L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre Ethique et legislation dans la recherche biomédicale 1) Consentement éclairé signé * difficile de bien faire comprendre

L. Becquemont UFR Paris-Sud Bicêtre

Ethique et legislation dans la recherche biomédicale1) Consentement éclairé signé

* difficile de bien faire comprendre* pb linguistiques* risques évidents d’abus* lourdeur des formulaires d’information ,

plusieurs pages

2) Ne pas faire perdre de chances au patient* le groupe contrôle doit être le traitement de

référence* dans le groupe contrôle les médicaments doivent

être prescrits à la bonne dose ++* le groupe expérimental ne doit pas exposer le

patient à des risques inconsidérés* ne pas faire d’études qui n’apportent rien au

patients (sauf phases I)

3) Transparence dans l’analyse et la publication +++* données cachées (tolérance en particulier)* pas de publication de données négatives


Le Quotidien du Médecin,

Juin 2006


Pourquoi doit on faire des essais cliniques ?• Une petite histoire ...

– Après infarctus, l’existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite

– Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV

– A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite...

– sans essais sur critères cliniques ...


CAST (1991)

DC / n mortalitégroupe AA 39 / 432 9%groupe contrôle 18 / 423 4%

RR=2.13, p<0.05

• 80 000 DC induits par le traitement aux USA– plus que la guerre du Vietnam


Antiarythmiques en post infarctus

Extrasystolesventriculaires

Mort subite

Flécaïnide

Démontré

Dém

ontr

é

non vérifié dans la confrontation à la réalité

Spéculatif


Au minimum pour commencer une

recherche biomédicale (chez l’être humain)

Un contexte scientifique(récidive après cure de hernie inguinale)

Avec une question(quelle est est la meilleure technique chirurgicale ?)

Une hypothèse (technique A fait mieux que technique B)

Un critère de jugement principal(% de récidive (à définir) au temps X) cliniquement pertinent +++

Un objectif quantitatif(Montrer que B 30% récidive et A 10% récidive ) Nécessite de connaître les valeurs dans la population étudiée, sinon étude pilote exploratoire


Objectifs - hypothèses

Un Essai Clinique = une question= une hypothèse= un objectif principal= un critère de jugement principal


MéthodologieUn essai Répondre à UNE questionUn objectif principal avec un critère de jugement principal

N’empêche pas plusieurs obj secondairesImportance du critère jug principal (intermédiaire ?

Pertinence clinique ?)

Cas des études pilotes (on ne dispose d’aucune donnée pour calculer la taille de l’effectif, elle servira de base pour un futur essai multicentrique) pour être sélectionnée il faut qu’elles soient innovantes et avoir une potentielle relevance clinique ultérieure

Cas des maladies rares (petits effectifs, méthodes d’analyse séquentielles)


Critère de jugement principal

FONDAMENTAL +++Sur lequel se basent l’objectif principal et l’hypothèse de l’étudeSur lequel est calculé l’effectif à inclure

Il peut être simple (ex : % de survie)Il peut être combiné (IDM + AVC + hospitalisation + décès)

Il peut être « dur » (événement clinique pertinent)Il peut être intermédiaire (= de substitution) (±prédictif d’un événement clinique pertinent)

Exemples: dans l’HTA: baisse de la TA vs baisse de la mortalité cardiovasculaireDans l’hypercholestérolémie: baisse du cholestérol vs baisse de la mortalité cardiovasculaire


HypothèsePrincipale

Testée(chiffrée)

GroupeTraitement

Etudié

GroupeTémoin

Critère deJugementprincipal

ObjectifPrincipal

(général)

Calculd’effectif

(Nombre de sujets)

Amplitude dela différence

à mettreen évidence

Fréquence (%) ou Variabilité (ET) du

critère de jugement principal

dans le groupe témoin

Tirageau sort

Comparaison


MED fait baisser laPAD des hypertendus de

6 mmHg de plus que PLACEBO

HypertendusRecevant MED

HypertendusRecevant

PLACEBO

Critère de JugementPrincipal

PADiastolique

Démontrer que MEDFait baisser la Pression Artérielle

Nombre de volontairesà inclure

= 45 sujets par groupePour =5% et ß =20%

Différenceà mettre

en évidence= 6 mmHg

Ecart Type de la PAD dans le

groupe PLACEBO= 10 mmHg

RépartisPar Tirage

au sort


Evaluation MéthodologiePositif Négatif

Prospective Rétrospectif

Contrôlée (groupe contrôle) Non contrôlée Ou contrôle historique

Randomisée (assure des groupes équivalents)

Non randomisée(groupes différents - biais de sélection)

Multicentrique monocentrique

Aveugle Ouverte

Population étudiée Clairement définie

Pas de critères d’inclusion et non inclusion

Une hypothèse d’étude Nombreuses ou aucune hypothèses testées

Un seul objectif principal multiples objectifs principaux

Un seul critère de jugement dur (non composite)

Plusieurs critères de jugement (intermédiaires - composites)

Justification de l’effectif avec détail de la différence attendue, alpha et beta

Pas de justification de l’effectif


Loi sur les recherches biomédicales, 9 août 2004

1) Champ d’application de la loi limité2) Rôle accru du promoteur3) Autorisation préalable de l’AFSSAPS (ou DGS)

4) Nécessité de l’avis favorable du CPP5) Plus de distinction BID vs SBID6) Contrôleurs « qualité » BPC7) Assurances simplifiées8) AFSSAPS gère base de données nationale des recherches biomédicales

9) EI: déclaration plus rapide et européenne


Loi sur les recherches biomédicales 2004

1) Champ d’application de la loi limitéArt. L. 1121-1. - Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du

développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes “recherche biomédicale”.

Les dispositions du présent titre ne s'appliquent pas :

1° Aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance ;

2° Aux recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur des produits mentionnés à l'article L. 5311-1 et figurant sur une liste fixée par décret en Conseil d'Etat, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l'avis consultatif du comité mentionné à l'article L. 1123-1. Ce protocole précise également les modalités d'information des personnes concernées.


AFSSAPSou

DGS

CPPColl biol

Projetfinalisé

Financement Promotion

+

CNIL

OK

OKGO !

Parcours classique projet RBM

EMEAn° Eudract


AFSSAPSou

DGS

CPPColl biol

Projetfinalisé

Financement Promotion

+

CNIL

OK

OKGO !

Parcours projet hors cadre RBM

EMEAn° Eudract


Ce n’est pas parce que des grands essais cliniques

démontrent un effet bénéfique que vos patients en

bénéficieront !



Kaplan-Meier Analysis of the Probability of Survival among Patients in the Placebo Group and Patients in the Spironolactone Group


2004


Chez les sujets de plus de 65 ansHors essai clinique, la vraie vie








Vraie vie Rales

Age 78 65

Fct rénale très réduite réduite

Diurétiques anse 90% 100%

Béta bloquants 42% 10%

AINS 14% ?

Suppléments K 3% 29%

Documents

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