Embed Size (px)
Citation preview
La importancia del mecanismo de acción de
apremilasten el tratamiento de la artritis psoriásica
y la psoriasis
Dr. Eduardo Martínez NavesDepartamento de Inmunología, Oftalmología y ORL.
Facultad de Medicina. Universidad Complutensede Madrid
Dr. Fernando Gallardo HernándezServicio de Dermatología.
Hospital del Mar.Barcelona
Dra. Emma Beltrán CatalánServicio de Reumatología.
Hospital del Mar.Barcelona
datos clínicos
Eficacia y seguridad de apremilast Dr. Eduardo Martínez Naves
07
mecanismo de acción
ApremilastDr. Eduardo Martínez Naves
09
entrevistas
Tratamiento de la APs y la PSO con apremilastDr. Fernando Gallardo Hernández
Dra. Emma Beltrán Catalán
17
...del mecanismo a la acción
La importancia del mecanismo de acción de
apremilast en el tratamiento de la artritis psoriásica
y la psoriasis
INVESTIGACIÓN Y APLICACIÓN CLÍNICA
AMP
PKA
cAMP
NF-κB CREB ATF-1
PDE4
Apremilast
IL-10IL-1RA
TNF-αIFN-γIL-12IL-17IL-22IL-23
AMP
PKA
cAMP
NF-κB CREB ATF-1
PDE4 Apremilast
IL-10IL-1RA
TNF-αIFN-γIL-12IL-17IL-22IL-23
AMP
PKA
cAMP
NF-κB CREB ATF-1
PDE4
Cadena de transducción de señales de la PDE4 y mecanismo de acción de apremilast
5
La importancia del mecanismo de acción
introducción
La psoriasis (PSO) es una enfermedad que se caracteriza1 por hiper-plasia e inflamación de la piel y tiene una prevalencia global estimada del 2-3%. Entre un 10 y un 30% de los pacientes con PSO desarrollan artritis psoriásica (APs)2, una espondiloartropatía seronegativa carac-terizada por inflamación de las articulaciones, entesitis y dactilitis asociada con las manifestaciones cutáneas típicas de la PSO. Ambas enfermedades tienen un claro componente inmunitario. Las causas que conducen al desarrollo de estas enfermedades no se conocen bien, pero incluyen factores genéticos, ambientales y alteraciones inmunitarias con una respuesta proinflamatoria que no se resuelve adecuadamente3,4. Aunque la PSO y la APs siguen siendo enferme-dades crónicas, el conocimiento de los mecanismos inmunitarios subyacentes ha conducido al desarrollo de nuevas estrategias tera-péuticas cada vez más eficaces que han permitido incrementar de forma significativa la calidad de vida de los pacientes.
Los primeros tratamientos fueron inespecíficos y se basaban en pequeñas drogas antiinflamatorias e inmunosupresoras de uso oral y acción intracelular, como los corticosteroides o metotrexato, con los que suelen tratarse los casos más leves y los primeros estadios de la enfermedad. El desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados llevó a la aparición de fármacos de acción extracelular, proteínas de gran tamaño que bloquean específicamente citocinas proinflamatorias importantes en la etiopatogenia de la enfermedad, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleucina 17A (IL-17A) o la IL-12/23. Los fármacos biológicos tienen ciertos inconvenientes, como la nece-sidad de administración parenteral, determinados efectos adversos o su elevado coste, lo que ha estimulado el desarrollo de una nueva generación de moléculas de pequeño tamaño con acciones específicas intracelulares, como tofacitinib, un inhibidor de la quinasa JAK1/3, o apremilast, un inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 (PDE4).
Dr. Eduardo Martínez NavesDepartamento de Inmunología,
Oftalmología y ORL.Facultad de Medicina.
Universidad Complutensede Madrid
7
Eficacia y seguridad de
apremilastDr. Eduardo Martínez Naves
datos clínicos
Eficacia de apremilast
La eficacia y la seguridad de apremilast en el trata-miento de la PSO y la APs activa fueron estudiadas en dos ensayos clínicos fundamentales de fase III aleatorizados y de doble ciego: ESTEEM (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apre-milast in Psoriasis) y PALACE (Psoriatic Arthritis Longterm Assessment of Clinical Efficacy). Los estudios ESTEEM 1 y 25,6 incluyeron un total de 1.255 adultos con psoriasis en placas de mode-rada a grave. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 30 mg de apremilast dos veces al día (BID) o placebo. Los resultados de estos ensayos fueron revisados recientemente por Keating7. Apremilast 30 mg BID fue efectivo en el tratamiento de psoriasis en placas moderada a grave. En ambos ensayos se observaron cambios significativos en los índices PASI (Psoriasis Area and Severity Index), de calidad de vida DLQI (Dermatology Life Quality Index) y de prurito VAS (Visual Analogue Scale). El análisis en ESTEEM 1 y 2 de un subgrupo de pacientes con psoriasis ungueal y de cuero cabelludo difícil de tratar reveló mejoras estadísticamente significativas en los índices NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) y ScPGA (Scalp Physician Global Assessment). En cuanto al subgrupo de pacientes con psoriasis palmoplantar de moderada a grave, con un índice PPPGA (Palmoplantar Psoriasis Physician Global Assessment)7 ≥3, aquellos que recibieron apremi-last alcanzaron una puntuación de 0 o 1 con más frecuencia que los que recibieron placebo a la semana 16 (48 vs. 27%; p= 0,021)7.
La eficacia y la seguridad de apremilast en el trata-miento de la APs activa en adultos fueron evaluadas en los ensayos PALACE 1, 2 y 38-10 estudios que comparten un diseño similar. En ellos se analizaron pacientes con APs activa con tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), convencionales o biológicos. Los resultados combinados de los tres ensayos PALACE fueron revisados recientemente11; un total de 1.493 pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir placebo o apremilast (20 o 30 mg BID).
En el ensayo PALACE 1, en la semana 16 la variable primaria de evaluación, un 20% de mejora en los crite-rios del American College of Rheumatology (ACR20), fue alcanzada por más pacientes tratados con apre-milast 20 mg BID (51/163 [31,3%]; p= 0,0140) o 30 mg BID (64/ 161 [39,8%]; p= 0,0001) que con placebo (32/165 [19,4%])8. Los ensayos PALACE 2 y 3 con placebo obtuvieron resultados similares8-10. Apremilast también mejoró la calidad de vida y la capacidad funcional de los pacientes, medidas por la puntuación HAQ-DI (Health Assessment Question-naire-Disability index) en los pacientes que reci-bieron apremilast comparados con los tratados con placebo. En PALACE 1, las medias de los cambios en el índice HAQ-DI desde el inicio del tratamiento fueron –0,09 (placebo), −0,20 (apremilast 20 mg BID; p= 0,0252 vs. placebo) y −0,25 (apremilast 30 mg BID; p= 0,0015 vs placebo). Resultados similares se obtuvieron en PALACE 2 y 38-10. También se observaron mejoras significativas en entesitis y dactilitis, medidas con el índice MASES (Maastricht
8
artritis psoriásica y psoriasis
Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) y en el recuento de dedos con dactilitis en los pacientes con entesitis y dactilitis al inicio del estudio y que fueron tratados con apremilast.
En el estudio PALACE 1, un 24,5% de los pacientes tratados con apremilast 20 mg BID (13/53) y un 36,8% de los tratados con apremilast 30 mg BID (25/68) alcanzaron un 75% de reducción en la puntuación de la escala PASI-75 (Psoriasis Area and Severity Index), con resultados similares en los estudios PALACE 2 y 38-10.
Eficacia de apremilast a largo plazo
Los pacientes que participaron en los estudios PALACE 1, 2 y 3 fueron candidatos a inscribirse en una extensión del ensayo para evaluar los efectos del tratamiento con apremilast durante 4 años adicionales12. De los pacientes que reci-bieron apremilast 30 mg BID, un 55,3% logró una respuesta ACR20 en la semana 52. En la semana 260, un 67,2% de los pacientes que continuaron el tratamiento de apremilast lograron una respuesta ACR20, y un 44,4 y un 27,45% alcanzaron respuestas ACR50 y ACR70, respec-tivamente12.
De los pacientes con entesitis y dactilitis al inicio del estudio, el 62,4% obtuvo una puntuación de 0 en la escala MASES y un 80,9% consiguió un recuento de dactilitis de 0 en la semana 260. La mejora de la capacidad funcional medida con el índice HAQ-DI se mantuvo durante las 260 semanas en los pacientes tratados con apremilast 30 mg BID. De los pacientes con psoriasis en placas al inicio del estudio, un 43,6% alcanzó una respuesta PASI-75 en la semana 26012.
Seguridad de apremilast
Los ensayos ESTEEM 1 y 2 y PALACE 1, 2 y 3 mostraron perfiles aceptables de seguridad y tolera-bilidad en el tratamiento de pacientes con PSO y APs. Los efectos adversos más comunes en las semanas 0-24 de tratamiento fueron diarrea, náuseas, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. La diarrea y las náuseas fueron de leves a moderadas y se dieron con mayor frecuencia en las 2 primeras semanas de exposición a apremilast, con una reducción de su incidencia transcurrido el primer mes de tratamiento7,11. La pérdida de peso, un efecto observado en otros inhibidores de la PDE4, se documentó como efecto adverso en el 1,4 y el 1,8% de los pacientes tratados con apremilast 20 y 30 mg BID, respectivamente11.
BIBLIOGRAFÍA 1. Boehncke WH, M Schön MP. Psoriasis. Lancet. 2015; 386(9997):
983-994.2. Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic arthritis. N Engl J
Med. 2017; 376(10): 957-970.3. Greb JE, Goldminz AM, Elder JT, Mark G, et al. Psoriasis. Nat Rev Dis
Primers. 2016; 24; 2:16082. 4. Veale DJ, Fearon U. The pathogenesis of psoriatic arthritis. Lancet.
2018; 391(10.136): 2.273-2.284.5. Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al. Apremilast, an oral phosphodies-
terase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol. 2015; 73(1):37-49.
6. Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III, randomized controlled trial (ESTEEM 2). Br J Dermatol. 2015; 173(6): 1.387–1.399.
7. Keating GM. Apremilast: a review in psoriasis and psoriatic arthritis. Drugs. 2017; 77 (4): 459-472.
8. Kavanaugh A, Mease PJ, Gómez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomized, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis. 2014; 73(6): 1.020-1.026.
9. Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann R, Liote F, Díaz-González F, Van den Bosch F, et al. A phase III, randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis: results of the PALACE 2 trial. J Rheumatol. 2016; 43(9): 1.724-1.734.
10. Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis. 2016; 75(6): 1.065-1.073.
11. Mease PJ. Apremilast: a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of psoriatic arthritis. Rheumatol Ther. 2014; 1(1): 1-20.
12. Kavanaugh A, Gladman DD, Edwards CJ, Schett G, Guerette B, Delev N, et al. Long-term experience with apremilast in patients with psoriatic arthritis: 5-year results from a PALACE 1-3 pooled analysis. Arthritis Res Ther. 2019; 21(1): 118.
9
La PSO y la APs tienen un fuerte componente gené-tico e inmunitario1,2. Se han identificado diversos genes implicados en el desarrollo de estas enfer-medades, y un buen número de ellos está relacio-nado con el sistema inmunitario, incluyendo dife-rentes alelos HLA de clase I, genes que codifican citocinas como IL-12A, IL-12B, receptores de cito-cinas como IL-23R o genes reguladores del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-κB), implicado en las respuestas inflamatorias3.
La fisiopatología de la PSO se caracteriza por una proliferación anormal de los queratinocitos acompa-ñada de un infiltrado en la piel de células inmunita-rias (figura 1). En el caso de la APs existe una infla-mación crónica de la membrana sinovial, en la que tiene lugar un aumento de la vascularización junto con un infiltrado de células inmunitarias (figura 2). En ambas enfermedades el infiltrado celular incluye tanto células linfoides como mieloides con una acti-vación del sistema inmune innato y adaptativo. Los mecanismos que subyacen a esta respuesta pato-lógica no se conocen todavía con detalle, aunque uno de los modelos más aceptados establece que existen estímulos externos que desencadenan una respuesta inflamatoria anómala que se perpetúa en individuos genéticamente predispuestos. Las células infiltrantes producen citocinas proinflamatorias que activan las células de la piel o los sinoviocitos. En el caso de la APs las células invaden el cartílago y el hueso adyacente, que a su vez producen más factores proinflamatorios que contribuyen a incre-mentar los efectos de las células inmunitarias infil-tradas. Este ambiente proinflamatorio promueve la diferenciación de osteoclastos responsables de la
resorción ósea, lo que resulta en deformidad de las articulaciones. En la etiopatogenia de la PSO y de la APs es importante la acción tanto de los linfocitos Tc como de los linfocitos Th, especialmente de los Th1 y los Th17, que secretan citocinas como inter-ferón gamma (IFN-γ), TNF-a, IL-12, IL-17 e IL-22. Además de los linfocitos T, en la patogenia de estas enfermedades también está implicada la respuesta innata, tanto de células natural killer (NK) como de los recientemente descritos linfocitos innatos (ILC) ILC17. Las células de la estirpe mieloide también contribuyen a la inmunopatogenicidad, incluyendo células dendríticas convencionales y plasmacitoides (a través de la producción de IFN-a), macrófagos, neutrófilos,mastocitos, fibroblastos, osteoblastos y osteoclastos. Las células no inmunitarias, como las epiteliales, los fibroblastos, los condrocitos o los queratinocitos, pueden producir diferentes media-dores inflamatorios (citocinas, moléculas de adhe-sión, óxido nítrico, etc.) que contribuyen a incre-mentar o perpetuar la inflamación crónica que sufren los pacientes.
En el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria es crucial el control de las respuestas inflamatorias. Esto se consigue mediante diferentes mecanismos, como la producción de citocinas antiinflamatorias, fundamentalmente IL-10, o la liberación de recep- tores solubles de citocinas proinflamatorias, que actúan como antagonistas de sus ligandos; entre ellos se encuentran el receptor soluble de IL-1 (IL-1RA) y el receptor soluble de TNF (sTNFR). Además, la acción de los linfocitos T reguladores (Treg) es imprescindible para evitar la autoinmunidad o las respuestas inflamatorias descontroladas4.
mecanismo de acción
ApremilastDr. Eduardo Martínez Naves
10
Figura 1. Mecanismos implicados en la inmunopatología de la Psoriasis1. Reprinted by permission from Springer Nature: Greb JE, et al., Nat Rev Dis Primers. 2016; 24;2:16082. ©2016
La figura 3 (A y B) muestra la situación de desequi-librio existente en la respuesta de citocinas obser-vada en la APs y PSO, en la que existe un exceso de producción de citocinas proinflamatorias y un defecto en las citocinas y los mecanismos antiin-flamatorios.
Los fármacos biológicos bloquean algunas de estas citocinas proinflamatorias. Los primeros que se usaron en clínica fueron los inhibidores de TNF; posteriormente se desarrollaron los bloqueadores de IL-23 (guselkumab), de IL-12 e IL-23 (usteki-numab) y de IL-17 (secukinumab, ixekizumab), o la forma soluble de CTLA4 (abatacept), que bloquea la activación de linfocitos T5. Estos agentes bioló-gicos son proteínas de gran tamaño que actúan de forma extracelular, es decir, una vez que las células productoras de estas citocinas ya han sido activadas y liberan las mismas al medio.
Apremilast, en cambio, es una molécula de pequeño tamaño y de absorción oral, que actúa de forma intracelular y que inhibe la PDE4, controlando los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) producidos por las células del sistema inmunitario6.
Los niveles de adenosín monofosfato cíclico intracelular condicionan la respuesta de las células inmunitariasEl AMPc es un segundo mensajero que se sinte-tiza a partir de ATP por la acción de un grupo de enzimas denominadas adenilato ciclasas. Los niveles de AMPc se controlan, además, por la acción de las fosfodiesterasas (PDE), una familia de enzimas que degrada el AMPc intracelular (figura 4)7.
Epidermis
Dermis
PMN Mast cell Macrophage
Blood vessel
Keratinocyte
Insult
Self-nucleotide
CAMP
TLR
Antigenpresentation
pDCMHC
Antigen
Activation Clonal expansion
IFNaIFNß
mDCTNFIFNγ
TH1
Expansionof TH cells
TH17
TH22
IL-1
IL-17
IL-17response
IL-17receptor
ActivatedCD8+
T cell
CD8+
T cell
T cellTNF
CCL20
Characteristicpsoriaticskin lesions
NF-kB signalling
VascularadhesionfactorsIL-22
TNF
TNFIL-12IL-23
artritis psoriásica y psoriasis
11
Como segundo mensajero, el AMPc regula múlti-ples vías de señalización8, siendo una de las más importantes la activación de la proteína cinasa A (PKA). Unos niveles intracelulares de AMPc altos activan la PKA, que es capaz de fosforilar y activar diversos factores de transcripción, como CREB (cAMP-response element binding protein), la familia CREM/ICER (cAMP- responsive element modulator/
Figura 2. Mediadores celulares, citocinas y otras proteínas clave en la inmunopatología de la artritis psoriásica. Reproducida con permiso de Elsevier, de Veale y Fearon2, ©2018; permiso gestionado a través de Copyright Clearance Center, Inc.
Dysfunctional blood vessels
Endothelial cells
Leucocyte invasion
Dendritic cell
Fibroblast Chondrocyte Osteoblast Osteoclast
TNFα,IFNϒ,IL-2,
RANTES
IL-4,IL-5,IL-10,IL-13
IL-17A,IL-17F,IL-22,TNFα
IL-23,IL-6,IL-12,IL-18,IL-21,IL-23,IL-33, TNFα,IFNϒ,TGFß
IL-18, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, IL-19,IL-20, IL-26, IL-34, IL-38, MIF, MMPs,
GM-CSF, growth factors, RANKL
IL-1B, OSM,IL-6, IL-17,
IL-18, TNFα,GM-CSF,
MMPs, MIF
IL-17A,IL-22
MMPs, NO,ADAMTS RANKL Cathepsin K,
MMPs
IFNϒ,TNFα
IL-17AIFNϒ
IL-17A,IL-17
IL-10,IL-35,TGFß
IL-9,IL-12,IL-21
IL-22,TNFα
Macrophage
Inflammation
Synovitis, cartilage damage, and bone erosion
Disability
Mast cell Neutrophil
Th1 Th2 Th9Treg Th22 Th17 ILC NK MAIT
TNFα, IL-18,IL-6, IL-12,IL-15, IL-19,IL-20, IL-23,IL-24, IL-26,IL-32, IL-33,IL-38, OSM,
GM-CSF,ROS, NO
inducible cAMP early repressor) o ATF-1 (activating transcription factor-1); también fosforila NF-κB, inhibiéndolo7. La acción de las PDE revierte este proceso, degradando el AMPc a AMP; de esta manera, los inhibidores de la PDE, como apremilast, promueven el mantenimiento de unos niveles de AMPc intra-celular elevados (figura 4).
12
artritis psoriásica y psoriasis
Figura 3A. Desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios en la psoriasis y la artritis psoriásica.
Th1
Treg
IL-17AIL-17FIL-21IL-22IL-26TNFα
IFNγTNFαIL-6
TNFαIL-1βIL-6IL-18
IL-10TGFβ
Querat.
CPA
IL-36
IL-12
IL-10IL-1RAsTNFR
IL-1β, IL-6, IL-23 IL-6, IL-10
Mediadores proinflamatorios
Figura 5. Desequilibrio entre mediadores proinflamatorios y anti-inflamatprios en la artritis psoriásica
Mediadores antiinflamatorios
Th17
Th1
Treg
IL-17AIL-17FIL-21IL-22IL-26TNFα
IFNγTNFαIL-6
TNFαIL-1βIL-6IL-18
IL-10TGFβ
Querat.
CPA
IL-36
IL-12
IL-10IL-1RA
IL-1β, IL-6, IL-23 IL-6, IL-10
Mediadores proinflamatorios Mediadores antiinflamatorios
Th17
Figura 3B. Acción restablecedora del equilibrio de apremilast
13
En el sistema inmunitario los niveles de AMPc regulan tanto la respuesta innata como la adapta- tiva8. Unos niveles altos de AMPc intracelular se asocian a respuestas inflamatorias más débiles en los monocitos y a una disminución de la citotoxi-cidad en las células NK. En las células dendríticas, que tienen niveles especialmente altos de PDE4, los inhibidores de la PDE4 suprimen la liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-17, IFN-γ), a la vez que incrementan la producción de media-dores antiinflamatorios (IL-10), lo que tiene como consecuencia la regulación de la respuesta de las células T, suprimiendo las respuestas de tipo Th1. En las células T los niveles elevados de AMPc favo-recen la diferenciación de linfocitos Th2 y suprimen la diferenciación y actividad citotóxica de los linfo- citos T-CD8+. Además, las células Treg se regulan por altos niveles de AMPc intracelular, imprescin-dibles para su correcto funcionamiento, que además pueden transferir a sus células diana a través de las uniones estrechas (gap junctions) intercelulares8.
Apremilast inhibe selectivamente la fosfodiesterasa 4 limitando las respuestas antiinflamatorias y favoreciendo la producción de mediadores antiinflamatorios
Las PDE son una familia de enzimas que hidro-lizan nucleótidos cíclicos y que regulan los niveles intracelulares de AMPc y GMPc (guanosín mono-fosfato cíclico). Existen 11 grupos de PDE y cada uno de ellos puede tener diversas isoformas. En el sistema inmunitario las familias PDE 3, 4 y 7 son las predominantes. Existen cuatro genes que codi-fican los cuatro subtipos de PDE4 (denominados PDE4 A, B, C y D). Las formas PDE4 A, B y D son las que se expresan en células del sistema inmu-nitario, tanto mieloides como linfoides9. Los inhi-bidores de la PDE4 aumentan los niveles intrace-lulares de AMPc, y es bien conocida su capacidad para suprimir respuestas inflamatorias, incluyendo proliferación, quimiotaxis y fagocitosis, así como libe-ración de estímulos proinflamatorias como citocinas,
O
P
O-
O
O
P
O-
O
O
P
O-
O O CH2
O
P
O-
O O CH2
5´
NH2
NN
NN
O
H HH
OHATP
H
OH
PP
Adenililciclasa
H2O
Nucleótidocíclico
fosfodiesterasa.
NH2
NN
NN
O
HH
O
H
OHP
O-
O
O CH2
H
5´
3´
Adenosín 3’, 5’monofosfato cíclico
(cAMP)
1.AC 2.PDE NH2
NN
NN
O
H HH
OH
H
OH3´
Apremilast
N
SO
OO
O
O
O
CH3
CH3
H3C
CH3
NH
Figura 4. Síntesis (por adenilato ciclasas [AC]) y degradación (por fosfodiesterasa [PDE]) de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Apremilast inhibe específicamente la PDE4, produciendo un aumento de AMPc
14
artritis psoriásica y psoriasis
especies reactivas de oxígeno, mediadores lipídicos y enzimas hidrolíticas8. Apremilast es un inhibidor selectivo9 de las cinco isoformas de la PDE4 (A1A, B1, B2, C1 y D2) (figura 5); todas ellas degradan AMPc, pero no GMPc, de forma específica, por lo que en presencia del fármaco las células incre-mentan sus niveles intracelulares de AMPc. Inhi-biendo PDE4, apremilast activa la ruta PKA-CREB/ ATF1, lo que resulta en un aumento de la transcrip-ción de genes regulados por AMPc, una disminución de la producción de citocinas proinflamatorias y un aumento de los mediadores antiinflamatorios (figura 6). En pacientes tratados con apremilast se observó una reducción de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente TNF-a, IL-8, IL-6, IL-23, IL-17 y MIP-1β, junto con un incremento de mediadores antiinflamatorios, sobre todo IL-10 y el antagonista de IL-1, IL-1RA10,11. En estudios in vitro se cons-tató que apremilast modula la producción de cito-cinas proinflamatorias en los monocitos y neutrófilos; en las células dendríticas plasmacitoides inhibe la producción de IFN-a, a través del cual se activan las células dendríticas convencionales y subsecuen-temente los linfocitos T.
Figura 5. Ensayo de actividad enzimática de diferentes fosfodiesterasas (PDE) ante apremilast. El fármaco inhibe selectivamente la PDE4. Reproducida de Schafer et al. (2014)8, bajo licencia Creative Commons (CC BY)
Figura 6. Apremilast inhibe la acción de la fosfodiesterasa (PDE), provocando un incremento de la concentración de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) intracelular, que resulta en la activación de proteína cinasa A (PKA) y, consecuentemente, la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias y un aumento de mediadores antiinflamatorios8
PDE Activity in the Presence of 10 µM of Apremilast
Enz
yme
Enzymatic Activity (% of Control, Mean±SD)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
PDE 1A PDE 1C PDE 2A PDE 3A PDE 3B PDE 4A1A PDE 4B1
PDE 4B2 PDE 4C1 PDE 4D2 PDE 5A1 PDE 6 PDE 7A PDE 7B PDE 8A1 PDE 9A2 PDE 10A1
PDE 11A4
IC50=14 nM
43 nM
27 nM
118 nM
33 nM
Apremilast
IL-10IL-1RA
TNF-αIFN-γIL-12IL-17IL-22IL-23
AMP
PKA
cAMP
NF-κB CREB ATF-1
PDE4
Apremilast
IL-10IL-1RA
TNF-αIFN-γIL-12IL-17IL-22IL-23
AMP
PKA
cAMP
NF-κB CREB ATF-1
PDE4
AMP
PKA
cAMP
NF-κB CREB ATF-1
PDE4
15
En las células T, el fármaco inhibe la producción de citocinas de tipo Th1, Th2 y Th17, pero no inhibe la expansión clonal de dichas células. El efecto de apremilast en las células B es escaso, mostrando efectos mínimos en la diferenciación de las células B y en la producción de anticuerpos9. Las células no inmunitarias como los fibroblastos, las células epite-liales, los queratinocitos, etc., son capaces de producir mediadores inflamatorios (citocinas, moléculas de adhesión, óxido nítrico, etc.), que contribuyen a incre-mentar o perpetuar la inflamación crónica presente en la PSO y la APs. Se ha demostrado que apremi-last también puede mitigar la respuesta inflamatoria en estos tipos celulares, reduciendo la producción de TNF-α, IL-7 y metaloproteasas (MMP1, MMP3, MMP13 y MMP14) en lo sinoviocitos. También inhibe la diferenciación de osteoclastos. Asimismo, se ha demostrado que apremilast inhibe la expresión de marcadores de inflamación como TNF-α, HLA-DR e ICAM-1, así como la proliferación y grosor excesivo de la piel en modelos preclínicos7.
Posibles mecanismos implicados en los efectos adversos de apremilastLa diarrea es uno de los efectos secundarios más comunes en los pacientes tratados con apremilast. Los inhibidores de la PDE4 son capaces de inducir altos niveles de AMPc en las células del epitelio intestinal, lo que resulta en la activación de los canales de cloro, que se expresan a altas concen-traciones en las células de epitelio intestinal. Los canales de cloro activados promueven la secreción de fluidos en la luz intestinal, causando diarrea12. Las náuseas, otro de los efectos adversos habi-tuales en el tratamiento con apremilast, probable-mente se producen por la inhibición de la PDE4 en las regiones del cerebro responsables del reflejo emético, como el área postrema y el núcleo del tracto solitario, en las que existe una alta expresión de la PDE413. En la mayoría de los pacientes estos síntomas se resuelven de forma espontánea en apro-ximadamente 2 semanas, lo que puede deberse a la regulación positiva de otras PDE en los tejidos implicados, como mecanismo compensatorio de la inhibición de la PDE4 por apremilast.
BIBLIOGRAFÍA 1. Greb JE, Goldminz AM, Elder JT, Mark G, et al. Nat Rev Dis Primers.
2016; 24(2): 16082.2. Veale DJ, Fearon U. The pathogenesis of psoriatic arthritis. Lancet.
2018; 391(10.136): 2.273-2.284.3. O'Rielly DD, Jani M, Rahman P, Elder JT. The genetics of psoriasis and
psoriatic arthritis. J Rheumatol Suppl. 2019; 95: 46-50.4. Bancher Banchereau J, Pascual V, O'Garra A. From IL-2 to IL-37:
the expanding spectrum of anti-inflammatory cytokines. Nat Immunol. 2012; 13(10): 925-931.
5. Elalouf O, Chandran V. Novel therapeutics in psoriatic arthritis. What is in the pipeline? Curr Rheumatol Rep. 2018; 20(7): 36.
6. Pérez-Aso M, Carmen Montesinos M, Mediero A, Wilder T, Schafer PH, Cronstein B. Apremilast, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, regulates inflammation through multiple cAMP downstream effectors. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 249.
7. Li H, Zuo J, Tang W. Phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases. Front Pharmacol. 2018; 9: 1.048.
8. Raker VK, Becker C, Steinbrink K. The cAMP pathway as therapeutic target in autoimmune and inflammatory diseases. Front Immunol. 2016; 7: 123.
9. Schafer PH, Parton A, Capone L, Cedzik D, Brady H, Evans JF, et al. Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity. Cell Signal. 2014; 26(9): 2.016-2.029.
10. Schafer PH, Chen P, Fang L, Wang A, Chopra R. The pharmacodynamic impact of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, on circulating levels of inflammatory biomarkers in patients with psoriatic arthritis: substudy results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial (PALACE 1). J Immunol Res. 2015; 2.015: 906349.
11. Pincelli C, Schafer PH, French LE, Augustin M, Krueger JG. Mecha-nisms underlying clinical effects of apremilast in psoriasis. J. Drugs Dermatol. 2018; 17: 835-839.
12. Lambert JA, Raju SV, Tang LP, McNicholas CM, Li Y, Courville CA, et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activation by roflumilast contributes to therapeutic benefit in chronic bronchitis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014; 50(3): 549-558.
13. O’Donnell JM, Zhang HT. Antidepressant effects of inhibitors of cAMP phosphodiesterase (PDE4). Trends Pharmacol Sci. 2004; 25(3): 158-163.
17
entrevistas
Tratamiento de la APs y la PSO
con apremilastDr. Fernando Gallardo1 y Dra. Emma Beltrán2
Servicio de Dermatología1. Servicio de Reumatología2. Hospital del Mar. Barcelona
– 1. El potencial antiinflamatorio de la inhibición de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) se conoce desde hace años, pero ¿qué beneficios específicos aporta la inhibición de la PDE4 en enfermedades tan heterogéneas como la artritis psoriásica (APs) y la psoriasis (PSO)?
– Fernando Gallardo. Los pacientes con PSO pueden, a lo largo de la evolución de la enfermedad, desa-rrollar clínica de APs cutánea, lo que sucede en aproximadamente un 20% de los casos; sin embargo, si se incluyen la entesitis y la dactilitis entre las manifestaciones artríticas inflamatorias, en algunas series se describe que hasta dos tercios de los pacientes con PSO desarrollan APs. Por otro lado, la PSO y la APs comparten vías proinflama-torias comunes (TNF-α, IFN-γ e IL-23/IL-17), por lo que en sentido mayoritario los investigadores y clínicos consideran que se trata de una única enfermedad con manifestaciones clínicas hetero-géneas y diferentes.
Los mecanismos patogénicos de la PSO y la APs son heterogéneos e implican tanto a células de la inmunidad innata (células dendríticas mieloides, polimorfonucleares neutrófilos y células linfoides innatas) como a células de la inmunidad adapta-tiva, fundamentalmente células T efectoras, pero también reguladoras con características antiinfla-matorias productoras de IL-10. Las células con función reguladora están disminuidas en la PSO y la APs, y esta observación se correlaciona inver-samente con la población T efectora Th1 y Th17. Las células reguladoras inhiben las células proin-flamatorias T CD4+, suprimiendo la producción de IFN-γ e IL-17.
Apremilast, al inhibir la actividad transcripcional de NF-κB, afecta a la expresión de muchos genes de las respuestas inmunitarias innata y adapta-tiva, incluidos TNF-α, IFN-γ, IL-12 e IL-23. Por ello, a diferencia de otras terapias biológicas, apre-milast permite actuar en diferentes puntos de la patogenia de la PSO y la APs y, a priori, cubre un espectro mayor de pacientes.
Este mecanismo de acción «múltiple» de apre-milast explica la respuesta obtenida en diversas formas clínicas de PSO e incluso en situaciones tan heterogéneas como las reacciones psoriasiformes y paradójicas inducidas por fármacos inmunomo-duladores. Por otro lado, como muestra de este pleiotropismo de los mecanismos de apremilast, cabe mencionar los desarrollos clínicos diversos que están en curso con este fármaco descritos en la bibliografía sobre otros procesos inflamatorios y autoinmunes que no excepcionalmente pueden presentarse de forma concomitante con las mani-festaciones de PSO y que limitan el uso de otras terapias biológicas en estos pacientes.
– Emma Beltrán. La APs es una enfermedad poligé-nica y con un componente hereditario, multisisté-mica, inflamatoria, crónica y con distintos feno-tipos y formas de presentación. Es heterogénea en sus manifestaciones clínicas y puede implicar varios dominios, como tendones y articulaciones, columna, piel y uñas, ojos e intestino. Se presenta con un pleomorfismo clínico máximo y una evolu-ción natural muy variable y en ocasiones imprede-cible. A veces tiene un curso clínico más leve, con afectación articular no destructiva y fluctuante, e incluso puede alternar con periodos de inacti-
18
artritis psoriásica y psoriasis
vidad, y otras veces presenta un curso más agre-sivo y rápidamente destructivo a nivel articular. Todo ello, junto con el hecho de que no existan datos analíticos ni biomarcadores específicos, hace que en ocasiones sea una enfermedad de difícil diagnóstico y valoración.
En los pacientes con PSO y APs la respuesta inmunitaria no está completamente controlada, y por ello se produce un desequilibrio crónico en la producción de citocinas proinflamatorias y anti-inflamatorias. Algunas citocinas han demostrado tener un papel patogénico relevante en la APs, como el TNF-α, la IL-23 y la IL-17, a través de la unión a receptores específicos de membrana celular induciendo la síntesis de mediadores proin-flamatorios que son los responsables de las mani-festaciones clínicas.
En la vía de la señalización intracelular, la PDE4 es una enzima que promueve la producción de mediadores proinflamatorios (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23) y disminuye la de mediadores anti-inflamatorios (IL-4, IL-10) mediante la degrada-ción de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Por tanto, la inhibición de la PDE4 modula la inflamación de forma intracelular aumentando
las concentraciones de AMPc y regulando la producción de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios.
– 2. ¿Qué relevancia tienen estos beneficios para el paciente con PSO moderada? Y más allá de la interferencia con el mecanismo inmunopatogénico, ¿qué otras necesidades se cubren con este tipo de terapia en otros aspectos como, por ejemplo, la calidad de vida?
– FG. El mecanismo de acción de apremilast es, pues, racional y global para el tratamiento de la PSO y la APs. Su principal limitación es su inten-sidad de bloqueo de citocinas efectoras, que hace que apremilast sea un candidato ideal para los pacientes con una carga inflamatoria (tanto cutánea como articular) no excesiva.
El concepto de PSO moderada sigue siendo motivo de controversia en su definición para dermatólogos. Menos discusión ofrece la evaluación de carga articular baja o moderada para los reumatólogos.En general, el paciente con PSO moderada es un paciente heterogéneo; puede incluir varios escenarios clínicos, que por regla general van a
Fernando Gallardo
El mecanismo de acción de apremilast le confiere un
buen perfil de seguridad. Es un fármaco seguro para el tratamiento de
la PSO y la APs»
19
requerir instaurar o cambiar a un tratamiento sisté-mico o biológico. En primer lugar, en este grupo de pacientes suele primar la seguridad del trata-miento (dado que no presenta mucha afectación cutánea) sobre la potencia o rapidez de acción, por lo que apremilast siempre está inmerso en la decisión terapéutica de estos pacientes «mode-rados». En segundo lugar, entre los pacientes con PSO moderada a menudo se incluyen aquellos con afectación por PSO en localizaciones espe-ciales, como lesiones palmoplantares, cuero cabe-lludo o ungueales. En este escenario, apremilast ha demostrado ser eficaz; más aún, ha demostrado una eficacia comparable a la de otros biológicos potentes que en estas localizaciones de difícil manejo se vuelven más «terrenales». La mejoría cutánea y articular va paralela a la mejoría que se observa en los índices de calidad de vida como el DLQI o el HAQ.
Por tanto, un tratamiento bien tolerado que cubre todos los dominios de la enfermedad psoriásica y que no interfiere en otras terapias necesarias para manejar las comorbilidades que a menudo acompañan la PSO y la APs, cuando menos, debe valorarse siempre como una posibilidad tera-péutica.
Otro aspecto relacionado con la calidad de vida del paciente que toma apremilast y, que a menudo suele ser relevante, es el control de la sintomato-logía de prurito y rascado que acompaña a la PSO. En este sentido, apremilast ofrece estudios espe-cíficos sobre este síntoma que no aportan otros tratamientos biológicos. Por tanto, los pacientes en los que el prurito sea un síntoma clave de la enfermedad y de su impacto en la calidad de vida serían candidatos de primer orden al tratamiento con apremilast.
Por otro lado, el rascado de la piel a consecuencia del prurito de la PSO induce el fenómeno de Koebner, es decir, el empeoramiento y persis-tencia de las lesiones de PSO. Por eso también es importante controlar dicho síntoma. Con el rascado se daña el queratinocito, y además de producir autoantígenos iniciadores de la placa de PSO, también se producen diversas citocinas (incluidas TNF, IL-1A, IL-1B, IL-6, IL-12B, IL-17C, IL-23A, IL-36A, IL-36B, IL-36G, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CCL20, IFN-ß y AMPc) que actúan reclutando diversas células inflamatorias en la placa de PSO. Esta respuesta no especí-fica, con múltiples mediadores proinflamatorios, del queratinocito a consecuencia del rascado
Emma Beltrán
El mecanismo de acción «múltiple» de apremilast explica la respuesta obtenida en diversas formas clínicas de PSO»
20
artritis psoriásica y psoriasis
puede interrumpirse de forma racional mediante apremilast, dado que la inhibición de la PDE4 y regulación de AMPc permite bloquear en varios puntos esta respuesta.
Las preferencias del paciente son un elemento importante en la adherencia y eficacia de los trata-mientos. En este sentido, por su perfil de segu-ridad, al no interferir en la respuesta inmunoló-gica a las vacunas, los pacientes que viajan con frecuencia y precisan vacunaciones con virus vivos pueden estar mejor monitorizados con apremilast, y más aún si consideramos el manejo y transporte de productos biológicos que requieren almacena-miento en nevera. Finalmente, tampoco son pocos los pacientes que sienten fobia a administrarse tratamientos por vía parenteral, y que por tanto prefieren la administración oral.
– EB. La enfermedad psoriásica es una patología poliédrica con múltiples formas de presenta-ción y evolución. Normalmente, se diagnostica en personas jóvenes que se encuentran en edad laboral, y supone un problema importante que afecta de forma notable a su función física y calidad de vida. El hecho de que actualmente dispongamos de varias dianas terapéuticas para el abordaje de esta enfermedad y de sus múltiples manifestaciones articulares y extraarticulares hace que podamos ser mucho más selectivos en el tratamiento personalizado del paciente con enfermedad psoriásica, dependiendo de cuáles sean las manifestaciones clínicas predominantes y la intensidad de éstas. Desde el punto de vista del reumatólogo, el no control de la inflamación puede conllevar lesiones estructurales articu-lares y tendinosas graves e irreversibles, que por tanto limitarán la función y la calidad de vida del paciente. Por todo lo descrito hasta aquí, es impor-tante el control integral de la enfermedad, valo-rando los diferentes dominios que pueden verse afectados, así como la carga inflamatoria que el paciente presenta en cada momento y la mejor forma de realizar un abordaje global. El control de estas manifestaciones nos llevará a un mejor control de la enfermedad percibida por el paciente en cuanto a dolor, funcionalidad y calidad de vida.
Dentro del control estricto e integral de esta enfer-medad desempeñan un papel fundamental las consultas multidisciplinares, donde profesionales de diferentes especialidades confluyen y comparten conocimientos para poder llevar a cabo un abordaje y tratamiento conjunto y personalizado de esta pato-logía, dependiendo de cuáles sean sus manifesta-ciones clínicas predominantes, su intensidad, la carga de la enfermedad y las preferencias del paciente. En nuestra práctica clínica diaria, para la toma de decisiones en el tratamiento de estas y otras pato-logías siempre deben tenerse en cuenta las prefe-rencias del paciente, ya que esto suele ayudarnos a aumentar la adherencia terapéutica y la eficacia de los tratamientos elegidos y, finalmente, a lograr un mejor control de la enfermedad como objetivo primordial.
– 3. Cuando se habla del tratamiento sistémico de enfermedades crónicas, preocupa la aparición de efectos adversos a largo plazo, en particular la toxicidad acumulada. ¿Es la inhibición de la PDE4 un mecanismo seguro en este sentido?
– FG/EB. El mecanismo de acción de apremilast le confiere un buen perfil de seguridad. Es un fármaco seguro para el tratamiento de la PSO y la APs; cualquier paciente, incluido el «frágil» o el que tiene muchas comorbilidades asociadas, puede beneficiarse de su uso. Por ejemplo, los pacientes con comorbilidades especiales, en particular con infecciones latentes como la hepatitis B o C, la tuberculosis o el VIH, o los pacientes con neopla-sias recientes o activas son especialmente selec-cionados para ser tratados con apremilast en las series de práctica clínica. El perfil de seguridad de apremilast permite combinarlo con todos los fármacos usados en el tratamiento de la PSO y la APs, incluidos los biológicos, sin que ello conlleve una toxicidad adicional para el paciente.
Apremilast es de manejo cómodo y fácil. Sólo en situaciones muy excepcionales se requiere ajustar las dosis, como sucede en las interacciones con fármacos que sean sustratos de reacciones enzi-máticas mediadas por las proteínas citocromo, o en pacientes con función renal muy deteriorada.
21
Las suspensiones del fármaco más descritas en la bibliografía no tienen nada que ver con efectos sobre la seguridad, como ocurre con los biológicos, sino que suelen deberse a falta de eficacia o a efectos secundarios no relevantes como cefalea o problemas de tolerabilidad, incluyendo el aumento del número de deposiciones, y en la mayoría de los pacientes estos efectos pueden manejarse con fibra en la dieta o bien acaban desapareciendo o minimizándose si se evita la ingesta concomitante de xantinas (cafeína).
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABlednov YA, Da Costa AJ, Tarbox T, Ponomareva O, Messing RO, Harris RA.
Apremilast alters behavioral responses to ethanol in mice: I. Reduced consumption and preference. Alcohol Clin Exp Res. 2018; 42(5): 926-938.
Blednov YA, Da Costa AJ, Harris RA, Messing RO. Apremilast alters behavioral responses to ethanol in mice: II. Increased sedation, intoxication, and reduced acute functional tolerance. Alcohol Clin Exp Res. 2018; 42(5): 939-951.
Boehncke WH, Schon MP. Psoriasis. Lancet. 2015; 386(9.997): 983-994.Coimbra S, Figueiredo A, Castro E, Rocha-Pereira P, Santos-Silva A.
The roles of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis. Int J Dermatol. 2012; 51(4): 389-395.
Furue K, Ito T, Tanaka Y, Yumine A, Hashimoto-Hachiya A, Takemura M, et al. Cyto/chemokine profile of in vitro scratched keratinocyte model: implications of significant upregulation of CCL20, CXCL8 and IL36G in Koebner phenomenon. J Dermatol Sci. 2019; 94(1): 244-251.
Garcet S, Nograles K, Correa da Rosa J, Schafer PH, Krueger JG. Synergistic cytokine effects as apremilast response predictors in patients with psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142(3): 1.010.e6-1.013.e6.
Gelfand JM, Gladman DD, Mease PJ, Smith N, Margolis DJ, Nijsten T, et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in the population of the United States. J Am Acad Dermatol. 2005; 53(4): 573-577.
Gisondi P, Girolomoni G. Apremilast in the therapy of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 1.763-1.770.
Helliwell P, Taylor W. Classification and diagnostic criteria for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005; 64 Supl 2: ii3-ii8.
Ighani A, Georgakopoulos JR, Shear NH, Walsh S, Yeung J. Maintenance of therapeutic response after 1 year of apremilast combination therapy compared with monotherapy for the treatment of plaque psoriasis: a multicenter, retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2018; 79(5): 953-956.
Kaushik SB, Lebwohl MG. Psoriasis: which therapy for which patient: focus on special populations and chronic infections. J Am Acad Dermatol. 2019; 80(1): 43-53.
Kaushik SB, Lebwohl MG. Psoriasis: Which therapy for which patient: psoriasis comorbidities and preferred systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2019; 80(1): 27-40.
Lee S, Mendelsohn A, Sarnes E. The burden of psoriatic arthritis: a literature review from a global health systems perspective. P.T. 2010; 35(12): 680-689.
Llamas-Velasco M, De la Cueva P, Notario J, Martínez-Pilar L, Martorell A, Moreno-Ramírez D. Moderate psoriasis: a proposed definition. Actas Dermosifiliogr. 2017; 108(10): 911-917.
Mavropoulos A, Zafiriou E, Simopoulou T, Brotis AG, Liaskos C, Roussaki-Schulze A, et al. Apremilast increases IL-10-producing regulatory B cells and decreases proinflammatory T cells and innate cells in psoriatic arthritis and psoriasis. Rheumatology (Oxford). 2019 Jun 17. PII: kez204. DOI: 10.1093/rheumatology/kez204. [Epub ahead of print]
Mease P, Armstrong AW. Managing patients with psoriatic disease: the diagnosis and pharmacologic treatment of psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Drugs. 2014; 74(4): 423-441.
Papadavid E, Rompoti N, Theodoropoulos K, Kokkalis G, Rigopoulos D. Real-world data on the efficacy and safety of apremilast in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32(7): 1.173-1.179.
Pincelli C, Schafer PH, French LE, Augustin M, Krueger JG. Mechanisms underlying the clinical effects of apremilast for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2019; 80(1): 43-53.
Rosenbaum JT. Spondyloarthritis: the eyes have it: uveitis in patients with spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2012; 8(5): 249-250.
Salaffi F, Carotti M, Gasparini S, Intorcia M, Grassi W. The health-related quality of life in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis: a comparison with a selected sample of healthy people. Health Qual Life Outcomes. 2009; 7: 25.
Schafer P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochem Pharmacol. 2012; 83(12): 1.583-1.590.
Sritheran D, Leung YY. Making the next steps in psoriatic arthritis management: current status and future directions. Ther Adv Musculoskel Dis. 2015; 7(5): 173-186.
Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H; CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006; 54(8): 2.665-2.673.
Thaçi D, Kimball A, Foley P, Poulin Y, Levi E, Chen R, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, improves patient-reported outcomes in the treatment of moderate to severe psoriasis: results of two phase III randomized, controlled trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31(3): 498-506.
Edita:
©2019 Ediciones Mayo, S.A.Aribau, 168-170 / 08036 BarcelonaLópez de Hoyos, 286 / 28043 Madrid
ISBN: 978-84-9905-280-9
Dirección artística: Emili SagólsDepósito legal: B 25564-2019Impreso en España – Printed in Spain
Reservados todos los derechos. Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 91 7021970/93 2720447).
El empleo de los nombres registrados, marcas registradas, etc., en esta publicación, no significa –incluso en ausencia de una declaración explícita– que tales nombres están exentos de las leyes y reglamentos protectores pertinentes y que por tanto pueden emplearse libremente.
Responsabilidad de productos: el editor no puede garantizar los datos sobre la posología y aplicaciones de los medicamentos indicados en este libro. En cada uno de los casos, el usuario tiene que comprobar su precisión consultando otra literatura médica.
www.ed i c i onesmayo.es
XXXXXXXX
