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Korpuskuläre Elementedes Blutes

Stella Vootz & Natalia Töws

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Stella Vootz2

Übersicht:

Bestandteile des Blutes und ihre HerkunftThrombocytenLeukocyten

BildungNeutrophile Granulocyten

PhagocytoseMakrophagen

ErythrocytenBildungEnergieGlutathionErythrocytenmembranDefekte der Erythrocytenmembran

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Stella Vootz3

Bestandteile des Blutes undihre Herkunft

Cytokine regulieren die Hämatopoese:

d.h. je nach Wachstumsfaktor, entsteht aus der Stammzelle ein anderer BlutBestandteil

Präfix: (hier GM) gibt die Zellpopulation an( Granulocyten undMakrophagen), die unter dem best Stimulanz gebildet werden

CFU: colony forming units

CSF: colony stimulating faktors

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Stella Vootz4

Thrombocyten

Kernlose Abschnürungender Megakaryozyten (KM)

Aufgabe: Blutgerinnung (Fibrinbrücken)

Lebensdauer: 8-10 Tage

Konzentration im Blut: 150.000450.000 pro μl

Regulation durch: Thrombopoietin

Abbau: Milz

Thromboseprophylaxe: ASS

Thrombopoietin: gebildet in Leber und Niere

- bindet an c-MPL-Rezeptor der Megakaryocyten undThrombocyten

Energie: aus Glucose- u. Fettsäureabbau dient:

- Erhaltung der Thrombocytenstruktur

- Blutstillung

- Speicherung von versch. Substanzen in α-Granula odLysosomen

Bestehen aus:

Dicht Granula

α-Granula Fibrinogen, Albumin, plättchenspezifische Proteine wie Plättchenfaktor4 u. a.

Lysosome

Cytoskelett Actinfilamente, Mikrotubuli

Dichtes Tubulussystem: Thromboxanbildung Aggregation durch Bindung anThromboxan-Rezeptor der Plättchenmembran

Membran: Glykoproteine, Rezeptorfunktion WW mit Kollagen, Fibrinogen od. ThrombinVerklumpung

Thromboseprophylaxe: partielle Hemmung der Thrombocytenfunktion bei cardio- undcerebrovaskulären ( Hirninfakt) Erkrankungen

ASS: Blockierung der Thromboxansynthese

ADP-Rezeptor-Hemmstoffe

Glycoprotein IIb - IIIA- Blocker [Membran]

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Leukocytenbildung

Lymphocyten: nur 1% in Blut nicht Thema

Gerichtete Abwehr geg. Alles Fremde Antikörperproduktion

Abtötung anderer Zellen

B-Lymphozyten: Träger spez. Humoralen Immunität. Vorläufer derPlasmazellen

T-Lymphozyten: Träger zellvermittelter Immunität

Granulocyten: - basophile

- eosinophile Phogozytose

-nucleophile

Eosinophile G.: Auslösung allergischer Rkt.

Abwehr geg. Parasiten

Basophile G.: enthalten Histamin histamin abh. Allergiesymptome

Neutrophilen G. sind zahlenmäßig am häufigsten

Anlockung anderer Immunzellen

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Neutrophiele Granulocyten

Polymorph

Granula(Hydrolasen)

Energiegewinnung(Glycolyse)

Glycolyse: Energie kann auch unter anaeroben Bedingungen (hypotoxischentzündetes Gewebe) gewonnen werden

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Auswanderung neutrophilerGranulocyten beiEntzündungen

Wo: postkapilläre Venolen

Vermittlung der Adhäsion durch: chemotaktische Cytokine (Aktivierung )

- Interleukin 8

- MCP 1

- MIP 1

- Rantes ( wirken auch aufMonocyten, Lymphocyten, eosinophile G.)

Wie:

-Kurzer Kontakt mit Gefäßwand

-Verlangsamte Bewegung am Endothel entlangrollend Stillstand WW zw. Endothel u.N.G. docken an Selectinen [ L-Selectine; E-Selectine (sLex)] an (erkennenKohlenhydratsequenzen auf Leukocyten)

-Feste Anhaftung durch: Adhäsionsmoleküle Integrine

LFA-1: ß2-Integrine (Lymphocytenfunktion assoziiertes Antigen)

MAC-1 (Leukocyten- Adhäsionsrezeptor)

VLA-4: ß1-Integrine binden an CAM-Molekül (ICAM-1 od -2) an Endothelzellen [verstärkteBildung aufgrund chemotakt. Faktoren]

-Innerhalb von sec.: Gestaltänderung der G. --> abgeflachte, adhärente Struktur wandern zw.Endothelzellen ins Gewebe

- N.G. wandern zum Ausgangspunkt der chemoattraktiven Substanzen Kontakt mitFremdkörper

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Phagocytose durchneutrophile Granulocyten

Phase 1: Der mit Antikörpern (z.B. IgG) oder Komplementfaktor C3 b bedeckteFremdkörper wird durch entsprechende Rezeptoren der n.G. als etwas Fremdeserkannt

Phase 2: Nach der Kontaktaufnahme mit dem Fremdkörper bilden die n.G.Pseudopodien, mit denen sie den Fremdkörper umarmen

Phase 3: Nach vollständiger Aufnahme des Fremdkörpers kommt es zur Bildungvon Phagosomen

Phase 4: Die hydrolasenreichen Lysomen verschmelzen mit den Phagosomenund bilden Phagolysomen, in denen der Fremdkörper verdaut wird

Degranulierung

Phase 5: Unverdaubares Material wird nach außen abgegeben; auf derZelloberfläche erscheinen wieder die Fc- und C3b-Rezeptoren, die vor derBildung der Phagosomen abgespalten worden sind

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Stella Vootz9

Degranulierung und Erzeugunghochaktiver O2-Verbindungen

Peroxidation bakteriellerProteine u.Membranlipide durchaktive O2-Verb.

Respiratory burst:NADPH + 2 O2 NADP+ + H+ + 2O2

-

2O2- + 2H+ H222O2 + O2

-

O2- + H2O2 OH* + OH- + O2

Myeloperoxidase: H2O2 + Cl- H2O + OCl-

NADPH/H+-Oxidase (türkises Membranp.):

-Besteht aus Cytocrom b558: kl. 22kDa u. 91 kDa Untereinheit

- wird folgender maßen aktiviert:

-Proteinkinase C phosphoryliert 47kDa Protein im Cytosol dieses assoziiert mit 67kDaProtein entstandenes Dimer bindet an Cytochrom b 558 und aktiviert dieses

- Respirazory burst im Phagosom (Superoxidanion O2- )

-Hypochloritionen (OCl-) verursachen Peroxidation von Membranlipiden der Bakterien

-Problem: H2O2 kann biolog. Membran gut permeieren

- Eigenschutz der Granulocyten: - Katalase (in Peroxisomen)

- Glutathion-abh. Enzymsysteme

Abgetötete Bakterien u. mit Enzymen angefülltes Phagosom können nicht aus der Zelle entferntwerden

Wand wird durchlässig

Inhalt zerstört Zelle Phagosom = suicid bag´

Pathobiochemie: septische Granulomatose

NADPH/H+-Oxidase od. deren Aktivierung gestört Mikroorganismen können zwarphogozytiert, aber nicht abgetötet werden ständige Infektionen chron. Entzündungen

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Stella Vootz10

Makrophagen

AntigenpräsentierendeZellen:- Erkennung- Phagocytose- Prozessierung- Präsentation

von AntigenenInteragieren mit T-Lymphocyten

Abb.: gelbe Schnüre = Pseudopodien

grün: Bakterien

Monocyten (1-2 Tage im Blut) Aufnahme ins Gewebe Makrophagen Diff.je nach Gewebeart

Makrophagen enthalten lysosomale Enzyme

Phagocytiert Antikörper + Antigen AS

Antigenfragmente + MHC-II-Proteinewerden in die Plasmamembran verlagert ( Antigenpräsentation)

Komplex (Proteinfragmente) wird von T-Lymphocyten erkannt (können freizirkulierende Antigene nicht erkennen) Zell-Zell-Kontakt mit Makrophagensezernieren Interleukin -1 bindet an Interleukin1-Rezeptor der

T-Lymphocyten sezerniert Interleukin-2, Immun- od. γ-InterferonAktivierung weiterer Makrophagen

Cytokine (Interleukin-6, Interleukin-1, Tumornekrose-Faktor-α, Interferon-γu.a.) aktivieren Akut-Phase-Antwort

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Stella Vootz11

Akut-Phase-Antwort

Koordinierte Rkt. desOrganismus aufInfektionen undGewebeverletzungen

Biosynthese von Plasmaproteinen sog. Akut-Phase-Proteine

Proteolyse im Muskel AS-Freisetzung

Neutrophile Granulocyten

[Eisen] [Zink] im Plasma Freisetzung von Laktoferrin aus neutrophilenGranulocyten

Temp. Verstellung im Wärmeregulationssystem des Hypothalamus Fieber

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Stella Vootz12

Erythropoiese

Erythropoiese= Erythrocytenbildung

Stammzelle myeloische Stammzelle EPO ProerythroblastenErythroblasten Reifung Erytrozyten

- Biosynthese des Hämoglobins

- Zellkern zieht sich zusammen wird ausgestoßen

Erythrozyt ohne Zellkern = korpuskuläres Element

EPO: Erythropoietin (Hormon)

Synthese: Niere (85-90%) + Leber (10-15%)

Regulation von: Anzahl unreifer roter Vorläuferzellen im Knochenmark

Erythropoiese

Niedriger O2 Gehalt EPO-Synthese steigt

Transkriptions-Regulation (EPO-Gen) durch HIF-1 (Hypoxie induzierbarer Faktor)

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Stella Vootz13

Erythrocyten (1)Ø 7,5 μm

Lebensdauer: 110 130 Tage

Konz. im Blut(pro μl): 4 6 * 106

Reticulocyten = Junge E.

- Reticulum: rRNA, mRNA,

Mitochondrien

Nach 48h: Alte E.

- kein Reticulum!

- keine Mitochondrien

Unterscheidung: z.B.Brilliantkresylblau

Indikator Erythrocytenproduktion

Junge E: mRNA u.a. Hämoglobinbiosynthese

Mitochondrien: Energiegewinnung über: Pyruvatdehydrierung;oxidative Phosphorylierung

Alte E.: keine Mitochondrien nur noch cytosolische Stoffwechselwege fürEnergiegewinnung möglich: Glykolyse

Pentosephosphatweg

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Stella Vootz14

Erythrocyten (2)

Abbau (in Milz, Knochenmark, Leber):Porphyringerüst GallenfarbstoffAusscheidung

Eisen u. Aminosäuren: erneuteBiosynthese

c(Hämoglobin erw. ): 140-180g/l

c(Hämoglobin erw. ): 120-160 g/l

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Stella Vootz15

Energiebezug derErythrocyten

GlucoseHexokinase

Phosphorylierung

Glucose-6-phosphat Nebenrkt.Abbau

5-10% 90-95% 2,3-Bisphospho-

Pentosephosphatw. Glykolyse glyceratzyklus

( NADPH/H+) ( ATP) ( 2,3-Bisphoso-glycerat)

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Stella Vootz16

2,3-Bisphosphoglyceratzyklus

Sinn des Umweges :

2,3-Biphospho.(Signalmetabolit)

Bindet an ß-Ketten desHämoglobins

Beeinflussen O2Aufnahme u. -abgabe

(keine ATP-Gewinnung!!)

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Stella Vootz17

Wofür wird ATP benötigt?

Aktiver Ionentransport

Glutathionsynthese

Strukturerhaltung der Erythrocyten

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Stella Vootz18

Glutation

TripeptidSynthese: ausGlutamat, Glycin u.Cysteinc(G. im Erythrocyten):2,5μmol/lT1/2: 3 - 4 dSchutz desHämoglobins vorOxidationenPatho: Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel

Glutathion reduzierte Form Oxidationsschutz der Erythrocyten

Glutathion-Disulfid verbrauchtem Glutathion oxidiertes Glutathion

Glutathion-Reduktase und NADPH/H+ Regeneration des red. Gluthations aus Gluthation-Disulfid

Glutation-Peroxidase u. Katalase: red. Wasserstoffperoxid + oxidiert Glutathion

Sauerstoffradikale H2O2 H2O

entschärft Radikale bzw. Oxidationsmittel, sonst könnten diese die Erythrozytenmembranzerstören und zu Vernetzungen von Proteinen führen ( Löslichkeit , Funktionsfähigkeit )

Pathobiochemie: Glucose-6-phospat-Dehydrogenasemangel

Störung des Pentosephosphatweges

Liefert nicht genügend NADPH/H+ für Glutathionperoxidase- u. reduktaserkt.

Unzureichende Reduktion von oxidiertem Glutathion

Mangelnde Entgiftung von Peroxiden

Zerstörung von Erythrocyten hämolytische AnämieUrsache: Mutationen

Clotrimazol (Sulfonamide)

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Stella Vootz19

Veränderungen derErythrocytenmenge

Polycythämie: ErythrocytenmengeAnämie: Erythrocytenmenge

Hämolytische Anämie: Abbau vor norm.LebensalterEisenmangelanämie: EisenmangelBiosyntheseMegaloblastische Anämie: Vitamin-B12-MangelAplastische Anämie: Schädigung derStammzellen im Knochenmark

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Stella Vootz20

Erythrocytenmembran

Lipiddoppelschicht (komplex aufgebaute Membran)

Glycoproteine: liegen an äußeren Membran

Proteine mit Erythrocytenantigenen

Rezeptoren

Transportproteine

Pheriphere Membranproteine : Membranproteine Ohne Kohlenhydrateliegen an der inneren Membran-OF

Best. Enzyme (Bande 6 = Glycerinaldehydphosphatat-Dehydrogenase)

Strukturproteine ( Spectrin, Actin, Hämoglobin)

2-D Netzwerk Membranskelett über Ankyrin mitLipiddoppelschicht verbunden

-Bindet im Bereich der Kopfregion des Spectrins

-Mit dem cytosolischem Ende des Protein 3 verbunden

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Stella Vootz21

2-D Membranstruktur

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Stella Vootz22

Enzym- od. Membrandefektehämolytische Anämie

hereditäreElliptocytose

Ovale Eryt.Protein 4.1 fehlt

HereditäreSpärocytose

Kugelförmige Eryt.Defekt: Spektrin

PNHMutation des Gens fürGPI-Ankerprotein

nächtlichehämolytischeAttacken

A.: Protein 4.1 fehlt Störung der Membranintegrität

B.: Spectrin defekt: gestörte Assoziation mit anderenMembranskelettproteinen Lebnesdauer dieser Eryt.: 10 Tage Abbau in derMilz

Therapie: Entfernung der Milz Lebensdauer der Sphärocyten: bis 80 Tage

C.: PNH: paroxysomale nächtliche Hämoglobinurie

GPI: Glycosyl-Phoshatidyl-Inositol-Anker Membranverankerung (fehlendeSchutzproteine)

Schwarzer Urin Lyse der Erythrocyten durch das Komplementsystem