1

Kronisk nyresvikt

Branimir Draganov

Nyremedisinsk avdeling Oslo universitetssykehus - Ullevål

Mars 2013

Hva fører nedsatt nyrefunksjon til ?

Nedsatt total clearance

Svekket volum kontroll

Redusert nyreendokrin funksjon

Redusert MM clearance

Påvirkning av ernæringsstatusRedusert QOL og

økt mortalitet

Økt systemisk inflammasjon

RRT i Norge 2000-2008Årsaker til kronisk nyresvikt

Glomerulonefr.18 %

Other4 %

Diabetes15 %

Immunol.4 %

Vascular / hypertensive

30 %

Polycystic9 %

Pyelo/Interst.10 %

Myeloma3 %

Tumour1 %

"Uremia"4 %

Amyloid3 %

N = 4169

Norsk nyreregister ; TL 09 TL NNR 2011

TL NNR 2011 TL NNR 2011

2

Fall i GFR fører til stigning av se-kreatinin

Se-kreatinin – markør for nyreskade/grad av nyresvikt

Definisjon av kronisk nyresykdomNKF- KDOQI

1) Nyreskade som varer i over 3 mnd. fremvist som strukturelle eller funksjonelle renale anomalier, med eller uten redusert GFR, manifestert ved:

• patologisk nyrefunn eller • nyreskademarkører :

- positivt urinfunn ( nefrittisk sediment eller albuminuri)

- røntgenologisk påviste forandringer i nyrene

og / eller

2) GFR<60 ml/min/1,73 m2 for >3 mnd.med eller uten nyreskade (urin eller rtg.funn)

K/DOQI clinical practice guidelines AJKD 2002

Internasjonal gradering av nyresykdom

3

Prevalens av kronisk nyresykdom i befolkningen generelt

11%

Tidlig stadium med signifikant økning av hjertekar sykdom

Alan et al. NEJM 2004

All død Hjertekar sykdom

innleggelser

N > 1 000000

Nedsatt GFR som risikomarkør for hjertekar sykdom

54 %

Ticking Bomb of CVD in CKD

Artery

Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product

Small dense LDL-C Lp (a)

Low HDL-C Oxidised LDL-C

Inflammation Oxidant Stress

ROS, AGEs, AOPP

Malnutrition

Ca–P–PTH Vascular calcification

Diabetes Insulin resistance

Proteinuria Renal dysfunction

Hypertension Endothelial dysfunction

DIALYSE

4

W.B. Saunders Company items and derived items copyright © 2000 by W.B. Saunders Company

GlomerulusGlomerulus ((karnøstetkarnøstet)) = = del av filtrasjonsenheten (del av filtrasjonsenheten (nefronetnefronet))

1,0 - 1,3 millfiltrasjonsenheterE

A

Nyrene som endokrint organ

• Påvirker blodtrykksreguleringen via– salt og vann– Renin syntese à RAAS

• Påvirker kalkstoffskiftet ved å ” ferdiggjøre ” vitamin Dtil et aktivt stoff ( calcitriol )

• Påvirker nydannelsen og modning av røde blodlegemer ved å produsere hormonet erytropoietin (EPO)

Hormonproduksjon (i)

• RENIN à RAAS som påvirker blodtrykket viadannelsen av angiotensin ( mest potente vasokonstriktor)

og stimmulerer videre aldosteron ( elektrolytt / vann balanse)

• Renin dannes spesielt ved lavt saltinntak og/- eller ved væskemangel ( når blodtrykket blir lavt )

• ved nyresvikt blir RENIN nesten alltid høyt

Renin Angiotensin Aldosteron Systemet

Angiotensinogen

Non-ACE Pathways(e.g., chymase)

• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H2O retention• Sympathetic activation

Renin Angiotensin I

Angiotensin IIACE

Cough,Angioedema

Benefits?↑ Bradykinin

InactiveFragments

• Vasodilation• Antiproliferation

(kinins)

Aldosterone AT2

AT1

Hormonproduksjon (ii)

• Erythropoietin (EPO) stimulerer dannelsen og produksjonen av røde blodlegemer- synteseres i peritubulære fibroblaster- hypoksemi trigger Epo - produksjonen

• Nyrene aktiverer vitamin D3, som er viktig for normal kalk og fosfat omsetning i kroppen - via enzymet alfa-hydroksilase i proksimale tubuli (og andre steder i kroppen)

• Dette påvirker videre også produksjonen av et kalkregulerende hormon i biskjoldbruskkjertelen –parathyreoidhormon (PTH)(PTH)

Symptomer ved kronisk nyresvikt

•  GFR < 70 - 45 ml/min à ingen kliniske symptomer

•  GFR < 30 ml/min à avansert nyresvikt !!! - overhydrering - hyperkaliemi - salt retensjon / hypertensjon - metabolsk acidose - anemi - bensykdom ( renal osteodystrofi )

•  GFR < 15–10 ml/min à uremi / uremisk syndrom - ESRD - anoreksi - kvalme / brekninger / oppkast ( tidlig om morgenen ) - pruritus - perikarditt - CNS – tretthet à kramper à koma à mors - perifer nevropati – sensorisk og motorisk type

5

Konservativ behandling

av kronisk nyresvikt

Formål: •  Behandle de reversible årsakene til renal dysfunksjon •  Bevare og/eller bedre nyrefunksjonen ( på sikt ) •  Forebygge / behandle komplikasjoner til nyresvikten •  Identifisere og forberede de aktuelle pasientene for

dialyse / nyretransplantasjon

Forebygge/redusere progresjon

av nyresykdom (i)

•  Hypertensjonsbehandling à på alle nivåer

- målsetning for systemisk blodtrykk BT 135/ 80 mmHg ved proteinuri ca.1 g/d BT 125/75 mmHg ved proteinuri >> 2 g/d - målsetning ved kun proteinuri reduksjon med minst 50 % senke intraglomerulært trykk – med ACEI/ARB v/ normalt BT

Forebygge/redusere progresjon

av nyresykdom (ii)

•  Proteininntak restriksjon à 0.8 – 1.0 g/kg/d •  Fosfatinntak restriksjon ved hyperfosfatemi •  Hyperlipidemi à særlig høye TG ; lav HDL og små

tette LDL •  Metabolsk acidose à pH <7.25 og / eller

bicarbonat < 18 meq/l

Hypertensjon - Prevalens à 80 - 85% av pas. med kronisk nyresvikt - hypervolemi – hyppigst årsak (ofte uten synlige ødemer) - loop diuretika – obligatorisk valg som antihypertensiva - enda mer aggressiv behandling hvis samtidig proteinuri - Behandlingen skal relateres til nyregrunnsykdom og komorbiditet ( CHD, DM , perifer karsykdom etc )

Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (i)

•  Hypervolemi à ved GFR < 10 –15 ml/min

- saltinntak restriksjon - diuretika behandling ( virksomt kun med loop diuretika)

•  Hyperkalemi

- oliguri / anuri - høy K+ inntak ( kosthold) - øket katabolisme (generelt) og metabolsk acidose - hypoaldosteronisme ( ACEI / ARB; aldosteronantagonister ) - medikamenter à NSAID ; betablokkere; digitalis;Sandimmun

Salt intake

3.1.19: We recommend lowering salt intake to <90mmol ( <2g) per day of sodium (corresponding to 5g of sodium chloride) in adults, unless contraindicated (see rationale). (1C)

KDIQO retningslinjer 2012

6

Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (ii)

•  Metabolsk acidose à konsekvenser :

-  Kalsium og fosfat benfrigjøring –

p.g.a. benet’s buffersystem

- øket skjelettmuskel katabolisme

- nedsatt albumin syntese

- øket kortisol frigjøring

- redusert IGF-1 frigjøring Bedrer /stopper utviklingen av nyresvikten

ACIDOSIS 3.4.1: We suggest that in people with CKD and serum bicarbonate concentrations <22 mmol/l treatment with oral bicarbonate supplementation be given to maintain serum bicarbonate within the normal range, unless contraindicated. (2B)

KDIQO retningslinjer 2012 Ticking Bomb of CVD in CKD

Artery

Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product

Small dense LDL-C Lp (a)

Low HDL-C Oxidised LDL-C

Inflammation Oxidant Stress

ROS, AGEs, AOPP

Malnutrition

Ca–P–PTH Vascular calcification

Diabetes Insulin resistance

Proteinuria Renal dysfunction

Hypertension Endothelial dysfunction

Metabolske forstyrrelser ved kronisk nyresviktSekundær HyperParaThyreoidisme ( SHPT)

↑ iPTH

Bensykdom

• Renal osteodystrofi

-Osteitis fibrosa-Frakturer-Bensmerter-Demineralisering

Systemisk toksisitet

• Hjertekar- ↑ morbiditet / mortalitet

• Kutane forandringer

↓ Ca2+

↓ Vit D3 ↑ PO4

Kronisk nyresykdom

↑ iPTH

7

Aktiv vitamin D3 funksjoner:

•  tarm - øker kalsiumabsorpsjonen - øker fosfatabsorpsjonen

•  skjelett - stimulerer forkalkningen av osteoid vev - øker (sammen med PTH) resorpsjonen av Ca og P

•  parathyreoidea - hemmer PTH syntese og -frigjøring

•  nyrer - øker kalsium reabsorpsjonen i proximale tubuli

Meget viktig aktør i samspillet Ca, P og PTH

32

PTH nivå og risiko for plutselig død

Ganesh SK et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:2131–8

Serum iPTH quintile

0.0

0.9

1.0

1.1

1.2

Rel

ativ

risi

kofo

r plu

tsel

ig d

ød

1.011.00

1.101.06

1.03P < 0.05

n = 12 833

0 – 3,5 3.6– 9.9 > 54,5 ( pmol/L)10.0– 21.7 21.8– 54.5

Ref

U kurve

Calsium og fosfat ved kronisk nyresvikt

Hyperfosfatemi – årsaker : à Redusert renal kapasitet for fosfat utskillelse à Nedsatt omdannelse til aktiv vit. D3 (lav)

Hypokalsemi – årsaker :

à Nedsatt tarmabsorpsjon av kalsium à Redusert renal tubulær reabsorpsjon av kalsium à Stimulerer syntese og frigjøring av PTH ( største trigger !! )

HYPERFOSFATEMI “ the silent killer “

høy Ca x P produkt > 5,0 - kun teoretisk konsept

metastaserende kalsifikasjoner - blødtdelsvev à oftest i muskler og rundt store ledd - valvulær ( hjerte ) og visceral nedslag -- ischemi og flereorgansvikt - calciphylaxis – uremisk kalsiemisk arteriolopati

Hyperfosfatemi - uavhengig prediktor for hjertekar mortalitet !!!

8

38

Serum fosfat nivå og risiko for CV død

Pisoni R et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):678 (Abs W415)Adjusted for age, gender, BMI, years on dialysis, malnourishment, co-morbidities, haemoglobin (Hb), serum albumin, calcium, dialysis dose, country,hospitalization within 3 months prior to study entry, facility phosphate binder and intravenous vitamin D use

n = 4 544

Rel

ativ

risi

kofo

r C

V d

ød

Serum fosfat

0.97 1.03 1.00

1.52 1.55

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

1.40

1.60

1.80

P < 0.005 P < 0.0005

< 1.1 1.1–1.3 > 1.8 [mmol/L]1.3–1.5 1.5–1.8

Ref

36

Serum kalsium (total) nivå og risiko for CV død

Adjusted for age, albumin, gender, years with ESRD, body mass index (BMI), dialysis dose, serum phosphorus, serum iPTH, 15 co-morbid conditions and facility clustering effectsYoung E et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):678(Abs W416)

n = 17 236

0.850.97 1.00

1.071.23

REF

Serum kalsium ( total )

Rel

ativ

risik

ofo

r CV

død

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

P = 0.03

< 2.2 2.2–2.3 > 2.5 [mmol/L]2.3–2.4 2.4–2.5

Ref

40

Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998;31:607–17Bars represent 95% CI

Ca x P produktnivå og risiko for total mortalitet

Serum Ca × P quintile

n = 2 669

0.5

1.0

1.5

2.0

Rel

ativ

risi

kofo

r m

ort

alite

t

0.0

1.06

1.0

1.081.13

1.34

P < 0.01

1.2–3.4 3.5–4.3 6.0 – 10.8 ( mmol2/L2 )4.4–4.9 5.0–5.9

Ref

Chalk

Atherosclerosis vs. Uraemic Arteriolopathy

Cheese

Risiko faktorer for uremisk arteriopati

! Hypertension! Diabetes Mellitus! Smoking! Dyslipidemia

! Oxidative stress! Inflammation – mikro CRP! Hyperhomocysteinaemia! Anaemia! Elevated Ca x P product

Traditional risk factors:

“Novel” risk factors:

9

Calcifylaksis

Tynntarmslimhinne

Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (iii)

CKD - MBD Renal osteodystrofi (i)

à forstyrrelser i mineralmetabolismen

à avvik i struktur/ arkitektur av skjelettet - osteitis fibrosa - predialyse - osteomalaci – HD og PD - adynamisk bensykdom – PD og HD

10

KDIQO retningslinjer 2012

Overveiende ABD ved peritoneal dialyse

Renal osteodystrofi (ii)

•  Tidlig start med aktiv vit.D3 – Rocaltrol; Etalpha; Zemplar (paricalcitol) - ved eGFR <40 ml/min og forhøyet PTH obs. Overdosering!!! - lav PTH og hyper Ca++ à adynamisk bensykdom - hyperfosfatemi - fare for kalsifisering og atherosklerose – Paricalcitol ( Zemplar ) – syntetisk vit.D analog

•  Korrigere hypokalsiemien

Vitamin D supplementation

in people with CKD

3.3.5: We suggest not to routinely prescribe vitamin D supplements or vitamin D analogs, in the absence of suspected or documented deficiency, to suppress elevated PTH concentrations in people with CKD not on dialysis. (2B)

KDIQO retningslinjer 2012

Behandling av komplikasjoner (iv)

Hyperfosfatemi (i) ved GFR < 30 ml/min – hva skjer ?

- nedsatt renal omdannelse til aktiv vit.D3 - sekundær hyperparathyreoidisme – høy PTH - stigning i FGF 23 (Fibroblast growth factor) à redusert renal utskillelse av fosfat

à Fosfatrestriksjon i diett - ca. 800 mg/d

- også kombinert med lav proteininntak - godt mulig hos predialytiske pasienter

11

Behandling av komplikasjoner (iv)

Hyperfosfatemi (ii)

•  Fosfatbindere p.o. - særlig ved GFR < 30 ml/min

- Link - Al hydroxid ; obs.Al (mest potente P-binder !!!) - Titralac - Ca carbonat - Phos-Ex - Ca citrat - Renvela – Sevelamer (uten metal og Ca++) kation polymer via ionbytting - Fosrenol – dannes uoppløselig Lantanfosfat i GI - Osvaren - Ca acetat + Mg karbonat

Fosfatrestriksjon ( kosthold ) forebygger SHPT ved nyresvikt

Behandling av komplikasjoner (v)

Renal anemi

- normocytær og normokrom - hypoproliferativ à erythropoietin mangel !

à Tidlig utredning à kreatinin>180 µmol/l (GFR<40) à EPO behandling startes ved Hb <10 g/dl

Hb 11-12 g/dl …aldri >13 g/dl

Renal anemi - årsaker

• Erythropoietin mangel• hemning av Ery-syntesen – uremiske toksiner• kort Ery-overlevelse

• Jernmangel – absolutt eller funksjonell

• Underernæring – bl.a Vit.B12 og folat mangel

• Hyperparathyreoidisme – direkte toksisk PTH effekt• kronisk inflammasjon • infeksjon

(Mircera)

12

N=605 predialytiske CREATE study

N=605

Hjertekar hendelser før ( A) og etter (B) oppstart av dyalyse

T.Drueke NEJM 2006

N=605

Livskvalitet

eGFR

Tid til Dialyse start

Favør av lav- Hb gruppen

T.Drueke NEJM 2006

Favør av høy- Hb gruppen

N=1432 predialytiske CHOIR study

13

N=1432

CHOIR study

TREAT study N=4038

N=4038

M.Pfeffer NEJM 2009

Aranesp

TREAT

N=4038

Obs. Økning i hjerneslag

Primære og sekundære endepunkter

M.Pfeffer NEJM 2009

Ticking Bomb of CVD in CKD

Artery

Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product

Small dense LDL-C Lp (a)

Low HDL-C Oxidised LDL-C

Inflammation Oxidant Stress

ROS, AGEs, AOPP

Malnutrition

Ca–P–PTH Vascular calcification

Diabetes Insulin resistance

Proteinuria Renal dysfunction

Hypertension Endothelial dysfunction

14

Behandling av komplikasjoner (vi)

Hyperlipidemi - hyperTG - nærmest normal total kolesterol ( underernæring?) - Kostveiledning ( hyper TG / lav HDL) - Statinbehandling ( hyperkol / små tette LDL )

Nyresvikt fører til betydelig øket risiko

for prematur atherosklerose !!!

Lipid Abnormalities in Renal Disease

Group Cholesterol Triglyceride HDL

Nephrotic Syndrome

Chronic renal failure

Haemodialysis

CAPD

Post transplantation

Wheeler (1998)

0.9

0.95

1

1.05

1.1

1.15

2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9

serum kolesterol mmol/lL

Haza

rd

HD n= 5522PD n= 2291

Data

from

UK R

enal

Regis

try

Serum kolesterol og relativ risiko for død

Inflammasjon og underernæring

Statin behandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon

•  En randomisert kontollert studie hos nyretransplanterte

–  ALERT •  Holdaas et al. Lancet; 2003; 361: 2024 - 31 •  Holdaas et al. Am J Transplant; 2005: 5; 2929-36

•  Tre randomiserte kontrollerte studier hos pasienter med kronisk nyresvikt og / eller dialyse

–  4D •  Wanner et al. NEJM 2005; 353: 238 - 48

–  AURORA •  Fellstrøm et al. NEJM 2009; 360: 1395 - 407

–  SHARP •  Baigent et al. Lancet 2011; 377: 2181 - 92

ALERT Trial: Time to Cardiac Death or First Nonfatal MI

100

95

90

85

80 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0.5 0.0

Placebo

Fluvastatin

Risk Reduction = 35%

P=0.0054

*Definite MI. MI, myocardial infarction; ITT, intent-to-treat population. Analyses are stratified by country and coronary heart disease status at baseline.

Su

bje

cts

free

of

even

t (%

)

Years since randomization

Holdaas H, Fellstrom B, Jardine A. et al. Lancet 2003

15

p=0.37

4D Study in Diabetic Hemodialysis Patients: No Benefit of Statin Therapy 4 years

4D=Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie

No. at risk:Placebo 636 532 383 252 136 51 19Atorvastatin 619 515 378 252 136 58 29

Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353: 238–248

Cumulative incidence of primary endpoint (%)

Time (years)

Atorvastatin

Placebo60

50

40

30

20

10

060 1 2 3 4 5

4D study

Fordeler av statin ved lengre tids oppfølging

6 år

AURORA: study designHemodialyse pasienter

Matching placebo (n~1350)

Screening

6-monthly6 Final†

Patients (n~ 2750)Inclusion criteriaESRD, on hemodialysisfor over 3 months 50–80 yearsExclusion criteriaStatin within 6 monthsKidney transplant likely

within 1 yearCreatine kinase >3xULNALT >3xULNTSH >1.5xULN

–14 days1

02

64

Month:Visit:

Rosuvastatin 10 mg daily (n~1350)

33

125

Treatment

†Study medication was administered until ∼620 patients had experienced a major CV event

Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005;6:9

Randomization 1:1

Placebo

AURORA: primary endpointKaplan-Meier estimate of time to first major CV event

No. at risk:Rosuvastatin 1390 1152 962 826 551 148Placebo 1384 1163 952 809 534 153

Cumulative incidence of primary endpoint (%)

Years from randomization

Rosuvastatin

HR=0.96 (95% CI 0.84–1.11)P=0.59

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5

SHARP:  Assessment  of  LDL-­‐loweringThe results of the Study of Heart and Renal Protection (SHARP

0   1   2   3   4   5  Years  of  follow-­‐up  

0  

5  

10  

15  

20  

25  

Prop

ortio

n  suffe

ring  even

t  (%)   Risk  ratio  0.83  (0.74  – 0.94)  

Logrank 2P=0.0022  Placebo  

Eze/simv  

SHARP:  Major  Atherosclerotic  Events

17 %

16

Risk  ratio  &  95%  CIPlaceboEze/simv

Eze/simvbetter  

Placebo  better  

(n=4620)(n=4650)

Non-­‐dialysis  (n=6247) 296   (9.5%)   373  (11.9%)  Dialysis  (n=3023) 230  (15.0%)   246  (16.5%)  

Major  atherosclerotic  event   526  (11.3%)   619  (13.4%)   16.5%  SE  5.4  reduction  (p=0.0022)  

0.6   0.8   1.0   1.2   1.4  

SHARP:  Major  Atherosclerotic  Eventsby  renal  status at  randomization

No  significant  heterogeneity  between  non-­‐dialysis  and  dialysis  

patients (p=0.25)

SHARP:  Conclusions

• No  increase  in  risk  of  myopathy,  liver  and  biliarydisorders,  cancer,  or  nonvascular  mortality

• No  substantial  effect  on  kidney  disease  progression

• Two-­‐thirds  compliance  with  eze/  simv reduced  the  risk  of  major  atherosclerotic  events  by  17%(consistent  with  meta-­‐analysis  of  previous  statintrials)

• Similar  proportional  reductions in  all  subgroups (including  among  dialysis  and  non-­‐dialysispatients)

•  Forventet effekt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon svarende til stadium II-II-IV

•  Forventet effekt hos nyretransplanterte •  Forventet effekt hos dialysepasienter som ikke

har uttalt inflammasjon/malnutrisjon

Skal pasienter med nyresvikt behandles med statiner ???

Behandling av uremiske komplikasjoner

Underernæring à Korrelert til øket mortalitet ( i dialyse )

- lav matinntak / anoreksi - redusert intestinal absorpsjon - metabolsk acidose

à Pålitelige markører - se- albumin og kroppsvekt ( BMI )

à ved eGFR <20 ml/min à obs.Lav proteininntak 0.8 –1.0 g/kg/d hindrer uremiutvikling?

Negativ effekt av underernæring på overlevelse ved dialysestart

s- albumin s- kreatinin

17

Protein intake 3.1.13: We suggest lowering protein intake to

0.8 g/kg/day in adults with diabetes (2C) or without diabetes (2B) and GFR <30 ml/min/ 1.73 m2 (GFR categories G4-G5), with appropriate education.

3.1.14: We suggest avoiding high protein intake

(>1.3 g/kg/day) in adults with CKD at risk of progression. (2C)

KDIQO retningslinjer 2012 ” Invers” epidemiologi hos dialysepas.

Dårlig kvalitet på dialyse !!!

Diskute

r med

nyre

lege

Lifestyle 3.1.21: We recommend that people with CKD be encouraged to undertake physical activity compatible with cardiovascular health and tolerance (aiming for at least 30 minutes 5 times per week), achieve a healthy weight (BMI 20 - 25, according to country specific demographics), and stop smoking. (1D)

Additional dietary advice 3.1.22: We recommend that individuals with CKD receive expert dietary advice and information in the context of an education program, tailored to severity of CKD and the need to intervene on salt, phosphate, potassium, and protein intake where indicated. (1B)

KDIQO retningslinjer 2012

18

Takk for oppmerksomheten

og lykke til videre!