Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemiefch.upol.cz/skripta/kfch/06-Teochem.pdf · Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemie Karel Berka Univerzita

Kapitoly z fyzikální chemieKFC/KFCH

V. Teoretická chemie

Karel Berka

Univerzita Palackého v OlomouciKatedra Fyzikální chemie

[email protected]

28.4.2010 KFC/KFCH - VI - Teor. Chemie 2

Metody teoretické chemie

in silico

Kvantová chemie

Molekulové modelováníDrug design

QSAR


Motto

• A theory is something nobody believes, except the person who made it

• An experiment is something everybody believes, except the person who made it


Kvantová chemie

• Přesný matematický popis chování systému elektronů a jader, a tedy i chemických stavů a procesů

• Mechanika, která bere v úvahu vlnovou povahu mikročástic

http://ursula.chem.yale.edu/~batista/vvv/index.html


Vlnově-částicový dualismus

• L. de Broglie (1924)

λν hc

hE ==

λhc

mcE 2 ==

mch=λ de Broglieho vlnová délka


Historie ...

• W. Heisenberg (1925) maticová mechanika• a přichází I. Schrödinger (1926) – vlnová m.

– inspirace de Broglieho vlnami – zavedenívlnové rovnice (na ETH u Debyeho)

... částice jsou jen pěnou na hřebenech vln ... I. Schrödinger

tiH

∂Ψ∂=Ψ h


Relace neurčitosti• W. Heisenberg 1927• nelze současně měřit polohu a hybnost částice– střední kvadratická odchylka souřadnice a

impulsu se nemohou současně rovnat nule

– důsledek: např. ohyb světla na štěrbině

4

222 h

≥∆∆ xpx

podobně: energie a čas (důsledek např. tunelový jev)


Schrödingerovy rovnice

• Časová Sch. rce

• Stacionární Sch. rce


Interpretace vlnové funkce

• stav elektronu popisuje – vlnová funkce

� hustota pravděpodobnosti nalezení částice v místě xi, yi, zi – Born (1926)

( )zyx ,,Ψ

( ) ΨΨ=Ψ= ∗iiiiii zyxzyxp ,,),,( 2


Interpretace vlnové funkce

� ... a někde prostě je (normovací podmínka)

( ) 1ddd,,2 =Ψ∫ ∫ ∫∞

∞−

∞

∞−

∞

∞−

zyxzyx

2Ψ

dx

dx2Ψ

hustota pravděpodobnosti

pravděpodobnost v bodě


Elektronový obal• elektronové sféry – atomové orbitaly

( ) ( ) ( ) slmnlnlms srRsr θφθφ ,,,, Υ=Ψ� stavy elektronů popisují kvantová čísla

� n – hlavní: 1, 2, 3, 4 ...� l – vedlejší: 0, 1, ..., n–1 (s, p, d, f, g ...)

� m – magnetické: –l, ..., 0, ... l� s – spinové: –½h, ½h

� počet orbitalů ve slupce je n2

velikost

tvar


Hledejte elektron ...

� pravděpodobnost

22

0 0 0

( , , )

sin

P r dV

r d d drπ π

ψ ψ θ φ

ψ ψ θ ϕ θ

∗

∞∗

=

=

∫

∫ ∫ ∫

objemový element dV

4 2

0

drrP ∫∞

∗= ψψπ

pro sféricky symetrické ψ

Ψ10

s orbital

n = 1l = 0


Kvalita metod

Perdew, et al. J. Chem. Theory Comput., 2009, 5 (4), pp 902–908

Chemická přesnost1 kcal/mol (4.128 kJ/mol)

Zaváděním aproximací– znepřesňujeme

Zaváděním empirických parametrů- zpřesňujeme (jen) pro dané

systémy


Molekulová mechanika

celková energie je funkcí vzájemné pozice atomů

( ) vdwctab EEEEEfE ++++== R


Silová pole

( )2

02rr

kE r

b −=

( )2

02θθθ −= k

Ea

( )( )0cos12

φφθ −+= nk

Et

ij

ji

rc r

qqE

επε04

1=

12*6*

2

+

−=

ij

ijij

ij

ijijvdw r

r

r

rE εε


MM vs. QM

QM

MM

• použitelnost MM –rovnovážnégeometrie, dostupnost parametrů

• výhody MM –možnost studovat obrovské systémy např. proteiny, NK, atp.


Drug Design – Usual Procedure

• Structure + library of compounds

• Virtual screening

• Biological screening

• 3D structure + library design


Virtual Screening

• Computational equivalent of biological screening:� Which compounds to test?� Which compounds to buy or sythetise?� How to modify your compounds?

Often used a combinationof different methods


Virtual Screening

• Several classes of methods:

• 1) Single active known – similarity search

• 2) Number of actives and inactives known

• – train a neural network -

• 3) 3D structure of the target is known

• - docking -


Structure Based Virtual Screening• Protein-ligand docking• Two stages:

1) Suggest structures (sampling – geometry, predict xyz)

2) Score or rank the structures and compounds (scoring –energy, predict ∆Gbind)


Energetics of Binding

� Equilibrium constant is measuredKi = [Complex] / [Host] [Guest]

� Equilibrium constant reflects free energy change∆G = -RT lnKi

� Free energy is a combination of entropy and ethalpy∆G = ∆H – T∆S

� 'Window of activity' is very small


Docking• Flexibility

– Ligand− Generate ensable of ligand conformations− Vary ligand conformation as the docking proceeds− Several search algorithms (Monte Carlo, Genetic

algorithms, etc.)

− Protein− Usually rigid within the docking− Use more protein structures


Tvorba komplexu∆Gg

P + L ↔ (P…L)gas phase

↓ Gw(P) ↓ Gw(L) ↓ Gw (PL)hydration

∆Gw

Pw + Lw ↔ (P…L)w water

∆Gw =∆Gg + Gw(PL) - Gw(P) - Gw(L)

∆Gw =∆H- T∆S – (∆Gw(L) + ∆EDEF(L))


Scoring functions

• Physico-chemical (binding affinities estimated by summing noncovalent interactions between all atoms ofP and L; solvent is considered)

• Empirical (based on counting the number of varioustypes of interactions like hydrophobic or hydrophilicbetween P and L; no. of ligands and receptor atoms or∆SASA)

• Knowledge-based (based on statisticalobservations of intermolecular close contacts in databases)


Scoring Functions

1) Score the poses as the docking calculation proceeds2) Once the docking is complete, to identify the lowest

free energy pose3) Order the binding free energies of different ligands

• It is not necessary to use one function for all thephases


Scoring

• 1) Free energy methods: FEP, TI,• Too time consuming for virtual screening

• 2) Scoring functions: Force field functions, Empirical functions


Force Field Scoring Functions

• Use components of standard force fieldsfor scoring� Van der Waals� Coulombic

Some terms to describe conformation streinof ligand

Solvation/desolvation� Distance dependence dieletric


Force Field Scoring Functions

• Problems� Parameters derived for molecular

simulation, not for single point estimates� 'Hard potentials' – electrostatics� Over-emphasise binding to large

molecules� Difficulty in capturing desolvation effects� Entropy?


Empirical Scoring Functions

� Decompose the binding free energies intochemicaly defensible terms� Capture specific interactions� Ussualy low cost short range potencials

� Linear terms∆Gbind = ∆Gsolv+ ∆Gconf+ ∆Gint+ ∆Gvib+ ∆Grot

+ …− Individual terms complicated – many parameters

Parameterized on binding free energies fornumber of known komplexes


Empirical Scoring Functions

• Problems� Training set dependency

� Missing some interaction terms (eg. metal ion)

� Parameterised on succes


Quantum-mechanical semiempiricalPM6-DH2 method

(J.Chem.Theory Comput. 2009, 5, 1749; 2010, 6, 344)

i) Covers quantum effectsii) Parametrized for 80 elements

iii) Linear scalingiv) Implicit water

v) Properly describes H-bonding anddispersion energy (via additional empiricalterms)


A- binding enthalpy, B- deformation and desolvation

energy of ligand added, C- entropy term added,

Scoring function based on PM6-DH2


HIV PR – Atazanavir Complex


QSAR

• Quantitative structure-activity relationship

• Aktivita = f (fyzchem vlastností molekul a jejich struktur)

• Deskriptor – vlastnost – počet arom. kruhů, počet atomů COHNS, větvení,

strukturní motiv

• Aplikace– rozpustnost, bod tání, pKa, reaktivita, druglikeness


ADMET

• Absorption– Jak to dostat do krve

• Distribution– Jak to dostat do orgánů

• Metabolism– Jak to působí (cytochrome P450)

• Excretion– Jak to dostat z těla ven

• Toxicity – Co to může udělat jinak


Drug Likeness

� Toxicity (very difficult; remove toxic groups)

� Compoud should not only bind, but must:� Reach the target� Stay in the body long enough but not too long� Neither it, nor its metabolites, should kill the

patient


Lipinskiho pravidlo pěti

• Ústně podávané léčivo • max 1 porušení z pravidel:

– Max 5 donorů vodíkových vazeb (NH, OH)– Max. 10 akceptorů vodíkových vazeb (N, O)

– MW < 500 – octanol-voda rozdělovací koeficient - log P < 5

Documents

Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemiefch.upol.cz/skripta/kfch/06-Teochem.pdf · Kapitoly z fyzikální chemie KFC/KFCH V. Teoretická chemie Karel Berka Univerzita