KLASİK OLMAYAN KLASİK OLMAYAN KALITIM ŞEKİLLERİKALITIM ŞEKİLLERİ

Germinal MozaisizmUniparental Dizomi

Genomik ImprintingMitokondriyal Kalıtım

Bazı hastalık ya da özellikler, familiyal eğilim göstermesine karşın, bazı

ailelerde Mendel ilkelerine uymayan ya da bu ilkelerle açıklanamayan

durumlar gözlenebilir. Bunlardan ilk akla gelen multifaktöriyel kalıtımdır, fakat öyle familiyal hastalıklar vardır

ki ne Mendel ilkeleri ne de multifaktöriyel kalıtımla

açıklanabilir.

Klasik olmayan kalıtım kalıplarının başında mitokondriyal kalıtım,

genomik impirinting, kromozomu tutan uniparental disomi ve germinal mozaisizm gelir.

Germinal MozaisizmGerminal MozaisizmMozaisizm; prenatal ya da

postnatal dönemde tek bir zigottan kaynaklanan hücreler

arasında genotipik ya da karyotipik olarak farklı iki ya

da daha fazla hücrenin bulunması durumudur.

Dişilerde bazı hücrelerde anneden gelen X kromozomun

bazı hücrelerde ise babadan gelen X kromozomun inaktif duruma getirilmesi ile buna

örnektir.

Mozaisizm’in tipleri;Mozaisizmi meydana getiren mutasyon ne kadar erken olursa mozaik

hücrelerin sayısı o kadar fazla olur. Bu durum mozaisizmin kendini fenotipik olarak daha fazla ifade etmesi ile sonuçlanacaktır.

Mozaisizm pek çok kanser tipinde ön planda rol alır.

Mozaisizm iki şekilde kendini gösterir. Bunlardan ilki somatik mozaisizm ‘dir; bir ya da daha fazla soma hücresi ilk mutasyonu

taşır. Daha sonra mutatif soma hücresinden meydana gelen klonlar organizmanın soma hücreleri için somatik mozaik olması sonucunu doğurur. Eğer bir mutasyon herhangi bir hücrenin normal zigottan

farklı hal almasına neden olursa o zaman organizma hem soma hücreleri hem de germ hücreleri bakımında mozaik olur. Germ hücrelerini tutan bir mutasyon sonucunda da germinal mozaik

bireyler oluşacaktır.

Somatik mozaik bireyler mozaiklik durumlarını kendilerinden sonra gelen kuşaklara aktarmazlar. Fenotip etkileri (varsa)

sadece kendilerinde ifade edilir. Germinal moziklik durumda ise germinal mozaik bireyler kendilerinden sonra

gelen bireylere kendi mozaiklik durumlarını aktarırlar.

Genel olarak otozomal dominant kabul edilen bir hastalık yönünden annenin ve babanın sağlam olması durumunda

dahi eğer bir ya da iki çocuğu birden hasta oluyorsa, işte bu durum germinal mozaisizm ile açıklanmıştır. Anne ya da

babada erken gelişim evrelerinin herhangi bir anında germ hücrelerinde ya da bir somatik hücrede meydana gelen mutasyon tüm klon boyunca yayılmış ve gametlerin bir

kısmını orijinalinden farklı bir hale getirmiştir.

Germinal mozaisizmin en bilenen ve anlaşılmış örneklerinden birisi

osteogenezis imperfekta’dır. Normal olarak ostegenezis

imperfekta familiyal kalıtım gösteren, otozomal dominant ve

kemikleri tutan bir hastalıktır. Etkilenmiş bireylerde kemikler

frajildir ve çabuk kırılır. Hastalarda kısa boy, duyma

kaybı, kolay kırılan dişler, mavi sklera, kol, göğüs ve kafatasında

deformiteler, güçsüz kaslarda gözlenir.

Germinal mozaisizmin en belirgin özelliği anne ve babanın

çocuklarında meydana gelen hastalık bakımından tamamen sağlıklı gibi görünen bireyler

olmalarıdır.

Mozaisizmin varlığının bilinmediği otozomal dominant ya da X ’e bağlı bir hastalığı olan çocuğun görünürde taşıyıcı olmayan anne

ve babasına %3 - %4 ‘e kadar yüksek olabilen tekrarlama

riskinin var olduğu açıklanmalı; böyle çiftler uygun olan tüm

prenatal tanısal testlerden geçirilmelidir.

Uniparental Dizomi

Uniparental Dizomi; bir çift kromozomun iki üyesinin tümünün veya bir parçasının sadece

anne ya da sadece babadan gelmesi durumudur. Eğer böyle bir durumda

kromozomun tamamı bir çiftin iki eşi olarak bulunuyorsa isodizomi, bir ebeveyndeki iki

homologda kalıtılmış ise heterodizomi terimleri kullanılır.

Uniparental Dizomi oluşum sebepleri;

1) Gametik Kompenzasyon sonucu

İlk gamet diplodidir. Zigotu oluşturan ikinci gamette ise ilgili kromozom

hiç temsil edilmemektedir. Bu şekildeki gametlerden oluşacak

zigot ilgili kromozom için homolog çiftlerinde sadece anneden ya da babadan gelen kromozoma sahip olacağından Uniparental disomik

olacaktır.

2) Monozomik Oluşum ModeliBurada gametlerden birisi ilgili kromozom bakımından monozomik iken zigotu oluşturacak

diğer gamet ilgili kromozom bakımından nulizomiktir. Böyle iki gametten oluşacak monozomik bir zigotta ilgili kromozom kendini duplike ederek uniparental dizomi gösterir

bir hale gelebilir ki bu durum yukarıda tanımlanan isodizomi’nin nasıl oluştuğunu da anlatmaktadır.

3) Trizomik Oluşum ModeliTrizomik durumda ise bir normal gamet ile ilgili kromozom bakımından diploid olan bir gamet

birleşerek trizomik bir zigot oluşur. Daha sonra gelişim evresinde kromozom ayrılmaması sonucunda uniparental dizomili bir hücre ortaya çıkar.

4) Post-fertilizasyon kusuru

Tamamen normal olan iki gamet normal bir zigotu oluştururlar.

Gelişim basmaklarında sırası ile önce bir kromozom ayrılmaması yaşanır ve sonra ilgili kromozom

bakımından monozomik olan zigot monozomik olan

kromozomunu duplike ederek uniparental dizomili hale geçer.

İlk uniparental dizomi vakası Kistik Fibrozis ve boy kısalığı olan bir kız çocuğunda bildirilmiştir. KF

taşıyıcı olan anne ve normal babadan olan bu kız çocuğu nasıl

olur da KF hastası olabilir. Resesif karakterli KF ’nin diğer alleli acaba nereden gelmiştir?

Bu iki soruya cevap uniparental dizomiden gelecektir. Kız

çocuğunda 7 numaralı kromozomun iki kopyası anneden gelmektedir ve bu da çocuğu KF

hastası haline sokmuştur.

Uniparental dizomi için özellikle heterodizomi için önemli bir örnek Prader-Willi Sendromu’dur. Bu

sendrom; 15 numaralı kromozomun paternal homoloğunda bir delesyon

durumunda oluşur. Bu birey 15 numaralı kromozom için maternal

uniparental dizomi ‘li bir hal almıştır.

PWS ciddi hipotoni, erken bebeklik döneminde beslenme zorluğu ve daha sonrasında genç erişkinlik döneminde çok fazla yemeğe bağlı gelişen obezite

ile seyreden klinik bir durumdur. Ayrıca PWS ’li hastaların çoğunda bir

dereceye kadar kendini belli eden mental retardasyon, dışarıdan

kolaylıkla ayırt edilebilecek düzeyde kendini gösteren boy kısalığı ve çeşitli

gelişim defektleri vardır.

Genetik olarak bahsedildiği gibi 15. kromozom paternal üyeden gelen genetik kodun yokluğu sonucunda oluşur (maternal

uniparental dizomi)

Tipik ve ilginç olarak aynı noktada eğer anneden gelen genetik bilgi delesyona uğrasaydı

(parental uniparental dizomi) bu durumda Angelman sendromu oluşacaktı. İlk

bulunduğunda İngiliz bir pediatrist olan Dr.Harry Angelman bu hastalığı happy-puppet syndrome olarak adlandırsa da nihayetinde Angelman sendromu adını

almıştır. PWS sendromu ile aynı bölgede yani 15. kromozomda maternal kökenli homoloğun delesyonu söz konusudur. Delesyon sahası her

ne kadar aynı olsa da klinik semptomlar birbirinden oldukça farklıdır. Refleksi palyaço

benzeri hareketler, paroksismal gülme, hiperaktivite, ataksi, epilepsi, konuşma

yokluğu ya da zorluğu bulunur. AS ‘unda yüz tipiktir. Yüzde neşeli görünüş happy-puppet açık ağız, çıkık dil, aralıklı dişler, ilk etapta

dikkat çekici özelliklerdir.

Genomik Imprinting

Mendeliyen kalıtımın esaslarından birisi olan bağımsız ayrışım kuralını burada öncelikle tanımlamak iyi olacaktır. Bağımsız

ayrışım kuralında zigotu oluşturan gametler cinsiyetlerinin bir önemi olmaksızın sahip oldukları genetik materyali yavrulara eşit olarak dağıtırlar. Her özellik önce ayrılır ve daha sonra

tekrar birleşir. Bu birleşmede anneden gelen bir gen babadan gelen homologu ile bir alel gen çiftini oluşturur. Fakat her zaman bu şekilde eş bir dağılım olmayabilir. Bu durumda

genetik materyalin anneden ya da babadan gelmesine bağlı olarak genetik materyalde ifade farklılıkları oluşur. Bu durum

Mendel’in ayrışım yasasına ters düşer.

Genetik materyaldeki bu ifade farklılıkları ancak genomik imprinting terimi ile açıklanabilmiştir. Başka bir değişle

anneden ya da babadan gelen alellerin arasında gen ekspresiyonundaki farklılıklar genomik imprinting’in

bir sonucu olarak karşımıza çıkar. Genomik imprinting gen içindeki baz dizilimini değiştirmeyen fakat gen ifadesinin baskılanmasına neden olan henüz neyin

tetiklediği tam olarak bilinmeyen bir ajan/gen tarafından yapılır. Dolayısı ile imprinting bir mutasyon değildir,

geri dönüşümü olabilen belki de geçici gen inaktivasyonudur.

Genomik imprinting için iki şekil dikkat çekecektir. Bunlardan ilki Maternal genomik imprinting durumudur (Anneden gelen allelin ifadesinin

baskılanması). O halde maternal imprinting eğer hastalık anne tarafından geliyor ise kendini bireyde ifade edemeyecektir. Paternal genomik imprinting

durumunda ise (Baba gelen allelin ifadesinin baskılanması) hastalık bu sefer baba tarafından

kalıtılıyor ise ifadesini bulamayacaktır.

Mitokondriyal KalıtımMitokondriyal DNA hücre çekirdeği yerine mitokondri içinde

yer alan dairesel bir DNA’dır. mtDNA molekülü 37 gen içerir. Her bir hücrede tüm mitokondrilere dağılmış

1000’den fazla mtDNA kopyası bulunur. Buna karşılık nükleer kromozomun her hücrede ancak iki kopyası bulunur. mtDNA ‘da herhangi bir mutasyon ortaya çıktığında bu mtDNA moleküllerinden birindedir.

Mitokondri basit fizyon ile bölündüğünde kendini eşleyen tüm mtDNA molekülleri yavru organellere rasgele bir

şekilde dağılır. Bu eşlenmiş ve bazısı normal bazısı mutant mtDNA içeren mitokondriler ise tüm yavrulara yine

rastlantısal olarak dağılır. Yani hücreler sadece normal ya da sadece mutant mtDNA molekülü almış olabilirler.

(Homoplazmi) Başka bir olasılıkta ise yavru hücreler hem mutant mtDNA’yı hem de normal mtDNA’yı almış

olabilirler. (Heteroplazmi) Özellikle heteroplazmi durumda normal olan mtDNA ile mutant mtDNA oranı

heteroplazmik kişide hastalığın fenotipinin ortaya çıkıp çıkmayacağını da belirler.

mtDNA’nın tipik özellikleri; mtDNA’nın mutasyon hızı çekirdek DNA’sına kıyasla on kat daha fazladır. mtDNA kökenli hastalıklar klinikleri

birbirinden çok farklı olsa da genel tablo nöromusküler hastalık tablosudur. mtDNA genetiği nüklear genomla karşılaştırıldığında bir özelliği oldukça

önemlidir. Bu özellik maternal kalıtım’dır. Sitoplazmik oluşumlar ovumda bulunurken spermiumda yoktur ve dolayısıyla mitokondriyal kalıtım maternal yolla gerçekleşmektedir. Bu nedenle çocuk mtDNA’sının

tamamını anneden alır ki babadan hiç mtDNA gelmez

Şekilde de görüldüğü gibi babalar hiçbir zaman taşıdıkları mitokondrial hastalığı kendinden sonra gelen kişilere

aktarmamıştır. Fakat anneler taşıdıkları mitokondrial hastalığı kendinden sonra gelen kişilere aktarmışlardır. Bu pedigri her ne

kadar Herediter Optik Nöropati için verilmiş olsa da mitokondrial hastalıklar içinde tipik sayılır.