Konsensus diabet. Neuropathie Layout 2 · die Diabetische Neuropathie. Auf Grund der sich stetig erweiternden Er-kenntnisse über die Pathomechanismen der Diabetischen Neuropathie

KONSENSUS-STATEMENT DER ÖSTERREICHISCHEN SCHMERZGESELLSCHAFT

Empfehlungen zur Schmerztherapie bei Peripherer Diabetischer PolyneuropathieE X P E R T E N P A N E LV O R S I T Z TEILNEHMER

Prim. Univ.-Prof. Dr.Burkhard Gustorff

o. Univ.-Prof. DDr. Hans-Georg Kress

Prim. Univ.-Prof. Dr.Christian Lampl

Prim. Univ.-Prof. Dr. Rudolf Likar

Univ.-Prof. Dr. Heide-marie Abrahamian

Univ.-Prof. Dr. Stefan Quasthoff

Prim. Univ.-Prof. Dr.Guntram Schernthaner

Univ.-Prof. Dr. Michaela Kress

Univ.-Prof. Dr. Hermann Toplak

Prof. Dr. Daniel Ziegler

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SCHMERZSCHMERZNr. 4b|2010 • ISSN 2076-7625

Z e i t s c h r i f t d e r Ö s t e r r e i c h i s c h e n S c h m e r z g e s e l l s c h a f t

N A C H R I C H T E N

Einleitung

Diabetes mellitus stellt angesichts der stei-genden Inzidenz auch in Österreich eine we-sentliche gesundheitspolitische und medizi-nische Herausforderung dar. Eine der häu-figsten Komplikationen der Erkrankung istdie Diabetische Neuropathie.

Auf Grund der sich stetig erweiternden Er-kenntnisse über die Pathomechanismen derDiabetischen Neuropathie werden zwar im-mer wieder Möglichkeiten neuer, kausalerTherapieansätze diskutiert, bei bereits ein-getretenen Neuropathien mit Plus-Sympto-matik spielt aber eine symptomatischeSchmerztherapie eine zentrale Rolle, um dieohne Behandlung signifikant eingeschränk-te Lebensqualität Betroffener zu verbessern.

Aufgrund der bei Neuropathien wirksamenspezifischen Schmerzmechanismen erwei-sen sich Standard-Analgetika häufig alsnicht ausreichend effektiv. Dennoch werdenin Österreich rund zwei Drittel aller neuro-pathischen Schmerzpatienten mit Medika-menten behandelt, deren Wirksamkeit nichtbelegt ist (33) bzw. die dagegen erwiesener-maßen unwirksam sind. Auch internationalist die Zahl unterdiagnostizierter und unter-behandelter Fälle Diabetischer Neuropathiehoch (34). Beträchtlich ist auch die Zahl derTherapieabbrüche wegen mangelnder Effi-zienz oder heftiger Nebenwirkungen (55).

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Prim. Univ.-Prof. Dr. Wilfried Ilias

SCHMERZ nachrichten2

Es besteht daher aus Sicht der Österrei-chischen Schmerzgesellschaft der Bedarf, diediagnostischen Instrumentarien sowie dasaktuelle Spektrum pharmakologischer undnicht pharmakologischer Therapieoptionen –manche davon neu – im Sinne einer Behand-lungsempfehlung zusammenzufassen.

Das vorliegende Dokument evaluiert das ge-genwärtig verfügbare und als wirksam er-wiesene schmerztherapeutische Instrumen-tarium bei positiv-symptomatischer Diabeti-scher Neuropathie. Es beruht auf der aktu-ellen wissenschaftlichen Literatur sowie aufden Erfahrungen der Autoren verschiedenerFachrichtungen.

1. Definition

Unter Diabetischer Neuropathie werden Stö-rungen der peripheren Nervenfunktion ver-standen, die durch Diabetes mellitus hervor-gerufen werden, keine anderen Ursachenaufweisen und mit vielfältigen Symptomeneinhergehen. Diese Störungen können dassomatische und/oder das autonome Nerven-system betreffen (2, 45).

Eine gängige Einteilung der DiabetischenNeuropathien umfasst (38):

Symmetrische PolyneuropathienSensible oder sensomotorische Polyneu-ropathieAutonome NeuropathieSymmetrische proximale Neuropathieder unteren Extremitäten

Fokale und multifokale NeuropathienKraniale NeuropathieMononeuropathie des Stammes und derExtremitätenAsymmetrische proximale Neuropathieder unteren Extremitäten

Mischformen

2. Epidemiologie und Bedeu-tung der Erkrankung

Diabetes mellitus stellt internationalen Da-ten zufolge (39, 57) die häufigste Ursacheneuropathischer Schmerzen dar. Neuere epi-demiologische Untersuchungen (17, 22) ge-hen für Österreich von 300.000 bis 315.000diagnostizierten Diabetes-Kranken und einerzusätzlichen beträchtlichen Dunkelzifferaus. Inzidenz und Prävalenz steigen konti-nuierlich.

Die Prävalenz der Sensomotorischen Diabeti-schen Neuropathien liegt in populationsba-

sierten epidemiologischen Studien bei Pa-tienten mit manifestem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes bei rund 30 Prozent (92), bei ent-sprechend eingehender Diagnostik mit Erfas-sung der Negativsymptomatik jedoch beirund 66 Prozent (45). Bis zu 26 Prozent dermanifesten Diabetiker haben eine chronisch-schmerzhafte Neuropathie mit Schmerzenüber drei Monate (45). Einige Studien weisenauf eine erhöhte Prävalenz der Polyneuropa-thie bereits beim Prä-Diabetes, insbesondereder schmerzhaften Neuropathie bei gestör-ter Glukosetoleranz (IGT), mit neun Prozenthin, nur ein Prozent beträgt der Wert bei nor-maler Glucosetoleranz (NGT) (91).

In einer rezenten Analyse der AugsburgerPopulation wird die Prävalenz der schmerz-haften Neuropathie bei diabetischen Patien-ten mit 13,3 Prozent, bei Patienten mit ge-störter Glukosetoleranz mit 8,7 Prozent undbei Patienten mit gestörtem Nüchternblutzu-cker mit 4,2 Prozent angegeben (90).

Die Diabetische Polyneuropathie korreliertmit steigendem Lebensalter, der Dauer derDiabetes-Erkrankung, der Qualität der gly-kämischen Kontrolle, dem Nikotinkonsumsowie mikroangiopathischen Spätkomplika-tionen (45, 71). Besonders hoch ist die Prä-valenz von Neuropathien unter übergewich-tigen Diabetikern (47) sowie unter solchenmit Makroangiopathien (45, 92).

Die Lebensqualität ist im Vergleich zu Pa-tienten ohne Sensomotorische DiabetischeNeuropathien erniedrigt. SensomotorischePeriphere Neuropathien sind zu einem sehrhohen Prozentsatz an der Entstehung desdiabetischen Fußsyndroms beteiligt und so-mit ein wesentlicher Risikofaktor für schwe-re Komplikationen wie Fußulkus und Ampu-tationen. Im Vergleich zu Patienten ohne Dia-betes mellitus ist bei Patienten mit Diabetesmellitus das Amputationsrisiko zehn- bis 22-fach erhöht, Amputationen wiederum korre-lieren mit einer erhöhten Mortalität (2, 97).

Neuropathischer Schmerz generell ist für ei-ne bedeutende Verminderung der Lebens-qualität verantwortlich: Rund zwei Drittelder in Österreich von schmerzhaften Neuro-pathien Betroffenen fühlen sich dadurch inihren Alltagsaktivtäten stark bis prädomi-nant eingeschränkt, etwa gleiche viele starkbis prädominant im Schlaf gestört. Etwa einDrittel entwickelt Gefühle von Depression,ein Viertel Gefühle von Angst (33). Interna-tionalen Untersuchungen zufolge mussmehr als die Hälfte aller von NeuropathienBetroffenen ihr beruflichen Engagementkrankheitsbedingt reduzieren, also sich ausdem Erwerbsleben ganz oder teilweise zu-rückziehen (55).

2.1. Gender-Aspekte

Im Gegensatz zu internationalen Daten, wo-nach die Mortalitätsrate von Diabetikern inden vergangenen 30 Jahren nur bei Män-nern gesunken sei (78), verteilt sich der Be-nefit therapeutischer Fortschritte in Öster-reich zwischen den Geschlechtern in etwagleich (22).

Es ist darauf hinzuweisen, dass nachgewie-sene geschlechtsspezifische Unterschiede inder Pathophysiologie einer gestörten Gluko-se-Homöostase sowie in der Ausbildung dia-betes-bedingter Komplikationen in das Prä-ventions- und Therapiekonzept ebenso ein-zubeziehen sind wie diabetes-unabhängigegeschlechtsspezifische Faktoren, etwa Kon-trazeption und Menopause (78).

In der vorliegenden Literatur finden sich ei-nige kleine Studien, die für Männer eine er-höhte Inzidenz und Prävalenz der diabeti-schen Neuropathie zeigten (79). Trotz die-ser Unterschiede gibt es bisher aber keineausreichenden Hinweise auf die Notwendig-keit gender-spezifischer therapeutischer Dif-ferenzierungen.

3. Pathogenese

3.1. Pathogenese der DiabetischenNeuropathie

An der Entwicklung der Diabetischen Neu-ropathie sind komplexe pathophysiologischeMechanismen beteiligt, die insbesondere alsFolge der Hyperglykämie zu werten sind(45). Diese löst weitere Pathomechanismenaus, die in multifaktorieller Weise im Krank-heitsgeschehen von Bedeutung sind (25, 76).

Unter diesen interagierenden pathogeneti-schen Mechanismen werden vor allem dis-kutiert (38, 39, 45, 58):

u Sorbitolakkumulation bei gesteigerterAldosereduktasereaktion

u oxidativer Stress u Störung der Blutversorgung über die Va-

sa nervorum u Stickoxidmangel u erhöhte Aktivität der Proteinkinase C

(PKC) und Poly[ADP-ribose]polymerase(PARP)

u nicht enzymatische Glykierung mit er-höhten glykierten Blutproteinen

u Eindiffundieren von Glukose in Nerven-zellen

u Störungen im Metabolismus der essen-tiellen n-6-Fettsäuren und der Prosta-glandine

Empfehlungen zur Schmerztherapie bei Peripherer Diabetischer PolyneuropathieSG

SCHMERZ nachrichten 3

u Mangel an neurotro phen Faktoren u Immunprozesse mit Autoantikörpern ge-

gen neurale Strukturen u inflammatorische Veränderungen durch

Zytokine, insbesondere durch TNF-α,TNF-β und Interleukine

3.2. Schmerzmechanismen

Die Vielgestaltigkeit der an der Neuropathiebeteiligten pathogenetischen Prozesse führtdazu, dass auch neuropathisch bedingterSchmerz durch unterschiedliche Pathome-chanismen hervorgerufen werden kann,häufig durch mehrere gleichzeitig. Disku-tiert werden unter anderem (74):

u spontane Aktivität beschädigter C-Nozi-rezeptoren

u erhöhte Sensitivität gegenüber noxi-scher und nicht noxischer Stimulation

u Verlust oder Schwächung der zentralenInhibition

u zentrale Hyperexzitabilität

3.3. Charakteristika der Schmer-zen

Für die Diabetische Polyneuropathie typischist eine Schmerzsymptomatik, die als bren-nend, einschießend, elektrisierend, bohrendoder stechend beschrieben wird und in Ruheoder in der Nacht zunimmt. Häufig wirdauch ein unangenehmes Kribbeln (Dysäs-thesien) beschrieben. Die Schmerzen tretentypischerweise symmetrisch auf und entwi-ckeln sich in den unteren und – wenigerhäufig – oberen Extremitäten mit fortschrei-tender neuronaler Schädigung von distalnach proximal, „handschuh“- bzw. „socken-förmig“ (45).

Folgende Sonderformen gehören nicht zuden peripheren Polyneuropathien. Sie wer-den hier der Vollständigkeit halber erwähnt,sind aber nicht Gegenstand der folgendenTherapieempfehlungen:

u Diabetische Radikulopathie: Hier sindvon den neuropatischen Veränderungendie segmentalen thorakalen Spinalner-ven betroffen. Klinische Symptome dafürsind ein- oder doppelseitige gürtelförmi-ge Schmerzen, die in den Brust- oderBauchraum ausstrahlen, Paresen im Be-reich der Abdominalmuskulatur undSensibilitätsausfälle (45).

u Diabetische Amytrophie: Sie tritt nur beibetagten Typ-2-Diabetikern auf und im-poniert als unilateral schmerzhafte Lum-bosakralplexopathie. Heftige Schmerzenstrahlen vom Kreuz über die Hüfte zur

Vorder- und Innenseite des Oberschen-kels aus. Rasch folgen Funktionsein-schränkungen und Schmerzen beim Auf-stehen aus dem Sitzen durch atrophie-rende Paresen der Beckengürtel- undOberschenkelmuskeln mit Verlust desPatellarsehnenreflexes (45).

u Mononeuropathien: Sie sind verhältnis-mäßig selten und können sowohl peri-phere als auch Gehirnnerven betreffen,mit der Folge von Muskelschwäche bishin zu Parese.

u Engpass-Syndrome: Erhöht ist bei Diabe-tikern auch das Risiko schmerzhafterEngpass-Syndrome, etwa eines Karpal-tunnelsyndroms, eines Sulcus-ulnaris-Syndroms oder der Meralgia paraesthe-tica.

4. Klinische Untersuchungund Diagnose

4.1 Evaluierte und standardisierteMethoden

Anamnese und klinischer Befund leisten ei-nen zentralen Beitrag zur Diagnostik. An-amnestische Daten, die für das Vorliegen ei-ner Dia betischen Sensomotorischen Poly-neuropathie spre chen und daher besonderssorgfältig erfragt werden sollten, sind vor al-lem symmetrische Schmerzen und Parästhe-sien an den unteren und seltener an denoberen Extremitä ten, die vorwiegend in Ru-he und nachts auftreten. Die Symptome neh-men strumpf- bzw. handschuhförmig vondistal nach proximal zu (45).

In einer klinischen Untersuchung an 105 Pa-tienten mit Diabetischer Neuropathie wur-den folgende Schmerzlokalisationen nachHäufigkeit gezeigt: 96 Prozent Füße, 69 Pro-zent Fußballen, 67 Prozent Zehen, 54 Pro-zent Fußrücken, 39 Prozent Hände, 32 Pro-zent Fersen (90).

Die Erhebung des neurologischen Statuskann qualitativ erfolgen, dies beinhaltet dieReflexprü fung, Spitz-Stumpf-Diskriminie-rung, Temperaturdis kriminierung, Lagesinnund Stimmgabeltest (24, 45).

Für die weiterführende Diagnostik Diabeti-scher Neuropathien bietet sich zusätzlich dieQST an – die Quantitative Sensorische Tes-tung. Dazu gehört vor allem die Überprüfungder Schwellenwerte für Druck- und Berüh-rungsempfindung (Mikrofilament), Vibrati-on, Temperaturschmerz und Druck. Auf-grund des apparativen Aufwandes für die

QST kann sie oft nur in spezialisierten Zen-tren durchgeführt werden.

Die diagnostischen Maßnahmen werdenstandardisiert in verschiedenen Scores zurBeurteilung der Diabetischen Neuropathiezusammengefasst, als wesentliche Diagnose-kriterien gelten ein Neuropathie-Defizit-Score (NDS) von 6 bis 8 oder ein Neuropa-thie-Defizit-Score von 3 bis 5 mit einem Neu-ropathie-Symptom-Score (NSS) von 4 bis 6(15, 54).

Als Werkzeug zur Differentialdiagnose zwi-schen neuropathischem und nozizeptivemSchmerz können, insbesondere wegen derguten Standardisierung, Validierung undbesseren Vergleichbarkeit, der „DouleurNeuropathique en 4 Questions“ (DN4) (13)oder der „Pain Detect Questionnaire“ emp-fohlen werden.

Mittels neurophysiologischer Untersuchung(Ner venleitgeschwindigkeit, Nervenaktions-potentiale, Elek tromyographie) erfolgt eineweitere Quantifizierung der Neuropathie.Zum Nachweis einer Small-Fiber-Neuropa-thie, die mittels Ner venleitgeschwindigkeitnicht erfasst werden kann, kann eine Haut-biopsie mit Quantifizierung der intraepider-malen Nervenfaserdichte am distalen Unter-schenkel durchgeführt werden.

Unter den EBM-evaluierten Instrumentenzur Beurteilung der reinen Schmerzsympto-matik sind hervorzuheben (33, 84):

u Pain Detect Questionnaireu Douleur Neuropathique en 4 Questions

(DN4)u Visual Analog Scale (VAS)u Verbal Descriptor Scale (VDS)u McGill Pain Questionnaire (MPQ) und

die Short Form (SF-MPQ)u Hamburg Pain Adjective List (HPAL)u Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)u Leeds Assessment of Neuropathic Symp-

toms and Signs (LANSS) u Michigan Neuropathy Screening Instru-

ment

4.2 Schnelldiagnostik

Besonders zeitsparend und effektiv und inseiner Treffsicherheit den anderen, ausführ-lichen Tests gleichwertig ist der DN4. LANSSund Pain Detect eignen sich auch für klini-sche Studien und wissenschaftliche Frage-stellungen.

Empfehlungen zur Schmerztherapie bei Peripherer Diabetischer Polyneuropathie SG



5. Prävention

Die Primärprävention im Sinn einer Vermei-dung des Typ-2-Diabetes besteht in der Ver-meidung von Risikofaktoren, vor allem Ad-positas und Bewegungsmangel. Hierzu kannauf die diabetologische Literatur verwiesenwerden (2, 50, 84).

Der wichtigste Faktor einer Sekundär- undTertiärprävention im Sinn einer Vermeidungdes Entstehens bzw. der Progredienz vonNeuropathien bei bereits bestehendem Dia-betes ist eine konsequente und optimale gly-kämische Kontrolle (4, 48). Es wird davonausgegangen, dass diese bei Typ-2-Diabeti-kern eine prophylaktische Wirkung auf dieDiabetische Polyneuropathie und einen posi-tiven Effekt auf die Krankheitsreduktion hat.Allerdings steht ausreichende Evidenz da-für noch aus (4, 29, 45, 77, 84).

Bei bereits lange vorbestehendem Diabetesist der Effekt einer verbesserten glykämi-schen Kontrolle in Bezug auf die Prognoseder Neuropathie weniger deut lich oder kaumsichtbar (4, 81). Da Rauchen die Genese undProgression von Neuropathien zu fördern-scheint, ist ein Nikotin-Stopp speziell fürDiabetiker ebenfalls eine wirksame vorbeu-gende Maßnahme gegen Neuropathien.

Gleiches gilt für eine Gewichtsreduktionbzw. das Einhalten eines BMI von < 25 sowiefür eine Steigerung des Grundumsatzesdurch regelmäßige Bewegung im Sinne ei-nes Ausdauertrainings (28, 48, 92). Zu emp-fehlen ist für Diabetiker und Menschen imprädiabetischen Stadium grundsätzlich einemedizinische Ernährungstherapie (2, 46).

Kontrovers diskutiert wird die präventiveWirkung von hochdosierten Vitaminen, v.a.B6, B12 und Folsäure, sowie von Mineral-stoffen, insbesondere Magnesium (sh.6.3.8.).

Als weitere Risikofaktoren für die Entwick-lung von Komplikationen bei Typ-2-Diabe-tes sollten Blutfettwerte und Blutdruck eng-maschig kontrolliert werden. Als Zielwertegelten (37):

u Triglyzeride < 180 mg/dl (1,7 mmol/l)u LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (3 mmol/l)u HDL-Cholesterin < 45 mg/dl (1,1 mmol/l)u Blutdruck < 130/80 mmHg

6. Schmerztherapie

6.1 Allgemeine Therapiegrund-sätze

Generell werden nur wenige Patienten mitschmerzhafter Diabetischer Neuropathie suf-fizient behandelt. In einer Analyse aus Groß-britannien hat sich gezeigt, dass nur 65 Pro-zent der Patienten mit schmerzhafter Diabeti-scher Neuropathie eine adäquate Therapie er-hielten. Davon berichteten 77 Prozent weiteran Schmerzen zu leiden, während nur 23 Pro-zent zumindest für ein Jahr schmerzfrei wa-ren. Diese Untersuchung bestätigt, dass derSchmerz bei Diabetischer Neuropathie trotzTherapie häufig viele Jahre persistiert (90).

Die Schmerztherapie sollte auf einem multi-modalen Therapiekonzept beruhen und um-fasst medikamentöse und nicht medikamentö-se Maßnahmen. Eine frühzeitige analgetischeTherapie soll das Risiko einer Schmerzchro-nifizierung minimieren und der Entstehungeines Schmerzgedächtnisses entgegenwirken.

Die Beherrschung diabetisch neuropathi-scher Schmerzen ist schwierig. Einfache, pe-ripher wirkende Analgetika wie Acetylsali-cylsäure und Paracetamol sind aufgrund derspezifischen Schmerzmechanismen in derRegel unwirksam. Weil von der Vielzahlmöglicher Mechanismen häufig mehreregleichzeitig wirken, reicht auch unter denspeziell zur Behandlung neuropathischerSchmerzen zugelassenen Arzneimitteln eineinziger Wirkstoff häufig nicht aus (99, 101).

Die komplexe Wirkungsweise der zur Behan-dung Diabetischer Neuropathien zugelasse-nen Medikamente erfordert spezielle Kennt-nisse, insbesondere auch über Nebenwirkun-gen und Kontraindikationen (5). Patientenmit manifesten diabetisch-neuropathischenSchmerzen sollten im Rahmen einer interdis-ziplinär koordinierten Therapie durch Zu-sammenarbeit von Allgemeinmedizinern,Diabetologen, Neurologen und Schmerzspe-zialisten therapiert werden (37, 38).

In vielen Fällen kann die Diagnose Diabeti-sche Polyneuropathie in der allgemeinmedi-zinischen Praxis gestellt werden: Dies etwabei Vorliegen eines Monofilamet Score zwi-schen 0 und 8 und entsprechenden Ergeb-nissen der qualitativen Testung (sh. 4.1.). Beiunklarem Ergebnis oder dem Verdacht aufeine andere Form der Neuropathie sollte aneinen Neurologen weiterverwiesen werden.

Da sich die neuropathischen Symptomespontan bessern können, sollte nach mehre-ren Monaten Behandlungsdauer immer auchein Auslassversuch erwogen werden (37).

6.2. Kausale Therapie

Bis dato gibt es keine gesicherte kausale The-rapie Diabetischer Neuropathien, die eineWiederherstellung der Nervenfunktion er-möglichen würde. Allerdings gibt es Hinweise,dass manche schmerztherapeutisch wirksameSubstanzen, pathogenetisch begründet vor al-lem α-Liponsäure, und Methoden, zum Bei-spiel Spinal Cord Stimulation oder Hochton-therapie, auch kausale Wirkaspekte entfalten.Gleiches gilt für bestimmte komplementärme-dizinische Methoden (sh. 6.5).

6.3 Medikamentöse Schmerz- therapie

Rund 20 bis 50 Prozent der Diabetiker mit Neu-ropa thie leiden an neuropathischen Schmerzen(45). Der symptomatischen Schmerztherapiekommt deshalb ein zentraler Stellenwert zu.Die im Folgenden beschriebenen Substanzenhaben sich in der Therapie diabetisch-neuro-pathischer Schmerzen als wirksam erwiesen(88). Ihre Anwendung ist herausfordernd, weilNebenwirkungen und Kontraindikationen dieEinsatzmöglichkeiten begrenzen.

Je nach Bedarf sollten auch Kombinationender einzelnen Substanzen und Substanz-klassen erwogen werden (26, 56). Als einemögliche vorteilhafte Kombination habensich etwa Antidepressiva und Antikonvulsi-va erwiesen (93). Aufgrund der unterschied-lichen Wirkweisen der Substanzen kannauch eine Kombination mit Antioxidantien(α-Liponsäure) erwogen werden. Bei nichtausreichendem Ansprechen auf Standard-Therapien und sorgsamem Monitoring derPatienten können Antidepressiva und Anti-konvulsiva auch erfolgreich mit Opioidenkombiniert werden. Solche Konstellation er-wiesen sich gegenüber Monotherapien alswirksamer. Zu beachten ist jedoch, dass diemaximal verträgliche Dosis jeder einzelnenSubstanz bei Kombinationtherapien niedri-ger ist als bei Monotherapien (93).

Die Studienlage zu Kombinationstherapienist allerdings schwach, weil in erster LinieMonotherapien untersucht sind. Aber dieunterschiedlichen Wirkmechanismen legeneinen Nutzen der Kombination nahe.

6.3.1. Antidepressiva

6.3.1.1. Trizyklische Antidepressiva (TCA)

TCA (Amitryptilin, Nortryptilin) wirken mul-timodal, indem sie mehrere Mechanismender endogenen schmerzmodulierendenNetzwerke beeinflussen. Sie wirken unter



Schmerztherapie im Überblick

Medikamentöse Schmerztherapie

Substanzklasse Wirkmechanismus Wirkstoff Evidenzgrad

Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva Amitryptilin Ia

Nortryptilin III

SSRI Paroxetin Ib

Citalopram Ib

SNRI Duloxetin Ia

Venlafaxin Ia

Antikonvulsiva Wechselwirkung mit L-Dopa-Transportsystem Gabapentin Ib

a2-δ-Ligand Pregabalin Ia

Systemische Natriumkanal-Blocker Carbamazepin IV

Lamotrigine IV

Koinat-Rezeptor-Antagonist Topiramat IIa

Opioide Vollsynthetisch schwach wirksames Opioid Tramadol Ib

Stark wirksames Opioid Oxycodon Ib

a-Liponsäure Antioxidans Ia

Topisches Capsaicin Selektiver TRPV1-Rezeptor-Agonist Ia

(Salbe 0,075%)

Vitamine und Spurenelemente Vitamin E IV

Vitamin B1 (Benfotiamin) IV

Vitamin B6 (Pyridoxin) IV

Vitamin B9 (Folsäure) IV

Vitamin B 12 (Methylcobalamin) IV

Kombination Viamin B1, B6, B12 IV

Magnesium IV

Nicht medikamentöse Schmerztherapie

Stimulationsverfahren Evidenzgrad

Spinal Cord Stimulation (SCS) Ib

Hochtontherapie (Mittelfrequente externe Muskelstimulation, HTEMS) IIa

Perkutane Elektrische Nervenstimulation (PENS) IV

Transdermale Elektrische Nervenstimulation (TENS) IV

Frequenzmodulierte Elektromagnetische Nervenstimulation (FREMS) IV

Komplementärmedizinische MethodenVerfahren Evidenzgrad

Balneotherapie IV

Akupunktur III

Homöopathie IV

Evidenzgrade:Level Ia: Mehrere randomisierte, kontrollierte Studien beziehungsweise deren Metaanalyse;Level Ib: Einzelne randomisierte, kontrollierte Studie;Level IIa: Gut geplante nicht randomisierte, kontrollierte Studie,Level IIb: Gut geplante experimentelle Studie;Level III: Gut geplante nicht experimentelle Studie, Vergleichsstudie, Korrelations- oder Fall-Kontroll-Studie;Level IV: Nicht evidenzbasierte Expertenmeinung



anderem als Wiederaufnahmeinhibitorenbiogenen Amins, als NMDA-Rezeptor-Anta-gonisten und als Ionenkanal-Hemmer (74).Die zentrale, anticholinerge und kardiotoxi-sche Wirkung, kann sich in Müdigkeit, Hy-potension, Obstipation und Reflextachykar-dien äußern, dieses Nebenwirkungsprofil so-wie die sich daraus ergebenden Kontraindi-kationen begrenzt die Anwendbarkeit vor al-lem bei älteren Patienten (21, 84).

Als Standardmedikation gilt Amitryptilin,Nortryptilin scheint jedoch eine geringereNebenwirkungsrate aufzuweisen (45).

6.3.1.2. SSRI

Selektive Serotonin Wiederaufnahmeinhibito-ren (SSRI) unterscheiden sich von TCA da-durch, dass sie präsynaptisch ausschließlichdie Serotonin-, nicht aber Noradrenalin-Wie-deraufnahme hemmen und keinen postsynap-tischen rezeptorhemmenden Effekt haben. Beiallen SSRI ist ein verstärktes Augenmerk aufNebenwirkungen sowie auf Wechselwirkun-gen mit anderen relevanten Medikationen,etwa Tramadol zu legen.

Die Therapie mit SSRI hat sich nach bisheri-ger Studienlage für die Behandlung der Dia-betischen Polyneuropathie bei nur geringerSymptomverbesserung der neuropathischenBeschwerden nur als bedingt geeignet ge-zeigt (74).

Paroxetin hat unter den bisher untersuch-ten SSRI gegen schmerzhafte diabetischeNeuropathie die höchste Ansprechrate undscheint sowohl gegen persistenten wie gegenlanzinierenden Schmerz zu wirken (74).

Auch Citalopram wirkt gegen diabetischenneuropathischen Schmerz besser als Place-bo (74). Fluoxetin hat gegen neuropathischeSchmerzen keinen Effekt gezeigt.

6.3.1.3. SNRI*

Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wieder-aufnahmeinhibitoren (SNRI) gelten als bis-lang bewährtester Versuch, Antidepressiva

mit ähnlicher oder besserer Wirkung alsTCA mit gleichzeitig vorteilhafterem Neben-wirkungsprofil zu entwickeln.

6.3.1.3.1. Duloxetin

Duloxetin ist der erste in der EU zugelasseneselektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederauf-nahmeinhibitor. Kontrollierte Studien bele-gen seine Sicherheit und Wirksamkeit auchin der Schmerztherapie Peripherer Diabeti-scher Neuropathien (32, 65, 86, 87) in Me-taanalysen wurde eine mit Pregabalin ver-gleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeitbelegt (51, 63). Auch als Erhaltungstherapieist Duloxetin wirksam (64, 65, 75). Um die inder Regel milden bis moderaten, transien-ten Nebenwirkungen zu minimieren, emp-fiehlt sich für die ersten vier bis fünf Tage ei-ne initiale Dosis von 30mg/d. Anders alsTCA verursacht Duloxetin keine Gewichtszu-nahme (93).

6.3.1.3.2. Venlafaxin

Venlafaxin ist zwar für die Behandlung vonDiabetischer Polyneuropathie nicht zugelas-

Behandlungsschema

*Vor allem im angloamerikanischen Raum hatsich für die Substanzklasse als Abkürzung zuneh-mend „SNRI“ durchgesetzt.



sen, wird aber off-label durchaus ebenso wieDuloxetin eingesetzt und erweist sich alsvergleichbar wirksam (69).

6.3.2 Antikonvulsiva

Antikonvulsiva sind ein fester Bestandteilvon Empfehlungen zur Behandlung der Dia-betischen Polyneuropathie. Sie zeigen weni-ger unerwünschte Wirkungen als trizykli-sche Antidepressiva, selten treten Sedie-rung, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzenoder Fußödeme auf.

Gabapentin ist eine häufig verwendete Sub-stanz, die bei Diabetischer Neuropathie einesignifikante Schmerzreduktion erreicht (2,7). Der Wirkmechanismus ist noch nichtvollständig geklärt, eine Komponente dürftedie Wechselwirkung mit dem L-Aminosäure-Transportsystem sein sowie die Interaktionmi der α2-δ-Untereinheit spannungsabhän-giger neuronaler Kalziumkanäle.

Zu berücksichtigen ist die ausschließlich re-nale Elimination von Gabapentin, die eine

Dosisan passung bei eingeschränkter Nie-renfunktion erforder lich macht (10).

Die hohe Rate intolerabler Nebenwirkungenvon bis zu 45 Prozent (70) macht allerdingshäufig andere therapeutische Strategien nö-tig. Ein möglicher Ausweg ist die Kombinati-on von Gabapentin mit Morphinen, die einehöhere analgetische Effizienz bei niedrige-rer Dosierung der Einzelwirkstoffe zeigt (30).

Pregabalin ist ein spezifischerer α2-δ-Ligandmit einer sechsfach höheren Bindungsaffini-zät als Gabapentin. Eine gepoolte Analyseüber mehrere Studien zeigt bei Patienten mitDiabetischer Neuropathie eine dosisabhängi-ge schmerzstillende Wirkung (27). Die Effi-zienz ist besser belegt als bei Gabapentin, zu-dem ist die Dosis-Titrierung einfacher (93).

Bei Unwirksamkeit der Monotherapie kann ei-ne Kombinationstherapie mit Oxycodon oder5% Lidocain-Pflaster zusätzlichen schmerzthe-rapeutischen Benefit bringen (9, 61).

Systemisch wirkende Natriumkanal-Blockerhaben die längere Zeit die in sie gesetzten

Hoffnungen in Bezug auf die Schmerzbe-handlung von Neuropathien enttäuscht. DieWirksamkeit von Carbamazepin gegenschmerzhafte Diabetische Neuropathie wirdbei unzureichender Evidenz kontrovers be-urteilt (38, 93, 94).

Topiramat (82) und Lamotrigin (83) zeigeninkonsistente Effizienz.

6.3.3. Opioide

Tramadol

Opioide wurden lange Zeit als gegen neuro-pathischen Schmerz unwirksam angesehen.Rezente Studien zeichnen hier allerdings eindifferenzierteres Bild.

Das vollsynthetische, schwach wirksameOpioid Tramadol wirkt primär auf die Wieder-aufnahme von Noradrenalin und verstärkt dieSerotonin-Freisetzung, ein Metabolit wirkt pri-mär auf die Opioidrezeptoren, insbesondereden μ-Rezeptor. Tramadol ist gegen diabetisch-neuropathischen Schmerz als langfristig wirk-



sam belegt (36). Bei einer Kombination mitAntidepressiva ist zu beachten, dass pharma-kodynamische und pharmakokinetische Inter-aktionen zwischen SSRI und Tramadol auf-treten können (19).

Oxycodon

Oxycodon ist ein stark wirksames Opioid.Studien bestätigen seine Effizienz auch beimoderaten bis heftigen neuropathischenSchmerzen, explizit auch bei solchen diabe-tischer Genese, bei einer NNT von 2,6 (31,85). Oxycodon verbessert in dieser Indikati-on sowohl die physische als auch die menta-le Lebensqualität (85). Besonders wirksamscheint die Kombination mit Antikonvulsivazu sein (61). In dieser Kombination zeigtesich auch das für Opioide typische Neben-wirkungsprofil wesentlich seltener als in derMonotherapie. Studien zeigen, dass eineKombination von Oxycodon und Naloxon diegleiche analgetische Wirksamkeit wie Oxy-codon aufweist, bei signifikant besserer gas-trointestinaler Verträglichkeit (72, 73).

MOR-NRI

Eine völlig neue Substanzklasse wird mit Ta-pentadol eingeführt, das in seinem Molekülzwei unabhängige analgetische Wirkprinzi-pien vereint, nämlich den μ-Opioidrezeptor-Agonismus MOR der Opioide und gleichzei-tig die Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibi-tion NRI der Antidepressiva. Aufgrund diesesspezifischen pharmakologischen Wirkprofilsstellt Tapentadol den ersten klinisch verfüg-baren Vertreter einer neuen Analgetikagrup-pe dar, die als MOR-NRI bezeichnet wird.

Retardiertes Tapentadol wird derzeit in der In-dikation Diabetische Polyneuropathie unter-sucht. Erste vorläufige Ergebnisse sind viel-versprechend, die Publikation der laufendenStudien bleibt abzuwarten, bis eine endgültigeBewertung vorgenommen werden kann.

Andere Opioide

Es ist anzunehmen, dass auch andere WHO-III-Opioide ähnliche Wirksamkeit wie Oxyco-don haben, hierzu fehlen aber aussagekräf-tige klinische Studien.

6.3.4. ACE-Hemmer

ACE-Hemmer dürften auch der Mangel-durchblutung der peripheren Nerven entge-genwirken und bei milder Polyneuropathiekausal zu Verbesserungen führen (14, 96).Allerdings ist dabei zu beachten, dass ACE-Hemmer auch selbst arterienschädigendeNebenwirkungen aufweisen können.

6.3.5. α-Lipon-Säure

α-Liponsäure, ein antioxidativer Wirkstoff,ist eine der bestuntersuchten Substanzenzur Behandlung Diabetischer Neuropathien(3, 45, 95, 98).

Symptomatische Effekte wie eine Reduktionder Schmerzen, des Brennens und Taub-heitsgefühls sind dabei ebenso nachgewie-sen wie Verbesserungen der neuropathi-schen Defizite (3, 45).

Eine Langzeitbehandlung mit α-Liponsäureresultiert in signifikant weniger Nebenwir-kungen, weniger Ambulanzbesuchen undniedrigeren Kosten als ein Wechsel zu Ga-bapentin oder anderen symptomatischenmedikamentösen Mono- oder Kombinations-therapien (70).

6.3.6. Topisches Capsaicin

Capsaicin ist ein Hauptalkaloid der Früchtedes Cayenne-Pfeffers (Capsicum officinalis).Als selektiver TRPV1-Rezeptor-Agonist wirktes lokal hyperämisierend und stimuliert af-ferente C-Fasern, die für mechanische undthermische Reize sensitiv sind. Die lokaleApplikation kann jedoch zu heftigen loka-len Reizsymptomen führen. Capsaicin hatdas Potenzial einer wirksamen adjunktivenoder auch eigenständigen Therapie gegenhartnäckige chronische neuropathischeSchmerzen, auch dort, wo eine Opioid-Ab-hängigkeit reduziert werden soll.

Die meisten Studien wurden mit 0,05%igenoder 0,075%igen Capsaicin-Salben durchge-führt. In allen Studien erwies sich Capsai-cin gegenüber Placebo als weit überlegen.Im Vergleich mit Amitriptylin erwies sichCapsaicin als gleich wirksam, doch mit demVorteil, keine systemischen Nebenwirkun-gen hervorzurufen (39, 53).

Derzeit ist in Österreich ein 8%iges Capsai-cin-Pflaster zur Behandlung von peripherenneuropathischen Schmerzen bei Erwachse-nen, die nicht an Diabetes leiden, zugelas-sen. Die Zulassungsstudien liefen im Be-reich von Postzosterneuralgien (6) und HIV-assozierten Neuropathien (73). Das 8%igeCapsaicin-Pflaster erwies sich gegenüber derniedriger konzentrierten (0,04%igen) Kon-trolle als signifikant überlegen. Im Gegen-satz zur salbenartigen Anwendung von Cap-saicin bewirkt das Pflaster nach einer ein-maligen Anwendung eine reversible Reduk-tion der epidermalen Nervfaserdichte undermöglicht so eine Schmerzlinderung (60)für drei Monate. Ergebnisse bei DiabetischerPolyneuropathie stehen allerdings aus.

6.3.7. Lidocain-Pflaster

Lidocain ist ein Lokalanästhetikum vom Typder Amide, das die Schmerzweiterleitungdurch Blockade spannungsabhängiger Na-trium-Kanäle hemmt. Seine gute, weitge-hend nebenwirkungsfreie Wirksamkeit ge-gen oberflächlichen neuropathischenSchmerz ist bei der postherpetischen Neu-ralgie durch placebokontrollierte Studien be-legt (18).

Verglichen mit Pregabalin weist 5% Lidocain-Pflaster bei Diabetischer Neuropathie eineähnlich hohe Effizienz auf, resultiert jedochaufgrund des vorteilhaften Wirksamkeit/Si-cherheitsprofils in größerer Patientenzufrie-denheit und Lebensqualität (8).

Bei Versagen einer Monotherapie verhilft ei-ne Kombinationstherapie mit Pregabalin zueiner zusätzlichen klinisch relevantenSchmerzreduktion (9). PlacebokontrollierteStudien stehen bei schmerzhafter Diabeti-scher Polyneuropathie allerdings noch aus,daher ist die Substanz derzeit auch nicht indieser Indikation zugelassen.

6.3.8. Vitamine und Mineralstoffe

Etliche Vitamine haben Funktionen, die denpathogenetischen Mechanismen von Neuro-pathien entgegenwirken können. Ihr Einsatzals kausale bzw. präventive Begleittherapiegegen schmerzhafte Diabetische Neuropa-thien liegt daher nahe. Die Wirksamkeitwird allerdings kontrovers beurteilt (38, 39).

Ein Mangel an Magnesium dürfte das häu-figste Mineralstoffdefizit bei Diabetes sein,doch seine klinische Bedeutung für Periphe-re Neuropathien war lange Zeit unbekannt(39). Inwieweit eine langfristige Magnesium-Supplementierung die Entwicklung Diabeti-scher Neuropathien vorteilhaft beeinflussenkönnte, bleibt in weiteren Studien zu bestä-tigen (20).

6.4 Nicht medikamentöse Schmerztherapie

Die wirksamen nicht medikamentösen Ver-fahren basieren auf dem Gate-Control-Kon-zept und schränken die Übertragung derneuropathiebedingten chronischen Schmerz-reize ein, was in einem deutlichen Anstiegder Schmerzschwelle resultiert. Abhängigvon der Methode und der konkreten Situati-on des Patienten wird dieses Therapieziel inunterschiedlichem Ausmaß erreicht.




6.4.1. Hinterstrangstimulatio(Spinal Cord Stimulation,SCS)

Die Hinterstrangstimulation (Spinal CordStimulation, SCS) ist ein neuromodulativesVerfahren, das bereits seit den 80er-Jahrengegen anders unbehandelbare chronischeSchmerzen angewendet wird. Der Impulsge-ber (Stimulator) wird nach einer Testphaseim Brust- oder Lendenbereich implantiert,Elektroden geben schwache elektrische Im-pulse ab, die als leicht kribbelnde Parästhe-sien wahrgenommen werden und die Wei-terleitung neuropathischer Schmerzimpulseweitgehend blockieren.

Eine signifikante Reduktion sowohl des Hin-tergrundschmerzes als auch von Schmerz-spitzen ist gut belegt (17, 44, 80).

Neben diesem symptomatischen Benefit gibtes auch Hinweise auf kausale therapeutischeEffekte, etwa vasodilatatorische Wirkung alsMitursache für die Linderung ischämischerSchmerzen (49). Dokumentierte Einzelfallbe-richte sprechen zusätzlich von einer Reduk-tion des Insulin-Bedarfs bzw. von einer Ver-besserung der glykämischen Kontrolle (42).

6.4.2 Hochtontherapie (Mittelfre-quente externe Muskelsti-mulation, HTEMS)

Die Hochtontontherapie ist eine Weiterent-wicklung der Externen Muskel Stimulation(EMS) und unterscheidet sich von ersterervor allem durch das eingesetzte Frequenz-spektrum (4 – 32 KHz). Nach bisher vorlie-genden Daten kann HTEMS die SymptomeDiabetischer Neuropathie wesentlich effekti-ver reduzieren als TENS (67). Die Wirkungtritt vor allem bei Patienten mit heftigerSymptomatik ein, wobei es nach bisherigenBeobachtungen zu keinerlei Nebenwirkun-gen kommt. Reduziert werden sowohl Krib-beln, Brennen und Taubheit als auchSchmerz und Taubheit in schmerzenden Kör-perregionen; die Schlafqualität verbessertsich. Weil Effekte der HTEMS zwar auch nachBeendigung der Therapie anhalten, aber inihrem Ausmaß zurückgehen, wird eine kon-tinuierliche Therapie empfohlen. (40, 43, 67).

6.4.3 Perkutane elektrische Ner-venstimulation

Die perkutane elektrische Nervenstimulation(PENS) besteht in der Applikation von Na-deln, die zugleich als Elektroden dienen unddie gestochenen Areale mit einer Frequenzvon abwechselnd 15 Hz und 30 Hz stimulie-ren.

Es gibt Hinweise darauf, dass PENS zu einerVerbesserung der neuropathischen Sympto-me, insbesondere einer Abnahme desSchmerzes, sowie zu einer Verbesserung desemotionalen Wohlbefindens und der Schlaf-qualität führen könnte (35).

6.4.4. Transdermale (transkutane)elektrische Nervenstimula-tion (TENS)

Die transkutane elektrische Nervenstimula-tion ist eine Reizstromtherapie mit nieder-frequenten Wechselstromimpulsen. Die Im-pulse werden durch Elektroden in der Näheder schmerzenden Stelle(n) auf die Haut-oberfläche übertragen und bewirken ein An-steigen der Schmerzschwelle. Sie resultiertin einer signifikanten Verbesserung neuro-pathischer Beschwerden (44).

6.4.5. Frequenzmodulierte Elek-tromagnetische Nervensti-mulation (FREMS)

Für diese neue Variante der TENS wurde inCrossover-Studien gegen Placebo eine signi-fikante Verringerung der VAS-Werte sowohltagsüber als auch nachts erhoben. Die Ver-besserung der Nervenleitgeschwindigkeitsowie der Werte für Berührungs- und Vibra-tionsempfindlichkeit (12) lassen auf einenkausalen Wirkanteil schließen. Als Ursachekommt eine Steigerung des kutanen mikro-vaskulären Flows in Frage.

6.4.6. Balneotherapie

Balneotherapie, die Behandlung mit Wasseraus Heilquellen sowie Wechselbäder, kannals ergänzende Therapie auch in derSchmerzbehandlung empfohlen werden(38).

6.5 KomplementärmedizinischeMethoden

6.5.1. Akupunktur

Gegen Periphere Diabetische Neuropathiewurde Akupunktur bisher in drei Studienuntersucht, von denen jedoch nur eine kon-trolliert war. In allen Untersuchungen zeig-te sich Akupunktur als hoch wirksam, in derkontrollierten Studie auch wirksamer als diekonventionelle Standard-Medikation, welchedie Vergleichsgruppe erhielt (39).

Die Behandlung muss regelmäßig wieder-holt werden, zeigt aber keine relevanten Ne-benwirkungen und ist dadurch eine lohnen-de Alternative zu einer nebenwirkungsrei-chen Medikamentenbehandlung (1).

6.5.4 Homöopathie

Zur Wirkung von Homöopathie gegen Diabe-tische Polyneuropathie liegen keine aussa-gekräftigen Studien vor.

6.5.5. TCM

Zur Wirkung von Traditioneller Chinesi-scher Medizin gegen Diabetische Polyneu-ropathie liegen keine aussagekräftigen Stu-dien vor.

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