronlar, çok azı hariç, her iki gözden gelen uyarılara cevap verir

 Fig 56-1            Hubel ve Wiesel'in araştırması:      Bir maymunun tek gözünü doğum anından itibaren 6 ay boyunca sütüre ettiler      6 ay sonra kapalı göz açıldığında bu gözde körlük olduğu anlaşıldı       Retinal gangliyon hücreleri ve LGN'deki hücreler uyarılara yanıt verdi      Görme korteksindeki hücrelerin çok büyük çoğunluğu yanıtsız kalırken, aktivite gösteren bir kaç hücre görme için yeterli olmadı      Bu gözdeki körlük: Kortikal ve ger dönüşsüz           Sonuç: Görme korteksi nöronları normal yapılarını kazanabilmek için duysal uyaranlara gereksinim duyarFig 56-2

Şekil 56-2 açıklaması: 17. Alandaki nöronların normal ve tek gözü kapatılmış maymunlardaki yanıtları.A-     Pembe ve mavi renkli kutular her iki gözün reseptif alanlarını, F ise foveayı temsil etmektedir. Sarı renkli diagonal ışık

çubuğu her iki gözün reseptif alanları boyunca sağdan sola doğru hareket ettirilir. Bu iki gözden gelen uyarılar 17. alandaki tek bir nöronda toplanmaktadır. Bu kortikal nörondan yapılan kayıtlar, ışık çubuğunun önünde bulunduğu gözün aynı tarafındaki (ipsilateral) kortekste daha çok aktivite olduğunu göstermektedir.

B-      17. alandaki tek tek kortikal nöronlardan yapılan kayıtların değerlendirilmesi. C: contralateral , I: ipsilateral . Kategori 1; sadece karşı taraftaki gözden, kategori 7 ise sadece aynı taraftaki gözden gelen uyarılarla oluşan aktivite. Örneğin A'da gösterilen nöron aktivitesi kategori 6'ya uygundur.

C-      Sadece tek gözden uyarı alan 4C tabakasında bulunan nöronlar hariç tutulduktan sonra, 17. alandaki 1000 nörondan yapılan kayıtlar. Kırmızı sağ gözü, mavi sol gözü temsil etmektedir.

1.        Normal maymunda 17. alanda 1000 nöron içinde yanıt veren nöron sayısı2.       Doğuştan tek gözü kapalı kalan maymunda aynı bölgede yapılan kayıt

               Hubel ve Wiesel'in diğer şaşırtıcı bulguları:      Tek gözün kapatıldığı durumlarda, sadece bu gözden uyarı alan kortikal nöronlar aktif kalırken, iki gözün (binokuler) kapatılmasından sonra her iki gözden uyarı alan kortikal nöronlar da aktif kalabilir      Uygun sinaptik bağlantıların oluşması için sadece aktivasyon değil, aynı zamanda uyaranların dengesi de önemlidir      İlk 6 ay içindeki herhangi bir zamanda gözlerden birinin bir hafta gibi kısa bir süre bile kapatılması görmenin tamamen kaybı ile sonuçlanırken, erişkin dönemlerde daha uzun dönemli göz kapaması bile kortikal cevapta çok az değişikliğe neden olur      Kritik dönem konsepti: Görsel uyaranlar için sinaptik bağlantıların oluştuğu dönem Kortekste Binoküler Devrelerin Oluşumu - Postnatal Nöral Aktivite İlişkisi           Gözlerden biri geçici olarak kapatılınca, görme korteksindeki hücreler neden yanıtsız kalır? Bu fonksiyonel eksiklik, yapısal bir değişikliklere mi bağlıdır?           Hubel ve Wiesel çalışması:      Yenidoğan maymunlarda tek göz kapatıldı      Normal göze işaretli bir amino asit enjekte edildi      İşaretli amino asit retinal ganglion hücrelerindeki proteinlerin yapısına katılarak görme korteksinin 4C tabakasına kadar ulaştı Fig 56-3

Fig 56-3A.   Her iki gözü de açık maymunun sağ gözüne işaretli amino asit enjekte edildikten 10 gün sonra sağ serebral korteksin 17.

alanından alınan tanjensiyal kesit. Beyaz şeritler şeklinde görülen bölgeler işaretlenmiş (sağ gözden gelen) alanlardır. Koyu renkli şeritler ise işaretleme yapılmayan (sol) gözden gelen uyarıların alındığı bölgeleri gösterir. Koyu ve açık renkli şeritlerin (iki gözden gelen uyarıların ulaştığı alanların) kalınlıkları eşittir.

B.    Sağ gözü 2 haftalık iken kapatılmış olan 18 aylık maymunun sol gözüne işaretli amino asit enjekte edilmiştir. Beyaz şeritler enjeksiyon yapılan sol gözden uyarı alan bölgeleri, koyu renkli şeritler ise kapalı olan sağ gözden uyarı alan bölgeleri göstermektedir.

C.    Sağ gözü 2 haftalık iken kapatılmış olan 18 aylık maymunun kapalı olan sağ gözüne işaretli amino asit enjekte edilmiştir. Açık renk kapalı gözü, koyu renk açık gözü temsil etmektedir.

D.   17. alandaki okuler dominans kolonlarının rekonstruktif çizimi 

            Sonuç: Hayatın erken dönemlerinde duysal uyaranların engellenmesi serbral kortekste yapısal değişikliklere neden olabilir

 Okuler Dominans KolonlarıSoru: Bu kolonlar doğum sırasında var mıdır? Daha sonra mı oluşur?Fig 56-4

Fig 56-4Kedide göze işaretli amino asit enjekte edilen gözün aynı tarafındaki görme korteksinin postnatal gelişimi (horizontal kesitlerde). Doğumdan 2 hafta sonra işaretli amino asit 4. tabakada yaygın olarak dağılmıştır. 3. ve 5,5. haftalarda diğer gözden gelen uyaranların kortekse ulaşmaya başladığı gözlenir. 13. haftada iki gözden gelen uyarıları alan bölgeler belirginleşir. 

            Sonuç: Doğumdan sonraki 6 hafta içinde görme korteksi sadece ipsilateral taraftan uyaranlar alır, bundan sonraki dönemde kontralateral taraftaki gözden gelen uyarılar ile okuler dominans kolonları şekillenir      Bu süre içinde duysal uyaranın kesintiye uğraması kolonların açık göz lehine şekillenmesine neden olurFig 56-5

Figure 56-54C tabakasında oküler dominans kolonlarının oluşumunda gözün kapatılmasının etkileriSol taraf: Normal durumSağ taraf: Doğumda, 2., 3. ve 6. haftalarda gözün kapatılmasının etkileri. Göz ne kadar erken kapatılırsa kolonlardaki asimetri o kadar kuvvetli olmaktadır.Alt taraf: LGN'da yapısal olarak değişiklik olmaz, kortekste ise farklılık meydana gelir. Açık göz tarafından gelen lifler dallanma yapabilir. 

  Lateral Genikulat Nukleustan Kortekse Uzanan Aksonların Gelişimi           Öcelikle her lif görme korteksi üzerinde bir kaç dal verir, bu dallar daha sonra oluşacak oküler dominans kolonları boyunca uzanır           Talamik nöron olgunlaştıkça dalların bir kısmı geri çekilir, bir kısmı uzamaya devam eder           Zaman içinde LGN'dan uzanan nöron bir kortikal hücre grubu ile kusursuz bağlantı sağlar Fig56-6

 Oküler Dominans Kolonlarının Gelişiminde İki Gözün Asenkronize Aktivitesinin Önemi           Her iki optik sinirin yeni doğan döneminde deneysel olarak tamamen senkronize biçimde uyarılması oküler dominans kolonlarının oluşumunda bozukluğa neden olur           İki optik sinir asenktronize biçimde uyarılırsa, oküler dominans kolonları normal biçimde şekillenir           Sonuç: Oküler dominans kolonlarının oluşumu ve fonksiyona devam etmesi ve normal binoküler görmenin sağlanması için afferent yollardaki genel uyarılma da yeterli değildir, her bir gözden gelen yolların kendine özgü şablonlarla uyarılması gereklidir 

-------------------            Oküler dominans kolonları iki gözden gelen uyarıları taşıyan liflerin oranına göre şekillenir           Normal şartlarda her iki gözden gelen uyarıları taşıyan lifler hem işbirliği (cooperation ), hem de yarışma (competition ) içinde oküler dominans kolonlarını şekillendirir           Gözlerden birinin kritik dönemde kapatılması, kolonlarda açık göz lehine dengesizliğe neden olur           Kapalı gözden gelen uyarıları taşıyan lifler gerilerken, diğer gelen lifler dallanarak yeni sinaptik bağlantılar da yapar Üçüncü Göz Çalışması ! Martha Constantine-Paton ve Thomas Reh'in deney düzeneği:           Kubağada bir gözden gelen uyarılar sadece kontralateral optik tektuma ulaşır Her iki gözden gelen uyarıları taşıyan aksonlar arasında bir yarışma yoktur           Araştırmacılar erken larva döneminde, normal gözlerden birinin yakınına üçüncü bir göz implante ettiler!           Üçüncü göz ile yakınındaki normal gözden gelen uyarıları taşıyan lifler arasında yarışma başladı           Yarışmaya giren normal göze radyoaktif işaretli amino asit enjeksiyonundan sonra optik tektumda oküler dominans kolonları meydana geldi Fig56-7            Sonuç: Oküler dominans kolonları kompetisyon sonucu oluşur!  Üçüncü Göz Çalışması - NMDA Tipi Glutamat Kanallarının ÖnemiNormal Yapı:           Retinal gangliyon hücreleri optik tektum nöronları ile yaptıkları sinapslarda glutamat salgılar Post sinaptik bölgedeki hem NMDA, hem de non-NMDA glutamat reseptörlerini uyarır           İstirahat koşullarında NMDA tipi glutamat reseptörleri Mg2+ tarafından bloke edilir Uyarı sonucu depolarizasyon ile Mg2+ iyon kanalından dışarı atılır NMDA reseptörünün kanalı açılır Kanal açıldıktan sonra Ca2+ hücreye girerek Ca2+ bağımlı ikinci haberci sistemlerini harekete geçirir           NMDA tipi reseptörlerin harekete geçirdiği bu hücre içi sistemlerin sinaptik bağlandıyı stabilize ettiği düşünülmektedirFikir:NMDA tipi glutamat reseptörleri antagonistleri tarafından bloke edilirse, üç gözlü kurbağanın oküler dominans kolonları etkilenir mi?Fig 56-8 Fig 56-8

A.      Üç gözlü kurbağanın optik tektum bölgesinde oküler dominans kolonlarıB.       NMDA reseptör aktivitesinin MK801 ile blokajıC.       NMDA uygulaması ile reseptörünün aktive edilmesi ve oküler dominansın keskinleşmesi

   

           Sonuç:1-    Oküler dominans kolonlarının oluşumunda (işbirliği ve yarışmanın dengeli gelişiminde) NMDA tipi glutamat

reseptörleri önemli role sahiptir2-  Memelilerde de glutamat ve NMDA reseptörleri bulunduğuna göre; aşağı sınıf vertebralılarda da, memelilerde de benzer

"ince ayar" mekanizmaları kullanılmaktadır            1940'lar Donald Hebb:       "Pre ve post sinaptik elemanların eşzamanlı aktif olması sinapsı güçlendirir"      Hebb'in bu fikri nöronlarda işbirliği ve yarışma kavramının modellenmesinde öncülük etti Talamusdaki (LGN) Nöronların Doğum Öncesi Gelişimi           Korteksteki organizasyona benzer şekilde, LGN'daki nöronlar da her iki gözden gelen uyarılarla sağ ve sol göz için farklı olarak düzenlenir           Ancak, kortekstekinin tersine, bu organizasyon doğum öncesinde tamamlanırFig 56-9Fig 56-9Sağ kısım: Erken embriyonik dönemde her iki gözden gelen lifler dağınık durumdadırOrta kısım: Daha sonraki dönemlerde sağ ve sol gözden gelen uyaranlar ayrı ayrı organize olurSağ kısım: Ferret (yaban gelinciği) gibi bazı memelilerde daha sonraları her iki gözden gelen uyaranlar ayrıldıktan sonra ayrıca kapalı/açık hücreleri için de ayrı ayrı organize olurlar   Soru: Doğum öncesi gözlerde herhangi bir aktivite yokken, LGN'daki sağ ve sol taraf için ayrı organizasyon nasıl gelişir?           Retinal ganglion hücreleri doğum öncesinde bir kaç saniyelik patlamalar şekline ortaya çıkan spontan aktiviteye sahiptir           Bu aktivite birbirine komşu retinal gangliyon hücre kümelerinin (cluster) eşzamanlı spontan uyarıları ile oluşur Fig 56-10 Fig 56-10

Lokal Ca2+ düzeylerinin saptnaması yöntemiyle ferret retinasında doğum öncesi spontan aktivitenin gösterilmesi. Renkli alanlar aktivite gösteren retinal alanları temsil etmektedir. 

  Presinaptik Nöronlarda Spontan Eşzamanlı Aktivitenin Sinaptik Bağlantı Oluşumuna KatkısıSoru: Retinal gangliyon kümelerinden gelen eşzamanlı spontan uyarılar, LGN'da uygun sinaptik bağlantıların oluşmasını nasıl sağlar?           Daha önce söz edildiği gibi postsinaptik nörondaki NMDA reseptörlerinin uyarılması bu nöronda elektriksel ve kimyasal sinyaller oluşturur           Bir hipotez: Bu sinyaller, postsinaptik nörondan nörotrofinlerin salgılanmasına neden olarak hem nöronun hem de sinaptik bağlantıların canlılığını sağlar Fig 56-11

Fig 56-11Nörotrofinlerden NGF ve NT32'in intraserebroventriküler uygulaması oküler dominans kolonlarının oluşumunda herhangi bir etki oluşturmazken, trkB reseptörlerine bağlanan NT4 ve BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) oküler dominans kolonları oluşumunu bozar. 

            Sonuç: Nörotrofinler hem hücrelerin canlılığını sürdürmesinde, hem de uygun sinaptik bağlantılar yapmasında rol oynar İki Gözün Kortikal Haritalanması Sırasında Ortaya Çıkan Yarışmada Nörotrofinlerin Rolü           Bir gözden gelen uyaranların belli bir kortikal alana ulaşması, neden o alanda o gözün temsil edilmesine yol açar?           Hipotetik bir açıklama:      Bir gözden gelen uyaranlar eşzamanlı olarak daha fazla ise NMDA reseptörleri üzerinde daha büyük depolarizasyona, bu da daha fazla nörotrofik faktör etkisine neden olur      Daha fazla nörotrofik faktör etkisi ile karşı karşıya kalan nöron grubu, sinaptik bağlantılarını aktif tutarak canlılığını sürdürür Fig56-12 Görme Korteksinde Oryantasyon Kolonları           Oküler dominans kolonları dışında, görsel uyaranın oryantasyonunu belirleyen özelleşmiş nöron grupları           Gözler açılmadan (doğumdan önce) oluşurlar      Oluşurken görsel uyaranlara gereksinim duymazlar           Kedide doğumdan sonra değişik dönemlerde tek gözün kapatılması oryantasyon kolonlarının topografisinde değişikliğe neden olmaz           Bununla birlikte, doğumdan sonraki dönemde görmenin tamamen engellenmesi bu kolonların gerilemesine neden olur           Sonuç: Oryantasyon kolonları, oküler dominans olonlarının aksine, uyaran olmaksızın oluşabilir ancak, varlığını sürdürebilmek için görsel uyaranlara gereksinim duyar Sinaptik Bağlantıların Aktiviteye Bağlı Olarak "İnce Ayarı": Santral Sinir Sisteminin Genel Bir Özelliği           Daha önce söz edildiği gibi, moleküler ipuçları sayesinde aksonlar yönlendirilerek önce retinadan LGN'a, oradan da görme korteksine gerekli "kablolama" işlemi gerçekleşir            Her iki gözden gelen uyaranları taşıyan lifler öncelikle kabaca kortikal alanlar üzerinde dağılır           Bu yapı, iki gözün uygun biçimde haritalanması için (oküler dominans kolonları) yeterli değildir           Daha sonra aktivitesi daha fazla olan nöron grubu sinaptik canlılığını sürdürürken, diğer grup geriler           Bu şekilde o bölge, o göz için "ayarlanmış"  olur            Bu tür bir ayar, görme korteksine özgü değildir ve santral sinir sisteminin genel bir özelliğidir

      Örneğin, işitme korteksinde de hem sesin özelliklerini, hem de hangi kulaktan geldiğini belirleyen benzer şablonlar vardır Sinir Sisteminin Gelişimi Sırasında Sosyla Davranış İçin Kritik Dönem           Binoküler (stereoskopik) görüş: Objelerin şekil ve boyutunu algılamak için önemli      Ancak oküler dominans kolonlarını gelişimi ile sağlanabilir      Oküler dominans kolonlarının gelişimi için kritik bir dönem vardır      Bu dönemde yaşanan duysal deneyimler bu yapıların uygun şekilde gelişmesini sağlar           Sosyal davranış için de duysal uyaranlar ve deneyimlerin değerlendirilerek normal gelişimin sağlanabileceği bir kritik dönem vardır           1940'lar Renė Spitz'in çalışması      Spitz, bir yetiştirme yurdunda büyüyen bebekler ile bir kadın cezaevinde mahkum bebeklerine ait bölümünde büyüyen çocukları karşılaştırdı      Her iki ortam da temzilik, sağlık ve beslenme koşullar açısından benzerdi      Cezaevi ortamındaki bebekler ailelerinden uzak olmalarına rağmen, günün belli zamanlarında anneleri ile birlikte olma şansına sahipti, buna karşın, yetiştirme yurdundaki bebekler ise sürekli olarak hemşire ya da bakıcılarla birlikte olmalarına rağmen, bu bakıcıların aynı anda ilgilenmek zorunda oldukları çok fazla sayıda bebek vardı      Bir başka farklılık; Cezaevindeki bebekler için ortamda herhangi bir kıstlama yoktu ve diğer bebekleri, onların anneleri ile ilişkilerini izleyebilme olanağı vardı, buna karşın, yetiştirme yurdunda üzerlerine çarşaflar örtülmüş parmaklıklar ile bebekler izole edilmiş durumdaydı      İlk dört ayın sonundaki testlerde yetiştirme yurdundaki bebeklerin daha iyi gelişim gösterdiği saptandı      Ancak, bir yılın sonunda, cezaevindeki bebekler motor ve intellektüel performans olarak yetiştirme yurdu bebeklerinin farklı olarak önüne geçti      Yetiştirme yurdu çocukları Spitz'in hospitalism olarak adlandırdığı (anaclitic depression ) belirtiler gösterdi, daha çekinik, cesaretsiz ve neşesiz bir karakter gösterirken, aynı zamanda enfeksiyonlara da daha yatkın oldular      Bebeklerden ikinci ve üçüncü yılda normal ev yaşantısına geçenlerin değerlendirmesinde yetiştirme yurdunda olanların diğerlerine göre daha geç yürüdüğü ve geç konuştuğu görüldü           Benzer bir çalışma: 1960�larda Harry ve Margaret Harlow tarafından maymunlarda izolasyon çalışması      Yaşamın ilk 18 ayı içinde 6 aylık bir sosyal izolasyon yapıldı      İzole edilen  hayvanlar daha sonra otistik çocuklara benzer davranışlar sergilediler Sonuç: Yaşamın ilk döneminde alınan girdiler ve deneyimler duysal ve davranışsal gelişim açısından çok önemli!

 

MERKEZ SİNİR SİSTEMİNİN CİNSEL FARKLILAŞMASI Pekçok memeli türünde beynin cinsiyetler arasında farklı olduğu kesin olarak gösterilmiştir. Insanlarda da farklı cinsiyetlerde beyinde yapısal farklar var mı? Eğer varsa bu perinatal mi postnatal mi oluşur?Bu farkların işlevsel önemi nedir? Beynin cinsel farklılaşması davranış gelişmesinde bir faktörmüdür? Eğer böyleyse farklılaşmadaki değişiklikler eşcinselliği açıklayabilir mi?

        Pekçok memeli türünde beyin kalıtsal olarak dişidir (belkide nötr). Yapının ve işlevin erkeksi özellikleri, gelişim sırasında görülen bir kritik dönemde yada daha olasılıkla birkaç kritik dönemde testis hormonlarının etkileri tarafından oluşturulur. Merkez sinir sisteminin yapısındaki pekçok hormona bağlı cinyet farklılığı tanımlanmış olmasına rağmen, bu farklılıkların çoğunun işlevsel önemi bilinmemektedir. Cinsel davranış ve gonadal işevin kontrolü gibi özel farklılıklar açıkça üreme ile ilişkilidir. İnsanda bilişsel fonksiyonlarla olanlar gibi diğer farklılıklar daha zor açıklanabilir. Üreme sisteminin cinsel farklılaşması gelişimin temel bir karekteristiğidir.Testislerin gelişimi testis saptayan faktöre (TDF) bağlıdır.

Memeli gonadları, mezenşimin altında uzanan ve sölom boşluğunun mezodermal katından gelişir. Mezodermal tabaka, mezenşimi kaplayan hücre şeridini oluştururlar. Embriyonik gelişimin erken basamaklarında gonadlar yapısal olarak dişi ve erkekte benzerdir. Mezodermal hücrelerden oluşan bir dış tabaka (farklılaşmamış gonadın korteksi) ve mezenşimin iç tabakasından( farklılaşmamış gonadın medullası) oluşur. Bu doku mezoderm şeridi (cinsiyet şeridi) tarafından kaplanır. Cinsiyet şeridi,  germ hücre soylarının (erkekte spermatogonia, dişide oogonia) kaynağı olan primordial germ hücreleri tarafından kaplanır ve seminifer tübül (erkekte) ile folliküllere (dişide) farklılaşır.         Germ hücre tipine kim karaverir? Y kromozomunun kısa kolu, farklılaşmamış gonadın testise dönüşümünü sağlayan TDF içeren gen yada genler taşırlar. TDF�nin testis oluşumuna yol açan mekanizmalar bilinmemektedir.        Fakat genetik cinseyetten çok TDF�nin genler üzerinde (ister X üzerinde isterse Y üzerinde) bulunması fenotipik cinsiyeti belirler. (şekil 57-1)Şekil 57-1 İç ve dış genital organların cinsel farklılaşması testisler tarafından üretilen hormonlara bağlıdır.

Gelişimin ilk devrelerinde cinsiyetleri ayırtetmek mümkün değildir. Bir süre hem mezonefrik (wolffian) kanal (duktus deferens, seminal veziküller ve epididimis gibi erekek yapılarını oluşturan) hemde paramezonefrik (müllerian) kanal (dişi gelişimi sağlayan) bulunur. Bu gelişimsel karardan ilk olarak hangi faktör sorumludur? Testis MIH (müller kanalını inhibe edici hormon) ve testosteron üretir. MIH, dişi iç üreme organlarının oluşumunu ve farklılaşmasını önlerken, testosteron, wolf kanalının gelişim ve farklılaşmasını stimüle eder.

        Şekil 57-2                 Dış genital organların gelişimide, önemli bir farka rağmen benzer bir çerçevede gerçekleşir. İç genital organlar dişi ve erkekte farklı yapılardan gelişmesine rağmen dış genital organlardan aynı yapıdan farklı olarak gelişirler. Fallik tüberkül, uretral kıvrım, genital şişlik gibi yapılar testiküler hormonların varlığında penis, penil uretra ve skrotum gibi yapılara dönüşürler, bu hormonal uyaranın yokluğunda ise aynı dokulardan , klitorius ve labialar gelişir. Dışgenital organların erkeksi gelişimi dihidrotestosteron (DHT) tarafından tetiklenir. Testosteron burada sadece prohormon olarak görev yapar.  Şekil 57-3

            Androjen duyarsızlığı

(feminizan testis) 

5- redüktaz eksikliğiKonjenital adrenal hiperplazi(adronogenital sendrom)

Kromozomal cinsiyet XY XY XXTemel özellik Androjen reseptör işlev 

yetersizliğiEnzim yetersizliği Kortizol ve bazen aldosteronun alrenal 

sentezi için gerekli, enzimlerin yetersizliği

Gonad/işlev Testis/normal Testis/normal Ovaryum/normal

Genital organların görünüşüDoğumda Puberteden sonra

  

DişiDişi 

  

DişiMinimal virilizasyon

  

Değişken virilizasyonDeğişken virilizasyon   (dişi, kortizol 

tedavisi ve cerrahi olarak düzeltilebilirse)

Iç genital organlar Sadece wolftan gelişenler Sadece wolftan gelişenler Sadece müllerden gelişenler

Psikososyal kimlik Dişi  Dişi yada erkek Bazı maskülinizasyon belirtileri olan dişi

Tablo 57-1 beynin ve üreme sisteminin cinsel farklılaşmasının anlaşılmasını sağlayacak 3 klinik sendrom         Bu üç sendrom, üreme sisteminin orijinalde dişi tipi gelişeceğini, sadece steroid hormonların etkisi ile maskülinize olacağını düşünürür. 

Beyinde hormona bağımlı cinsel farklılaşmaya katılır.         Eğer üreme sisteminin doğal yürüyen programı dişilikse, bu beyin içinde doğrumudur? Geçen birkaç on yıl içinde üreme sisteminin beyne bağlı olduğu açıklanmıştır. Böylece üreme için gerekli beyin bölgelerininde hormona bağlı cinsel farklılaşmaya maruz kalacağıda beklenebilir.        Gonadal fonksiyon, ovulasyon ve üreme davranışının kontrolunda, beynin özel bölgeleri önemli rol oynar. Aslında beynin cinsel farklılaşması fikri, üreme işlemi çalışmaları ile başladı. 1936�da Carroll Pfeiffer yenidoğan dişi sıçana testis implantasyonu ile ovulasyonun kalıcı olarak durdurulduğunu gösterdi. Pfeiffer yanlış olarak, ön hipofizde hormona duyarlı bir cinsiyet farklılığı olduğuna karar verdi. Fakat daha sonra hipfizektomili dişi sıçana erkek hipofiz transplantı uygulanması ile ovulasyon sağlandı. Cinsiyet farklılığının beyinde olduğu ama hipofizde olmadığı görüldü.        Geoffrey Harris, Roger Gorski ve Jackson Wagnor ovulasyon yeteneğinin neonatal dönemde testislerin yokluğuna bağlı olduğunu gösterdiler. Erkek sıçanlar erişkin iken kastre edildiklerinde gözün ön kamerasına ovarian graft eklendiğinde ovulasyon başarılamamıştır. Buna rağmen erkek sıçan doğumdan sonra birkaç gün içinde kastre edilirse hayvan erişkinliğe ulaştığında ovulasyon gerçekleşmektedir. Dişi sıçana doğumdan sonraki ilk bir hafta içinde testosteron enjeksiyonu yapılırsa hipotalamusun medial preoptik alanının işlevi kalıcı olarak değişmektedir.  Spontan ovulasyonu farmakolojik olarak bloke edilen dişi sıçanlarda bu alanın elektriksel stimülasyonu ovulasyonu sağlarken testosteron enjeksiyonlu sıçanlarda ovulasyon elektriksel olarakta sağlanamaz.        Bu çalışma dişinin androjenasyonu olarakta adlandırılır. LH sekresyonu hem siklik hemde tonik sistemle düzenlenir. Hem genetik erkek hemde androjenize dişilerde ovulasyonu oluşturan LH pikinin oluşumunu sağlayan nöral mekanizmaların eksikliği ortaya çıkmaktadır. LHRH salınımının kontrolundaki bu cinsiyet farklılıkları nöroanotomik bir temele sahip olabilir. Tablo 57-2 hormonal manipulasyonun sonuçları    Tedavi 

  Tedavi sırasındaki yaş

  LH salınım şekli

Seksüel davranış yanıtlılığı Dişi          erkek 

  MPOA�da sinaps sayısı

Dişiler   Kontrollar   Testosteron   Testosteron Erkekler   Kontrol   Kastrasyon   kastrasyon

 -postnatal 4. gün*postnatal 16.gün  -postnatal 1. gün*postnatal 7.gün 

 DöngüselDöngüsel olmayanDöngüsel   Döngüsel olmayanDöngüsel Döngüsel olmayan

 Yüksek          DüşükDüşük          YüksekYüksek          Düşük  Düşük          YüksekYüksek          DüşükDüşük          Yüksek

 YüksekDüşükYüksek  DüşükYüksekDüşük

*kritik dönem içiMPOA= medial preoptik alan                 Gonadal hormonlar gelişen sinir sistemi üzerinde kalıcı, gelişmiş beyinde geçici etkiler gösterir.        Erişkin beyinde gonadal steroidlerin geçici etkileri ile (aktivasyonal) erken gelişim sürecinde hormonların kalıcı etkileri (organizasyonal) arasındaki fark kavramsal olarak önemlidir. Bu ayrım 1959�da Charles Phoenix ve arkadaşları tarafından erken gelişim döneminde testosteron uygulamasının erişkinlikteki cinsel davranışı üzerine olan etkilerini inceleyen çalışmalarına dayanılarak ortaya atıldı.        Testosteronun erkek seks hormonu, östrojen ve progesteronun ise dişi seks hormonu olduğu sıklıkla düşünülür. Gerçekte, her iki cinstede bazı hormonların özel bir dengesi olmasına rağmen testosteron erkekte, östrojen ve progesteron dişide daha fazla bulunur. Seksüel farklılaşma sürecinde beyin yapısında yada fonksiyonunda tanımlanmış olan herhangi bir cinsiyet farkı, erişkinlikte yapılan gonadektomi yada hormon uygulamalarından sonra hala devam etmektedir. Zıt olarak, farklı hormonların aktivasyonal etkilerine bağlı cinsiyet farklılıkları beynin cinsel farklılaşması ile ilişkili değilse gonadektomi hada hormon uygulaması ile ortadan kalkar.

Gonadal steroidler beyin üzerinde geçici yada kalıcı etkilerini nasıl oluştururlar. Steroidler, nöronda en azından 2 yolla etkili olurlar. Birincisi, steroid bağlanması ile aktive yada inhibe olan streoid reseptörlerinin kullanıldığı klasik yoldur. Bu hormonların 

organizasyonel etkilerine aracılık ettiği düşünülen yoldur. İkinci yol, nöronun membranı üzerinden oluşan etkileridir fakat bu yol daha iyi anlaşılamamıştır. 

Gelişim sürecinde testiküler hormon uygulaması merkez sinir sisteminde cinsiyet farklıklıklarını yaratır.Beyin işlevinde hormona bağımlı cinsiyet farklılıklarının çeşitliliği daha sonra vereceğimiz örneklerden çok daha geniştir. Pekçok 

türde, annelik yada ailesel davranışta olduğu gibi saldırganlık  benzeri davranışlarda da cinsiyet farklılkları bulunur. Bu davranışlar şüphesiz üreme ile yakın ilişkilidir. Yiyecek alımı ve vücut ağırlığının düzenlenmesinde, açık alan, oynama ve sosyal davranışlarda, öğrenme davranış ve performansında  da cinsiyet farklılıkları vardır. 

Beyin fonksiyonundaki cinsiyet farklılıklarının en azından bir kısmı MSS�nin yapısal cinsiyet farkından kaynaklanır. Hipotalamusun medial preoptik alanının bir bölgesinde dendritik spinler ve gövde üzerindeki sinaps oranında cinsiyet farklılıkları vardır.  Sıçanda bu yapısal değişiklik doğumdan sonra yapılan hormonal manipülasyon ile aynı yönde ilerler. Cinsler arasındaki yapısal farklılıklar açık olmamasına rağmen testiküler hormonların etkisi fazladır.

Sıçanda preoptik alanın seksüel dimorfik nükleusu adı verilen bir grup nöronunda güçlü bir cinsiyet farkı vardır. Bu nukleusun hacmi erkekte dişiden 5 kez daha büyüktür. Aşağıda tartışılacağı üzere bu nukleusun büyüklüğü gonadal hormonların perinatal etkisi tarafından saptanır. Serebral korteksin çeşitli bölgelerinin kalınlığında da cinsiyet farklılıkları vardır: erkek sıçan korteksinin sol tarafının kalınlığı sağdan daha fazladır ve erkekte bu asimetri daha büyüktür. Üstelik korpus kallosumun spleniumundaki nöronları sayısı dişide daha fazladır. Çeşitli beyin bölgelerinde nöromodulatörler, peptidler ve nörotransmiterlerde de cinsiyet farklılığı vardır.

Şekil 57-4 Hormonlar nöronal morfolojiyi değiştirir. 

Tablo 57-3 sıçan merkez  sinir sisteminde yapısal cinsiyet farklılıklarıHacim yada boyut

Erkekte dişiden daha büyük                                     dişide erkekten daha büyükAsserosi olfaktor bulbus                                          Anteroventral paraventriküler nukleusOlfaktor yatak nuleusu                                            Lokus seruleusStriaterminalis yatak nukleusu                                 Parastrial nukleusAmigdalanın medial nukleusuMedial peroptik nukleusPreoptik alanın cinsel farklı nukleusuBulbokavernoz spinal nukleusSupraoptik nukleus*Ventromedial nukleusGörme korteksi*Vomeronazal organ

Sinaptik morfolojiArkuat nukleusKorpus kallosum*Hipokampus*Lateral septumAmigdalanın medial nukleusuMedial preoptik alanPreoptik alanın cinsel farklı nukleusuSuprakiasmatik nukleus*Ventromedial nukleusGörme korteksi*

 Cinsel farklı beyin özelliklerinin pek çoğu için östradiol, maskülinize edici hormondur. Östrojen testosteronunkinden daha düşük dozlarda beyin fonksiyonunu maskülinize eder. Aslında testosteronun östrojene 

aromatizasyonu maskülinizasyon için ön koşuldur. Fakat dişi beyninin gelişiminde östrojenin rolü nedir?Her iki cinsteki yeni doğan sıçanda plazma östrojen seviyeleri yüksektir. Eğer östrojen masküline edici hormonsa ve cinsel gelişimin kritik döneminde her iki cinstede plazma seviyeleri yüksekse niçin dişi beyni maskülinize olmaz?

Sıçanda östrojeni bağlayan fakat testosteronu bağlamayan bir karaciğer proteini doğum sonrası yaşamın ilk bir kaç haftası içerisinde kanda yüksek seviyelerde bulunur. Bu protein (-fötoprotein) fizyolojik seviyelerdeki plazma östrojenini bağlar ve dişi beynini maskülinize edilmekten korur. Eksojen östrojen enjeksiyonunun bu koruyucu mekanizmayı aştığı düşünülür. Erkekte testiküler testosteron -fötoprotein tarafından bağlanmaz ve ve buyüzden  nöronlara girebilir, orada östrojene aromatize olur ve masküline edici etkilerini oluşturur. Bu korunma hipotezi, overiektomili yenidoğan dişi sıçanlarda dişi cinsel davranışı yada LHRH salınımının düzenlenmesinde hiç bir değişiklik oluşmaması bulgusundan oluşmaktadır. Bu da beynin normal gelişim yolunun dişi olduğu görüşünden oluşmaktadır. 

Birkaç deneysel gözlem bu yorumu karekterize eder. Birincisi, östrojen, hipotalamus kültür explantlarında nörit büyümesini uyarır ve aslında östrojen, östrojene yanıt veren nöronların aksonlarının büyümesi için gereklidir (şekil 57-5). Bundan başka neonatal dişi sıçanlara antiöstrojen verilmesi, erkeksi cinsel davranışlarda artış olmaksızın lordoz davranışı ve normal ovulasyonu inhibe eder(dişi maskülinize olmadan defeminize edilir). Beklendiği gibi, neonatal hayvanlarda anti-östrojen verilmesi erkekte preoptik alanın cinsel farklı nükleusunun hacmini küçültür fakat dişide de aynı etkiyi yapar. Son olarak, -fötoprotein bazı nöronlara girebilir ve oraya östrojeni taşıyabilir.

 Bu bulguların bir yorumuda, sıçan beyni kalıtsal olarak dişi değil nötrdür. Beynin cinsel farklılaştığı türlerde bu olay postnatal 

dönemde oluşur, -fötoprotein doğumdan sonra beynin normal olarak dişi gelişimini sağlayabilsin diye östrojen kaynağı olarak görev alabilir. Bu dağıtım hipotezine göre belli seviyelerde östrojen uygulaması dişi beyninin normal gelişimi için gereklidir. Östrojen beynin maskülin gelişimi için gereklidir, testosteronun aromatizasyonundan oluşturulur ve  bundan dolayı ek plazma östrojeni sağlanabilir. 

 Hormonlar merkez sinir sisteminin gelişiminde zıt etkiler oluşturabilir.

Estradiol preoptik alanın cinsel farklı nukleusunda apopitotik hücre ölümünü önleyebilir. 

Sıçanda preoptik alanın cinsel farklı nukleusu erkete  dişiden 5 kez büyüktür.bu nukleusta farklılığın çoğu, erkek nukleusunda daha fazla nöron bulunmasına bağlıdır. Bu cinsiyet farklılığı erkek genomunda programlanmışa benzememektedir. Çünkü perinatal testosteron ve sentetik östrojen dietilstilbesterol uygulaması bu farkı ortadan kaldırır. Böylece hormonlar tek başlarına peroptik alanın cinsel farklı nukleusunun maskulizasyonunu tamamlayabilirler.

Nöron sayısındaki bu artış nasıl sağlanabilir? Steroidlerin apopitozisle programlanmış hücre ölümünü önledikleri bilinmektedir. Dişide nukleusun posterior kısmındaki hücre sayısı postnatal 4-10 günler arasında anlamlı biçimde azalır. Bu azalma erkekte ve testosteron uygulanan dişide görülmez. Üstelik, nukleusun alt bölgesinde apoptotik hücre ölümü insidansı daha büyüktür ve dişide daha uzun sürer. Üstelik postnatal olarak kastre edilmiş erkeğe dışarıdan testosteron verilmesi apopitotik hücre ölümünü önemli derecede baskılar. 

 Şekil 57-6 kastre edilmiş erkek sıçana postnatal olarak dışarıdan testosteron verilmesi apopitozisi baskılar.

Gonadal hormonlar, anteroventral periventriküler nükleusta apopitotik hücre ölümü yaratabilir. Anteroventral periventriküler nukleus dişide erkekten daha büyük olan az sayıda nukleustan biridir. Yenidoğan erkeğin 

kastrasyonu, dişiye testosteron verilmesinin yaptığı gibi bu cinsiyet farkını ortadan kaldırır. Geç embriyonik gelişim sırasında erkekte ölen hücre insidansının daha büyük olduğu kanıtlanmasına rağmen bu nukleusun hacmindeki cinsiyet farkı puberteye yakın zamanlara kadar saptanamaz. Böylece, bu nukleusta cinsiyet farkının gelişmesi, puberte sırasındaki daha ileri değişikliklerle eşleşmiş bulunan perinatal gelişim süresince hormonla uyarılan apopitozise bağlı olabilir. 

Periferal kaslar üzerine testosteronun etkisi bulbokavernoz spinal nukleusta nöron ölümünü önleyebilir.Bulbokavernoz spinal nukleusu oluşturan az sayıda motor nöron penil kasları innerve ederler. Bu nukleus dişi medulla 

spinalisinde hemen tamamen yoktur(şekil 57-7). Bulbokavernoz spinal nukleus nöronları ve fallik kaslar her iki cinstede doğumda vardır, postnatal yaşamın ilk haftası boyunca dişi sıçanda ortadan kaybolur. Penil kasları testosteronun oluşturduğu birkaç çalışmanın sonuçları ile açıkça gösterilmiştir. Bu kas farklılaşması spinal nukleusun motor nöronlarının hayatta kalmasını sağlar.

  Beynin yapısındaki hormona bağlı modifikasyonlar gelişimle sınırlı değildir.

 Gonadal hormonlar, beyinde sadece gelişim döneminde değil erişkinliktede yapısal değişiklikler yaratır. Belkide bunun en 

dramatik örneği genç erkek kuşlardaki ötme davranışının mevsimsel değişikliklerinin saptanmasıdır. Yeni üreme mevsiminde testiküler aktivitenin başlaması ile dendritler uzar ve yeni sinapslar oluşturur. Dişi sıçanlarda östrus siklusunun 4 günü boyunca hipokampal sinaps sayısında anlamlı değişiklikler vardır (şekil 57-8). İnsanda, puberte sırasında  vücut yapısında, kişilikte ve cinsel farkındalıkta saptanan değişiklikler bu süreçte merkez sinir sisteminde yapısal değişiklikler oluştuğunu  düşündürür.

 Şekil 57-8  striatum radiatumda (CA1 bölgesi) dendritik spinler üzerindeki tahmini sinaps yoğunluğu  östrus siklusunun basamakları ile değişir.

 Beyinde özel cinsiyet farklılıkları davranışı kontrol eder.

 Beyinde cinsiyet farklılıklarının fonksiyonel önemi nedir? Kuşlarda şarkı-kontrol sisteminin anotomik yapılarındaki cinsiyet 

farklılıkları açık bir işleve sahiptir. Dişiler özel beyin bölgelerinin maskülinizasyonunu tetikleyen gonadal hormonlarla gelişim süresince tedavi edilmezse şarkı söyleyemezler. Xenopus leavis kurbağasında beyin yapısındaki  cinsiyet farkları vokalizasyon ile ilişkili gibi görünmektedir. Sıçanda lezyonlarında ovulasyon bozulduğundan anteroventral periventriküler nukleus LHRH siklik salınımının düzenlenmesine katılıyor olabilir. 

Insan beyninde birçok yapısal cinsiyet farklılığı bildirilmiştir (tablo 57-4) fakat bu farklılklar ve bunların fonksiyonel önemi kemirgenlerden daha az tanımlanmıştır. İnsanda preoptik alanının cinsel farklı nukleusunun erkekte dişiden daha büyük olduğu ve daha fazla nöron içerdiği bilidirlmiştir. Bu farklılık ancak 5 yaşından sonra gelişir. Bir diğer hipotalamik nukleus, anterior hipotalamus-3�ün intertisiyal nukleusu (INAH-3) erkekte kadından daha geniştir. (şekil 57-9)

Tablo 57-4 insan merkez sinir sistemindeki yapısal cinsiyet farklılıkları Erkekte dişiden daha geniş olanlar   Stria terminalisin yatak nukleusunun merkezi parçası   Stria terminalisin yatak nukleusunun koyu boyanan kısmı   Anterior hipotalamusun ikinci interstisiyel nukleusu   Anterior hipotalamusun üçüncü interstisiyel nukleusu   Preoptik alanın cinsel dimorfik nukleusu   Medulla spinaliste Onuf nukleusu Dişide erkekten daha geniş olanlar   Anterior kommisur (midsagital alan)   Korpus kallosum (midsagital alan)   Korpus kallosumun istmusu ( sadece sağlak erkelerle karşılaştırıldığında)   Massa intermedia (incidence ve midsagital yüzey alanı Erkekte daha büyük asimetri   Planum temporale Şekil farklılığı   Korpus kallosumun splenumu (dişde daha bulbos)   Suprakiasmatik nukleus( dişde daha uzun erkekte daha küresel)

  Şekil 57-9 insan beyninde anterior hipotalamusun 4 intertsisiyel nukleusu

 Bilişsel performanstaki özel cinsiyet farklılıkları iyi bir şekilde gösterilmiştir. Visiospasyal deneylerde erkekler kadınlardan daha iyi 

performans sergilerken verbal deneylerde kadınlar erkeklerden daha iyi performans sergilerler. Bu farklılıklar istatistiksel anlamlı olmasına rağmen bunlar sıklıkla çok sayıda deneğe dayanır ve cinsler arasında performansta anlamlı üst üste binişlerde vardır. Bir oldukça güçlü cinsiyet farkı ileri matematiksel cevaplama yeteneğinde oğlanların kızlara 13:1 gibi bir oran göstermesidir. Ek olarak erkekte beyin işlevi kadından daha lateralize bulunmaktadır. Bu ilk olarak klinik bir durumda gözlenmiştir: kortikal konuşma alanının hasarlandığı inmelerden sonra kadınlar erkeklerden daha kolay iyileşebilmektedir. 

Genetik cinsiyeti  ile psikoseksüel kimliği arasındaki normal ilişkinin bozulduğu klinik durumlu kişilerde ki çalışmalarda bilgi sağlayıcı olmuştur. Androjen duyarsızlığı olan genetik erkekler psikoseksüel olarak dişidir. Bu kadınlar pubertede testiküler aktiviteleri ve testosteronun aromatizasyonu nedeniyle dişi fenotipi geliştirirler. Bunların kadınsı psikoseksüellikleri cinsel farklılaşmanın gelişimsel normal durumunun dişi olduğu fikri ile uyumlu gibi görünmektedir. Buna rağmen bu yorum, beynin cinsel farklılaşmasında östrojenin gerçek maskülinize edici hormon olduğu görüşü ile zıtlaşmaktadır. Belkide insanlar bazı koruyucu mekanizmalara sahiptirler ,  fetaprotein östrojenlerin masküline edici etkisinden koruyan bir mekanizmadır, yada belkide östrojen insanda maskülinize edici hormon değildir. Böyle bireylerin bilişsel yeteneklerinin ve beyin yapılarının araştırıldığı çalışmalar azdır. 

 5 redüktaz yetmezlikli kromozamal erkekler (XY) ilginç bir guruptur. Bu enzim yokluğunda testosteron dihidrotestosterona 

çevrilemez ve dış genital organlar maskülinize olmaz. Kaba bir muayenede dişi dış genital görünümü varken incelendiğinde normal kadına uymadığı görülür. Bu durumda alışılmış tedavi kastrasyon ve dişi olarak yaşama devam etmektir.

Enzim eksikliği olan bireyler puberteye eriştiklerinde, testisler iner labialar genişler ve erkeksi davranışlar gelişir. Dominik Cumhuriyetinde yanlışlıkla kız olarak büyütülen 18 bireylik bir gruptan 17si psikososyal kimliğini dişiden erkeğe değiştirdi. Psikolojik etkilerin dişi olarak bulunmasına rağmen innsanda da hormonal etkilerin erken gelişim döneminde ve belkide pubertede oluştuğu iddiasını destekledi. Bu yorum beynin cinsel farklılaşmasının hormonlara bağımlı olduğu düşüncesi ile uyumludur.

Böyle bireylerin klinik hikayeleri, zıtlıklara sahiptir. Bu bireyler yıllar boyunca alaylara maruz kalmış yada şüphesiz dişi olarak yetiştirlmemiş olabilirler gerçekten bunların on yıllarca sürecek retrospektif analizlerinin yapılması gerekmektedir. Üstelik Dominik Cumhuriyetinde erkek olmak sosyal avantajlıdır ve erkek  psikososyal kimliğinin uyarlanması vucudun maskulanizasyonunun bir yoluda olabilir. Dünyanın diğer bölgelerinde bu tip bireyler  kastrasyonu daha kolay kabul edip hayatlarına dişi olarak devam etmektedirler. Belkide bize bu sendromun öğrettiği şey insanın hormonları, kişisel deneyimleri, vücut görüntüsü ve belki de bu olayda rol alan hekim ile birlikte bir birey olarak hareket ettiğidir. Bu 5redüktaz enzim yetmezlikli bireylerin beyin yapıları ve bilişsel yetenekleri konusunda bir çalışma bulunmamaktadır ve bu kişiler erkek psikososyal kişiliğine adapte olmuş yada olamamış olabilir.

Adrenal kortikal hormonların üretiminde gerekli bir yada birkaç enzimin ekikliği bulunan konjenital adrenal hiperplazide bireyler fazla miktarda androjene maruz kalırlar. Adrenal steroidlerin kompanzatuar yükselişi salınan adrenal steroidlerin uygun androjenik aktivitesi ile genital organların maskulinizasyonuna neden olur. Hatta doğumdan hemen sonra hastanede bile tanındığında durum eksik adrenal hormonların verilmesi ile hafifletilebilir. Bu bireyler doğumdan önce yüksek androjene maruz kalmışlardır ve hayatları boyunca kortizol almak zorundadırlar ve bu durum bu kişilerin psikolojik olarak davranışlarını etkileyebilir. Bu kızlar �tomboys� olarak adlandırılırlar ve daha sık olarak  erkek oyuncakları ile oynarlar. Erişkinlikte bu kadınlar arasında lezibiyen davranış daha sıktır. 

Günümüzde klinik durum çalışmaları insan beyninde cinsel farklılaşmada hormonların rolünü açıkça desteklemeye yetmez. Homoseksüalitenin genetik yada anotomik temelleri olabilir.İnsan davranışının cinsel farklı özelliklerinin en önemlilerinden biri cinselliğin kendisidir. Insan davranışındaki bu temel 

değişiklikten beynin cinsel farklılaşması sorumlumudur? Öncelikle bu sorunun çalışılması çok güçtür fakat atipik davranış gösteren kişilerin çalışılması belkide bir gelişme sağlayabilir.

Böyle bir davranış transseksüalitedir. Bir transseksüel genotipik ve feneotipik olarak bir cinsten olan bir bireyin psikolojik olarak kendini diğer cinse ait olduğuna inanır ve cerrahi olarak cinsiyet değiştirme yolunu seçer. Dick Swaab ve arkadaşları stria terminalisin yatak nuleusunun santral nukleusunda çalıştılar. Bu postmortem çalışmalarda bu nukleusun erkelerde kadınlardan daha büyük olduğu gösterdiler. Nukleusun hacmi erkekte seksüel yönelim ile değişmez fakat postoperatif erkekten kadına dönen transseksüellerde dişide olduğu gibi azalmıştır. Bu bulgular  beyin farklılaşmasında bozulmanın transseksüalizme yol açabileceği olasılığını akla getirir.

 Şekil 57-10 dört cinsel farklı grupta striaterminalisin yatak nukeusunun santral kısmının hacmi.

Son çalışmaların çoğu homoseksüalitenin nöral korelasyonları üzerine odaklanmıştır. Homoseksüel erkek ve kadınlar kendilerini erkek yada dişi sayarlar. Böylece  transseksüalizme benzemeyen bir şekilde beyin ve fenotipik cinsiyet arasında bir uyuşmazlık yoktur. Bununla birlikte beynin cinsel farklılaşma süreci hiçbir şey yada herşey değildir. Hormonal üretimde yada yanıtta bir değişiklik beynin bir bölümünde (fakat diğerlerinde değil) cinsel farklılaşmayı değiştirebilir ve böylece homoseksüel eyilime katkıda bulunabilir. 

Homoseksüel ve heteroseksüel görünüşlü erkeklerin beyinleri arasında 3 yapısal değişiklik tanımlanmıştır. 1.      Supra kiasmatik nukleus homoseksüel erkeklerde heteroseksüel referans grubundan daha büyüktür ve daha çok nöron 

içerir. 2.    Erkekte kadından daha büyük olan hipotalamik nukleus INAH3�ün heteroseksüellerde homoseksüellerden daha büyük 

olduğu bildirilmiştir. 3.    Kadında erkekten daha büyük olan anterior kommisuranın kros sektional alanının midsagitali homoseksüel bir erkek 

grubunda daha büyük olarak bulunmuştur.  Bu 3 farklılığın tümünde gruplar arasında üst üste binmeler oldukça fazladırbu yüzden bu verilerin doğrulanması gerekmektedir.

Beynin hormona bağımlı cinsel farklılaşmasındaki değişikliklerin homoseksüaliteye katkıda bulunması akla yakın ololarak kalmasına rağmen genetik faktörlerinde katkıda bulunduğuna dair kanıtlarda vardır. 

 Tablo 57-5 ikizlerdeki homoseksüalitenin uyumu

  Erkekler a Dişiler b

Monozigotik ikizlerDizigotik ikizlerAynı cinsten edinilmiş kardeşler

(29/56) %52(12/54) %22(6/57) %11

(34/71) %48(6/37) % 16(2/35) % 6

  Erkekler c Dişiler c

Monozigotik ikizler (22/34) % 65 (3/4) % 75

Dizigotik ikizlerErkek/erkekErkek/dişi

 (4/14) % 29(3/9) % 33

         Soy ağacı analizi kullanarak, Dean Hamer ve arkadaşları homoseksüel erkeklerin anne tarafından erkek kuzenleri ve dayıları ile arasında homoseksüellik insidansının alışılmadık oranda yüksek olduğunu gösterdiler. Bu bulgu Hamer�ın 40 çift homoseksüel erkek kardeşte X kromozomunun genetik bağlantısının analizini yapmasına yol açtı. X Kromozomunun bir ucunda Xq28� le işatretli aynı kromozomal markerların, bu 40 çiftin 33�ünde kalıtsal olarak bulunduğunu gördü. Böylece ,Xq28 içinde erkek homoseksüalitesine bireysel predispozisyon sağlayacak bir yada daha fazla gen bulunabilir.          

Yıllardır homoseksüalitenin nedenleri olarak tartışılan �nature versusu nurture� teriminde sınırlanmıştır. Homoseksüalite hormon yada genler gibi biyolojik faktörler yada deneyimsel faktörler tarafından yönlendirilen bir tercihle mi 

saptanır? Her ikisininde gerekli olması daha muhtameldir.Seksüel tercih gibi kompleks bir durumun tek bir gen yada beyin yapısında tek 

bir hormona bağlı değişiklik yada sadece yaşamda tek bir deneyimden kaynaklanması pek beklenemez. Homoseksüalitenin etiyolojisi multi faktöriyel olmalıdır. Yinede beynin cinsel farklılaşması önemli bir faktör olarak düşünülmelidir.

  

BÖLÜM 59DİL (LİSAN) VE AFAZİLER

           Sesin, yapısal özellikler kazanmış akışı sayesinde insanların düşüncelerini sınırsız ifade edebilme yeteneği           Linguist ve psikolinguistlerin son 40 yıldır devam eden bilimsel çalışmaları:      Tüm diller benzer temel yapısal özellikler taşır      Dil, bu özelliklerin tüm toplumlardaki sağlıklı çocuklar tarafından kullanılması sonucunda öğrenilir Dil: Fikirleri Sinyallere Dönüştürerek Kodlama Yeteneği

Dil bu özellikleri ile düşünce, okur-yazarlık ve dilin doğru kullanımından ayrı düşünülmelidir            Düşünme; yeni fikirler oluşturabilme ve bu fikirleri eskileri ile karşılaştırabilme yeteneği      Dil; fikirlerin bir sinyal şeklinde kodlanarak başka kişilere aktarılması      İnsanlar sadece kullandıkları dilin kelimeleri ile sınırlı olarak düşünmezler      Bebekler, insan olmayan primatlar ve afazik kişiler de normal insanlar gibi düşünürken görsel imajları, kavramları ve önermeleri düşünürler           Okur-yazarlık, insanlık tarihine göre çok yeni bir buluştur      Dil veya konuşma ise çok daha eski           Dil kuralları ve gramer; insanların konuşurken ve anlarken kullandıkları gereç olan cümlelerin belli bir kalıp içinde "doğru" kullanılması, dilin standart ve standart olmayan kullanılışlarının incelenmesi      "isn't " veya "ain't " gibi Dilin Evrensel Tasarımı           Dilin tasarımı iki bileşenden oluşur: Kelime ve gramer Kelime                Bir anlam ile sesi birleştiren rastgele seçilmiş bileşen      Örneğin kedi kelimesi belli bir hayvanı tanımlamak için kullanılır      Bu kelimenin belli bir hayvan için kullanılması, kelimenin o hayvanın doğal bir özelliğinden kaynaklanmasından dolayı değil, ortak bir dili kullanan insanların o hayvan için o kelimeyi kullanmasından dolayıdır      Kedi kelimesi, çocukluğumuzdan beri bizim için belli bir hayvanı ifade ettiği için, anlamı bizce o hayvandır           6 yaşındaki bir çocuk 13,000 kelime bilgisine sahipken, yüksek okul mezunu bir kişi için bu rakam en az 60,000'dir           Kelimeler için geniş-dar sözcük havuzu (dağarcığı) kavramları      Geniş dağarcık (open-class "content" vocabulary )      Bu gruptaki kelimeler bir çok objeler, durumlar, olaylar, duygular, nitelikler, insanlar, yollar, yerler gibi çok sayıda kavramı içerir      Dar dağarcık (closed-class "grammatical" vocabulary )      Zamana, mantığa bağlı kavramları ve geniş sınıftaki sözcüklerin arasındaki bağlantıları (bağlaçlar, yardımcı kelimeler, ön ve son ekler, edatlar) içerir

 Gramer           Kelime gruplarının nasıl sözcükler, sözcük grupları ve cümleler halinde düzenleneceğini belirleyen, aynı zamanda, düzenleniş şekillerine göre ne gibi anlamlar yükleneceğini belirleyen sistem      Örneğin; "köpek adamı ısırdı" ile "adam köpeği ısırdı" cümlelerinin içindeki iki kelimelik yer değişiminin neden olduğu anlam değişikliği           Dil, beynimizin bir yerlerinde depolanmış sabit cümle kalıplarının hatırlanarak söylenmesi değildir      Gramer sayesinde dağarcığımızdaki sözcükleri değişik şekillerde sıralayarak çok sayıda cümle üretiriz      20 sözcük içeren bir cümle için, sözcükleri farklı yerlerde kullanarak değişik anlamlar oluşturabilme sınırı: 1020! Gramerin Üç Bileşeni           Yapı (morphology )      Bazı eklerin veya diğer yardımcıların anlam gereği kullanılması gereken yerlerin cümle içinde doğru olarak belirlenmesi      Örnek: Ben-benim, o-onun, ben-bana, sen-sana            Sözdizimi (syntax )      Kelimelerin belli bir anlamı oluşturacak şekilde gruplar ve cümleler halinde sıralanması      Örnek: "I once shot an elephant in my pajamas, how he got into my pajamas I'll never know "

[I shot ] [an elephant ] [in my pajamas ][I shot ] [an elephant in my pajamas ]

      Örnek: Oku baban gibi eşek olma![Oku] [baban gibi eşek olma][Oku baban gibi] [eşek olma]

       Cümle içindeki fiilin, cümlenin yapısına etkisi      Man fears dog - Man frightenes dog        Anaphora fenomeni      Bir cümle içindeki iki anlatım birbirine bağlıdır ve tek bir şeyi işaret eder, örnek: "Sheila washed herself " cümlesinde "Sheila " ve "herself  " aynı kişiyi işaret eder      Anaphora bazen de cümle içinde gizli olan bir anlatım ile bağlantılıdır ve bu gizli anlatıma anlam kazandırır (Buradan yola çıkılarak derin yapı yüzeyel yapı kavramları ortaya atılmıştır)           Fonetik/diksiyon (phonology )      Sesleri dil ile uyumlu bir şablon içine oturtma      Phonology, morphology ve syntax'dan farklı olarak, cümlenin anlamını değiştircek özellikler taşımaz  Karmaşık Dil Yapısının Çocukta Kendiliğinden Gelişimi

Darwin: "İnsanoğlunun konuşmaya içgüdüsel bir yatkınlığı vardır. Bunu bebeklerin çıkarttığı seslerden anlayabiliriz. Benzeri bir yatkınlık bira yapımcılığı, fırıncılık ya da yazarlık için ise yoktur."

           Bebekler 5-7 aylıkken konuşmaya benzer sesler çıkarmaya başlar           7-8 aylarda düzgün hecelerle bazı kelimeler söyleyebilir           1 yaşındaki çocuk cümleye benzer kelime gruplarını arka arkaya getirebilir           18 aylık çocukta kelime öğrenme hızı aniden artar, bir arada kullandığı kelime kombinasyonları farklılaşır           2 yaşındaki çocuk cümle içinde anlamlı sözcük gruplarını zengin biçimde kullanmaya başlar           3 yaşında çocuk gramer kurallarının gerektirdiği kelimeleri kullanmaya başlar, aynı zamanda konuşma akıcı ve kendini ifade eder şekil almıştır 

----------------            3 yaşındaki bir çocuğun konuşma sırasında yaptığı hatalar çok olmasına karşın, sadece anne ya da babasını taklit ederek değil, aynı zamanda onların konuşmalarını ve dolayısıyla dilin kurallarını gözleyerek zaman içinde bu hatalarını düzeltir      Örnek: "Mommy, why did he dis it appear? "      Çocuk "disappear "kelimesini yanlış çözümleyerek "dis appear "olarak algılamıştır      İlk olarak bu, çocuğun bir kelimeyi bir bütün olarak ezberlemeyip, bağlantılarını gözlediğini gösterir (yanlışa da olsa bir kelimenin iki ayrı kelimenin birleşmesinden oluştuğu yorumunu yapmıştır)      İkinci olarak bu hata, çocuğun kelimeleri seçerken, gramer kurallarına göre sınıflandırdığını gösterir ("blow it away " veya "take it apart " kullanımlarına uygun bir hata yapmıştır: "dis it appear ") Dil Öğrenilir ve Dil Öğrenme Kapasitesi Doğuştan Gelir           İstisnasız olarak her çocuk, doğumundan sonra maruz kaldığı dili öğrenirken, vahşi doğada veya ebeveynlerinin psikiyatrik sorunlarından dolayı sessiz bir ortamda büyüyen çocuklar konuşamaz           Bu durum, konuşma/dil konusunda öğrenmenin önemini gösterir ancak, aynı ortama maruz kalan diğer canlılar konuşmayı öğrenemediğine göre bu konuda doğuştan gelen bazı özellikler olduğu ortaya çıkar           Chomsky 1959'da ortaya attığı hipotez:      Çocuklar, sadece dil öğrenmeye adanmış özel bir nöronal devreye doğuştan sahiptir       Buna karşın bir çok aratırmacı, dil öğrenmenin özel bir durum olmasdığını ve diğer öğrenme şekillerine benzer olduğunu savunur      Bu konu linguistler ve psikologlar arasında halen tartışılmaktadır Chomsky'nin görüşünü destekleyen kanıtlar           İnsan ile diğer canlı türleri arasında konuşma açısından farklılık           Farklı kültür, sosyal-ekonomik şartlar ve eğitim seviyelerinde yetişen insanların aynı dilin temek gramer özelliklerini öğrenebilmesi           18. ve 19. yüzyıllarda büyük çiftliklerde izole yaşayan insanların kendi özgün dillerini (creole ) yaratabilme özelliği ve bu dilin evrensel dil kurallarına uygun olması           Konuşma - zeka ilişkisi      Kalıtsal bir hastalık olan "specific language impairment " olan çocuklarda zeka, duyma ve diğer sosyal yetenekler kusursuzken, dilin gramer kurallarını anlama ve konuşma konusunda zorluk vardır      Buna karşın, mental retardasyonu olan kimi çocuklar akıcı ve gramer açısından mükemmel konuşabilir      Bu örnekler, dilin öğrenilme ve kullanılma açısından diğer yeteneklerden ayrıldığı görüşünü destekler           Sonuç olarak; çocuklar dil öğrenimini, genel zekadan daha özgün bir biçimde kazanırlar ancak, bu özgünlük herhangi bir dile (İngilizce, Japonca, Türkçe gibi) özgü olacak kadar özgün değildir! Hayvanlarda İnsanlar Tarafından Kullanılan Dilin Yokluğu - Darwin'in Doğal Seleksiyon Teorisi           Soru: Eğer dil de diğer özellikler gibi evrim yolu ile gelişmiş ise, diğer hayvanlarda da dilin bir öncü özelliği (prekürsör) bulunması gerekmez mi?           İnsan olmayan diğer canlılardaki doğal haberleşme sistemleri insan dilinden tamamen farklıdır ve üç temel özellikten birini gösterir:      Sınırlı çağrılar: Yırtıcı bir hayvanın varlığını haber veren bir hareket ya da ses      Sürekli analog bir sinyal: Arının çıkardığı ses, besin kaynağına uzaklığı saptar      Rastgele sıralanmış ve bir ana temanın değişimlerini vurgulayan ses dizileri: Kuşun ötmesi Hayvanların insan dilini taklit etmesi

           Her ne kadar bu iletişim şekilleri de dil olarak adlandırılsa da, bilimsel olarak bu davranışların insan dili ile bağlantısı daima tartışmalıdır      Özel eğitilmiş şempanze ve goriller işaret dilini kullanabilir (bunun gramer ile ilişkisi yoktur!), haberleşmek için düğmeleri vs. Kullanabilir, bazı sözcüklerin anlamını fark ederek hareket edebilir      Papağanlar bazı insan seslerini ve kelimelerini öğrenebilir, kullanabilir      Yunusların kendine özgü haberleşme sesleri olduğu düşünülür           Yarasalar ve uçan sincapların uçmaya yarayan organları iki türde de kanat olarak adlandırılır ancak, bu organ yarasada memelilerdeki ellerin bir modifikasyonu, uçan sincapta ise göğüs kafesinin uzantısıdır      Bu organlar benzer fonksiyonlarından dolayı analogous olmasına rağmen gerçekte homologous değillerdir      İnsanlar ile insan olmayan canlıların kullandıkları dil da bu şekilde değerlendirilebilir      Maymunlar hiç bir zaman "dil" öğrenemez           Ancak bu durum, Darwin'in evrim teorisine ters düşmez;      İnsanlar doğrudan maymundan evrimleşmemiştir      Yaklaşık 6-8 milyon yıl önce ortak bir atadan gelişmişlerdir      Bu zaman aralığı 300,000 kuşağın yaşamı anlamına gelir ki, insan ve maymun ortak atadan ayrıldıkan sonra dil insanda gelişmiş olabilir      Dilin sadece insanda gelişmesinin bir nedeni, insanın yaşadığı çevreyi değiştirmek için teknoloji kullanması ve bunu kullanabilmek için de türdeşleri ile iletişim içinde olması gereksinimi olabilir           Soru: İnsan dil kullanmaya ne zaman başladı?      Günümüzden 2-2,5 milyon yıl önce yaşadığı tahmin edilen homo habilis 'in sosyal ilişkileri olduğu ve ilkel bir dil kullanabildiği sanılıyor 

        500,000 ila 1,5 milyon yıl önce yaşadığı tahmin edilen ve Afrika'dan eski dünyanın diğer kısımlarına yayılan homo erectus 'un ateşi kontrol ettiği ve balta kullandığı biliniyor; bu işlevleri diğer insanlarla sözlü iletişim kurmadan yapamayacağı düşünülüyor

       200,000 yıl önce yaşayan homo sapiens 'in beyin yapısı ve sosyal özellikleri kesin olarak dil kullandığını gösteriyor       Dünya üzerindeki belli başlı insan ırklarının 50,000 yıl önce ortaya çıkmış olması, ve bu ırkların tümünde ortak dil karakteristiklerinin bulunması, dilin bu tarihten önce tüm insan ırkında tam olarak oluştuğunun göstergesi kabul ediliyor Afazili Hastalar Üzerinde Çalışmalar; Beyinde Dil İle İlgili Alanların Saptanması           İnme ya da kafa travması sonucu beyninin belli bölgelerinde hasar meydana gelen insanlarda afazi gelişmesi sonucu bu ilişki araştırılmaya başlandı           Sol hemisfer dil açısından büyük bir dominansa sahiptir      Hem sağ hem de sol el kullanan insanların çoğunda durum böyle (oran: %96)      İşaret dili gibi gramatik özellikler taşımayan ve sadece görselliğe dayanan iletişim biçimleri bile sol hemisfer tarafından kontrol edilir           Beyinde dil ve konuşma açısından önemli bölgeler 

  Fig 59-1B: Broca alanıW: Wernicke alanıSm: Supramarginal girusAG: Angular girusA: Duyma korteksiM: Motor korteksSs: Sometosensory korteksTP: Temporal polelt: sol inferotemporal korteksPf: Prefrontal kortex

 Dil Kullanımında Wernicke-Geschwind Modeli           Modelin erken versiyonu      Wernicke alanı kelimelerin akustik görüntülerini algılama, Broca alanı ise sesleri eklemleyerek (artikülasyon) konuşma işlevini yerine getirir      Arkuat fasikulus Wernicke alanından Broca alanına tek yönlü iletişim sağlar      Duyulan bir sözcüğün akustik görüntüsü Wernicke alanında oluştuktan sonra, bu sözcüğün içerdiği anlamı algılamak için diğer asosiasyon alanları da aktive olur      Sözsüz (non-verbal ) anlamlar da önce Wernicke alanında akustik görüntüye dönüşür, bu sinyal Broca alanına iletilerek konuşma sağlanır      Okuma ve yazma sırasında da bu iki alan aktif durumdadır; okuma sırasında görsel görüntüler (visual images ) Wernicke'de akustik görüntüye dönüşürken, yazma esnasında sözsüz anlamlar önce Wernicke'de akustik görüntüye dönüşür, daha sonra bunlar motor sinyallere çevrilir Bu model üzerine oluşturulan afazi sınıflaması

Afazi tipi Konuşma Kavrama Tekrarlama Diğer Belirtiler Etkilenen Bölge

Broca Akıcı değil, çaba gerektirenTek kelimeler ve basit cümleler için büyük oranda iyi

Azalmış Sağ hemipareziSol posterior frontal korteks ve altındaki yapılar

Wernicke Akıcı, güzel artikülasyon, melodik Azalmış Azalmış

Motor belirti yok, hasta anksiyoz, ajite, öforik veya paranoid belirtiler gösterebilir

Sol posterior superior ve orta temporal korteks

İleti (Conduction )

Bir miktar artikülasyon bozukluğu ile birlikte akıcı

İyi durumda Azalmış

Genellikle yok, bazen sağ kolda duysal ve motor zayıflık

Sol superior temporal ve supramarjinal girus

Global Yetersiz, akıcı değil Azalmış Azalmış Sağ hemiplejiYaygın sol perisilvian lezyon

Transkortikal motor

Akıcı değil, patlama tarzında İyi durumda İyi durumdaBazen sağ tarafta zayıflık

Broca alanının anterior veya superior kısmı

Transkortikal duysal

Akıcı, yetersiz Azalmış İyi durumda Motor belirti yokWernicke alanının posterior veya inferior kısmı

            Wernicke Geschwind modeli afaziler hakkında genel bir çerçeve oluşturmakla birlikte, PET, fMRI ve ERP (event-related electrical potentials ) gibi yeni yöntemler bu modelin sınırlı kaldığını gösterdi           Yeni bilgiler modeli daha geliştirmenin yanı sıra, Wernicke ve Broca alanlarının rollerinin göründüğü kadar net olmadığını ortaya çıkardı           Benzer şekilde, arkuat fasikulusun artık tek yönlü değil, duysal kortikal alanlardan da bilgiler alarak, iki yönlü işlev yaptığı kabul edilmekte           Bunun yanında, sol hemisferdeki bir çok kortikal ve subkortikal alanın dil kullanımında önemli rolü olduğu anlaşıldı           Modern görüş: Konuşma (dil) için üç önemli sistem;

1.        Dil Uygulama Sistemi: (Broca ve Wernicke alanları, insular korteks ve bazal gangliyonların bir kısmı) Gelen duysal sinyalleri alarak fonetik, gramer ve artikülasyon açısından konuşmayı denetler

2.      Aracı sistem: (Temporal, pariyetal ve frontal asosiasyon kortekslerinin bazı kısımları) Uygulama sisteminin etrafında yer alır ve üçüncü sistem ile bağlantısını sağlar

3.      Kavramsal sistem: (Yüksek kortikal asosiasyon alanları) Konuşmanın kavramsal içeriğini denetler Broca Afazisi           Broca alanının hasarı sonucunda ortaya çıkan bir dizi semptomu içeren sendrom 

 Fig 59-2Broca Afazisi: Broca alanı (Brodmann'ın 44 ve 45. alanlarını kapsayan alt sol frontal girus), onu çevreleyen frontal bölgeler, altında yer alan beyaz cevher, insula ve bazal gangliyonların bir kısmı            Zorlanarak ve yavaş konuşma ve bozulmuş artikülasyona rağmen kelime seçimi  ve iletişim becerisi iyi           Karmaşık cümlelerin tekrarlanmasında bozukluk           Lezyon sadece Broca alanı ile kısıtlı ise bu durumda belirtiler daha hafif olur ve �Broca afazisi� yerine �Broca alanı afazisi� olarak adlandırılır           Broca afazisi önceleri düşünüldüğü gibi, sadece konuşma üretiminde sorun ile kısıtlı değildir, karmaşık cümlelerin anlaşılmasında da sorun vardır      �The apple that the boy is eating is red �: Boys eat apples, but apples do not eat boys, apples are red, but boys are not      �The boy that the girl is chasing is tall �: Anlamını kavrayamaz           Genelde söylenen ilk cümleyi anlayabilirken ikinci cümlede sorun yaşanır           Soru: Broca alanı gramer merkezi midir?      Cümle yapıları yerlerini korur      İngilizce�de: Özne-fiil-nesne      Türkçe�de: Özne-nesne-fiil      -ed, -ing, -s gibi İngilizce�deki son ekler korunur      Yanıt Broca alanı gramer merkezi olarak kabul edilmez           Broca alanının kısa dönemli �working memory � ile bağlantılı olduğu düşünülür      Tekrar etmedeki güçlükler bununla bağlantılı olabilir           Broca afazisinin fenomenlerin kelimelere, kelimelerinde cümleye dönüştürülmesinde görevli bir nöral ağın etkilenmesi sonucu olduğu düşünülür Wernicke Afazisi           Sol işitme asosiasyon korteksinin posterior kısmında oluşan lezyonlar sonucu ortaya çıkar 

 Fig 59-3Wernicke afazisi: Brodmann�ın 22. alanı            Broca afazisinin tersine, kolay, normal hızda ve melodik konuşma           Buna karşın mantık ve kelime seçiminde çok sık yapılan hatalara bağlı entellektüel içerik yetersiz

           İlave ses ve kelimeler seçilerek ve bunların kelimelere eklenerek mantık (fenomen) içeriğinde yetersizlik oluşması: Phonemic parapasia           Modern görüşe göre Wernicke alanı; sesli kavramlar ile konuşma seslerinin bağlantısını sağlayan alan      Bu işlev sırasında gramer, dikkat, sosyal deneyim ve kavram-kelime uyumunun belirlendiği alanlar gibi beynin diğer bir çok bölümü de katkıda bulunur İleti (Conduction ) Tipi Afazi           Beyindeki konuşma ile ilgili başlıca alanlarla bağlantılı yapıların hasarlanması sonucu ortaya çıkar           Hastalar basit cümlelerle anlamlı konuşabilir ancak, Broca ve Wernickede olduğu gibi, söylenenlerin tekrarlanması yetersizdir           Aynı zamanda nesnelerin ve resimlerin isimlendirilmesinde sorun vardır           Sol superior temporal girus ve inferior parietal lob ile bağlantılı yapıların (primer duyma korteksi, insula ve altındaki beyaz madde) hasarlanması sonucu ortaya çıkar           Hastalığın adı bunu anımsatmasına rağmen,  sadece arkuat fasikulus hasarının bu tür bir afazi oluşturduğuna dair kanıt yoktur           Hastalık sırasında lezyon gören bağlantı bölgesinin kavramları kelimelere dönüştüren ve artikülasyonu sağlayan bir nöron ağının bir parçası olduğu düşünülür Transkortikal Motor ve Duysal Afaziler           Broca (motor) ve Wernicke (duysal) alanlarına komşu bölgelerin hasarı sonucu ortaya çıkar           Transkortikal motor afazili hastalar akıcı konuşamamakla birlikte söylenen cümlelerin tekrarında çok başarılıdır      Wernicke alanı sağlam olduğundan söylenenleri anlamada sorun yoktur (tekrar bu yüzden başarılıdır)      Spontan konuşmanın başlatılmasının kontrolünde sorun yaşanır      Hasarlı bölgenin yayılması ile orantılı olarak semptomlarda artış gözlenebilir           Transkortikal duysal afazili hastalar akıcı olarak konuşabilmekle birlikte, kavrama ve nesneleri isimlendirme yetenekleri azalır      Motor afazide olduğu gibi tekrarlama testleri başarılıdır           Her iki afazi de tekrarlama yeteneğinin bozulmaması ile Broca ve Wernicke afazisinden ayrılırlar Global Afazi           Broca, Wernicke ve transkortikal afazilerin kombinasyonu           Dil, konuşmayı formüle etme ve tekrarlama gibi yeteneklerin tam kaybı           Spontan konuşma en iyi olasılıkla bir kaç kelime ile sınırlı      Buna karşın otomatikleşmiş kelimeler (haftanın günleri, ezberlenmiş bir şiiri ya da şarkı gibi) söylenebilir           Yüzün ve vücudun sağ tarafında zayıflık veya paralizi eşlik edebilir           Genellikle orta serebral arter tıkanmasına bağlı yaygın infarkt sonucu meydana gelir 

  Dil İçin Önemli Diğer Beyin Alanları           Son yıllarda görüntüleme tekniklerindeki gelişme, bilinen ve sözü edilen alanların dışında bazı kortikal ve subkortikal yapıların dil açısından önemli olduğunu gösterdi           Örnek: Temporal ve inferotemporal korteks alanlarındaki hasar, nesne ve özneleri isimlendirme ve kelime hatırlamada bozukluğa yol açabilir   Fig 59-4

Kişileri, hayvanları ve eşyaları isimlendirme sırasında meydana gelen beyin aktivitesi (adjusted mean activity )Horizontal kesitler, resimlerin sağ tarafı sol hemisferi temsil eder.

            Dil için önemli bir başka alan: İnsulanın hemisferin derin kısmında yer alan bir parçası      Artikülasyonun planlanma ve koordinasyonunda önemli olduğu düşünülmekte      Anlama ve kelime bulmada sorun toktur ancak, bu alanda lezyon olan hastalar söylemek istedikleri kavramları doğru bir sıra ile cümlelere dönüştüremez      Aynı zamanda konuşma sırasında yaptıkları hatanın farkındadırlar 

 Fig 59-5

A.      Artikülasyon planlama bozukluğu olan 25 hastadan alınmış görüntülerin üst üste bindirilmesi. Tümünde insulanın derin kısmında lezyon bulunmuştur.

B.       Başka bir türde konuşma bozukluğu olan ancak, artikülasyon planlamasında bozukluk olmayan 19 hastadan alınmış ve üst üste bindirilmiş görüntü.

 A kısmındaki lezyonun B kısmında gösterilen hastalarda olmaması: Artikülasyon planlamasının bu bölgeye özgü olduğunun göstergesi. Sağ Hemisferin Önemi: Prosody ve Pragmatics           Prosody : Dilin ritmi, zamanlaması, vurgulama (tonasyon)           Pragmatics : Dil kullanımı sırasında yaratıcılık            Sağ el kullananların hemen hemen tamamında ve sol el kullananların bir kısmında dil yetenekleri beynin sol hemisferi tarafından kontrol edilir           Bununla birlikte, sağ hemisfer de dil ile ilgili fonksiyonlara sahiptir      Konuşmanın emosyonel prozodisi sağ hemisfer tarafından kontrol edilir      Sağ hemisfer lezyonlu hastalar cümle kurmakta zorluk çekmemekle birlikte, bunları yer ve zamana uygun entellektüel ve sosyal içerikte uygun metinlere dönüştürmekte sorun yaşar      Şakaları anlamakta güçlük çekebilir !! Dil Kullanımında Plastisite           Erişkin yaşta sol hemisfer fonksiyonu kaybına uğrayan hastalar konuşma yeteneğini tümüyle kaybeder

           Bebeklik döneminde sol hemisfer kaybı durumunda bu kişiler akıcı konuşma yeteneği kazanabilir ancak, sadece sağ hemisfer kaybı olanlara göre konuşma yetersizdir           Çocukluk döneminde birden çok yabancı dili kusursuz öğrenilebilirken, erişkin döneminde öğrenilen dil aksan ve gramer bozuklukları içerir           Sorunlu (sağır-dilsiz veya psikiyatrik nedenle) ebeveynlerinden dolayı sessiz ortamda büyüyen çocuklar puberteden önce lisan ile karşılaşırsa hiç bir sorun olmaksızın öğrenebilir, ileri yaşlarda ise lisan kusurları oluşur Alexia ve Agraphia : Okuma ve yazma kusurları           İki bozukluk bir arada veya ayrı ayrı görülebilir           Her ikisi de lezyon bölgesine göre afazi ile bağlantılı ya da bağlantısız olabilir Alexia           Okuma insanlık tarihine göre çok yeni (5000 yıl)           Görüş: Bu nedenle, afazi olmaksızın gelişen pür alexinin özelleşmiş bir merkezin kusuru olduğuna inanmak zor; daha çok görsel sistemle dil sistemi arasındaki bağlantıların sorunu olmalı           1892, Fransız nörolog Jules Dejerine      Zeka ve konuşma yeteneği oldukça iyi olan ancak, aniden okuma yeteneğini kaybeden bir kişi üzerinde araştırma      Kelimeleri harflerine göre ayırma yeteneği var, tek tek harfler olarak yazıldığında anlayabiliyor, yazılı bir kelimeyi kopyalayıp yazabiliyor ancak kelime olarak anlamını anlayamıyor      Sağ görme alanında renkli görme kusuru ancak, diğer görme işlevinde sorun yok      Post-mortem araştırma: Her iki görme korteksinden gelen bilgileri sol hemisferdeki dil alanlarına ileten sol oksipital bölgede lezyon      Ayrıca sağ ve sol görme alanlarını birleştiren korpus kallosumun arka kısmında (splenium) hasar; bu bölgenin okuma konusunda etkili olduğu ancak tek başına hasarının alexiye neden olmadığı düşünülür           Sonuç: Alexia tek bir alanın hasarından çok, bağlantı yollarının hasarı sonucu oluşur Gelişimsel Disleksi: Çocuklarda Okumayı Öğrenme Güçlüğü           Görme ve işitme sorunu olmaksızın, normal IQ düzeyindeki çocuklara yeterli eğitim verilmesi durumunda bile okumayı öğrenmede güçlük           Görülme oranı: %10 � 30 !!           Okumayı öğrenme güçlüğüne rağmen, diğer iletişim sembollerine duyarlı      Trafik işaretlerini tanıyabilir      Coca Cola�nın tescilli yazısını görünce okuyabilir !           Bazı dislektik çocuklarda ters okuma eğilimi      �was � yerine �saw � okuma      b ve d gibi birbirinin ayna görüntüsü olan harfleri karıştırma           Bazı dislektiklerde hızlı, farklılıklar içeren görsel uyaranların değerlendirilmesinde hata           Bazılarında ise diğer nörofizyolojik bozukluklar 

 Fig 59-6Üst kısım: Harflerin kısa listesini hatırlama testi; Alt kısım: Uyaklı iş testi            Sonuç: Dyslexia da alexia gibi tek bir bölgeden çok sistemler arasındaki bağlantıların fonksiyon bozukluğuna bağlı ortaya çıkar.  Sonsöz

Broca ve Wernicke alanlarının tanımlanmasından bu yana geçen yüz yıl içinde dil konusunda çok yol alındı. Ayrıca dilin algılama, motor kontrol, mantıksal bilgi ve dikkat ile bağlantıları gösterildi.

Yeni fonksiyonel görüntüleme yöntemleri bu alandaki gelişmeleri hızlandırdı. Gelecekte de bu yöntemler bu alandaki araştırmacılar için çok önemli birer gereç.

Bu konuda bir çok disiplinden insanların bir araya gelerek yapacakları yeni çalışmalar bir çok yeni gelişme sağlayacaktır.  

Nina Dronkers, Steven Pinker, Antonio Damasio 

 Düşünce ve İrade Bozukluğu:

ŞİZOFRENİ 

Dr.Baybars VeznedaroğluEÜTF Psikiyatri ADPsikoz BirimiŞizofreni: birden fazla ilgili bozuklukDünyada yaklaşık %1Erkeklerde hafifçe daha sık gibiŞizotipal kişilik bozukluğu (hastalığın daha hafif bir şekli) %2-31990�da ABD�de maliyet 33 milyar dolar (tüm sağlık harcamalarının %2,5�i)ABD: evsizlerin %30�u (60�lardan sonra) Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk1900�lerin başı:senil demans (Alzheimer)kişilik bozuklukları (sosyal davranışta bz.) 

Emil Kraepelin: demans prekoks (zihnin erken bozulması)Erken başlangıçİlerleyicilikManik-depresif hastalıktan farklıŞizofreni: birden fazla ilgili bozuklukEugen Bleuler: demans prekoks deyimine karşı çıktı; bazı hastaların ergenlik yerine erişkinlikte de hastalanabildiğini belirtti. Kraepelin�in belirttiği belirtilerin tek bir hastalığı değil, birden fazla yakın ilgisi bulunan rahatsızlığı gösterdiğini; bu durumun genel bir demansla değil, özgül bir kognitif bozuklukla karakterize olduğunu öne sürdü.Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk Bleuler: zihin parçalaması vardır; kognitif süreçler, irade, davranış ve duygulardan ayrılır:                                   ŞİZOFRENİ... Şizofreni...Psikotik ataklarAyrıSıklıkla geriye dönüşlüGerçeği değerlendirmede bozuklukSanrılar, varsanılar, enkoherans, bellek bozukluğu ve konfüzyon, işitsel varsanılar ŞizofreniPsikotik atak şizofreniye özgü değil;Affektif bozuklularKısa reaktif psikozlarToksik deliryum (fensiklidine bağlı) görülebilirDSM-IV ile ayırıcı tanı daha sağlıklı; dahil etme yanı sıra, dışlama ölçütleri mevcut. Prodromal ve rezidüel belirtilerProdromal (ilk psikotik atak öncesi) işaretler:Sosyal izolasyonBeklenen rolleri gerçekleştirememeGarip davranış ve düşüncelerHijyende bozulmaAffektif düzleşmeProdromal ve rezidüel belirtilerProdromal dönemi bir ya da daha fazla psikotik atak izler (ataklarda gerçeği değerlendirmede bozulma, bellek bozuklukları, sanrı ve varsanılar olabilir)Ataklar arasında uzun zaman olabilir     Prodromal ve rezidüel belirtilerHasta ataklar arasında açıkça psikotik değildir; tuhaf, sosyal izole, affekti düz, konuşması yoksul, dikkati zayıf ve motivasyonsuzdur.Psikotik olmayan dönemlerdeki bu belirtiler �negatif belirtiler�dir, normal bazı davranışların olmaması durumudur. Prodromal ve rezidüel belirtilerPsikotik dönemdeki çarpıcı özellikler, �pozitif belirtiler�: kolaylıkla ayırt edilen, anormal davranışların varlığını yansıtır.Negatif belirtiler kroniktir ve tedavisi güçtür.Tanı için en az bir psikotik atak, ile prodromal ve rezidüel belirtilerin toplam süresinin 6 ayı bulması gerekir.Psikotik atak...Olağandışı postürler, manyerizm, rijidite psikotik atakta görülebilir.Alt tipler:Paranoid şizofreniDezorganize şizofreni (hebefreni)Katatonik şizofreniŞizofreni...Ayırıcı tanı:Manik-depresif hastalıkMadde kullanımına bağlı psikozPrognoz: genellikle kötü. Sık yinelemeler ve daha fazla kötüleşme görülür. Şizofreni...Pozitif ve negatif belirtiler: İki ayrı dönem, negatif belirtiler pozitif belirtilerin sonucudur.                                               vs.Pozitif ve negatif belirtiler birbirinden bağımsızdır, altta yatan nedenler ve gidişleri farklıdır...Şizofreni, pozitif/negatif belirtiler......Negatif belirtileri olanlarda hastalık daha ağır, prognoz daha kötü, ventriküllerde genişleme ve kortikal doku kaybı daha fazla...Negatif belirtiler hastalık öncesi sosyal gelişimin kötü oluşuyla ilişkili; sosyal geri çekilme öyküsü kötü prognoz lehine...Şizofreni: genetik yatkınlıkSosyal ve çevresel koşullar değişmesine rağmen tüm dünyada insidans %1Ancak hasta yakınlarında %15Monozigotlarda %45, dizigotlarda %15 eş hastalanma görülür.Biyolojik olarak yüklü, ancak evlat edinilmiş çocuklarda risk aynıŞizofreni: genetik yatkınlık

Şizofrenlerin biyolojik akrabalarında:Sosyal izolasyonİşbirliği kurmamaKonudan sapmaŞüphe eğilimiTuhaf inançlar, büyüsel düşünce            �ŞİZOTİPAL KİŞİLİK BOZUKLUĞU�Şizofreni: genetik yatkınlıkBirinci, ikinci ve üçüncü dereceden genetik akrabalarda hastalık genel populasyona göre daha sık...Ancak tek yumurta ikizlerinde %100 eş hastalanma olmaması tamamen genetik olmadığını ortaya koymakta...Şizofreni: genetik yatkınlıkPoligenetik kalıtım: allelik polimorfizmlerin kombinasynu sonucunda (tek başına şizofreniye yol açmayan genler biraraya geldiğinde hastalığa neden olmakta)Davranışsal genetiğe ait kanıtlarla uyumlu: genlerin kombine etkileri davranış üzerinde küçük bir etki yapar. Tek başına bir allel davranışı çok hafif etkilemekte.Şizofreni: beyin anomalileri...Erken dönem: globus pallidus kan akımında azalma (bazal ganglia-frontal lob bağlantısı)Frontal lob kan akımında azalma (öz. test aktivasyonunda): işleyen bellek bz. ile uyumluMedial temporal lob korteksi ve hipokampus� un ön kısmı daha ince (bellek bz. ile uyumlu)Yan ve 3. ventriküller, sulkuslar genişlemiş (öz. incelmiş temporal ve frontal lobda)Şizofreni: beyin anomalileri...15 ikiz çiftten 12�sinde hasta ikiz sağlıklıya göre daha büyük ventriküllere sahipHasta ikizlerin tümünde ön hipokampus daha küçük, bu küçülme sol prefrontal korteks kan akımında azalma ile ilişkiliHasta ikizde hipokampus ne kadar küçükse, test aktivasyonu ile kanlanma artışı o kadar az. Şizofreni: beyin anomalileri...Hipokampus, prefrontal korteks ve globus pallidus şizofrenide bozuk olan bir kognitif sistemin parçalarıdır.Negatif belirtiler (planlama, işleyen bellek gibi yürütme işlevlerinin kaybı) prefrontal assosiasyon alanlarıyla ilintilidir.Maymunlarda yürütme işlevlerinin aktivasyonu ön hipokampus, parietal korteks ve DLPFC�te metabolizma artışına neden olur, bunlar şizofrenide negatif bulgulara katkıda bulunan ağ olabilir.İşitsel varsanılar...Bazal ganglionlar �inferotemporal korteks�i etkileyerek varsanılara yol açabilir, bu yönde kan akım çalışmaları vardır.Limbik ve paralimbik bölgelerin aktive olduğu da görülmektedir. Şizofreni patogenezi:iki-basamak modeliGenetik olarak aynı olan ikizlerin beyinleri farklı; viral enfeksiyon, gelişimsel bir anomali veya perinatal hasar gibi genetik dışı etkenler olmalıGelişimsel hasar giderek önem kazanmakta...Şizofreni patogenezi:iki-basamak modeliŞizofrenlerde beyaz cevherin yüzeyel tabakasındaki nöronlar  frontal ve temporal loblarda incelmişken; 3 mm�den daha derindekilerin sayısında ise artış gözlenmiş. (gelişim sırasında anormal migrasyon ?).Sonuç: Kortikal gelişim ve bağlantılarda anomali (frontal, temporal loblar, assosiasyon alanları)Şizofreni patogenezi:iki-basamak modeliikinci ve üçüncü trimestr�de influenza enfeksiyonu, şizofreni olasılığını arttırabilir, (anomaliler viral enfeksiyona bağlı) ya daGöç kusuru, hücre göçünden sorumlu genlerin erken kapanmasına bağlı olabilir (ki bu genler büyüme faktörleri veya reseptörlerine yanıt verirler)Genetik defekt, kortikal nöron göçü sürecinin tamamlanmasını sağlayan bir genin kendini eksprese edememesine bağlanabilir.

Olasılıkla kortikal gelişimdeki bu özel anatomik anomaliler, hastalığı karakterize eden temel anatomik kususrlardan yaknızca bir bölümü temsil etmektedirArkası yarın değil, hemen şimdi...Ayrıca; bize de bekleriz !...Şizofreni

Klorpromazin, (1964)  şizofreni belirtilerini iyileştirici etki, relaps oranları düşük  I.  Fenotiyazin deriveleri (klorpromazin, trifluoperazin)II. Butirifenonlar (haloperidol)III. TiyoksantenlerIV. Dibenzodiyazepinler (klozapin)Atipik antipsikotikler, *ekstrapiramidal yan etkiler *negatif ve bilişsel belirtilere  etkisi *Klasik antipsikotikler dopamin eksikliğine bağlı parkinsonizm           Antipsikotikler dopamin transmisyonunu bloke ediyor Şizofreni dopamin transmisyonu artmış

   Dopamin reseptörleri:D1,D5 *serebral korteks ve hipokampus, (D1 caudat nucleus)*antipsikotiklerin affinitesi D2,D3,D4 *caudat nucleus, putamen, nucleus accumbens (D2, amigdala, hipokampus, serebral korteks) *tipik antipsikotikler D2 affinitesi ,  terapotik etki bu yolla?Dopamin reseptörleri:*caudat nucleus, putamen D2 reseptörler    ekstrapiramidal yan etkiler            *amigdal, hipokampus, neokorteks terapotik etki  Dopamin reseptörleri:*clozapin D3 ve D4 reseptörlerine (limbik sistem, korteks, bazal ganglionlar)bağlanır. *D2, D3 hücre gövdesi ve terminalinde bulunur, inhibitör otoreseptör, hem nöronun ateşleme hızını hem de terminalde dopamin salınımını kontrol eder.  Dopaminerjik sinaptik transmisyon Şizofreni belirtileriL-Dopa, kokain, amfetamin şizofreni belirtileriAntipsikotikler amfetamin psikozunu düzeltir (insan ve hayvan deneyleri)Dopaminerjik sinaptik transmisyon                                   Şizofreni *Doğrudan kanıt yok  *Farmakolojik ipuçları Dopaminerjik sinaptik transmisyon                                                Şizofreni                        Hastalıkta hangi dopamin sistemleri etkilenmiş?                        Hangisinde özgün nöroanatomik defektler belirtilerle ilişkili  PET erken dönemde özellikle bazal ganglion kan akımı Mezolimbik sistemin nucleus accumbense projeksiyonları bu nucleusun limbik sistemle bağlantıları nedeniyle önemli Nucleus accumbens amigdala, hipokampus, entorhinal bölge, anterior cingulate ve temporal lobun bazı alanlarından inputlar alır ve bunları entegre eder                  Şizofreni de pozitif belirtiler     Mezolimbik sistem                        Nucleus accumbense gelen input          modülasyonunda aktivite                         Nucleus accumbens output aktivite

            Dopaminerjik mezokortikal sistem, Şizofrenin negatif belirtilerinde önem taşır(frontal ve dorsal prefrontal korteks lezyonu benzeri bulgular)      ventral tegmental alandan köken alır, neokorteks ve bir oranda prefrontal kortekse projeksiyonları vardır.      prefrontal korteks, motivasyon, planlama, dikkat ve sosyal davranışın düzenlenmesinde rol alır.                                                 Dopaminerjik mezokortikal sistem                                   Dorsolateral prefrontal korteks   bilişsel işlevleri         prefrontal korteks çıkarılması,      toksin ile prefrontal korteks dopamin             bilişsel performans                           L-Dopa ya da agonist verilirse                                               bilişsel performans   Parkinson;              motor bzk nigrostriatal sistem              motivasyon, spontanite dopaminerjik          mezolimbik sistem akt               ventral tegmental alan lezyonu                                    dopaminerjik mezolimbik sistem                                                demans, psikotik bulgular                                                             Daniel Weinberger

                         Kortikal ve subkortikal dopaminerjik   nörotransmisyonda dengesizlik       Dopaminerjik nöron Mezokortikal yolaklarda kimyasal lezyon Mezolimbik yolaklarda yanıt (nucleus accumbens)  Prefrontal korteks dopamin

Mezolimbik yolak ve nucleus accumbens akt   Bir yolakta dopamin azalması diğer yolakda kompansatuar nöronal büyüme                                                                                              Pycock ve ark.   Dopaminerjik transmisyon bozuklukları şizofreniyi tüm yönleriyle açıklayamaz !!!              Antipsikotiklerin etki düzeneğinden hastalıkların oluşum mekanizmalarını anlayabilir miyiz ???    Farmakolojik manüpülasyonlar hastalığa ilişkin mekanizmaları    doğrudan etkilemeden dengeleyici değişiklikler oluşturuyor olabilir...Örnek: parkinson  Antipsikotik etkisi sadece D2,D3,D4 blokajına mı bağlı?                                                   antipsikotik alımı sonrası kısa sürede dopamin reseptör blokajı                          terapotik etki haftalar sonra Akut dopamin transmisyonu blokajı antipsikotik etkinlik için yeterli değil !!   Antipsikotik etkinlik;                                   beyinde haftalar süren bir periyod         sonunda,                                   nöral devre aktivitesinin yeni modulasyona uyum sağlaması,                                   ilaç ya da nöral aktivite değişikleri, gen ekspresyonu değişiklikleri                                                           ile oluşabilir...  Uzun süreli dopamin blokajı;                                      dopamin reseptör sayısı                                      dopamin reseptör duyarlılığı                                      dopaminerjik nöron aktivite                                      diğer nöronal sistemler  uyumsal değişiklikler    Uzun süreli antipsikotik kullanımı sonucunda                                                5HT2 reseptör downregulasyonu                            (antipsikotik etkinlik sürecinde)                        D1 reseptörlerine bağlanma, D2 grup reseptörlerde dopamin etkisini artırır.                           Şizofrenide %20-30 D2 reseptör blokeri klasik antipsikotiklere yanıt yok...D2 reseptör blokajı zayıf olan atipik antipsikotiklere yanıt daha iyi...               Klozapin ve risperidon D3 ve D4 reseptörlerini bloke ederler; D3 ve D4 limbik sistem dağiılımı sınırlıdır.              Klozapin5HT2a, 1 epinefrin, H1 histamin reseptörlerini de bloke eder.   Şizofreni multifaktoriyel, beyinde birden fazla dopaminerjik yolak etkilenmiş Antipsikotik ilaçların da birden fazla hedefi var. Fensiklidin;   (şizofreni belirtileri )                                                 Nucleus accumbens dopaminerjik sinir ucu,                                               dopamin salınımı                           NMDA glutamat reseptörlerine etki eder                                               dopamin salınımı inhibe olur  davranışsal belirtileri mezokortikal yolaklarda prefrontal kortekse dopamin mezolimbik yolaklarda dopamin bağlı olabilir. Şizofrenide biyolojik mekanizmalar tartışıldı hastalık öncesi, sırası ve sonrasında psikolojik ve sosyal faktörler değil. 

İki nokta önemli...�Mental hastalıkları sınıflıyoruz, hastalığa sahip kişileri değil (şizofrenik hasta değil şizofrenili hasta)�Hastalığın temel özellikleri benzer ama her hasta için gidiş ve prognozu etkileyebilecek temel farklar vardır. Genetik faktörler; hastalık için sadece yatkınlık yaratıyor gibi görünse de araştırılmalı   Beyinde gelişimsel bozukluklar; lateral ventriküllerde genişleme, kortikal sulkuslarda genişleme, frontal lob kan akımında azalmafrontal ve temporal lobda hücre göçünde bozukluk Dopamin aktivite                           Dopamin agonistleri psikozAntişizofrenik ilaçlar dopamin reseptör antagonizması Şizofrenili hastalarda prefrontal lezyonlu hastalar gibi dikkat, motivasyon eksikliği var.Prefrontal işlev bozukluğu ve mezolimbik dopaminerjik yolaklarda işlev bozukluğu ilişkisi ??

SEREBROSPİNAL SIVININ VENTRİKÜLER ORGANİZASYONU: KAN BEYİN BARİYERİ, BEYİN ÖDEMİ VE HİDROSEFALİ

           Kan Beyin Bariyerinin (KBB) varlığının gösterilmesi: Kana enjekte edilen asidik vital boyaların beyinde görülmemesi (19. yüzyıl)          KBB: Nöronların uygun işlev görebilmesi için uygun ortamı oluşturur      Toksik maddeleri uzak tutar      Norepinefrin ve glutamat gibi dolaşımdaki nörotransmitterlerin santral sinir sistemine ulaşmasını engeller          KBB temel olarak beyin damar endotel hücrelerinin suda eriyen bir çok maddenin pasif difüzyonuna engel olması sonucu oluşur          Beyin için gerekli metabolitler ise endotelyal yüzeyden seçici olarak taşınırlar Kan-Beyin Bariyerinin Anatomisi          Beyindeki kılcal damarların yapısı      Endotel hücreleri      Düz kas özelliklerine saip perisitler      Kılcal damar yüzeyinin %95'inden fazlasını saran astroglial yapılar 

 Fig B-1. Vücut kapilleri ile beyin kapillerlerinin karşılaştırılması           Önceleri glial yapıların KBB'ni oluşturduğu düşünülmekteydi ancak, elektron mikroskopik çalışmalar asıl bariyeri endotelin oluşturduğunu gösterdi 

 Fig B-2A-        Horseradish peroxidase boyası dolaşım sistemine enjekte edildiğinde sıkı bağlantılardan (TJ = Tight Junctions ) geçemezB-        Subaraknoid aralığa enjekte edilen HP boyası astroglial yapılar ile bazal membran  (BM) arasına kolaylıkla difüze olur ancak yine

sıkı bağlantılardan geçemezC-        Sıkı bağlantıları gösteren "freeze-fracture " fotomikrograf             KBB oluşturan endotel hücreleri veziküler taşıma (endositoz/ekzositoz) açısından iyi gelişmemiştir, ayrıca fenestrasyonları da yoktur          Birbirlerine 'sıkı bağlantılar' ile bağlıdır, bu bağlantıların direnci vücuttaki diğer sıkı bağlantılara göre çok fazladır (10 /cm2 2000 /cm2), bu durum K+ gibi küçük moleküllerin geçişini bile engeller   Fig B-3

Aort arkına KCl bolus enjeksiyonundan sonra K+ konsantrasyonu düzeyleriA-     Sagittal sinüs ve korteksteB-      Sagittal sinüs ve boyun kaslarında

  Beyinde KBB'den yoksun alanlar          Sirkumventriküler organlar gibi bazı periferik yapıların kapillerleri bu bariyeri oluşturmaz; kan kaynaklı yüklü moleküller bu bölgelere kolaylıkla geçebilir          Bu geçiş iki yolla meydana gelebilir      Özelleşmiş sitoplazmik fenestrasyonlar      Endositoz (iki şekilde olabilir)       Sıvı faz endositoz: Endotel hücreleri ekstrasellüler alandaki molekülleri veziküler endositoz ile alır       Reseptör aracılı endositoz: Daha özgüldür, öncelikle bir ligand (alınacak molekül) membran üzerindeki reseptöre bağlanır, klatrin kaplı vezikül oluşarak endositoz gerçekleşir Kan-beyin Bariyerinin Seçiciliği          Beyin gelişimi ve nomal fonksiyonu sırasında bir çok farklı maddeye gereksinim duyar          Bu maddeler başlıca üç şekilde serebrospinal sıvıya geçer:

1-    Lipidde eriyen maddelerin difüzyonu

2-  Suda eriyen maddelerin kolaylaştırılmış difüzyonu veya enerji bağımlı reseptör aracılı taşınması3-  İyon kanalları ile geçiş

 Yağda Eriyen Maddeler          Beyindeki geniş endotelyal yüzey alanı (180 cm2/g gri madde) yeterli O2 ve CO2 geçişi için yeterlidir          Yağda eriyen maddelerin beyin endotel membranlarından geçişi doğrudan maddelerin yağda erime oranı ile bağlantılıdır; mannitol gibi lipidde zayıf eriyen maddeler ise membrandan geçemez 

 

Fig B-4Çeşitli maddeler için su-yağ partisyon katsayısıKatsayısı yüksek maddeler için membrandan geçiş daha kolaydır.        Fenobarbital ve fenitoin gibi antikonvülsan maddeler plazma proteinlerine bağlandıkları için geçişleri beklenenden daha zordur, bu

nedenle aktivite başlangıçları diazepama göre daha geçtir       Glikoz ve L-DOPA ise membran üzerinde özgül taşıyıcılara sahip olduklarından beklenenden daha kolay geçebilirler

 Kan-Beyin Bariyeri Taşıyıcı Proteinleri          Birçok madde yağda eriyebilirlikleri zayıf olduğu için taşıyıcı proteinler yardımıyla beyin dokusuna taşınır   Fig B-5

Beyin endoteli üzerindeki taşıyıcı sistemler        Glut1 (glikoz) ve L sistemi (Lösin ve L-DOPA): kolaylaştırılmış difüzyon       A sistemi (Glisin ve Na+) ve Na+-K+-ATPaz: Enerji ile taşınma       Amino asid dekarboksilaz (AADC) ve monoamin oksidaz (MAO) gibi enzim sistemleri ise L-DOPA'yı DOPAC'a çevirerek

metabolik bir bariyer gibi görev yapar Glut1          492 amino asitten oluşur          Kolaylaştırılmış difüzyon ile glikoz taşınmasını sağlar; konsantrasyon gradyanına karşı taşıma sağlayamaz          "Stereospesifik" özelliktedir: Endotel hücresinin hem lüminal, hem de ablüminal tarafında işlev görür          Beyinde kullanılan glikozun %99dan fazlası Glut1 ile taşınır          Glut1 ekspresyonundaki eksikliğin mental retardasyon, epilepsi ve düşük serebrospinal glikoz düzeyi ile karakterize, nadir görülen bir sendrom ile bağlantılı olduğu düşünülür L Sistemi          Lösin ve valin gibi büyük amino asitler L sistemi tarafından taşınır          Ayrıca L-DOPA ve fenilalanin de L sistemi ile taşınır          Sodyumdan bağımsız kolaylaştırıcı difüzyon ile taşıma sağlanır          L sistemi membran hücresinin hem lüminal hem de ablüminal tarafında etkilidir A sistemi          Glisin ve kısa zincirli amino asitler (alanin ve serin gibi) bu sistemle taşınır          L sisteminin aksine enerji bağımlı ve Na+ bağımlıdır ASC sistemi          Enerji ve Na+ bağımldır          Özellikle alanin, serin ve sistein taşınmasından sorumludur A sistemi ve ASC sisteminin ortak özellikleri:          Endotelin sadece ablüminal yüzeyinde işlev yaparlar          Bu durum, taşınmasına aracılık ettikleri amino asitlerin yüksek gradyana karşı hücre dışına taşınması işlevi ile uyumludur          Bu sayede medulla spinaliste glisin, beyinde glutamat gibi nörotransmitterlerin birikimi engellenir          Enerjinin yanısıra, Na+ gradyanına da gereksinim duyarlar, bu gereksinim Na+-K+-ATPaz tarafından sağlanır MDR Taşıyıcı Sistemi          İlk olarak tümör hücrelerine ilaca direnç özelliği sağladığı anlaşılmış ve bu şekilde (MDR: Multiple Drug Resistance ) adlandırılmıştır          Transmembranöz özelliktedir          Bir çok toksik maddenin beyin dokusu dışına çıkarılmasını sağlarken, kanser tedavisi (vinka alkaloidleri, aktinomisin-D) veya terapötik amaçlı diğer maddeleri de (siklosporin) hücre dışına taşıyarak kanser hücresine direnç sağlar          MDR sistemi beyin dışındaki dokuların çoğunda eksprese edilmez İyon Kanalları ve İyon Değiştiricileri          In vivo ve patch-clamp çalışmalarının sonuçları hücrenin lüminal tarafında seçici olmayan bir iyon kanalının varlığını düşündürmekte          Ayrıca Na+/H+ ve Cl-/HCO3

- değiştiricilerinin varlığı iddia edilmekte          Endotel hücresinin ablüminal tarafında yüksek Na+-K+-ATPaz yoğunluğu; Na+ bağımlı transport için Na+ sağlarken, nöronal aktivite sırasında bol miktarda üretilen K+'un nörondan uzaklaştırılmasına yardımcı olur Metabolik Kan-Beyin Bariyeri          Enzim sistemleri de KBB oluşumunda rol oynayabilir          Şimdiye kadar en iyi bilinen enzim bariyeri L-DOPA için gösterilendir          Endotel hücresinde bol miktarda bulunan amino asit dekarboksilaz (AADC) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimleri L-DOPA�nın hızla DOPAC�a dönüşmesine neden olur          Parkinson tedavisinde bu nedenle L-DOPA ile birlikte karboksilaz inhibitörü verilir          Ayrıca dolaşımdaki katekolaminler de MAO tarafından inaktive edilir          Endoteldeki -glutamil transpeptidaz enzimi de glutatyon bağlı bileşikleri detoksifiye eder 

Beyinde KBB�ne Sahip Olmayan Alanlar          Nörohipofiz ve sirkumventriküler organlar (area postrema, subfornikal organ, lamina terminalis, subkomissuralorgan, median eminens) KBB�ne sahip değildir          Nörohipofizdeki kapillerlerin çoğunda fenestrasyonlar bulunur, diğer bölgelerde ise maddelerin endotelden geçişinin veziküller aracılığı ile olduğu düşünülmekte          Sirkumventriküler organlar ile diğer komşu beyin bölgeleri arasında serbest madde geçişini engelleyen tanisit adlı hücreler bulunur      Tanisitler sıkı bağlantılarla birlikte bulunur ve değişimi engeller KBB Olmayan Alanların Fizyolojik Fonksiyonları          Nörohipofiz; sekresyonlarını dolaşıma verir          Subfornikal alan; Anjiotensin II düzeyini monitorize ederek su dengesi ve diğer homeostatik mekanizmaları düzenler KBB�nin Ortaya Çıkışı          Beyin damarlanması erken embriyonik dönemde oluşur ve bu dönemde endotel hücreleri vücudun diğer kısımları gibi fenestrasyonlara sahiptir          Endotelyal dokunun nöral doku ile penetrasyonundan kısa süre sonra (sıçanda 2-4 gün) fenestrasyonlar giderek artan bir oranda azalmaya başlar          Bu nedenle endoteldeki KBB özelliklerinin genetik olarak kodlanmadığı, nöral doku kaynaklı bir sinyal ile başlatıldığına inanılır      Embriyonik dönemde beyin içine yapılan periferik doku transplantasyonlarından sonra bu bölgedeki endotelde KBB özellikleri oluşmaz          KBB�ni oluşturan parankimal sinyallerin perivasküler astrogliadan kaynaklandığı düşünülür KBB Bozuklukları          Beyin tümörlerinin çoğunda tümoral dokuda KBB oluşumu zayıftır      Erken evrelerdeki astrositomalarda normalde yakın KBB özelliği gözlenir      Anaplastik astrositoma ve glioblastoma gibi primer malign tümörler ile metastazlarda endotel KBB özellikleri taşımaz      Bu durum interstisyel sıvının beyin dokusunda aşırı birikimine neden olur; vazojenik ödem          Bakteryel menenjitler      Normal şartlarda KBB penisilin gibi antibiyotiklere geçirgen değildir      Bakteryel menenjitler ve benzeri durumlarda KBB etkisi zayıflar       Bu durum vazoaktif eikosanoidlerin ve tumor nekrozis faktör gibi inflamatuar sitokinlerin birikimine bağlı oortay çıkar          KBB, özgül anatomik, biyokimyasal ve taşıyıcı moleküler mekanizmaların bir araya gelmesi sonucu ortaya çıkar, bu mekanizmalardan birini etkileyen gelişimsel bir defekt, KBB'de de bozukluğa neden olabilir      İlk tanımlanan gelişimsel bozuklukta hastalar doğumda normaldir ancak, kısa süre sonra epileptik aktivite, beyin gelişiminde yavaşlama, mental retardasyon ve azalmış serebrospinal sıvı glikoz düzeyleri ile karakterize belirtiler ortaya çıkar       Bu tablonun Glut1 ekspresyonundaki bozukluktan meydana geldiği düşünülür Serebrospinal Sıvının Fonksiyonları           Serebrospinal sıvı (CSF = Cerebrospinal Fluid ) beyin dokusu interstisyel sıvısı ile bağlantı halindedir ve nöronlar ve glia için uygun yaşam ortamı sağlanmasında önemli rol oynar          CSF'in tek yönlü akımı: Ventriküler sistem medulla spinalis çevresi subaraknoid boşluk (beyin çevresi) venöz sinüsler          CSF;      Beyin için zararlı bazı metabolitleri uzaklaştırır      Kafatası ile beyin arasında mekanik koruma sağlar      Beynin bir sıvı içinde yüzmesine neden olarak in situ ağırlığını azaltır      Beyin için lenfatik sistem görevi yapar      Hipotalamik hormonların beynin diğer kısımlarına taşınmasını sağlar      pH değeri hem pulmoner ventilasyonu hem de beyin kan akımını etkiler homeostatik rolü vardır Koroid Pleksus: CSF Sekresyonu          Koroid pleksus küboid veya kolumnar epitel ile çevrelenmiş bir kapiller ağ yapısındadır          Üretilen CSF lateral ventriküllere sekrete edilir Foramen Monroe aracılığı ile üçüncü ventriküle  Sylvius kanalı ile dördüncü ventriküle Foramen Magendie ve foramen Luschka ile subaraknoid aralığa geçer          Subaraknoid aralıkta medulla spinalis, serebellum ve beyin çevresinde dolaşna CSF, aynı zamanda perivasküler aralıklar (Virchow-Robin aralıkları) kortekse kadar ulaşır 

 Fig B-6: Serebrospinal sıvının dağılımı           CSF, araknoid granülasyonlar ve villuslar tarafından absorbe edilir      Araknoid granülasyonlar da araknoid membran üzerindeki villus gruplarıdır ve superior sagittal sinus ile diğer venöz yapılarla ilişkilidir       Bu yapılar kapak (valf) gibi davranarak CSF'in venöz kana geçişini sağlar       Bu nedenle kitle halinde (bulk flow ) geçiş olabilir      Villuslar CSF ile venöz kan akımını birbirinden ayırır, vakuoller yardımıyla CSF'in venöz kana tek yönlü hareketini sağlar   Fig B-7

Araknoid hücreler sıkı bağlantılarla birbirine bağlıdır. CSF araknoid hücreler tarafından sağlanan vakuoller yardımıyla venöz kana doğru akar.

           Toplam CSF hacmi: Yaklaşık 140 ml      Subaraknoid aralık ve büyük sisternalar (sisterna magna ve mezensefalik sisterna) CSF'in büyük kısmını bulundurur          Erişkinlerde (0,35 ml/dak) 500 ml/gün CSF üretilir          CSF günde üç ya da dört kez sirküle olur   Fig B-8

İntrakranial sıvı kompartmanları ile KBB ve kan-CSF bariyerlerinin ilişkisi  CSF'in Yapısı          Koroid pleksus, yapısal olarak böbreğin toplayıcı kanallarına benzer       Kapiller filtrasyon ve epitelyal sekresyon mekanizmalarını kullanarak CSF'in kimyasal stabilitesini korur      Koroid epiteldeki molekül hareketi iki yönlüdür (Kan CSF) 

 Fig B-9: Kan-CSF bariyeriMoleküllerin kan ile CSF arasındaki hareketi koroid epitel hücreleri tarafından düzenlenir. Difüzyon ve kolaylaştırılmış difüzyonun yanısıra, C vitamini gibi bazı maddeler aktif transport ile de taşınır            Kan ile CSF içerikleri normal fizyolojik koşullarda "steady state " durumdadır, iki kompartman arasındaki farklılıklar aktif transport mekanizmaları ile korunur 

Tablo B-1 Serum ve CSF'in KarşılaştırılmasıMadde CSF Serum

Su içeriği (%) 99 93Protein (mg/dl) 35 7000Glikoz (mg/dl) 60 90Osmolarite (mOsm/L) 295 295Na+ (mEq/L) 138 138K+ (mEq/L) 2,8 4,5Ca2+ (mEq/L) 2,1 4,8Mg2+ (mEq/L) 0,3 1,7Cl- (mEq/L) 119 102PH 7,33 7,41 Hastalık Durumunda CSF'in Yapısı Değişebilir          CSF'in görüntüsü iyi bir klinik belirtidir; normalde berrak ve renksizdir          Lökosit ya da protein içeriği arttığı zaman bulutsu görünüm kazanır          Lökosit sayısının 4/mm3'den daha fazla olması patolojiktir      Menenjit durumunda binlerce kat artabilir      Ayrıca viral enfeksiyonlarda, hemorajiye yanıt olarak ve tümör varlığında artabilir          Normal şartlarda CSF'da eritrosit bulunmaz, kanama durumunda kırmızımsı renk alabilir           Protein içeriğinin 150 mg/dl'nin üzerine çıkması durumunda ise albumine bağlı bilirübin içeriğinin artmasına bağlı sarı renkte (ksantokromi) olabilir      Birçok patolojik süreçte koroid pleksustaki vasküler permeabilite değişikliğine bağlı olarak protein içeriği artabilir      Multipl skleroz gibi bazı hastalıklarda ise serumdaki artış ile paralellik göstermeyen bir -globulin artışı görülür, bu durum permeabiliteye bağlı değil, bu proteinin yapımının artmasına bağlıdır      Spinal subaraknoid aralığın tümör benzeri tıkayıcı bir etkenle kapanması da sirkülasyonu bozarak yüksek protein içeriğine neden olur          Bakteryel enfeksiyonlarda CSF glikoz konsantrasyonu yükselebilir, viral enfeksiyonlarda nadirdir      Ayrıca meninks tümörleri, mantar enfeksiyonları, tüberküloz ya da sarkoidozda glikoz düzeyi 40 mg/dl'nin altına düşer      Bu durum glikoz taşınmasındaki bozukluğa ya da glikozun aşırı kullanımına bağlı olabilir Intakranial Basınç Artışı          Kranium ve spinal kanal kapalı bir sistem olarak kabul edilir ve Monro-Kellie doktrinine göre, kafatasının sert ve değişkenlik göstermeyen yapısından dolayı, beyin dokusu, kan CSF veya diğer sıvılardan (intra/ekstrasellüler) herhangi birinin hacmindeki artış intrakranial basınç artışına neden olur          Kite lezyonları ve buna bağlı interstisyel ödem en çok intrakranial basnç artışına neden olan faktörlerdir          Arteryel ve intrakranial venöz basınç değişiklikleri de intrakranial basıncı etkiler      Kronik arteryel-venöz basınç değişiklikleri; venöz kollateralizasyon, artmış absorbsiyon ya da azalmış yapım ile kompanse edilebilir ancak, akut dağişiklikler intrakranial basınçta büyük değişikliklere neden olur          CSF basıncı lomber iğne yöntemi ile ölçülebilir      Lateral dekubitus pozısyonynda yatan hastanın dördüncü ve beşinci lomber vertebraları arasından uygulanan iğne ucu subaraknoid boşluğa gelecek şekilde yerleştirilir      Burada sadece kauna equidata olduğundan medulla spinalis için yaralanma riski yoktur      İğnenin ucu bir manometreye bağlanarak basınç ölçümü yapılır      Normal basınç değerleri:       65-195 mm CSF (su)       5-15 mmHg          Kapalı devre özelliğinden dolayı, CSF basıncı intrakranial basınç için bir gösterge kabul edilir      Ancak, beyin tümörü ve CSF yollarında tıkanma gibi durumlarda bu doğru olmayabilir      Ayrıca lomber iğneyi uzun süreli olarak uygulamak olanaksızdır      Bu nedenle intrakraniyal basıncı daha doğru ve sürekli gözlemlemek için intraserebroventriküler kateter veya basınca duyarlı transduserler yerleştirilebilir 

  Fig B-10: İntrakranial basınç ölçümü için çeşitli yöntemler Beyin Ödemi          Artmış su içeriğine bağlı olarak beyin hacminin artması

          Lokal (kontüzyon, enfarkt alanı ya da tümör çevresinde) veya yaygın olabilir          Beyin fiziksel direnç göstermeyen membranlar ile ayrı kompartmanlara bölünmüştür      Lokal ödemler bu mebranlar boyunca bazı bölgelerin herniasyonuna neden olabilir      Örnekler: Singulat girusun falks serebri boyunca, temporallob uncusun serebellar tentorium boyunca herniasyonu gibi          Vazojenik ödem: En sık rastlanan ödem nedeni      Kapiller endotel hücrelerinin permeabilitesindeki artış sonucu ortaya çıkar      Ödem genellikle beyaz madde traktusları boyunca oluştuğundan, beyaz madde gri maddeye göre daha çok etkilenir      Kortikosteroidler, mekanizması tam olarak bilinmeyen bir yolla KBB permeabilitesini düzelterek ödemi azaltıcı etki yapar          Sitotoksik ödem: Bir nedenle etkilenmiş nöron, glia ya da endotelyal hücrelerin intrasellüler şişmesi      Asfiksiye bağlı hipoksi ya da kardiyak arreste bağlı genel serbral iskemi sonucu Na+-K+-ATPaz pompasının işlevini yitirmesi sonucu ortaya çıkar, Na+ ve buna bağlı olarak su hücre içine girer      Su zehirlenmesi, akut hiponatremi gibi durumlar da hücre içine su girişini arttırarak sitotoksik ödeme neden olabilir  Hidrosefali          Serebral ventrikül hacminin genişlemesi          Üç nedene bağlı olabilir:      CSF aşırı sekresyonu       Nadirdir, koroid pleksus tümörlerinde görülebilir      CSF absorbsiyonunda bozulma       İntrakranial basınç artışına neden olabilen herhangi bir etkenin sonucunda ortaya çıkabilir (serbral ven ya da sinüs trombozu gibi)       Communicating hydrocephalus : Araknoid villuslarda absorbsiyonun azalması (CSF akımında herhangi bir tıkanıklık olmamasına rağmen ventriküler sistemin tamamında genişleme vardır) subaraknoid hemaroji, travma veya bakteryel menenjit sonucu gelişebilir       Normal-pressure hydrocephalus : Basınç ölçümleri çoğunlukla normal bulunur ancak, sürekli monitorizasyonda epizodik baınç yükselmeleri görülür. Bu durum apraksi olarak adlandırılan (demans, üriner enkontinans ve yürüyüş bozuklukları ile karakterize) bir durumun ortaya çıkmasına neden olur       CSF dolaşım yollarında tıkanma       Tümör, konjenital malformasyonlar veya skar dokusu oluşumu tıkanmaya neden olabilir       Bu üç mekanizmanın da görülebildiği kritik bölge Sylvius kanalıdır