Antibiotikaresistens

Konsekvensen av -vetenskapssamhällets oförmåga att påverka folhälsopolitiken

-ett icke fungerande marknads-system för läkemedelsutveckling

Marketing

Use and misuse New antibiotics

Resistance

”…whenever I get these symptoms and go to a doctor, he gives me the same medicine and charges me 10 rupees. So why not just buy the medicine?”

Dua V et al. 1994

We should seek a more pieceful coexistance with pathogens…..

Antibiotics that are used as prophylaxis or as “growth factors” would allow antibiotic resistance and new diseases to breed……

Hospitals are bacteriologically dirty places….

The relative protection from diseaseafforded by antibiotics is bought at the cost of a huge ransom…..

ANTIBOTIKA Selektion

TRÄNGSEL

HYGIENBRIST Spridning

MIKROBIELLA FAKTORER

ANTIBIOTICS…OVERCROWDING….SPREAD…

Pandemic spread Pandemic spread Worldwide spread of the 23F clone of penicillin resistant pneumococci

France

USA

Mexico

Colombia

Argentina Brazil S. Africa

U. K

Taiwan

Japan

Korea

Thailand

Singapore

Penicillin-resistant S. pneumoniaeUnited States (1979–1999)

0

10

20

30

40

50

Year

% p

enic

illin

resi

stan

t

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

-89

1990

-91

1992

-93

1994

-95

1997

1998

%Resistant Intermediate

Doern. Am J Med 1995; 99:3S–7S Jacobs et al. ICAAC 1999, abstract C-61 Jacobs et al. AAC 1999: 43:1901 Alexander Project data 1998/9.

Kausalsamband ?Frekvens pneumokockermed nedsatt penicillin-

känslighet (%)

Antal mobiltelefoner i USA (x 1000)

5018,00016,000

4014,000

3010,00012,000

206,0008,000

4,000 102,000

0079 80 81 82 83 84 85 86 87 89 91 92 93 94 95 96 97

År

Sales of different classes of antibiotics expressed as DDD/1000 inhabitants and day to outpatients 1997 in the 15 EU countries.

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

France

Spain

Portug

alBelg

iumxe

mburg

Italy

Greece

Finlan

dIre

land

Englan

dAus

triaGerm

any

Sweden

Denmark

herla

nds

DD

D/1

000

inha

bita

nts

and

day

othersmacrolides and lincosamides J01Fquinolones J01Mtrimethoprim J01EAtetracyclines J01Acephalosporins J01Dnarrow spectrum penicillins J01CEpenicillins with extended spectrum J01CA

NetLuCars O, et al. Lancet 2001; 357:1851–1853

BEL

FIN

GER

ITA

LUX

NET

POR

SPA

SWE UK

IRE

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15 20 25 30 35% Resistance

DDD/

1000

/day

Förhållandet mellan antibiotikaanvändning ( betalaktamantibiotika och makrrolider) ochpenicillinresistens hos pneumokocker i EU

Bronzwaer SL, Cars O, Buchholz U, et al. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance. Emerging Infectious Diseases 2002; 8:278–282.

Odds ratio of exposure to trimethoprim in patients with bacteria resistant to trimethoprim versus thosewith sensitive bacteria

Donnan PT, Wei L, Steinke DT, et al.BMJ 2004; 328:1297.

% Resistant to Pen-S Pen-I Pen-R

Erythromycin 6 26 30Doxycycline 5 33 41Chloramphenicol 4 25 53Co-trimoxazole 11 53 97Ciprofloxacin 12 16 7

Multi-Resistance in Pneumococci

Alexander Project to 1992

MRSA in Europa 2004Källa: EARSS.

0 10 20 30 40 50 60 70

Iceland Norway

Sweden Holland

Denmark Finland Estonia

CzechSlovenia

Austria Hungary LuxemboSlovakia

Poland Germany

BulgariaLettland

Latvia Spain

France Belgien Croatia

Israel Italy

Ireland UK

Greece Portugal

Cyprus Malta

Romania

% MRSA

MRSA bacteraemia: EARSS

05

101520253035404550

Neth Den Fin Swe Aus Ger Bel UK Italy Ire

% S

. aur

eus

199920002001200220032004

http://www.earss.rivm.nl

Probable location for acquiring MRSA, Stockholm county

Community

Hospital

Primary care

Home for the elderly

Abroad (communityand hospital)Unknown

Community

Hospital

Primary care

Home for the elde

Abroad (communhospital)

Unknown

2003 2004

Escherichia coli: proportion of invasive isolates with resistance to fluoroquinolones in six European countries 1999-2004

Data source: EARSS

0

5

10

15

20

25

30

Portugal (PT) Germany (DE) Bulgaria (BG) Austria (AT) Belgium (BE) Sweden (SE)

Prop

ortio

n (%

) R

199920002001200220032004

Rationell antibiotikabehandling

Andel patienter med en vissdiagnos som behandlas enligt gällande terapirekommendationer

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2000 2002

No treatment

Others

Fluoroquinolones

Trimethoprim and sulfonamides

Trimethoprim

Cephalosporins

Tetracyclines

Fosfomycin

Nitrofurantoin

Pivmecillinam

Stramas diagnos-receptstudier 2000 och 2002:Nedre urinvägsinfektion

Virulent kinolonresistent C difficile stam

• Rapporter från USA, Kanada, England, Holland:– Utbrott resp. ökad incidens C difficile

associerad diarré (CDAD) på sjukhus– Spridning av stam med ökad virulens

• Överproducerar toxin A och B• Producerar annat toxin, okänd betydelse

– Fluorokinolon-resistent

Prospektiv kanadensisk studie

• 12 kanadensiska sjukhus 2004, 1703 pat– 22,5 CDAD/1000 inläggningar– 30-dagars ”attributable” mortalitet: 6,9 %

(jämfört med 1,5 % vid studie 1997)– Fall-ktr studie: fallen hade oftare fått

fluorokinoloner (OR 3,9) resp. cefalosporiner (OR 3,8).

– De flesta pat infekterade med den virulenta kinolonresistenta stammen

The Current Paradox

Drug

Development

DrugDrug

DevelopmentDevelopmentAntibiotic

Resistance

AntibioticAntibiotic

ResistanceResistance

Will we have antibiotics inthe future?

Strategies:

Extending the lifetime of existing antibiotics

and

Developement of new antimicrobial agents

A difficult balance

The global needfor sustainableantibiotic useThe best

interests of theindividual

Optimerad antibiotikaanvändning

- Strikta indikationer för antibiotika

Omvärderade indikationer

Optimerad dosering /behandlingstid

- Förbättrad diagnostik

- Producentobunden information/utbildning

Spontaneous cure vs. antibiotic treatment

100Spontaneous clinical cureCure with antibiotic treatment

∆2

∆1

0

50

% p

atie

nts

Time

Akut otit hos barn >2 -15 år2000 och 2002

Stramas diagnos-receptstudier

n=31122 ingen behandling

n=22224 ingen behandling

PcV

Amp

Amox

Amox+klav

Cefadroxil

Trim+/-sulfa

Makrolid

Ref

PcV

Amp

Amox

Amox+klav

Cefalosporin

Trim+/-sulfa

Macrolides

Ref

Besök för akut mellanöreinflammation i Primärvård Centrala Distriktet, Linköping (Sven Engström, Linköping)

8000

7000

6000

0

1000

2000

3000

4000

Ant

albe

sök 5000

År1999 2000 2001 2002 2003

Antibiotikaförsäljningen i de Nordiska länderna1978-2004

DD

D/1

000

inha

bita

nts/

day

-

5

10

15

20

25

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

Iceland

Finland

Sweden

Norway

Denmark

Mastoidit 1987-2004

0

20

40

60

80

100

120

140

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Mastoidit 0-2 år

Mastoidit 0-6 år

Mastoidit 0-14 år

Peritonsillit 0-14 år

0

50

100

150

200

250

300

350

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Introduction of New Antibiotic Classes

TetracyclinesMacrolides

Glycopeptides

Chloramphenicol

Trimetoprim

Lincosamides

1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s 1980´s 1990´s 2000´s

Oxazolidinones

Lipopeptides

StreptograminsQuinolones

AminoglycosidesPenicillins

Sulphonamides

O.Cars.Inf-läk vårmöte 2001

Appropriate antibiotic use/prescribingA MOVING TARGET

Difficult diagnosis Increased precision indefining indications forantibiotic treatmentIncrease awareness of antibiotic resistanceand its conseqences

Risk/benefit assessment

Principlesof appropriateantibiotic prescribing

In vitro and animalstudies; Improved design of clinical trials

Major knowledge gaps

Kinoloner – UVI – Örebro läns landsting

Mårten Prag

Antibiotikagrupper, de 6 vanligaste, cystit. n=820 terapier, vuxna, riket PPS 03+04

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Sulfonamider+trimetoprim

Nitrofuranderivat

Cefalosporiner ochliknande

Trimetoprim

Penicilliner utvidgatspektrum

Fluorokinoloner

%

Samhällsförvärvad infektion 03+04

Vårdrelaterad infektion 03+04

Rekommenderade medel vid nedre UVI, ÖLL

• Kvinnor: 1. Furadantin el Selexid el Trimetoprim2. Ciprofloxacin (tid Lexinor)

• Män:Trimetoprim el Ciprofloxacin (tid Lexinor)

Ciprofloxacin i stället för Lexinor

• Ciprofloxacin är in vitro 2-3 gånger så effektivt som norfloxacin

• Ciprofloxacin har dessutom bättrebiotillgänglighet än norfloxacin

• Norfloxacin kan vara mer resistensdrivande

• Inte längre väsentlig prisskillnad

Antibiotikagrupper, cystit, samhälls- och sjh-förv, n=50 terapier, vuxna, Örebro län, PPS 03+04

0 5 10 15 20

Isoxazolylpenicilliner

Penicilliner betalaktamashämmare

Cefalosporiner och liknande

Nitrofuranderivat

Fluorokinoloner

Penicilliner utvidgat spektrum

Trimetoprim

Antal

Samhällsförvärvadinfektion 03+04Vårdrelaterad infektion03+04

Cystitmedel, med/ger, kir, gyn, ort, urolog klin, antal terapier. (Totalt 256 terapier.)

Örebro län, STRAMA-sjukhus 1997-98

0 50 100 150

Nitrofurantoin

Ciprofloxacin

Mecillinam+Amoxicillin

Trimetoprim

Norfloxacin

Antal terapier

Urinvägsantibiotika (cystitdos) i öppen vård till boende i Örebro län

12,5

19,920,6

12,9

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

jan-juni -0

0

juli-dec -0

0

jan-juni -0

1

jul-dec -0

1

jan-juni -0

2

juli-dec -0

2

jan-juni -0

3

juli-dec -0

3

jan-juni -0

4

juli-dec -0

4

jan-juni -0

5

juli-dec -0

5

TRIMETOPRIM

SELEXID

FURADANTIN 50 mg

LEXINOR 200 mg

% DDD

12,3

23,4

Antibiotikaval vs rätt diagnos

• Pos nitrittest + feber eller CRP

= UVI!

Asymtomatisk bakteriuri

• 10 % i 70-årsåldern• upp till 50 % i vårdboenden!• ger utslag på nitritsticka