La Signalisation intracellulaire. Comment les cellules communiquent-elles ? Cellule sécrétrice Cellule cible Molécule de signalisationRécepteur Cellule

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  • La Signalisation intracellulaire
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  • Comment les cellules communiquent-elles ? Cellule scrtrice Cellule cible Molcule de signalisationRcepteur Cellule scrtriceCellule cible Molcule de signalisationRcepteur
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  • Les diffrents types de rcepteurs Les rcepteurs membranaires Rcepteur membranaire de surface Molcule de signalisation hydrophile Les rcepteurs intracellulaires Protines de transport Molcule de signalisation hydrophobe Rcepteur intracellulaire
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  • Les diffrents formes de communications des molcules de signalisation scrtes La communication paracrine La communication synaptique
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  • Les diffrents formes de communications des molcules de signalisation scrtes La communication endocrine La communication autocrine
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  • Comment la cellule rpond elle ces signaux ? Signaux extracellulaires Diffrenciation Apoptose Prolifration
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  • Les diffrents types de rcepteurs membranaires Les rcepteurs ionotropiques Canal ionique enzyme protine G Enzyme active Les rcepteurs couples aux protines G Les rcepteurs avec une activit enzymatique Domaine catalytique inactif Domaine catalytique actif
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  • Les rcepteurs activit enzymatique intrinsque Diffrentes activits enzymatiques intrinsques ont t mise en vidence : Activit tyrosine kinase (PTK) Ex : le rcepteur au PDGF, lEGF ou les rcepteurs aux cytokines Activit srine/thronine kinase Ex : le rcepteur au TGF Activit tyrosine phosphatase (PTPase) Ex : CD45 Activit guanylate cyclase Ex : Rcepteur lANF (Atrial Natriuretic factor)
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  • Quelles sont les tapes de la signalisation ? Facteur de transcription Protines du cytoplasme Modification de lexpression des gnes Modification du mtabolisme, de la structure cellulaire Molcule de signalisation extracellulaire Rcepteur membranaire Protines de signalisation intracellulaires Protines cibles
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  • G2 M G1 S G2 M G1 S G2 M G1 S Rponse de la cellule et cycle cellulaire Mitognes Agent de diffrenciation Signaux de mort Prolifration DiffrenciationApoptose
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  • Les rcepteurs activit tyrosine kinase
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  • Famille des Rcepteurs activit Tyrosine Kinase (RTK) D aprs P Blume-Jensen and T Hunter, Nature 2001: 411, 355
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  • Les ligands des RTK Epidermal Growth factor (EGF) Rcepteur lEGF (EGFR) Stimule la prolifration de nombreux types cellulaires Insulin Growth factor (IGF 1 et 2) Rcepteur lIGF1 (IGF1 R) Stimule la croissance cellulaire et la survie Nerve Growth factor (NGF) Rcepteur au NGF (NGFR) Stimule la croissance cellulaire et la survie de nombreux neurones Platelet-derived Growth factor (PDGF) Rcepteur au PDGF (PDGFR) Stimule la croissance, la survie et la prolifration de nombreux types cellulaires Macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) Rcepteur au M-CSF (M-CSFR) Stimule la prolifration des monocytes/macrophages et la diffrenciation Fibroblast Growth factor (FGF) Rcepteur au FGF (FGFR) Stimule la prolifration de nombreux types cellulaires et inhibe la diffrenciation de certains prcurseurs cellulaires
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  • La dimrisation du rcepteur RTK PDGF Dimrisation du rcepteur La fixation du ligand induit une dimrisation (ou oligomrisation du rcepteur)
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  • Lactivation du rcepteur RTK PDGF P P P Dimrisation du rcepteur Activation de lactivit kinase Autophosphorylation du rcepteur La dimrisation du rcepteur induit lactivation de lactivit tyrosine kinase du rcepteur et ainsi son autophosphorylation
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  • Signalisation intracellulaire et phosphorylation Activateur non phosphoryl (non actif) Activateur phosphoryl (actif) KINASE (ajout dun groupement phosphate) PHOSPATASE (limination dun groupement phosphate) La transduction intracellulaire du signal se fait par un mcanisme de phosphorylations intracellulaires
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  • Signalisation intracellulaire et phosphorylation Rcepteur phosphoryl et actif Activation de protines kinases intracellulaires Cascades de phosphorylations intracellulaires
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  • Domaines de reconnaissance des rsidus tyrosines phosphoryles PP P Phosphorylation de tyrosines du domaine porteur de lactivit kinase Contrle de lactivit kinase du rcepteur Phosphorylation de tyrosines dans des zones non catalytiques Sites de liaison des domaines SH2 (Sarc homology 2) ou PTB (phosphotyrosine binding) prsents au sein de nombreuses protines
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  • Interaction tyrosine phosphoryle / domaine SH2 Jaune : rcepteur avec la tyrosine phosphoryle (groupement phosphate en rouge) Blanc: domaine SH2 Le phosphate est charg ngativement. Il vient sinsrer dans la poche positive du domaine SH2
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  • Activation des voies de signalisation PP P PP P Recrutement de mdiateur la membrane via une interaction domaine SH2/tyrosine phosphoryle Induction de la cascade dactivation intracellulaire
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  • Les grandes voies de signalisation induites PDGF P P P Voie des MAP kinases (mitogen- activated protein kinase) Voie de la PI3 kinase/Akt Activation des facteurs de transcription et expression des gnes Prolifration
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  • La voie de la PI3-kinase/Akt La protine PI3-kinase (phosphatidylinositol 3-kinase) est constitu de deux sous-units : une sous-unit rgulatrice, p85: elle contient deux domaines SH2 une sous-unit catalytique p110 PDGF P P P p85 p110 PI3K La PI3kinase est recrute au niveau du rcepteur via les domaines SH2 qui constituent sa sous unit rgulatrice
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  • Lactivation de la PI3-kinase Lassociation de la PI3- kinase aux tyrosines phosphoryles du rcepteur induit une modification conformationnelle de la protine Activation de la sous- unit catalytique de la PI3-kinase
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  • La PI3-kinase phosphoryle les lipides membranaires Les lipides membranaires ainsi phosphoryls jouent le rle de 2nd messagers
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  • Lactivation de la protine Akt (protein kinase B ou PKB) Les lipides membranaires phosphoryles servent de point dancrage deux protines kinase: les phosphoinositide- dependent kinase, la PDK1 et Akt
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  • Lactivation de la protine Akt (PKB) Linteraction se fait via des domaines particuliers appels domaines PH (domaine Pleckstrin homologie) Linteraction de Akt avec les lipides permet un changement de conformation. Akt peut alors tre phosphoryl et donc activ par PDK1
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  • Akt induit la prolifration Akt va induire la prolifration cellulaire de diffrentes faons: il induit lactivation du cycle cellulaire il active des facteurs de transcription qui vont permettent lexpression de gnes impliqus dans la prolifration il bloque lapoptose
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  • Akt bloque la dgradation de la cycline D GSK3 P Actif Inactif Akt Cycline D P Ubiquitination et dgradation de la protine Akt inhibe la phosphorylation de la cycline D en inhibant la kinase GSK3 (Glycogen synthase kinase). Il bloque ainsi la dgradation de la cycline D
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  • Akt active le facteur de transcription NF- B NF- B I- B I- B est un inhibiteur du facteur de transcription NF- B Le facteur de transcription reste dans le cytoplasme Akt Phosphorylation de I- B Dgradation de I- B Libration de NF- B NF- B migre dans le noyau et induit lactivation des gnes
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  • Rtrocontrle de la voie PI3-Kinase/Akt PI(4,5)P2PI(3,4,5)P3 Akt PTEN PTEN (Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) dphosphoryle les lipides membranaires Dcrochage de Akt de la membrane plasmique Inactivation de Akt et arrt du signal
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  • La voie PI3-kinase/Akt et cancers Dans des conditions normales :
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  • La voie PI3-kinase/Akt et cancers Dans les gliomes (tumeurs crbrales), PTEN est inactiv PTEN est un gne suppresseur de tumeur
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  • PDGF P P P Voie des MAP kinases Voie de la PI3 kinase/Akt Prolifration Rsum Augmente la quantit de cycline D Active le facteur NF- B
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  • La voie des MAPK (Mitogen Activated protein kinase) Chez les Mammifres, la voie des MAPK se divisent en 4 sous-familles: la voie Erk1/2 (extracellular signal-regulated kinase) la voie Jnk (Jun kinase) la voie p38 la voie Erk5 Lactivation de ces diffrentes voies dpend du type cellulaire et du signal extracellulaire impliqu
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  • La cascade dactivation des MAPK Les MAPK sont actives par une cascade de protines kinases Stimulus Activateur MKKK MKK MAPK Substrat Ras Raf MKK1 Erk1/2 Rac MEKK1 MKK4 Jnk Facteur de croissance Elk1c-jun
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  • La voie Erk1/2 PDGF P P P p110 PI3K Pp85 Grb2 sos Domaine SH2 Interaction avec les Ptyr du rcepteur Domaine SH3 Interaction avec la rgion riche en proline de Sos Grb2 est un adaptateur qui permet le recrutement la protine Sos la membrane au niveau du rcepteur
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  • Activation de Ras par Sos PDGF P P P P Grb2 sos ras GDP GTP Inactif Actif Sos est un facteur dchange de nuclotides guanine (GEF) qui permet lactivation de ras
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  • Activation de Raf par Ras Inactif actif Lassociation de ras avec Raf modifie linteraction entre Raf et les protines 14-3-3 du cytoplasme Raf adopte une conformation