Klinikai immunológia, IV.

(allergiás kórképek, immunhiányos állapotok)

dr. Sipos Ferenc

Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belklinika

VÁZLAT: elméleti alapok� Az allergiás reakciók osztályozása: a

hypersensitivtiás típusai� Allergiás betegségek: elméleti háttér,

diagnosztikai módszerek� Dermatitisek /ekzemák: osztályozás, klinikum� Rhinitisek: osztályozás, klinikum� Allergiás conjunctivitis: osztályozás, klinikum� Adverz ételreakciók: felosztás, klinikum� Adverz gyógyszerreakciók: osztályozás,

klinikum� Anaphylaxia, anaphylactoid reakció: elméleti

háttér, diagnosztika� Immunhiányos állapotok: általános jellemzők,

osztályozás

Az allergiás reakciók osztályozása, a hypersensitivitás típusai

Coombs-Gell klasszifikáció

� I-es típus: � IgE által közvetített

� azonnali típusú hyperszenzitivitás

� hízósejt aktiváció

� pl.: atópia, allergiás rhinitis, asthma, anaphylaxia

� II-es típus: � IgM / IgG, ill. komplement által közvetített

hyperszenzitivitás

� citotoxikus, antitest-függő reakció

� FcR+ sejtek, phagocyták, NK-sejtek

� pl.: AIHA, immun-thrombocytopenia, erythroblastosis fetalis, Goodpasture sy.

� III-as típus:� IgG ill. komplement által közvetített

� immunkomplex betegség

� FcR+ sejtek

� pl.: szérumbetegség, Arthus-reakció, SLE

� IV-es típus: késői típusú hypersensitivitás� IV. A típus:

� Th1-sejt, IFNγ, TNFα → macrophag aktiváció

� pl.: kontakt dermatitis, tuberkulin reakció

� IV. B típus:� Th2-sejt, IL5, IL4/IL13 → eosinophil aktiváció

� pl.: idült asthma, idült allergiás rhinitis

� IV. C típus:� CTL, perforin/granzyme B → T-sejt aktiváció

� Pl.: kontakt dermatitis, bulllosus exanthemák

� IV. D típus:� CXCL8, GM-CSF → neutrophil aktiváció

� Behçet-kór

� V-ös típus:� az autoantitestek nem a sejtfelszínhez,

hanem egy sejtfelszíni receptorhoz kötődnek

� receptor mediált autoimmun betegség

� (II-es típustól való elkülönítés, elsősorban angolszász területeken)

� IgM/IgG, ill. komplement által közvetített immunreakció

� pl.: myasthenia gravis, Graves-Basedow kór

Allergiás betegségek

Atópiás / allergiás betegségek

� a világ népességének mintegy 25%-át érintik

� az allergiás betegségek száma nő

� magasabb incidencia tapasztalható a városokban és a fejlett országokban

ATÓPIÁS BETEGSÉGEK

� túl sok higiénia (!)

� oltások

� az étrend változásai

� gyermekkori táplálás változásai

� elhízás, kevés mozgás

� környezeti allergének

Gyakori allergének

� növényi pollenek

� gomba spórák

� poratka, állatszőr

� ételek

� kémiai vegyületek, gyógyszerek

� rovarmérgek

Diagnosztika

� kórtörténet� atópia

� egyéni

� családi

� allergénekkel való kapcsolat

szénanáthaételallergia

ekzemalatex allergia

szénanáthaasthma

Megjegyzés: rovarméreg és antibiotikum allergia gyakran megjelenik a nem-atópiás egyénekben is

Diagnosztika: in vitro tesztek

� szérum össz-IgE

� allergén specifikus IgE � RAST: radioallergoszorbens teszt

� EIA: enzim-immunoassay

� FAST: fluoroallergoszorbens teszt

� CLA: chemoluminescens assay

� eosinophil sejtszám

� eosinophil-produktumok mérése

� sejtes reakciók (basophil, hízósejt)

Diagnosztika: in vivo tesztek

� Epicutan tesztek� epicutan rátevési tesztek: kontakt típusú

érzékenység� photo-patch teszt: fotokontakt érzékenység

� atópiás patch teszt: AD ekzemás tünetei

� alternatív bőrtesztek� tépőteszt, open teszt, semi-open teszt, ismételt

open-teszt (ROAP), use-teszt

� nem-invazív bőrtesztek: lézer doppler flow teszt, koloriméter

Epicutan teszt

Diagnosztika: in vivo tesztek� Cutan tesztek

� Prick-teszt� standardizált allergénsor

� Prick by Prick teszt

� scarificatiós teszt� nem standardizált allergének esetében

� intracutan teszt

� Provokációs tesztek� conjunctivalis tesztek

� nasalis provokációs tesztek

� per os (gastrointestinalis) tesztek

Prick teszt

DERMATITISEK / EKZEMA

� Exogén ekzemák� Kontakt dermatitis/ekzema

� irritatív, nem allergiás ekzema� allergiás kontakt dermatitis

� Fotokontakt, toxicus és fotoallergiás ekzemák

� Endogén ekzemák� seborrhoeás dermatitis, stasis dermatitis, intertrigo,

exsiccatiós dermatitis, lichen simplex chronicus, dyshidroticus ekzema, mikróbás ekzema

� Atópiás dermatitis

KONTAKT DERMATITIS

� Típusai:� allergiás kontakt dermatitis

� IV-es típusú hypersensitivitás

� nem allergiás, irritatív kontakt dermatitis

� klinikailag nagyon hasonlóak

� még szövettanilag sem lehet elkülöníteni

� Kiváltó okai: � gumi kemikáliák� műanyag kemikáliák

� epoxy, akril összetevők, fenol-formaldehid gyanták

� fémek és összetevők� Ni, Co, Cr, Au, Ag

� formaldehid és egyéb fertőtlenítők� formaldehid, formaldehides oldószerek� isothiazolinonok, dibromo-dicyanobutan � glutáraldehid

ALLERGIÁS KONTAKT DERMATITIS

Gyakori allergének

Nikkel: ékszerek, ételek

Benzocain: érzéstelenítők

Illatanyagok: parfümök, tisztálkodó szerek

Mercaptomix, fekete gumi mix: gumikesztyűk

PPD (para-phenylendiamin): hajfestékek

Kálium dikromát: bőr, detergensek

Fahéj-aldehid: illatosítók, fogkrém

Allergiás kontakt dermatitis

Kezelés

� elsődleges a kiváltó ok kerülése

� lokális glucocorticoidok� orális antihisztaminok� lokális bőrápolók� orális antibiotikumok� orális glucocorticoidok

IRRITATÍV KONTAKT DEMATITIS

� a bőr nem immunológiai gyulladásos reakciója (külső ágensek)

� változatos morfológia

� klinikai típusai

� kémia égések

� irritatív reakciók

� akut irritatív kontakt dermatitis

� idült irritatív kontakt dermatitis

Gyakori irritatív anyagok

� bőrtisztítók

� ipari tisztítószerek

� savak és alkáli vegyületk

� olajok és organikus oldószerek

� oxidáló- / redukáló szerek

� növények

� állati termékek

Klinikai tünetek

� dermatitis

� ulcerációk

� acneiform kiütések

� miliaria

� pigment eltérések

� alopecia

� urticaria

� granulómák

Irritatív kontakt dermatitis

Kezelés

� Elsődleges a kiváltó ok kerülése

� hidratálók

� barrier krémek

� lokális glucocorticoidok

� orális antihisztaminok

ATOPIÁS DERMATITIS� idült immun-mediált gyulladásos bőrbetegség akut

és krónikus léziókkal

� allergiás vonások jellemzik

� gyakori más atópiás betegségben szenvedőknél (asthma / allergiás rhinitis)

� nyugati társadalmakban 20% körüli prevalencia

� multifaktoriális etiológia� gének (fillagrin mutáció) és a környezet kölcsönhatása� pozitív családi anamnézis� atopiás dermatitis gének

Az atópiás menetelés

Patogenezis

� az atópia jellemzői� károsodott sejt-mediált immunitás

� (gyulladásos dendritikus epidermalis sejtek a bőrben)

� károsodott antitest függő celluláriscytotoxicitás (ADCC)

� a Treg sejtek száma csökkent� magas szérum össz-IgE szint� bőrpróba során az IgE-mediált válasz

magas incidenciája� Th2 predominancia

� magas IL-4 szint, emelkedett IgE szint, eosinophilia

� gyulladásos válasz

Trigger faktorok

� anxietas / stress

� éghajlat� hőmérséklet, páratartalom

� urbanizáció

� irritatív ágensek� detergensek / oldószerek / gyapjú vagy egyéb

durva anyagok / perspiratio

� allergének (kontakt, inhalatív, nutritív)

� infekciók (Staphylo- és Streptococcusok)

� hormonok

Klinikai tünetek� akut elváltozások

� erythemás, hevesen viszkető papulák és vesiculák

� predilekciós helyek� arc (gyermekek), antecubitalis, poplitealis

� subakut elváltozások� erythemás excoriatio, hámlás� vérző eltérések

� krónikus elváltozások� varas excoriatio� megvastagodott, lichenifikált laesiók� postinflammatoricus hyperpigmentatio� nodularis prurigo

Atópiás dermatitis

Atópiás dermatitis

DiagnosztikaHanifin és Rajka: 3 major és 3 minor kritérium

Major kritériumok: - egyéni és családi atópiás kórtörténet- pruritus- típusos lokalizációjú bőrtünetek- idült lefolyásMinor kritériumok (közel 20 tünet):- pl.: xeroderma, fehér dermographismus,

emelkedett szérum össz-IgE, hajlam bőrinfectiókra, ichthyosis, cheilitis, perioralisekzema, kéz-láb ekzema, recidíválóconjunctivitis, stb.

Diagnosztika

Williams-féle kritériumok: 1 major + 3 minor (középsúlyos esetekben alkalmazható)

Major kritérium: viszkető bőr

Minor kritériumok:

- bőrtünetek a hajlatokban

- allergiás asthma vagy rhinitis

- száraz bőr (min. 1 éve)

- látható ekzema a hajlatokban

- az ekzema 2 éves kor előtt kezdődött

Terápia� a fellángolásért felelős faktorok azonosítása és

kontrollja

� lokálisan � glucocorticoidok� calcineurin inhibitorok (tacrolimus, pimecrolimus)

� bőrpuhítók� hidratálók� fürdető krémek

� szisztémásan� oralis antihisztaminok (!)� oralis antibiotikumok� szisztémás corticosteroidok� immunszuppresszió (cyclosporin)� fényterápia

RHINITISEK� allergiás rhinitis (AR)

� szezonális (SAR)

� perenniális (PAR)

� nem allergiás rhinitis

� infektív

� idiopathiás vagy vasomotoros

� gyógyszer-indukálta

� rhinitis medicamentosa

� hormonális

� anatómiai

ALLERGIÁS RHINITIS

� Klinikai tünetek:

� tüsszögés

� orrdugulás

� rhinorrhea

� viszketés

� orrcsöpögés

� vizenyős, viszkető szemek

� fejfájás (!)

Psychoszociális/kognitív tünetek� fáradtság

� depressszió

� nyugtalanság

� irritabilitás

� alvászavar

� koncentráció zavar

� termékenység csökkenés

� tanulási zavar, nehezített döntéshozatal és meglassult psychomotorium

Fizikális eltérések

� halványkék, oedemás concha nasalis

� vízszerű orrfolyás

� „nasalis / allergiás szalutálás” (nasal salute)

� lymphoid hyperplasia

� vizenyős, viszkető szemek

Allergiás szalutálás

Adenoid-típusú facies

Oedemás concha nasalis

Allergiás rhinitishez társuló betegségek

� asthma

� sinusitis

� otitis media

(AR gyakori asthmás és atópiás dermatitises

betegekben)

Elkülönítő kórisme

� felső légúti infekció

� krónikus sinusitis

� anatómia nasalis obstrukció� concha bullosa

� orrpolypok

� orrsövény ferdülés

� orrmandula hyperthrophia

� GERD

Terápia

� ismert allergének kerülése

� nasalis corticosteroidok

� antihistamin orrspray

� szisztémás antihistaminok

� orrdugulás ellen

� orrspray-k (napi max. 2-3x)

� oralis hatóanyagok (mellékhatások!)

� nasalis irrigáció

� leukotrién-gátlók

ALLERGIÁS CONJUNCTIVITIS

� késői gyermekkor, korai felnőttkor

� gyakran társul: rhinitis, asthma, ekzema

� kétoldali érintettség, vörösség

� viszketés

� könnyezés

� tiszta mucoid váladékozás

� conjunctivális oedema és chemosis

� enyhe szemhéjoedema

� szezonális - tavaszi

Osztályozás

� akut� szezonális (légúti allergének)

� perenniális (beltéri allergének)

� krónikus� fiú gyermekeknél, meleg éghajlaton (vernális

keratoconjunctivitis)

� gyermekkori (atópiás keratoconjunctivitis)

� bármelyik életkorban (óriássejtes papilláris conjunctivitis) (idegentest reakció)

Allergiás conjunctivitis

Terápia� Lokális

� hízósejt-stabilizátorok

� antihisztaminok

� vasokonstriktorok

� kortikoszteroidok

� NSAID

� lubrikánsok

� antibiotikumok

� Szisztémás� antihisztamin

� kortikoszteroid

� NSAID

URTICARIA / ANGIOEDEMA� nem betegség, hanem tünet!

Urticaria / angioedema

� osztályozás

� akut: < 6 hét (10-20 %)

�allergia (étel, gyógyszer, mérgek)

� infekció (virus ~ gyermekekben!)

� idiopathiás

� recurráló akut

� krónikus: > 6 hét

� idiopathiás

�autoimmun

�fizikai

Etiológia

� gyakori

� idiopathiás

� gyógyszer

� rovarcsípés

� étel

� infekció

� fizikai

� ritka

� daganatok

� autoimmun betegségek

� endocrin

� urticaria vasculitis

Ételfogyasztással összefüggő adverz reakciók felosztása

� Nem immunológiai mechanizmus� adverz reakciók és „ételintoleranciák”

� Immunológiai mechanizmus� „valódi ételallergiák”

Nem immunológiai mechanizmusú adverz ételreakciók I.

� Gyakoriságuk meghaladja a valódi, immunológiai mechanizmus alapján kialakuló ételfogyasztáshoz kapcsolódó adverz reakciókét

� DDg!

Nem immunológiai mechanizmusú adverz ételreakciók II.

� Bioaktív anyagok� koffein, Na-glutamát: szapora szívdobogás� tiramin (sajt, csokoládé, sütőélesztő), octapamin és phenilepin (citrusfélék),

hisztamin (spenót, padlizsán, paradicsom, csirkemáj, borok, halak): fejfájás, kínai étterem syndroma

� Toxicus reakciók� hisztidin (hisztaminná bomlik; scromboid vagy ciguatera mérgezés: tengeri

halfélék)� saxitoxin (tengeri kagylókban; paralysist okoz)� szalicilsav (egyes zöldségekben)

� Neurológiai reakciók� Frey-syndroma (auriculo-temporalis syndroma)

� Psychológiai reakciók� Étel-fóbiák, averziók

� Véletlen kontamináció� Rovarölő szerek, antibiotikumok

Nem immunológiai mechanizmusú adverz ételreakciók III.

Gasztrointesztinális eredet

� Strukturális/funkcionális okok� hiatus hernia, tracheo-oesophagealis fistula, pylorus stenosis, Hirschprung betegség, exocrin

pancreas elégtelenség, fekélybetegség, reflux betegség, epehólyag és epeúti betegségek

Valódi ételintoleranciák

� Emésztőenzim hiánya� Laktóz-érzékenység: kefeszegély laktáz enzim hiánya vagy csökkent működése

� Congenitalis (ritka; LCT 13910 C/T polymorphismus)� Szerzett

� Primer (serdülőkori)� Szekunder (enteritishez társuló)

� Átmeneti� Tartós

� Ételalkotó metabolizmusához szükséges enzim hiánya� Veleszületett fruktóz intolerancia (fruktóz mérgezés, hereditaer fruktosaemia): aldoláz-B

májenzim hiánya végső soron fruktóz fogyasztást követően a glükoneogenezist gátló foszfátcsapda kialakulásához vezet; hypoglycaemia, hányinger, icterus, haemorrhagia, hyperuricaemia, hepatomegalia, veseelégtelenség

Immunológiai mechanizmusú adverz ételreakciók

A nyálkahártyához kötődő nyirokszövet szerveződése

Mucosa-ALT

Nose-ALTBronchus-ALT Larynx-ALT

Gut-ALT

Conjunctiva-ALT…

Skin-ALT Vascular-ALT70%

Különálló nyiroktüszők (ILF)

Nyiroksejt-aggregátumok (LA)

Peyer-plakkok

Természetes és szerzett immunitás

Follikulus asszociált hám (FAE)

Antigén felvétel a GALT-ban

Pabst O, Mowat M. Mucosal Immunology (2012) 5, 232–239.

Orális tolerancia kialakulásának lépései

Pabst O, Mowat M. Mucosal Immunology (2012) 5, 232–239.

Az intestinumban felvett ag-ek disszeminációja és a szisztémás

tolerancia kialakulása

Pabst O, Mowat M. Mucosal Immunology (2012) 5, 232–239.

sinusoidalis endotel, DCs, pDCs

DCs, kostimuláció hiánya

Immunológiai mechanizmusú adverz ételreakciók patogenezise

� Alapmechanizmus� orális tolerancia elvesztése� Treg képzés zavara a GI traktusban

� Higiénia hypothesis� microbiális expozíció csökkenése a Th2 válasznak kedvez

� Diétás zsírok szerepe� csökkent ω3-zsírsav és fokozott ω6-zsírsav bevitel kedvez a PGE2-függő IgE

termelésnek� Antioxidánsok szerepe

� az ételek feldolgozása során csökken a gyulladás-gátló hatású antioxidánsok (C-vitamin, β-karotin) mennyisége

� D-vitamin immunmoduláns hatása (pro és kontra)� Kettős allergén expozíció

� kis dózisú cutan szenzitizáció szerepe gyermekkorban (orális tolerancia elmaradása)� Élelmiszerek feldolgozási módja

� pl: főzés és sütés során eltérő allergének válnak elérhetővé az immunrendszer számára

� Staphylococcus enterotoxin B (+tojás v. mogyoró antigén) kedvez a Th2 válasz kialakulásának

Immunológiai mechanizmusú adverz ételreakciók felosztása

� IgE-mediált reakciók

� Nem IgE-mediált reakciók� Coeliakia és dermatitis herpetiformis (DE! szisztémás autoimmun betegség!)� Ételfehérje által okozott enterocolitis sy. (FPIES)

� teljes GI traktus� vékonybél� colorectum� tej/szójafehérje intolerancia

� Heiner-syndroma (étel-indukált pulmonális hemosiderosis)� felszívódott tejfehérje-IgG immunkomplexek által kiváltott tüdővérzés, ami pulmonális hemosiderosist okoz

� Kevert mechanizmusú (IgE- és nem IgE-mediált) allergiás reakciók� Atópiás dermatitis (ételallergén szerepe az AD exacerbatiójában)� Eosinophil gastrointestinális kórképek

� oesophagitis� gastritis� gastroenteritis� colitis

IgE-mediált ételallergiák I.I-es típusú allergiás reakció

gyorsan alakul ki, kis mennyiségű étel is kiváltja, rövid ideig tart

Előfordulás

• gyermekek: 6-8%, felnőttek: 1-2%

Leggyakoribb allergének (gyermek/felnőtt)

• tejprotein (2.5/0.3%)

• tojás (1.3/0.2%)

• földimogyoró (0.8/0.6%)

• mogyoró (0.2/0.5%)

• hal (0.1/0.4%)

• kagyló/rák (0.1/2%)

• egyéb (dió, szója, csokoládé, élesztő) (6/3.7%)

IgE-mediált ételallergiák II.

Tünetek

� Ocularis� szemviszketés, szemhéjduzzanat, könnyezés, periorbitális oedema

� Oro-respiratorikus� orrfolyás, orrdugulás, tüsszögés, köhögés, fémes szájíz, ajakviszketés- és

duzzanat, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, gégeoedema, aszthmás légzés� Cardiovascularis

� tachy/bradycardia, arrhytmia, hypotensio, collapsus, szívmegállás� Cutan

� urticaria/angioedema, bőrpír, viszketés, ekzema, profúz verejtékezés� Neurológiai

� syncope, halálfélelem, szédülés, görcsroham� Gastrointestinalis

� émelygés, hányinger, hányás, puffadás, görcsös hasi fájdalom, hasmenés� Anaphylaxia / Food-Dependent Exercise-Induced Anaphylaxia

IgE-mediált ételallergiák III.

Az ételallergiákkal együtt előforduló keresztreakciók

� pollen-étel allergia szindróma (orális allergén sy.)

� nyírfa ][ alma, szilva, burgonya, répa, mogyoró

� fűfélék ][ paradicsom

� parlagfű ][ görögdinnye

� fekete üröm ][ zeller

� latex-allergia ][ kivi, banán, avokádó

� rovarok (poratka, csótány) ][ tenger gyümölcsei

Ételallergia igazolása I.

� Étkezési napló: mit-mikor?, milyen panaszokat, tüneteket okozott

� Kórtörténet, ismert allergiás betegségek feltárása� Étel-specifikus immunglobulinok (IgE, IgG, IgG4) vérből

történő meghatározása (radioallergosorbent teszt, fluoreszcens enzim-kötött immunassay): magas költségvonzat

� Bőrtesztek: az allergének kivonatát a bőrre cseppentve, enyhe, felületes karcolást okoznak (skin prick-teszt). Olcsó módszer, az érzékenysége és a fajlagossága közepesen magas mértékű. Bizonyos allergének kóroki hatásának kizárása a módszer segítségével megoldható (magas negatív prediktív érték)

1. hisztamin, 3. tej, 5. mogyoró, 7. szója

2. sóoldat, 4. mandula, 6. földimogyoró, 8. brazil dió

Ételallergia igazolása II.

� DDg: felső panendoscopia, hidrogén kilégzési teszt (a lisztérzékenység diagnózisa megerősíthető, a laktóz-intolerancia kimutatható, következtetni lehet a vékonybél bakteriális összetételének megváltozására is)

� Eliminációs teszt: a gyanús ételek néhány hétig történő elhagyása elsősorban gyermekek esetében jön szóba

� Közvetlen provokációs teszt (azaz a gyanúsított ételallergén bejuttatása): legérzékenyebb eljárás, de csak kórházi körülmények között elvégezhető (anafilaxia!)

Nem IgE-mediált ételintolerancia I.A coeliakia pathomechanizmusa: natív út

- a gliadin direkt sejtkárosító hatású

- a bélhámsejtekből IL-15 szabadul fel, fokozódik a MIC-A (MHC-I chain related A) sejtfelszíni expressziója is

- lymphocyta-aktivált killer sejtek jelennek meg

Nem IgE-mediált ételintolerancia II.A coeliakia pathomechanizmusa: adaptív út

1. A vékonybél lamina propriájába abszorbeált gliadint a HLA-DQ2 vagy DQ8 sejtfelszíni antigéneket kifejezőAPC-k (DC-k) felveszik, majd bemutatják az α/β TCR+ T-sejteknek.

2. A szöveti transzglutamináz deaminálja a gliadin peptideket, ezáltal a semleges töltésű glutaminokból savas karakterű, negatív töltésű glutamátok keletkeznek. Ez utóbbiak a HLA-DQ2 4-es, 6-os és 7-es pozícióihoz képesek kapcsolódni, és ez erősebb T-sejt választ okoz.

Nem IgE-mediált ételintolerancia III.

3. A következményes T-sejt, NK-sejt és B-sejt aktiváció IFNγ, IL-4, TNFα szekréciót eredményez, ami végső soron a enteritist és boholykárosodást okoz.

4. A Th-sejtek által kiváltott plazma-sejt aktiváció felelős az anti-szöveti transzglutamináz, anti-gliadin és anti-endomysium ellenanyagok megjelenésért(„epitóp spreading”).

Nem IgE-mediált ételintolerancia IV.

5. A bélhámsejtek felszínén fokozott HLA-DQ2 expresszió okán a bélhámsejtek egy része képessé válik további antigének bemutatására az érzékenyített lymphocyták számára.

Nem IgE-mediált ételintolerancia V.

Tünetek

Intestinalis Extraintestinalis Társuló állapotok

Gastrointestinalis:

hasmenés, hasi fájdalom, puffadás, székrekedés

Arthritis 1TDM

Stomatitis aphtosa AI-pajzsmirigy betegségek

Hiányállapotok:

vas- és folsavhiány,

D- és K-vitamin hiány

Dermatitis herpetiformis Down-, Turner-syndroma

Osteoporosis IgA hiány

Alacsony növés Transzamináz emelkedés, hypersplenismus

IgA nephropathia

Kései pubertás Infertilitás

Rekurráló abortusok

Ataxia, epilepsia

Anxietás, depresszió

Diagnózis

� 2012-es European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) ajánlás alapján:

� anti-tTG (IgA/IgG) (! fals-pos. eredmény pl.: tehéntej allergiában)

� EMA (! nagy az interobserver variabilitás)� HLA (DQ2/DQ8) tipizálás (! minor genetikai determinánsok,

non-HLA gének meghatározása)� Hisztológia (! GFD mentes időszak 2-3 hónapig, tapasztalt

hisztopatológus, Marsh I. lehet H.pylori pos., gyógyszer mellékhatás, tejfehérje allergia stb.)

� Új paraméterek? (PLR: platelet-to-lymphocyte ratio, CD4+ glutén-DQ2 tetramerek…)

� vékonybél adenocarcinoma

� enteropathia-asszociált T-sejtes lymphoma (refrakter CD – II. típus (kóros IEL fenotípus)

Szövődmények

Adverz gyógyszerreakciók

� intolerencia

� idiosyncrasia

� immunológiai (I-IV. típusú) reakciók !!!

„gyógyszerallergia”

� maculo-papulosus exanthema (IV.)(pl. penicillin, carbamazepin, allopurinol, sulphonamidok,

NSAID, hydantoin, erythromycin, INH)

� acut urticaria/angioed./anaphylaxia (I.)(pl.antibioticumok, penicillin, ACE- , Ca-csatorna blockolók)

� fix gyógyszer- exanthema (IV.)(pl. tetracyclin, salicyl, phenacetin, barbiturát,sulphonamid)

� eryth.exs. mutiform./ Stevens- Johnson sy. /tox. epiderm. necrolysis (IV.)

(allopurinol, hydantoin, carbamazepin, phenylbutazon, NSAID, penicillin)

� allergiás necrotizáló vasculitis (III.)(penicillin, sulphonamidok)

Allergiás gyógyszer reakciók tünetei

� bőrtünetek (80%)

� anaphylaxia (9 - 15%)

� légúti tünetek (6 - 9%)

� gyógyszer indukálta láz (2 - 6%)

Megelőzés:

� kerülni kell a felesleges gyógyszeralkalmazást

Laboratóriumi diagnosztika:

� gyógyszer-spec. T-sejtek: in vitro LTT

� I. reakció: specifikus IgE

� IV. reakció: epicutan bőrteszt (patch)

ANAPHYLAXIA

Antigén hatására bekövetkező I-es típusú, IgE-mediált, életveszélyes, szisztémás reakció: a szöveti hízósejtekből és a bazofil granulocitákból történő mediátor-release következtében

Incidencia: 1:10.000 / év

- 1 millió kórházi esetre kb. 155 fatális anaphylaxia jut

- nő : férfi arány: 3-10 : 1

ANAPHYLACTOID REAKCIÓ

Azonnali szisztémás reakció, tünetei azonosak az anaphylaxia tüneteivel, de (!)

- nem I-es típusú túlérzékenységi reakció- nem IgE-mediált

Patomechanismus:

- kinin termelődés (ACE-gátlók)- komplement aktiváció (C3a és C5a receptorok; propofol)- arachidonsav metabolizmus (LTs, PGs, PAF)- direkt hízósejt aktiváció (pl.: kodein, vancomycin)

Anaphylaxia tünetei

- angioedema- simaizomgörcs- sejtes infiltráció, gyulladás, sejtkárosodás

időbeli lefolyás- azonnali rövid - azonnali elhúzódó - bifázisos

lokalizáció- bőr és nyálkahártyák- légutak- keringési rendszer

Bőr és nyálkahártya

80%-ban az első tünet:

viszketés, bizsergés, erythema, angioedema

Gyomor-bélrendszer: görcsös hasi fájdalom, hányinger, hányás, vizes hasmenés

Légúti tünetek

gégeoedema (globusérzés, nyelési nehezítettség, rekedtség, stridor)

bronchospasmus (köhögés, légzési nehezítettség, zihálás, sípolás)

mellkasi szorítástüdőoedematachypnoe, cyanosishypoxiás zavartságlégzésleállás

Gégeoedema

Keringési rendszer

- sápadt, nyirkos bőr

- tachycardia

- hypotensio: szédülés, ájulás(érzés)

- myocardium ischaemia

- bradycardia (késői jel !)

- keringésleállás

- csökkent agyi perfúzió: zavartság, nyugtalanság, eszméletvesztés

Anaphylaxia okai

- élelmiszerek (mogyoró, hüvelyesek, dió, halak, kagyló, tej, tojás) (35-55%)

- gyógyszerek

- rovarcsípés (0.4-0.8% gyermek, 3% felnőtt )

- latex (gumi)

- allergénkivonatok

- hormonok

- fizikai terhelés

Diagnózis (= 1 v. 2. v. 3.)

1: hirtelen fellépő bőr- és vagy nyálkahártyatünetek +

A: légzőszervi érintettség és/vagy

B: vérnyomásesés, kísérő tünetekkel

2: valószínű allergénexpozíció után hirtelen kialakuló tünetek (2 v. több)A: bőr- és nyálkahártya

B: légzőszervi érintettség

C: vérnyomásesés, kísérő tünetekkel

D: gastrointestinalis tünetek

3: ismert allergénexpozíció után hirtelen fellépő

systolés vérnyomáscsökkenés (felnőtteknél <90Hgmm)

Terápia

� TONOGEN (epinephrin):

0.3- 0.5 mg 5-15 percenként

(esetleg 0.3-0.5 mg hígítva iv.)

EpiPenből 2 db legyen a betegnél!

� szabad légutak biztosítása

� O2-inhalatio (6-8 l/perc)

� B2-agonista inhalatio

� aminophyllin 5mg/kg 30 perc alatt iv.

EpiPen

Terápia

� folyadékpótlás (cristalloid, /colloid)

� vazopresszorok (dopamin 2-20ug/kg/perc)

� antihisztaminok (pl. Tavegyl im./iv. )

� glucocorticoidok (methylprednisolon 1-2 mg/kg/nap)

� súlyos bradycardia: atropin

Deszenzitizációs kezelés

� SCIT: subcutan immunterápia� adagolás:

� konvencionális (heti 1 adag)

� csoportosított (naponta 2-3 injectio)

� gyorsított (4-5 injectio 2-3 óránként)

� darázs- és méhcsípés allergia esetén

� SLIT: sublinguallis immunterápia� főként inhalatív allergének esetén

Immunhiányos állapotok

Immunhiányos állapotok felosztása

� Primer immunhiány� intrinsic jellegű

� általában veleszületett

� nem átmeneti

� nem reverzibilis

� ritka

� Szekunder immunhiány� extrinsic és intrinsic jellegű

� általában szerzett

� lehet átmeneti

� lehet reverzibilis

� gyakoribb

Primer immunhiányos állapotok

Általános jellegzetességek:

� gyakori, visszatérő, elhúzódó, szokásos terápiára nem megfelelően reagáló, gyakran szövődményes lefolyású, olykor szokatlan (opportunista) fertőzések

� autoimmun jelenségek és

� rosszindulatú daganatok társulásával

A natív immunitás primer zavarai

� Phagocyta defektusok

� A komplement-rendszer zavarai

Phagocyta defektusok jellemzői

� lágyszöveti abscessus, lymphadenitis� elhúzódó sebgyógyulás� chr. gingivitis, periodontalis betegségek� kórokozók:

� kataláz termelő kórokozók okozta fertőzések: S. aureus,Serratia, E. coli, Klebsiella

� ritkább fertőzések: Salmonella, Nocardia, Proteus� gomba fertőzések: Aspergillus, Candida

� Jellegzetes kórképek� súlyos congenitalis neutropenia (SCN)� chr. granulomatosus betegség (CGD)� leukocyta adhesio deficiencia (LAD)

Complement defektusok jellemzői

� visszatérő bakteriális infekciók (Staphylococcus, Neisseria)

� vírusfertőzések: CMV, HSV� herediter angioedema (HANO)� autoimmun megnyilvánulások (SLE)

Complement hiányállapotok:� C1q-r-s, C4, C2, C3� C5-9

Az adaptív immunitás primer zavarai

� T-sejt zavarok

� kombinált T- és B-sejt zavarok

� B-sejt zavarok (antitesthiányos állapotok)

T-sejt defektusok általános jellemzői

� gyakori fertőzések:� szisztémás vírusfertőzések (CMV, adenovirus, HSV, kanyaró, molluscum

contagiosum)

� gennykeltő baktériumok, Campylobacter, Mycobacteriumok, Listeria

� gomba fertőzések: Candida, Aspergillus, Pneumocystis carinii

� protozoon fertőzések: cryptosporidium

� gastroenteritis

� lymphoproliferáció, fokozott lymphoma, leukemia, carcinoma kockázat

� GvHD (kiütés, chr. diarrhoea)

� fejlődésben való visszamaradás

Jellegzetes kórképekKombinált (T/B-sejt) hiányállapotok

� Severe combined immunodeficiency (SCID)� DiGeorge syndroma

Jól definiált immunhiány syndromák

� Ataxia-telangiectasia syndroma (AT)� Wiskott-Aldrich syndroma (WAS)

� triász: thrombocytopenia, ekzema, rekurráló pyogén infekciók

Ataxia teleangiectasia

Wiskott-Aldrich syndroma

B-sejt defektus (antitesthiány) jellemzői

� Fertőzések:� gennykeltők (Stapylococcus, Streptococcus,

Haemophilus), Salmonella, Campylobacter

� vírusok: Enterovirus, Echovirus

� protozoon: Giardia

� visszatérő légúti-, gyomor-bélrendszeri fertőzések, sepsis, meningoncephalitis

� arthritisek

� bronchiectasia

� tumoros betegségek

Antitest hiányállapotok

� Common variabilis immunodeficiencia(CVID)

� X-linked agammaglobulinemia (XLA)� selectiv IgA deficiencia (SIgA)� selectiv IgG alosztáy deficiencia (SIgGs)� hyper-IgM syndroma (HIgM)

CVID

� egy vagy több Ig-izotípus hiánya

� immunizációt követően sem változik

� inkább felnőttkorban ismerik fel

� sinopulmonalis, enteralis és cutan infekciók

� 25%-ban autoimmun jelenségek kísérik (szervspecifikus jelleggel: cytopeniák, thyreoiditis, vitiligo, sicca tünetek)

� 10-20%-ban lymphomák kísérik

Ellenanyaghiány: szérum IgM, IgG, IgA, IgEIzohaemagglutinin titerDiphteria, tetanus antitestPneumococcus antitestH. influenzae antitest

T-sejt hiány: abs. ly-számBőrtesztek: tuberkulin, tetanus, diphteriaCandidaT-sejt markerek (CD3, CD4, CD8), proliferációs készség vizsgálatok (mitogén-, allogén-, antigén-stimuláció), citokintermelés (IL-2, IFNg, TNFa, IL-1, IL-4)NK-sejt működés (citotoxicitás); marker (CD56)

Phagocyta-hiány: abs. granulocytaszámNBT-tesztÉlesztősejt fagocitózisSejtletapadás, sejtmozgás vizsgálataAdhezív fehérjék vizsgálata (CD11b/CD18)Baktérium fagocitózis és killing vizsgálatSuperoxid termelés vizsgálataNADPH-oxidáz összetevők kimutatása

Komplementhiány: összkomplement-aktivitáskomplement alkotók koncentráció és aktivitás vizsgálata (C3, C4)

Diagnosztika