KIRIM-KONGO HEMORAJİK ATEŞ EPİDEMİYOLOJİSİ

Cumhuriyet Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları, Sivas

Dr. Nazif ELALDI

Viral Hemorajik Ateş

VHA olgularında ortak özellik

Ateş Kanama+

Hangi Etkenler VHA’ya Neden Olmaktadır?

• Filoviridae • Marburg virus ve Ebola virus

• Arenaviridae • Lassa virus ve Junin, Machupo, Sabia, ve

Guanarito virus

• Bunyaviridae • Crimean-Congo hemorrhagic fever virus [CCHFV],

Rift Valley fever virus [RVFV] ve Hantavirus)

• Flaviviridae • Yellow fever virus ve Dengue virus

VHA Coğrafik Dağılım

BUNYAVIRIDAE

Bunyavirus Hantavirus Nairovirus Phlebovirus Tospovirus

http://www.virology.net/Big_Virology/BVRNAbunya.html

Nairovirus ( 7 alt cins içerir )

CCHF Virus Group

Dera Ghazi Khan virus

Hughes

virus

Group

Nairobi sheep

disease virus Group

Qalyub

virus

Group

Sakhalin virus Group

Thiafora

virus

Group

http://www.virology.net/Big_Virology/BVRNAbunya.html

•CCHFV •Hazara

virus

•NSDV•Dugbe virus

Nairovirus

Üç RNA bölgesi içermektedir

L ( Large )Viral RNA polimeraz

M ( Medium)Yapısal proteinler

(G1 ve G2)

S ( Small)Nukleokapsid

protein (N)

Lipit membran

Bunyaviridae

CCHFV

• Dış ortama nispeten dayanıksız

• Konak dışında uzun süre yaşayamaz

• Ultraviyole ile hızla ölür

• 56°C’de 30 dakikada inaktive olur

• Kanda 40°C’de 10 gün süreyle yaşayabilir

• %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehide duyarlı

• Ortam pH’sına duyarlı (düşük pH’ da hızla inaktive olur)

• Hücre kültürlerinde üretilebilir

Böyle bir çalışma için biyogüvenirlilik seviye 3 veya 4

olan laboratuvar gereklidir

• Ribavirine duyarlı

CCHFV

KKHA Tarihçe

– Hastalık ilk olarak 12. yy da Tacikistan’da bir doktor tarafından

tanımlanmış

– Yıllarca Özbekistan'da

Khungripta Kan alımı

Khunymuny Burun kanaması

Karakhalak Kara ölüm

– Orta Asya’daAkut infeksiyöz kapiller toksikoz

Akut infeksiyöz hemorrajik hastalık KKHAÖzbekistan hemorrajik hastalığı

Virusun keşfi

– Resmi kayıtlardaki ilk

salgın 1944 ve 1945 yılında

yaz aylarında Batı Kırım’

da tespit edildi

– Aralarında Sovyet askerleri

de olan 200’ den fazla kişiyi

etkilemiş

• Kırım Hemorajik Ateşi adı

verilmiş

• Daha sonraki yıllarda

– Sovyetler Birliği (özellikle Orta Asya Cumhuriyetleri olmak

üzere diğer bölgelerinde de uzun yıllardır var olduğu)

– Eski Yugoslavya

– Bulgaristan’ da da olduğu anlaşılmış

• Virus

– Akut dönemde hasta kanından

– Hyalomma marginatum marginatum türü kene

ve larvalarından izole edilmiş

• İzole edilen ajan muhtemelen kaybolmuş

• 1956 yılında

– Zaire’ de ateşli bir hastadan izole edilen

virusa Congo virus adı verilmiştir

• 1967 yılında

– Yenidoğan farelere enjekte edilerek

soyutlanmıştır

• 1967 yılında

– 1956’ da izole edilen virus ile sonradan izole

edilen virusların aynı virus olduğu gösterilmiştir

• 1969 yılında

– Congo virus ve Kırım Hemorajik Ateş viruslarının

aynı virus olduğu gösterilmiştir

– Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus

(CCHFV)

Virus başlıca keneler ile bulaşır

– Hyalomma truncatum

– Hyalomma marginatum

– Hyalomma impeltatum

– Hyalomma impressum

– Amblyomma variegatum

– Boophilus decolaratus

• 850 tür keneden 31’ i CCHFV bulaştırır !

Yumurtalar

Larva yumurtadan çıkar

Larva yeni konak arar

Larva I.konakta beslenir

I. Konak

Beslenen larva toprağa düşer

Larva nimfe dönüşür

II. Konak Nimf II.konağa yapışır

ve beslenir

Nimf erişkin keneye dönüşür

III. Konak

Dişi erişkin kene III.konağa yapışır ve beslenir

Beslenen dişi erişkin kene toprağa düşer

• Virus kenelerin tüm formlarından izole edilebilir

• Avrupa ve Güney Afrika arasında göç eden

göçmen kuşlar üzerinde vektör kenelerin larval

ve nimfal fazı bulunmuştur

• Bu kuşlar, virusu iki kıta arasında taşıyabilir !

• İnfekte keneler arasında trans-ovariyal, trans-

stadial ve venereal geçiş var

Virusun izole edildiği hayvanlar

– Sığır

– Koyun

– Keçi

– Yabani tavşan

– Tilki

Belirtisiz infeksiyon

(Bir hafta kadar

süren geçici viremi)

KKHA

Büyük memeliler

(Sığır ve koyun )

Küçük memeliler

(Tavşan ve kirpi)

İnsanlarda

• Erişkin keneler, virusu hayvanlardan

aldıktan sonra;

– Virus 36 saat içinde çoğalmaya başlar

– 3-5 gün sonunda maksimum sayıya ulaşır

– Virus titresi azalarak aylarca devam eder

• İnfekte kene aylarca virus bulaştırabilir

İnsanlara nasıl bulaşır?

• İnfekte kenelerin ısırması veya kene kırma sırasında

• Viremik hayvanların kesilmesi sırasında:• Hayvana ait kan ve dokulara temas

• İnfekte hastalardan (hastanede, toplumda)

-Direkt temas

-İnfekte doku ve kan teması ile

-Laboratuvardan direkt temas ile deriden veya havadan

- Hava yolu?

-İnfekte sütün içilmesi ile?

• Bir araştırmada 123 KKHA olgusunda predispozan

faktörler*;

Kene ısırık öyküsü 54 (%44)

Hayvan teması ile birlikte kene ısırığı 45 (%37)

KKHA hastası ile temas (nozokomiyal) 7 (%6)

Bilinmeyen 17 (%13)

*http://www.angelfire.com/punk/lymedisease/cchf81.html

Kimler risk altındadır?

• Tarım çalışanları

• Hayvancılık yapanlar

– Çiftlik çalışanları

– Çobanlar

– Kasaplar

– Mezbaha çalışanları

– Et ürünleri market işçileri

Kimler risk altındadır?

• Veterinerler ve hasta hayvan ile teması olanlar

• Endemik bölgelerde görev yapan sağlık personeli

• Askerler

• Kamp yapanlar

• Deri fabrikası çalışanları

Dünyada majör epidemilerin nedenleri

• İlk epidemilerin nedeni insanlar ?

– Kırım’ daki ilk epidemide; • II. Dünya Savaşı yıllarında kene ile infekte bölgelerin tarıma

açılması

• Eski Sovyetler Birliği ve Bulgaristan’ da

olan diğer epidemilerde;

– Ziraatçılık ve hayvancılıktaki değişmeler

Epidemilerde mevsimlerin rolü

• KKHA mevsimsel özellik gösterir

– Kene hareketleri sıcak iklimde artar

• Eski Sovyetler Birliği’ nde

– Haziran-Temmuz aylarında olgu sayısı en fazla

• Güney Afrika Cumhuriyeti’ nde

– Olguların çoğu ilkbahar ve sonbaharda görülür

• Dünyada çoğu olgu Haziran-Eylül arasında

• Ocak ayında da görülebilir

Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n)

Mortaliten (%)

Sovyetler Birliği

Kırım 1944-45 200 ?

Bulgaristan

1953-1974 1105 %17

Bulgaristan

1975-1996 CCHFV aşısı

279 %11

Bulgaristan

1997-2003 124 %22

Çin Xinjiang (Kuzeybatı)

1965-94 (30 yıl)

260 54 (%21)

Xinjiang (Kuzeybatı)

1997 (45 gün)

26 5 (%20)

KKHA EPİDEMİLERİ (1)

Ülke adı

Bölge Zaman Olgu sayısı (n)

Mortalite

n (%)

Yorum

Makedonya

1976 20 ?

Irak Ramadi 1979 10 (8 K, 2 E)

7 Sağlık pers 2

Güney Afrika Cumh

.... 1981 123 27 (%22)

Güney Afrika Cumh

1994 Ekim 17 1(%6) Devekuşu çiftliğiSuudi

ArabistanMekke 1989-90 40 12 (%30) Mezbah

a çalışanl

arı

Birleşik Arap Emirl.

1994-95 35 22 (%62) Mezbaha işçiEt market işçiDeri Fabr. işçi

KKHA EPİDEMİLERİ (2)

Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n)

Mortaliten (%)

Afganistan 1998 Mart 19 12 (%64)

Kazakistan 1999 Mart 10 2

Rusya Stavropol 1999 Temmuz

65 6 (%9)

Kosova 2001 Haziran

69 6 (%9)

İran 2000-20023 epidemi

127 14 (%11)

KKHA EPİDEMİLERİ (3)

Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n)

Mortaliten (%)

Pakistan Rawalpindi 2002 100 En az 2

Moritanya Nouakchott 2003 Mart-Ağustos

35 10 (%29)

KKHA EPİDEMİLERİ (4)

Türkiye’de KKHA Epidemileri

Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n)

Mortaliten (%)

KKHA EPİDEMİLERİ (5)

Türkiye* İç AnadoluKaradeniz

2002-2003 35 1 (%2.8)

Türkiye** Doğu-Karadeniz

2002-2003 19 2 (%10)

Türkiye*** İç AnadoluKaradeniz

2003 92 11 (%12)

Türkiye**** Türkiye geneli

2004 249 13 (%5.2)

*Ergonul Ö, et al. CID 2004; 39: 284-7.** Kartı S, et al. Emerg Infect Dis 2004; 10 (8): 1379-84. ***Bakır M, Et al. J Med Microbiol 2005; 54: 1-5. **** Sağlık Bakanlığı verileri

Tokat Giresun

SivasYozgat

Türkiye’ de KKHA Salgın alanlarıTokat 820000

Sivas 710000

Giresun 520000

Yozgat 400000

Toplam 2.5 milyon

Ülke adı Bölge Zaman Sağ pers sayısı (n)

Eksitus(n)

Bulgaristan 1953-1974 20 11

Güney Afrika Cumhuriyeti

1967 5(Lab. kayn.)

?

Pakistan Rawalpindi 1976 4 2

Irak Bağdat 1979 2 2

Birleşik Arab Emirliği

Dubai 1979 Kasım

5 2

NOZOKOMİYAL KKHA EPİDEMİLERİ (1)

Ülke adı Bölge Zaman Sağ pers sayısı (n)

Eksitus(n)

Güney Afrika Cumhuriyeti

Cape Town 1984 Eylül

7 1

Pakistan Karaçi 1994 Aralık

3 ?

Moritanya Nouakchott 2003 Şubat-Ağustos

20 ?

Pakistan Değişik 1997-2002 5 ?

NOZOKOMİYAL KKHA EPİDEMİLERİ (2)

Dünyada KKHA Endemik Bölgeler

2004 Yılı içinde Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde takip edilen KKHA

olgularının

incelenmesi

• Aşağıdaki risk faktörlerinden birisine sahip hastalar

-Kene ile temas öyküsü

ve/veya

-KKHA için epidemik bölgede bulunma veya bu bölgeye seyahat

+• KKHA’ ya işaret eden akut bir hastalık tablosu;

-Ateş (>380C)

-Trombositopeni(< 150 x 103/mm3)

Olgu Tanımı

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Mart Mayıs Temmuz Eylül

Olgu sayısı

2004 yılında takip edilen 92 olgunun aylara göre dağılımı

Olguların İllere göre dağılımı

Tokat

Giresun

Sivas

Yozgat

• Olgular toplam 4 İlden

– Tokat 60 (%65)– Sivas 27 (%30)– Yozgat 4

(%4)– Giresun 1

(%1)

Karadeniz

681 2

1911

1

3

10

3

1

4

1

2

5

2

55

KKHA olgularının İlçelere göre dağılımı

2

Demografik özellikler

•Hasta sayısı, n 92

Ortalama yaş SE, y 45,71 ± 2.22 (5-92)

Cins, n (%)

Erkek 49 (53)

Kadın 43 (47)

•Predispozan faktörler n (%)

Hayvan teması 74 (80)

Tarım yapıyor 72 (78)

Kene ısırığı 39 (42)

•Halsizlik 86 (94)

•Ateş 84 (91)

•Kas ağrısı 83 (90)

•Baş ağrısı 74 (80)

•Boğaz ağrısı 18 (20)

•Gastrointestinal

•Bulantı 69 (75)

•Kusma 63 (68)

•İshal 36 (39)

n

(%)

Semptomlar

•Döküntü 52 (57)

•Konjuktival hiperemi 46 (50)

•Fasiyal hiperemi 46 (50)

•Ateş, koltuk altı >380C 45 (49)

•Kanama 27 (29)•Epistaksis 14 (52)

•Hematüri 5 (19)

•Melena 2 (7)

•Hematemez 3 (10)

•Birden fazla bölge 3 (10)

Clinical findings of CCHF patients (1)

n

(%)

Başlangıçta Klinik Bulgular (1)

Clinical findings of CCHF patients (1)Başlangıçta Klinik Bulgular (2)

•Batında duyarlılık 11 (12)

•Hepatomegali 8 (9)

•Bilinç bozukluğu 7 (8)

•Akciğerlerde raller 4 (4)

•Lenfadenopati 3 (3)

•Splenomegali 2 (2)

•Kardiyak üfürüm 1 (1)

•Sarılık 1 (1)

n

(%)

Başlangıçta Laboratuvar Bulguları (1)

n

(%)•CBC

•Thrombositopeni 92 (100)

•Lökopeni 69 (75)

•Anemi 10 (11)

•Artmış ESR 20 (22)

•Uzamış aPTT 22 (24)

•Uzamış PT 19 (21)

•CRP pozitifliği 58 (63)

n

(%)•Artmış serum,

•Lactate dehydrogenase, (LDH) 90 (98)

•Aspartate aminotransferase (AST) 84 (91)

•Alanine aminotransferase (ALT) 73 (79)

•Creatine phosphokinase 22 (24)

•Blood urea nitrogen 20 (22)

•Creatinine 15 (16)

Başlangıçta Laboratuvar Bulguları (2)

FazAkut Konvelesan

• CCHFV IgM (+) 70 7• Viral antijen (+) 8• CCHFV IgG (+) 2• Bütün testler negative* 3 şüpheli• Sonuçlara ulaşılamadı** 2• Toplam 85 + 7=

92

* 1 tanesi kanama nedeniyle öldü, hepsinde kene ısırığı öyküsü var** Hepsinde kene ısırığı öyküsü var

Virolojik ve serolojik değerlendirme

• 92 hastadan 88 (%96)’ i oral ribavirin aldı

• Tedavi alan 88 hastadan 6 (7%)’sı öldü

• Tedavi almayan 4 hasta yaşadı

• Yaklaşık mortalite oranı 6 (%6.5) idi

Ribavirin tedavisi ve sonuçlar

• Lökosit ≥10,000/mm3

• Platelet ≤20,000/mm3 • AST ≥ 200 U/mm3 • ALT ≥ 150 U/mm3 • aPTT ≥ 60 sn

ve/veya• Fibrinojen ≥ 110 mg/dl

Swanepoel R, et al. Rev Infect Dis 1989; 11(Suppl 4):S794–800.Ergonul E, et al. CID 2004 (39): 284-7.

Hastalığın ilk 5 gününde aşağıdakilerden herhangi birisi

Şiddetli Olguların Tanımlanması

•Şiddetli 80 (87%)

•Hafif 12 (13%)

•Toplam 92 (100%)

Bu kriterlere göre;

Gurup Yaşayan Ölen

•Siddetli* 74 6

•Hafif 12 0

•Toplam 86

6

*p>0.05 (Fischer’s Exact

test)

Gurup Ortalama P*

yaş (yıl)

•Şiddetli 45 p>0.05

•Hafif 48 p>0.05

•Ölenler 54 p>0.05

*Mann-Whitney U test

5Hastaneye yattıktan sonra

0 10Hastaneye yatmadan önce

Günler-5

Ölen Hastaların Klinik Seyri

0

1

2

3

4

5

1 4 7 10

Days after admission

AS

T/A

LT r

atio

Mild disease

Died patients

Severe disease

*

*p>0.05 (Mann-Whitney U)

Guruplar Arasında Kan AST/ALT Oranı

0

50

100

150

200

250

300

350

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Days after admission

Pla

tele

t c

ou

nts

, X

10

00

ce

lls

/mm

3

Mild disease

Died patients

Severe disease**p>0.05 (Mann-Whitney U)

Platelet counts between the groupsGuruplar Arasında Platelet Sayıları

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Days after admission

Leuk

ocyt

e co

unts

, cel

ls/m

m3

Mild disease

Severe disease

Died patients

*

*p< 0.01 (Mann-Whitney U)

Leukocyte counts between the groupsGuruplar Arasında Lökosit Sayıları

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Days after admission

LDH

leve

l, U

/L

Mild disease

Died patients

Severe disease*

*p>0.05 (Mann-Whitney U)

LDH levels between the groupsGuruplar Arasında Kan LDH Seviyeleri

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Days after admission

CP

K, U

/L

Mild disease

Severe disease

Died patients

*

*p<0.05 (Mann-Whitney U)

Guruplar Arasında Kan CPK Seviyeleri

– Malaria -Bruselloz

– Viral Hepatit -Hematolojik tümör

– Tifo -TTP

– İlaç zehirlenmesi -Arsenik

zehirlenmesi

– SIRS

– Leptospiroz

– Riketsiyoz

-Meningokoksemi 

KKHA Ayırıcı Tanı

•Babeziyoz (Babesia microti)

•Colorado kene ateşi (Coltivirus)

•Erlihiyoz (E. chaffeensis, E. phagoctophila)

•Kene ile bulaşan tekrarlayan ateş (Borrelia

sp)

•Lyme hastalığı (Borrelia burgdoferi)

•Kayalık dağlar benekli ateşi (R. ricketsii)

•Boutounesse ateşi (R. conorii)

•Kırım-Kongo Hemorrajik Ateş (CCHFV)

•Q ateşi (Coxiella burnetii)

Kene ile bulaşan infeksiyonlar da düşünülmeli !!!!!

KKHA, ülkemizde her geçen gün

olgu sayılarının artması nedeniyle

günümüzde bir problem

SONUÇ

Teşekkür ederim