KKHAKırım Kongo Hemorajik Ateşi

-Etiyoloji ve Patogenez-

Doç.Dr. Necla TÜLEK

S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

KKHA

Filoviridae :Marburg HA, Ebola HA Arenaviridae:Lassa ateşi, Arjantin HA, Bolivya HA,

Venezuela HA, Brezilya HA Bunyaviridae: Flaviviridae :Sarı humma, Dang HA, OMSK HA,

Kyasanur Ormanı hastalığı

Ortak özellikleri; tümü tek sarmal RNA virusu, lipid zarf içerir, çoğalmaları ya da amplifikasyonu için revers transkriptaz enzimi gerekir

Hemorajik Ateş Virusları

KKHA

Bunyaviridae Ailesi Virusları

Cins ÜyeleriBunyavirus Bunyamwero virus

Kaliforniya ensefaliti v.LaCrosse virusu

Hantavirus Hantaan virusMuerttoCanyon virus

Phlebovirus Rift Vadisi Ateşi virusu

Nairovirus Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi v.

Tospovirus İnsanlarda patojen değil

KKHA

Bunyavirusların Özellikleri Küresel yapıda, zarflı viruslardır, 90-100 nm çapındadır, Nükleoproteinle birleşik tek sarmal RNA’ları

vardır, Yüzeylerinde iki glikoprotein bulunur

(nötralizasyon ve hemaglütinasyondan sorumlu), Sitoplazmada çoğalır, Viriyonunda transkriptazı vardır, Yakın akraba üyeler arasında RNA segment

alışverişi olabilir.

KKHA

Bunyaviruslarda Genetik Alışveriş

KKHA

Nairoviruslar İki önemli serogrup:

Kırım-Kongo Hemorajik Ateş (KKHA) virusu grubu; KKHA virusu ve Hazara virus

Nairobi Koyun Hastalığı Grubu; Nairobi Koyun virusu ve Dugbe virus

İnsanlara argasid veya ixodid keneleriyle geçer,

İnsanlarda infeksiyon tesadüfidir.

KKHA

Kırım- Kongo Hemorajik Ateşi

İlk kez 1944’de Kırım’da tanımlanmış Kırım Hemorajik Ateşi

1956’da Kongo’da tanımlanmışKongo Hastalığı

1969’da iki etkenin aynı olduğu bulunmuş Kırım-Kongo Hemorajik Ateşi

KKHA

Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Etkeni

RNA virusudur Bunyaviridae ailesi içinde yer alır. Nairovirusların keneyle taşınan bir

üyesidir.

KKHA

Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusu

Virus genomu: L segmenti:Viral RNA

bağımlı RNA polimerazı

M segmenti: İki yapısal yüzey glikoprotein G1 ve G2’yi ve NSm’i

S segmenti; nükleokapsid proteinlerini ve NSs’i kodlar.

KKHA

Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusunun S Segment Dizinlerinin

Filogenetik Analizi

KKHARusya’da KKHA virus genotiplerinin

filogenetik analizi

KKHARusya ve Orta Asya KKHA Viruslarının Filogenetik

Analizi

KKHA

KKHA Virusunun Özellikleri

Nisbeten dayanıksızdır,konakçı dışında yaşayamaz.

Ultraviyole ile hızla ölür. 56°C’de 30 dak.da inaktive olur? Kanda 40°C’.de 10 gün yaşayabilir. %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehite duyarlıdır. Hücre kültürlerinde üretilebilir. Ribavirine duyarlıdır. Mevcut sistemlerde yüksek konsantrasyonda

üretilememesi nedeniyle biyoterörizm ajanları arasında ilk sıralarda yer almamaktadır.

KKHA

Virusun İnsanlara Geçişi

İxodid kenelerin ısırması, ezilmesi, Viremik çiftlik hayvanlarının kan

veya dokularıyla temas, Akut infekte hastayla temas ile

olmaktadır.

KKHA

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-1

Hemorajik ateş virusları kan akımına çeşitli yollarla girerler (sivrisinek veya kene ısırması, inhalasyon, müköz membran teması, parenteral temas).

Hantaviruslar haricinde viremi döneminde hastalığa neden olurlar.

Hemorajik ateşlerde infeksiyöz doz oldukça düşüktür(1-10 virus).

Viruslar hızla konakçı hücresini işgalr ve tahrip ederler.

KKHA

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-2

İnfeksiyonlar farklı klinik seyir gösterirler. Ortak kardinal semptomları; ateş, kanama

ve şoktur. Genel olarak VHA’lar; yaygın damarsal hasar

ve düzensizliğiyle giden ,şiddetli ve çoğul organ tutulumu gösteren hastalıklardır.

VHA’ların vasküler hastalıklar olduğu düşünülmektedir.

KKHA

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-3

Hedef hücreler mononükleer fagositik sistem hücreleridir, bunların damar dışına çıkışlarıyla fokal doku nekrozları oluşur.

Vasküler sistem, özellikle de endotel hastalık gelişiminde anahtar rol oynamaktadır.

Endotel hücreleri virusların doğrudan ya da dolaylı hedefleridir.

KKHA

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-4

Virus vasküler sistemi nasıl etkileyebilir? Doğrudan endotel hücrelerinde çoğalma ve

endotel hücrelerinde değişim, Dolaylı olarak mononükleer vb hücrelerden salınan

sitokin, kemokin ve diğer mediyatörlerin etkisiyle endotel aktivasyonu ve bariyer fonksiyonun bozulması (LPS ile indüklenen şok benzeri),

Mononükleer hücrelerin virus replikasyonundan bağımsız olarak aktive olması (virus membran glikoproteinleri ya da çözünür GP’lerin hedef hücre reseptörlerine bağlanması?)

SchnittlerHJ, Feldmann H. Thromb Haemost 2003;89:967-72

KKHAViral Hemorajik Ateş/Patogenez-5

Hemorajik bulgular, endoteliyal fonksiyon bozukluğuyla birlikte trombositopeni veya ağır trombosit disfonksiyonu sonucudur.

Kanama bulguları ; hastalığın şiddeti ve yaygın doku tulumuyla ilgilidir

Trombositopeni sık görülmesine rağmen DIC, trombosit ve endoteliyal fonksiyon bozukluğu hakkındaki bilgiler yeterli değildir.

Ebola, Marburg, Rift Vadisi Ateşi ve KKHA virusları yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol açar, diğerlerinde gösterilmemiştir.

Koagülasyon bozukluğu, endotel hasarından çok infekte mononükleer fagositik hücrelerden doku faktör ve sitokin salınımıyla ilgili olabilir.

KKHAViral Hemorajik Ateş/Patogenez-6

Vasküler geçirgenlikte artış periorbital ödem veya hemokonsantrasyonla sonuçlanabilir.

Organlarda hemoraji, seröz boşluklarda efüzyon ve yaygın nekroz gelişebilir.

Karaciğer ve lenfoid sistem daima etkilenir. Miyokart kontraktilitesi azalır ve doğrudan viral invazyona

bağlı değildir. Hastalarda kardiyak output düşüktür, sıvı tedavisine yanıt

zayıftır. Klinik bulgular sepsisten farklıdır. İntersitisyel pnömoni ve hemoraji olabilir. İnflamatuvar yanıt yok veya zayıftır.

KKHA

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-7

RNA virusları vücuda girince hücre membranı boyunca kaçar

Hücre normal görünür ve immün sistem alarm vermez. Virus konakçı hücresi DNa’sını kullanarak kendini

kopyalar. İlk 5-7 günde spesifik IGM yükselmeye başlar ama

hızla 10 gün içinde azalır, IgG yerini alır. İnterferonlar ilk savunma mekanizmasıdır. Antikor oluşumu bazılarında hastalığın seyrini

değiştirmez Viral patogenezde antikor ve komplemanının rolü

olabilir.

KKHAKKHA/Patogenez-1 Nairoviruslar içinde en patojen olan KKHA

virusudur. İnsanlarda infeksiyon sonrası hastalık

yaygındır ve ağır tablolara neden olabilir. Virus glikoproteini kene ,vertebralı konakçı

seçiminde,virusun hücre tropizminde ve insanlardaki yüksek patojeniteden sorumlu durmaktadır.

Viral glikoproteinlerin önemli bir bölümü , hücre içi proteazlarla , küçük bir bölümü de salınan proteazlarla yıkılır. Viral glikoprotein ve hücresel proteazların etkileşiminin, konakçı seçimi ve patojenitede rol aldığı düşünülmektedir.

KKHA

KKHA/Patogenez-2 Virusun primer replikasyon yeri

bilinmemektedir. İnsanlarda hastalığın erken safhalarında

viremi yüksektir. Viremiye ateş eşlik eder. Virus temel olarak mononukleer

fagositleri, endoteli, karaciğeri etkiler, ağır hemorajik ateş tablosuna neden olur

KKHA

KKHA/Patogenez-3 Masif kutaneoz ekimoz,

koagülasyon sistemi ve endotel bütünlüğünde bozulmayı göstermektedir.

KKHA

KKHA/Patogenez-4Histopatolojik incelemelerde : Karaciğerde hemoraji nekroz, hepatoselüler

nekroz, eosinofilik nekroz ,Kupffer hücre hiperplazisi,mononükleer hücre infiltrasyonu,

Dalakta lenfosit tüketimi, Akciğerde hemoraji, ödem Birçok organda hemoraji ve hücresel nekroz

olduğu gösterilmiştir. İnfekte ve hasarlı hücrelerde belirgin

inflamatuvar yanıt olmaması virusun sitopatik etkisinin olabileceğini düşündürmektedir. Burt et al. Arch Pathol Lab Med 1997;121:839-46

KKHA

KKHA/Patogenez-5 Ölümler genelde hastalığın 5.-

14.gününde oluyor. Klinik patolojik değişimler hastalığın

erken döneminde ortaya çıkar ve hastalığın fatal seyri ile ilgili belirleyicidir.

Nötralizan antikorların oluşmasıyla çoğunlukla iyileşme görülür ve viremi geriler.