Referate der neunten Frtihjahrstagung 107

Wirkungen yon threo-Corbadrin auf die Aminspeicher and den Blut- druck der Ratte. Von E.-F. DREWS, R. L~])~AR und E. MUSCHOLL

Threo- 1- (3,4-Dihydroxyphenyl)- 1-hydroxy-2-amJnopropan (threo-C) ist das Diastereomere von Corbadrin. l~atten (200 g K6rpergewieht) erhielten 1 mg/kg (±)-threo-C subcutan und wurden nach 1, 4, 7, 24 und 96 Std get6tet. Die Konzentrationen yon Noradrenalin (N) und threo-C wurden in Herz, Hirnstamm, Mesenterium und Plasma nach papier- chromatographiseher Trennung der Amine fluorometriseh bestimmt. Naeh 1 Std enthielten die Herzen 0,45 ~g/g an threo-C, das 24fache der Plasmakonzentration. Von da an nahm die Konzentration yon threo-C kontinuierlieh ab und betrug naeh 24 Std 0,07 ~g/g. Die N-Konzentration war nach 4--7 Std gegenfiber dem Ausgangswert um etwa 500/0 abgesun- ken; sie stieg erst naeh 24 Std wieder an. Aueh im Mesenterium wurde threo-C gespeichert und N vor/ibergehend entleert. Zu keiner Zeit ent- hielt der Itirnstamm meBbare Mengen an threo-C und aueh die N-Kon- zentration blieb unver~ndert.

Bei renal hyper~onen Ratten fief subeutane Injektion von 5 mg/kg threo-C eine mindestens 7Std anhaltende Blutdracksenkung von 50 mmt tg hervor (plethysmographisehe Messung). An normotonen Ratten sank der Blutdruek um 20--25 mm ttg ab. Da threo-C adrenerge fl-Receptoren stimuliert und auf diese Weise blutdrucksenkend wirken kSnnte, wurde an Hypertonieratten der Effekt yon 5 mg/kg threo-C vor, w~hrend und nach der Einwirkung yon Pronethalol (2 mg/kg subeutan) gemessen. Die langanhaltende Blutdrucksenkung nach threo-C wurde durch Pronethalol nieh~ beeinfluBt, wahrend eine regelm~Big in der ersten Stunde nach Behandlung mit threo-C ~uftretende Steigerung der Herzfrequenz gehemmt wurde. Perorale Verabreichung yon threo-C bis zu einer Dosis yon 300 mg/kg fiihrte nieh~ zur Blutdrucksenkung.

Threo-C, das sich naeh vorangegangenen Untersuchungen wie eine ,,falsehe" sympathisehe L~bertr/~gersubstanz verh/~lt, ftihrt zu einer langanhaltenden Verminderung von lq in Herz und Gef~tl]en. Die Blut- drueksenkung erfolgt wahrseheinlieh dutch einen peripheren Angriffs- punkt, d~ threo-C nieht in das ttirn eindringt.

Prof. Dr. E. Musc~oLL Pharmakologisches Institut der UniversitEt, 6500 Mainz, Langenbeckstral]e 1

Konzentration von Acetylcholin, Cholin und Glycerylphosphoryl- eholin im Gehirn w~ihrend der Narkose und bei der DFP-VergiRung. Von K. DROSS und H. K~WITZ

In der Narkose wie bei der Vergif~ung mit dem Cholinesterasehemm- stoff DFP steigt die Acetylcholinkonzentration im Gehirn der Ratte an

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(HERKEN U. NEUBERT). Da die Cholinesteraseaktivit~t des Gehirns in der Narkose nicht vermindert ist, miiI~ten den Ver~nderungen versehiedene Wirkungsmechanismen zugrunde liegen.

Bei der Cholinesterasevergfftung mit 2,0 mg DFP/kg s.c. ist die Acetyleholinkonzentration naeh 1 Std verdoppelt, die Cholinkonzentra- tion dagegen innerhalb yon 4 Std um 40 °/0 abgesunken. Sie erreicht erst nach ca. 36 Std wieder den Ausgangswert. Die Hemmung der enzymati- sehen Spaltung des Acetylcholins ffihrt also zu einem erhLhten Verlust yon Cholin, denn bei normaler Esteraseaktivit~t ist durch die Hydrolyse des Aeetylcholins ffir eine weitgehende l~fickgewinnung des Cholins gesorgt. Etwa gleichzeitig mit dem Cholin f~llt aueh die Konzentration yon Glycerylphosphorylcholin um ca. 600/0 ab. Somit erseheint es mLglieh, dab zwischen der Degeneration der Markscheiden, die durch manche Ary]- und Alkylphosphate hervorgerufen werden kann, und der ffir diese Stoffe charakteristischen Hemmwirkung auf die Cholin- esterase ein urs~chlieher Zusammenhang besteht.

Bei der Narkose, die durch 1,5 g Urethan/kg i.p. hervorgerufen war, stieg die Acetylcholinkonzentration im Laufe der ersten 10 rain auf das Anderthalbfache der Ausgangskonzentration, und etwas verzLgert nahm auch der Cholingehalt um 400/0 zu,

Die Anhiiufung von Acetyleholin in der Narkose beruht wahrschein- lieh auf einer Verminderung der Freisetzung yon Aeetylcholin (HEMs- WORTH U. MITCHELL ; KEWITZ U. PLEUL), die ffir die Verlangsamung des Acetylcholinumsatzes (D~oss u. KEW~TZ) verantwortlich gemacht werden kann und ihrerseits den Anstieg der Cholinkonzentration bedingt.

Wi~hrend der Narkose fiel die Konzentration an Glyeerylphosphoryl- cholin um 250/0 ab. Das kann auf eine Einschri~nkung des Lecithin- umsatzes zuriickgeffihrt werden, denn DAwsoN u. RICHTER, sowie A~S~LL U. DOHME~ fanden den Einbau yon a~p in die Phosphatide bei narkotisierten Tieren verlangsamt. Aufgrund der Befunde yon HoKr~ u. t toKrs ist zu erwagen, ob diese Ver~nderung mit der Verminderung der Freisetzung von Aeetylcholin in Zusammenhang steht.

Literatur

ANSELL, G. B., and It. Dom~EN: J. Neurochem. 2, 1 (1957). DAwson, R. M. C., and D. RIChTEr: Proc. roy. Soc. 187, 252 (1950). DROSS, K., u. H, Kv.WITZ: Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 257,

13 (1967). tt~MSWO~T~, B. A., and J. F. MITCHELL: Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak.

exp. Path. 259, 209 (1968). HERKEN, H., u. D. N~UB~RT: Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.

219, 223 (1953).

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HOKIN, L. E., u. N. R. I-IOKIN: Biochim. biophys. Acta (Amst.) 16, 229 (1955). KEWITZ, H., u. O. PLEUL: unver6ffentlichte Befunde.

Dr. KARL DROSS Institut fiir Veterini~r-Pharmakologie und -Toxikologie der Freien Universitiit

Berlin, t000 Berlin 33, Bitterstral]e 14

H.20~-Bildung w~ihrend tier H~imoglobinoxydation dureh Phenylhydro- xylamin in Erythrocyten. Yon D. ]~LLEDEROV/[, J. WAGNER und K. KACL

Arylhydroxylamine, die durch die Biotransformation der aromati- schen Amine gebildet werden, verursaehen in Erythroeyten die Oxyda- tion von H/~moglobin zu Methamoglobin. Der eigentliche Mechanismus der Hamoglobinoxydation dutch Phenylhydroxylamin ist aber ungekl/~rt, obzwar zahlreiche Untersuchungen dariiber angestellt wurden.

Bei der gekoppelten Oxydation von Phenylhydroxylamin und H/~mo- globin zu Nitrosobenzol und MetMmoglobin wurde die Bildung yon HbHs02 vorausgesetzt [2] oder in Erw/~gung gezogen [1]. Unsere Ver- suche an menschlichen Erythrocyten sollten die H20~-Bildung nach Phenylhydroxylaminzusatz in vitro best/~tigen oder ausschlieBen.

Die H20~-Bildung wurde durch den Unterschied im Hemmeffekt yon 3-Amino-l,2,4-triazol auf die Katalaseaktivit/~t in Anwesenheit und Abwesenheit yon H202 veffolgt. Die Katalaseaktivit/~t in Erythroeyten wurde dureh Phenylhydroxylamin und Aminotriazol irreversibel ge- hemmt. Phenylhydroxylamin oder Aminotriazol allein batten nut einen kleinen Hemmeffekt, der durch Zugabe yon Xthanol aufgehoben wurde.

Die Hemmung der Katalaseaktivit/~t dutch Phenylhydroxylamin (PHA) und Aminotriazol (AT) zeigte, dab bei der Phenylhydroxylamin- Reaktion der Katalase-AT-H202-Komplex gebildet wurde. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die H202-Bildung w/~hrend der PHA-Wirkung in Erythroeyten best/~tigt. Die Anwesenheit yon H/~moglobin is$ ffir die H~O2-Bildung nieht unbedingt notwendig, obzwar die H202-Bfldung in den metMmoglobinhaltigen Erythroeyten signifikant niedriger war als in den normalen Zellen.

H202 wird auch bei der PHA-WJrkung auf die kristallisierte Katalase gebildet, seine Bfldung wird aber dureh H/~molysezusatz erh6ht.

Aufgrund unserer Ergebnisse k6nnen wit fiir die H~O2-Bfldung nach PHA-Zusatz in Erythroeyten zwei Mechanismen annehmen: auf der einen Seite die Reaktion mit Hamoglobin, auf der anderen Seite die Autoxidation.