Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 840—849

HÉPATOLOGIE

L’alcool et le foieAlcohol and the liver

P. Mathurin

Service des maladies de l’appareil digestif, hôpital Claude-Huriez, CHRU, avenue Michael-Polonovski, 59000 Lille, France

Disponible sur Internet le 2 septembre 2009

Résumé Le risque relatif de cirrhose augmente avec la quantité d’alcool consommée au-dessus d’un seuil de toxicité autour de 25—30 g/j. La cirrhose représente la première cause desdécès imputables à l’alcool. Elle survient plus fréquemment chez les buveurs excessifs ayantdéveloppé une hépatite alcoolique ou une stéatose ou ayant un surpoids. Le surpoids constitueun facteur de risque indépendant de progression vers la cirrhose. Le rôle carcinogène de l’alcoolest établi pour les cancers de la bouche, du pharynx et de l’œsophage. À l’inverse, son implica-tion dans le cancer du sein a été plus longue à démontrer. La corticothérapie améliore la survieà court terme des malades atteints de formes sévères d’hépatite alcoolique. Le modèle de Lillepermet au clinicien d’identifier les patients résistants à la corticothérapie. La transplantationhépatique améliore la survie des malades atteints de formes sévères de cirrhose alcoolique.Seuls les patients devenus abstinents sont actuellement considérés comme des candidats àune transplantation. Les méthodes non invasives pour le diagnostic de la fibrose, développéesdurant la dernière décennie, ouvrent des perspectives nouvelles dans le dépistage de masse dela cirrhose.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary The risk of developing alcohol-induced liver injury occurs above a risk thresholdaround 25—30 g/day. A dose-dependent relationship between alcohol intake and the risk ofdeveloping alcohol-induced liver injury is observed in alcoholic subjects with a daily consump-tion above this threshold. Cirrhosis is the first cause of death related to alcohol. Cirrhosis occursmore frequently in heavy drinkers disclosing alcoholic hepatitis or steatosis. Excess weight is arisk factor for alcoholic liver disease. The role of alcohol in mouth, oropharynx and oesopha-geal cancers is clearly established. The evidence for the role of alcohol in breast cancer hasbecome clear. Corticosteroids improved the short-term survival of patients with severe alcoho-lic hepatitis. The Lille model identifies patients who will not benefit from corticosteroids. The

benefit of liver transplantation is restricted to alcoholic patients with severe cirrhosis. Onlyabstainers are considered as candidates for liver transplantation. The recent development ofnon invasive methods opens up new perspectives for the screening of cirrhosis in subjects withheavy drinking.© 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Adresse e-mail : p-mathurin@chru-lille.fr.

0399-8320/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.gcb.2009.06.004

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L’alcool et le foie

Contexte historique

Données épidémiologiques sur le rôle délétère del’alcool

La consommation excessive d’alcool, responsable d’une aug-mentation des risques de morbidité et de mortalité, est unproblème majeur de santé publique. Une enquête télépho-nique réalisée par le Comité francais d’éducation pour lasanté a noté que 20 % (30 % des femmes et 15 % des hommes)d’un échantillon représentatif de la population francaise,âgée, de 18 à 77 ans étaient complètement abstinents et80 % consommaient de l’alcool. Parmi les personnes sondées,25 % consommaient de l’alcool de manière occasionnelle(moins de trois verres par mois), 25 % de manière régulière(au moins une fois par semaine), mais en quantité modérée,et 30 % plusieurs fois par semaine. Aux États-Unis, environ9,6 millions de personnes sont des buveurs excessifs, donnéeexpliquant que la cirrhose soit la douzième cause de décèsdans ce pays. En France, environ 9000 décès attribuablesà une cirrhose alcoolique ont été enregistrés en 1998. Lamoitié des décès observés survenait entre 45 et 64 ans.

La surmortalité observée chez les consommateurs régu-liers d’alcool est en rapport avec le développement de plusde 60 pathologies [1]. Les principales pathologies liées àune consommation régulière d’alcool et la proportion deconsommateurs réguliers chez les malades atteints de cespathologies sont résumées dans le Tableau 1 [2]. La toxicitédes différents types de boissons alcoolisées est équivalente.

À l’exception de l‘ischémie coronarienne, les effets délé-tères de l’alcool sont corrélées à la quantité d’alcool, avecun effet seuil pour certaines pathologies telles que la cir-rhose. La relation plus complexe entre la consommationchronique d’alcool et l’ischémie coronarienne a été résu-mée sous le terme de courbe en J, avec une diminutionde la mortalité liée à l’ischémie coronarienne pour desdoses modérées d’alcool et une augmentation du risque dedécès pour des doses élevées. Par rapport à des sujets abs-tinents, le risque le plus faible de mortalité attribuableà l’insuffisance coronarienne est observé chez les sujetsayant une consommation entre 10 et 20 g/j d’alcool avec,à l’inverse, une augmentation significative de la mortalitéchez ceux ayant une consommation supérieure à 70 g/j.

Le rôle carcinogène de l’alcool est établi pour les can-cers de la bouche, du pharynx et de l’œsophage. À l’inverse,son implication dans le cancer du sein a été plus longue àdémontrer [2]. En effet, des méta-analyses récentes ont misen évidence une corrélation linéaire entre le risque de can-cer du sein et la dose quotidienne d’alcool [3]. Le risque decancer du sein augmente de 9 % chez les femmes ayant uneconsommation de plus de 10 g/j et de 41 % chez celles ayantune consommation entre 30—60 g/j. Cette relation épidé-miologique entre la consommation d’alcool et le risque decancer du sein reste encore méconnue de nombreux clini-ciens et du grand public [2].

Épidémiologie de la maladie alcoolique du foie

La cirrhose représente la première cause des décès impu-tables à l’alcool. Au-dessus d’un seuil de consommationquotidienne d’alcool, le risque de développer une cirrhose

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841

ugmente de manière exponentielle. Cependant, la valeuru seuil de consommation quotidienne d’alcool associée àne augmentation du risque de cirrhose a été longtempsontroversée. Une méta-analyse a observé qu’au-dessus’une consommation de 25 g/j, le risque relatif de cirrhoseugmentait de 1,5 à 3,6 [4]. Ce seuil a été validé dans leadre du projet Dionysos évaluant la prévalence de la cir-hose alcoolique dans une cohorte issue d’une populationénérale de deux villes du Nord de l’Italie [5]. Six milleeuf cent dix-sept sujets adultes ont été interrogés sur leuronsommation d’alcool. Vingt et un pour cent (n = 1349) dea population avait une consommation d’alcool de plus de0 g/j. La cirrhose a été définie par un faisceau d’argumentsliniques, biologiques et échographiques. Le taux de cir-hose était significativement plus élevé chez les sujets ayantne consommation supérieure ou égale à 30 g/j (2,2 %) quehez les contrôles abstinents ou ayant une consommationnférieure à 30 g/j (0,08 %). Le risque de cirrhose augmen-ait avec la quantité d’alcool consommée. Les sujets ayantne consommation de plus de 120 g/j présentaient le risquee plus élevé de cirrhose, avec une prévalence à 13,5 %. Ilxiste en France un gradient décroissant du Nord vers leud, avec un risque de mortalité par cirrhose alcooliquerois et cinq fois plus élevé chez l’homme et la femme dansa région Nord—Pas-de-Calais en comparaison de la régionrovence—Alpes—Côte d’Azur.

Les femmes ont un risque plus élevé de développer uneirrhose à des doses équivalentes [6], mais cette suscepti-ilité féminine reste discutée.

aladie alcoolique du foie : de la stéatose à lairrhose

hez les buveurs excessifs ayant une maladie alcoolique duoie, quatre types de lésions tissulaires hépatiques peuventtre observés :

la stéatose ;la fibrose ;l’hépatite alcoolique ;la cirrhose.

Ces lésions peuvent être observées isolément ou conjoin-ement. En raison d’une augmentation du risque deortalité à court et moyen terme qu’elle induit, la cirrhose

st la plus redoutée de ces lésions.Une étude de 4852 patients a comparé la progression de

a fibrose de cinq cohortes de malades ayant eu une biop-ie hépatique pour une maladie alcoolique du foie (n = 701),ne hépatite chronique virale C (n = 2313), une infectionhronique virale B (n = 777), une co-infection VIH—VHCn = 180), une cirrhose biliaire primitive (n = 406), une hépa-ite chronique auto-immune (n = 57) et une hémochromatosen = 383) [7]. La progression de la fibrose a été estimée enivisant le score de fibrose par le délai d’exposition. L’âgepartir duquel le risque de cirrhose atteignait 50 % était

e 52 ans dans le groupe « co-infectés VIH—VHC », de 61 ansans le groupe « alcool », de 65 ans dans le groupe « infectionhronique B », de 72 ans dans le groupe « hépatite chro-ique C », de 74 ans dans le groupe « hémochromatose » et de1 ans dans le groupe « cirrhose biliaire primitive ». Quand la

842 P. Mathurin

Tableau 1 Pourcentage de consommateurs excessifs d’alcool dans les principales pathologies ayant une relation épidémiolo-gique avec une consommation excessive d’alcool.

Pathologies Hommes (%) Femmes (%) Tout sexes confondus (%)

CancersCancer de la sphère ORL 22 9 19Cancer de l’œsophage 37 15 29Cancer du foie 30 13 25Cancer du sein na 7 7

Pathologies neuropsychiatriquesDépression unipolaire 3 1 2Épilepsie 23 12 18Dépendance alcoolique 100 100 100Diabète −1 −1 −1

Pathologies cardiovasculairesCardiopathie ischémique 4 −1 2Accident vasculaire cérébral hémorragique 18 1 10Accident vasculaire cérébral ischémique 3 −6 −1Cirrhose 39 18 32

Accidents non intentionnelsAccidents de la voie publique 25 8 20Noyades 12 6 10Chutes 9 3 7Empoisonnements 23 9 18

Accidents intentionnels

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Violence auto-infligée 15Homicide 26

rogression de la fibrose était exprimée en termes de durée’exposition, la probabilité de développer une cirrhose dans0 % des cas était observée après 28 ans d’exposition dans leroupe « co-infectés VIH—VHC », de 35 ans dans le groupealcool », de 43 ans dans le groupe « hépatite chronique C »t 64 ans dans le groupe « infection chronique B ». Dans laohorte de maladies alcooliques du foie, le délai de pro-ression vers la cirrhose était plus court chez les femmes20 ans) que chez les hommes (35 ans).

La stéatose hépatique a été longtemps considéréeomme une entité bénigne. Il est maintenant établi quea présence d’une stéatose est un facteur prédictif indé-endant de progression rapide de la fibrose [8,9], mais’influence de l’importance de la stéatose sur la progressione la fibrose reste débattu [8—10]. La survie à long terme desatients ayant une stéatose isolée est clairement diminuéear rapport à celle de contrôles abstinents. Après un suivioyen approximativement de dix ans, les patients ayant une

téatose alcoolique décédaient plus fréquemment que ceuxyant une stéatose non alcoolique (74 % vs 25 %) et déve-oppaient plus de cirrhose (21 % vs 1 %) [11]. Vingt-cinq pourent des décès observés chez les buveurs excessifs étaientiés à une cirrhose et 75 % attribués aux autres pathologiesiées à la consommation d’alcool [11].

La progression la plus rapide vers la cirrhose observée

hez les buveurs excessifs ayant une hépatite alcooliquexplique, en partie, le risque plus important de mortalitéécrit dans ce sous-groupe. La persistance des lésions his-ologiques d’hépatite alcoolique, parfois plusieurs annéesprès l’arrêt de l’intoxication alcoolique, suggère un méca-

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isme autre que toxique [12]. Une cirrhose survient plusouvent chez les patients ayant une stéatose (11,4 %) oune hépatite alcoolique (39,4 %) sur la biopsie initiale quehez ceux indemnes de ces lésions (0 %) [8]. Par ailleurs,a présence d’une hépatite alcoolique sur la première biop-ie serait la seule variable prédictive de sa récidive [8]. Ceésultat est en faveur de l’hypothèse selon laquelle la sur-enue d’épisodes répétés ou la persistance de l’hépatitelcoolique sur une longue période est à l’origine de lairrhose. En analyse multivariée, la stéatose, l’hépatitelcoolique et le score de fibrose sur la biopsie initiale sontes seules variables prédictives de la sévérité de la fibroseur la seconde biopsie [8].

Les études initiales avaient suggéré qu’une fibrose autoure la veine centrobulaire était associée à une progressionlus rapide de la fibrose [13,14]. Cette association restaitontestée en raison de la taille réduite des échantillons etes nombreux biais de sélection de ces études [13,14]. Deuxtudes récentes n’ont pas confirmé la relation entre la pré-ence d’une fibrose centrobulaire et la progression rapidee la fibrose [8,15]. Ce concept est donc erroné.

Le surpoids est un facteur de risque indépendant de pro-ression vers la cirrhose [16]. Le risque de développer uneirrhose est 2,15 fois plus élevé chez les buveurs excessifsyant un surpoids depuis au moins dix ans [16]. Le sur-

oids est associé de manière indépendante à la présence’une stéatose, mais aussi à celle de lésions de type hépa-ite alcoolique. Ce travail suggère que l’insulinorésistancenduite par le surpoids serait impliqué dans la pathogénieant de la stéatose que dans celle de la nécrose et de

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L’alcool et le foie

l’inflammation [16]. L’intervention de l’insulinorésistancesemble confirmer par le fait que l’hyperglycémie serait unfacteur prédictif indépendant de progression de la fibrosechez des buveurs excessifs avec une corrélation positiveentre glycémie et score de fibrose [17].

La consommation chronique d’alcool : un facteurdélétère en cas d’hépatopathies non alcooliques

Le rôle délétère de l’alcool sur la progression de la fibrosea été clairement établi dans plusieurs modèles d’atteintehépatique, tels que l’hépatite toxique au paracétamol [18],l’hémochromatose [19] et les infections virales B [20,21]et C [22,23]. De nombreuses études ont observé une accé-lération de la progression de la fibrose chez les porteurschroniques des virus B et C en cas de consommation chro-nique excessive d’alcool. Le rôle délétère de l’alcool sur laprogression de la fibrose a été établi pour une consomma-tion quotidienne supérieure à 40—50 g. Dans le sous-groupedes patients ayant une infection virale C et une consomma-tion excessive d’alcool, la prévalence de la cirrhose seraitdeux fois plus importante [23] en raison d’une progressionannuelle de la fibrose plus rapide [22]. De plus, l’alcool aug-mente le risque de décompensation chez les patients ayantune infection virale C au stade de cirrhose [24]. En consé-quence, chez tous les malades ayant une hépatopathie nonliée à l’alcool, une consommation excessive d’alcool devraitêtre dépistée et le malade informé de son influence délétèresur l’histoire naturelle de l’atteinte hépatique.

Situation actuelle

La corticothérapie : un traitement efficace desformes sévères de l’hépatite alcoolique

Le développement de l’indice de Maddrey [25] a constituéun progrès majeur dans la prise en charge thérapeutiquedes malades atteints d’hépatite alcoolique, car cet indice,concu au moyen de variables biologiques, identifie, lorsqu’ilest supérieur ou égal à 32, les formes sévères, associées à unrisque élevé de décès à court terme [26]. L’indice de Mad-drey est calculé en utilisant le taux de bilirubine et le tempsde Quick selon la formule suivante : 4,6 × (temps de Quickdu malade en secondes −12,5) + ([bilirubine en �mol]/17).En l’absence de traitement par corticoïdes ou pentoxifyl-line, 50 % des malades atteints d’hépatite alcoolique sévèreavec un score de Maddrey supérieur ou égal à 32 décèdentdans les deux mois suivant l’hospitalisation.

Il est maintenant admis que les malades atteintsd’hépatite alcoolique grave doivent être traités par lescorticoïdes [26—32]. L’analyse des données individuellesdes trois derniers essais randomisés a démontré que les113 patients traités par corticoïdes avaient une survie àun mois significativement supérieure aux 102 patients ayantrecu un placebo : 84,6 ± 3,4 % vs 65,1 ± 4,8 % [29]. Pendant ladurée du traitement, les patients traités par les corticoïdes

présentaient une amélioration biologique plus importanteque les patients ayant recu le placebo, améliorationqui était observée dès le septième jour du traite-ment (−79,1 ± 116,9 vs −31,7 ± 95,4 �mol/L de bilirubine)[29].

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843

Trois équipes francaises ont évalué l’intérêt pronostiquee la réponse biologique précoce, définie par la diminutionu septième jour de la bilirubine (critère dénommé earlyhange in bilirubin level [ECBL]). Les corticoïdes induisentne réponse biologique précoce dans 76 % des cas. La sur-ie des patients ayant une réponse biologique précoce (ouCBL) était significativement supérieure à celle des patientsans réponse biologique précoce à un et six mois : 97 ± 1 % vs9 ± 7 % et 84 ± 3 % vs 26 ± 6 %. En conséquence, la réponseiologique précoce (ou ECBL) est une variable simple pourrédire la résistance aux corticoïdes [33]. Cependant, ceritère très spécifique, mais peu sensible ne permet pas derédire la mortalité sur l’ensemble des patients traités. Leéveloppement d’un modèle pronostique ayant une sensibi-ité plus importante afin d’identifier les patients résistantsux corticoïdes était nécessaire pour progresser dans la prisen charge des patients atteints d’une forme sévère. Uneollaboration francaise multicentrique a généré un modèlerédictif de la mortalité à six mois, combinant les variablesronostiques indépendantes chez les patients avec hépatitelcoolique sévère [34]. Ce modèle pronostique dénomméodèle de Lille combine cinq variables pronostiques indé-endantes. Afin d’optimiser la modélisation, le score a étéalculé en intégrant la diminution précoce de la bilirubinebilirubine j0—j7) comme une variable quantitative [34].e score du modèle fluctue de 0 à 1. Ce modèle est hau-ement prédictif de la mortalité à six mois (p < 0,000001).’aire sous la courbe est de 0,85 et le taux de patients bienlassés en termes de mortalité est de 82 %. L’aire sous laourbe du modèle de Lille (0,85 ± 0,04) est significativementupérieure à celle des autres modèles incluant les scorese MELD (0,72 ± 0,05, p = 0,01) et de Glasgow (0,67 ± 0,05,= 0,0008). Les patients ayant un score de Lille supérieuru égal à 0,45 et classés comme résistants ont une surviesix mois inférieure aux patients classés répondeurs (scoree Lille < 0,45) : 25 ± 3,8 % vs 85 ± 2,5 %, p < 0,0001 [34]. Parilleurs, au seuil de 0,45, le score de Lille prédit plus deécès à six mois que notre précédent critère « ECBL » etue le score de Glasgow : 76 % vs 62,5 % et 64,5 %, p < 0,05.hez les patients résistants au traitement, le traitementorticoïdes n’est pas plus efficace que le placebo [34]. Enonséquence, la corticothérapie peut être interrompue danses jours suivants l’identification de la résistance (c’est-à-ire après le septième jour).

En résumé, chez les patients ayant une hépatite alcoo-ique sévère, un score de Lille modèle supérieur à 0,45rédit près de 80 % des décès. Ce modèle puissant permet’identifier les patients pour lesquels de nouvelles alter-atives thérapeutiques sont requises [34]. Le modèle estisponible sur un site Internet (www.lillemodel.com) pourermettre au clinicien d’identifier, dès le septième jour deraitement par les corticoïdes, les patients à risque élevé deécès.

La pentoxifylline pourrait constituer une alternative àa corticothérapie [35]. En effet, une étude randomiséen double insu a comparé la pentoxifylline (1200 mg/j)u placebo chez 101 patients atteints d’une forme sévère

’hépatite alcoolique aiguë. À six mois, le taux de survieu groupe « pentoxifylline » était significativement supé-ieur à celui du groupe « placebo » : 75,5 % vs 54 %, p = 0,0435]. Pendant la durée du traitement, en comparaison dulacebo, l’administration de la pentoxifylline n’influencait

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as l’évolution de la bilirubinémie, du temps de Quickt du score de Maddrey. L’effet de la pentoxifylline sem-lait lié principalement à une prévention du syndromeépatorénal. En effet, une insuffisance rénale s‘est déve-oppée chez cinq patients ayant recu la pentoxifylline et0 patients ayant recu le placebo (p = 0,001) et a évolué versn syndrome hépatorénal, respectivement chez quatre et8 patients. Deux informations fondamentales peuvent êtreelevées après l’analyse de l’ensemble des études :

l’effet de la pentoxifylline s’exercerait de manière pro-longée à la différence des corticoïdes ;les mécanismes impliqués dans les effets protecteurs dela pentoxifylline et des corticoïdes semblent complé-mentaires, protection rénale pour la pentoxifylline etamélioration précoce de la fonction hépatique pour lescorticoïdes.

Ces résultats soulignent l’intérêt potentiel de l’asso-iation pentoxifylline et corticoïdes.

a transplantation hépatique : un traitementfficace des cirrhoses sévères

pproximativement 4000, 5000 et 1000 transplantationsépatiques sont réalisées respectivement aux États-Unis,n Europe et en France. La transplantation hépatique este traitement de référence des patients ayant une cirrhoseévère. La survie globale après transplantation atteint 75 %cinq ans et la perte de greffons est rarement observée

36,37]. Cependant, la pénurie de greffons ne permet qu’àne faible proportion de malades atteints de cirrhose sévère’être transplantés et 5 à 15 % des malades décèdent suriste d’attente [38].

En 1983, la conférence du National Institute of HealthNIH) a retenu la cirrhose alcoolique comme une indica-ion de greffe hépatique tout en précisant qu’une faibleinorité de buveurs devraient être inscrits sur liste. À cette

poque, la cirrhose alcoolique représentait 4,6 % des trans-lantations hépatiques. Durant les 20 dernières années, leourcentage de greffes réalisées pour cirrhose alcoolique’a cessé d’augmenter pour atteindre 20 % aux États-Unist 21 % en Europe [39]. Néanmoins, il est estimé queoins de 6 % des patients ayant un risque de décéder’une cirrhose alcoolique recevraient un greffon hépatique40].

La transplantation hépatique n’améliore la survie quees malades atteints de formes sévères de cirrhose alcoo-ique [41,42]. En effet, les transplantés ayant un scoree Child C au moment de la transplantation ont une sur-ie significativement supérieure à celle de sujets contrôlesyant un score de Child C et non-transplantés [41,42].

l’inverse, il n’existe pas d’amélioration de la sur-ie chez les transplantés ayant un score de Child Au B au moment de la transplantation [41,42]. Unetude randomisée francaise a confirmé que les cirrho-

iques alcooliques Child B transplantés d’emblée n’avaientas une meilleure survie que ceux traités médicalement43].

La pénurie d’organes a conduit les cliniciens à évaluere bénéfice de la transplantation hépatique en fonction

pt1lv

P. Mathurin

e l’histoire naturelle. Il est maintenant admis qu’il neaut inscrire sur liste que les malades ayant une insuffi-ance hépatique sévère et n’attribuer les greffons qu’auxalades ayant une cirrhose sévère. Le score de MELD a

té développé pour attribuer les organes en fonction dea gravité de l’atteinte hépatique [44—46]. Une étude de2 996 malades a comparé la mortalité de patients ayant étéransplantés à celle de ceux restés sur la liste d’attente.ur l’ensemble des patients, le risque de mortalité étaitiminué de 79 % chez ceux ayant été transplantés par rap-ort aux non-transplantés [45]. La survie des transplantésyant un score de MELD supérieur à 17 au moment de laransplantation était significativement supérieure à cellees non-transplantés. À l’inverse, il existait une augmen-ation du risque de mortalité chez les transplantés ayantn score de MELD inférieur à 15 (hazard-ratio = 3,64 pour unELD 6—11, hazard-ratio 2,35 pour un MELD 12—14) [45].

l n’existait pas de différence significative de survie entrees transplantés ayant un score de MELD 15—17 et leursontrôles restés sur liste d’attente. Prenant en compte cesésultats, la conférence américaine sur la transplantation aecommandé de n’inscrire sur liste que les malades ayantn score de MELD supérieur ou égal à 15 [47]. Cette règleoncerne tous les cirrhotiques quelle que soit l’étiologie dea cirrhose.

Seuls les patients devenus abstinents sont actuellementonsidérés comme des candidats à une transplantation.a plupart des centres francais et internationaux ontetenu une durée minimale d’abstinence de six mois avant’inscription sur liste de transplantation. Il faut cependantoter que la validité de cette durée de six mois d’abstinenceeste largement discutée [48]. Les principaux motifs jus-ifiant l’utilisation du critère d’abstinence de six moisont :

éviter la transplantation chez certains patients qui amé-liorent leur fonction hépatique après le sevrage ;identifier les patients ayant un risque faible de récidivede l’alcoolisme après transplantation.

Les données sur la valeur décisionnelle de la règle de sixois d’abstinence avant transplantation sont controversées

49,50] et, de ce fait, le United Network for Organ SharingUNOS) [51] et la Conférence francaise [52,53] ne consi-èrent pas ce critère comme incontournable à la sélectiones candidats à une transplantation hépatique.

erspectives

volution de la consommation d’alcool

a consommation d’alcool chute en France de facon certaineepuis 1960 (Tableau 2). Sur l’ensemble de la population,a baisse a été de 25 %. C’est la consommation de vinui a proportionnellement le plus diminué [54]. La baissee la proportion de buveurs réguliers a été observée à

artir des années 1980, tandis que celle de la propor-ion de buveurs occasionnels est survenue dès les années970. Pour autant, la consommation francaise reste encore’une des plus élevées d’Europe et la décroissance obser-ée pendant la période 1970—1985 est fortement ralentie

L’alcool et le foie 845

Tableau 2 Évolution de la consommation d’alcool per capita en France de 1960 to 1999 (extrait de la World drink trends,2000).

Année Consommation par habitant(alcool pur) (L/an)

Consommation de vinpar habitant (L/an)

Consommation de bièrepar habitant (L/an)

1960 17,7 126,1 37,21970 16,2 109,13 41,251980 14,9 91 44,31

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1990 12,61999 10,7

depuis lors. La France occupait le 11e rang mondial etle cinquième rang européen de consommation d’alcool,avec 9,3 litres d’alcool pur par an et par habitant en 2003[54]. Elle se placait au deuxième rang mondial pour laconsommation de vin (48,5 litres de vin par an et par habi-tant).

Depuis plusieurs décennies, la stabilité de la proportionde non-buveurs démontre que les phénomènes de consom-mation de boissons alcoolisées restent des entités complexesvis-à-vis desquelles il convient de se préserver de raisonne-ments simplistes et d’analyses par trop rapides. La Francefait partie des pays qui avaient un des taux les plus élevésde mortalité par cirrhose dans les années 1980. Pourtant,l’étude de l’évolution récente des décès par cirrhose alcoo-lique semble contraster avec celle de la consommationd’alcool, car la diminution de mortalité par cirrhose alcoo-lique ralentit depuis 1990 en comparaison de celle observéeavant 1970. Par exemple, la mortalité par cirrhose est pas-sée de 17,8 entre 1990 et 1992 à 14,5/100 000 habitantsentre 2000 et 2002 chez l’homme et de 9,2 entre 1990et 1992 à 7,4/100 000 habitants entre 2000 et 2002 chez lafemme [55].

Le binge drinking constitue un des enjeux de santépublique de l’ensemble des pays occidentaux, ce d’autantque les jeunes constituent la population la plus à risque [56].Aux États-Unis entre 1993 et 2001, le nombre d’épisodesannuels par personne de binge drinking a augmenté de17 %. En France, une enquête auprès de jeunes âgés de17 ans a révélé que 45,8 % avaient eu un, 17,9 % trois et2,2 % dix épisodes de binge drinking dans le mois précé-dent [57]. La définition du binge drinking a varié entre lesétudes. La définition la plus consensuelle est celle proposéepar le National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism(NIAA) qui retient le diagnostic de binge drinking en casd’absorption sur moins de deux heures de plus de cinqverres chez l’homme et de quatre verres chez la femme[58]. La mortalité par cirrhose a récemment augmenté dansles pays dans lesquels l’alcoolisme chronique et le bingedrinking sont les plus répandus [59,60]. À titre d’exemple,le « Health Survey for England » a rapporté qu’en Angle-terre, 57 % des hommes jeunes étaient des bingers [61].Dans ce même pays, l’incidence de la cirrhose a augmentéde 45 % entre 1992 et 2001, passant de 12 à 17 cas pour100 000 personnes par an [59]. Parallèlement, la mortalité

par cirrhose est passée au Royaume-Uni de 8,3 entre 1987et 1991 à 14,1/100 000 habitants de sexe masculin par anentre 1997 et 2001, ce qui correspond à une augmentationde 70 % [60]. Des tendances similaires ont été observées chezles femmes.

palre

72,7 41,557,2 38,7

e dépistage à large échelle de la fibrose chez lesatients ayant une consommation excessive’alcool : un objectif prioritaire

ne politique de dépistage ne peut être retenue sansépondre aux questions suivantes :

les exigences de santé publique du dépistage sont-ellesremplies ?le groupe de patients devant bénéficier du dépistage est-ildéfini ?dispose t-on d’une méthode fiable de dépistage ?

En effet, le dépistage d’une pathologie est soumis à cer-aines exigences de santé publique et ne peut être proposéux autorités de santé que s’il modifie la prise en chargees sujets dépistés. Dans le cas précis du dépistage deasse de la fibrose hépatique chez les buveurs excessifs,

eul le dépistage de la fibrose au stade de cirrhose pour-ait remplir ce critère en raison du bénéfice potentiel deurvie résultant de la recherche systématique du carcinomeépatocellulaire et de l’hypertension portale. En effet, destudes récentes ont observé que la probabilité de bénéficier’un traitement curatif du carcinome hépatocellulaire étaitignificativement plus élevée chez les patients ayant eu uneurveillance semestrielle par échographie. À la lumière dees études, le dépistage de la cirrhose semble raisonnable.

Le groupe de buveurs excessifs auquel s’adresse le dépis-age de la cirrhose est un point délicat. En effet, les étudesyant évalué l’histoire naturelle au moyen de l’histologieomportaient des biais, car réalisées à partir de cohortee malades hospitalisés avec des critères variés de biopsieépatique. De fait, la probabilité d’effectuer une biop-ie hépatique chez un buveur excessif varie d’un centre à’autre, au sein d’un même hôpital selon que le maladeit été pris en charge par un hépatogastro-entérologue ouar un addictologue, mais aussi à l’intérieur d’un mêmeervice selon le médecin. Cette difficulté à identifier lesuveurs à risque élevé de développer une cirrhose explique,n partie, qu’aucune recommandation pour la réalisation’une biopsie hépatique n’ait été élaborée par les sociétéscientifiques d’hépatologie. Le critère le plus solide serait

robablement l’âge, car la cirrhose, qu’elle soit d’originelcoolique ou d’une autre cause, est rarement observée chezes patients âgés de moins de 40 ans. Le dépistage de la cir-hose chez les buveurs excessifs pourrait donc être proposéntre 40 et 50 ans.

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Les méthodes non invasives pour le diagnostic de labrose développées durant la dernière décennie ouvrentes perspectives nouvelles dans le dépistage de massee la cirrhose. En effet, la ponction biopsie hépatique,xamen de référence pour le diagnostic de fibrose, estnadaptée au dépistage de masse de la cirrhose en raisone son caractère invasif, avec des risques de morbiditét de mortalité évaluées respectivement à 0,3—0,6 % et

0—0,05 % [62]. Par ailleurs, une analyse histologiquealide exige des biopsies de grande taille (15—25 mm deongueur) et une lecture par des anatomopathologistes spé-ialisés afin de pallier la variabilité d’échantillonnage eta variabilité entre observateurs [63,64]. Pour ces raisons,e nombreuses équipes ont testé des méthodes non inva-ives pour le diagnostic de la fibrose hépatique. Parmies examens biologiques, on dispose essentiellement dearqueurs sanguins qui se distinguent en deux catégo-

ies : les marqueurs directs qui concernent des moléculesirectement impliquées dans la structure de la fibroseépatique et les marqueurs indirects qui ne sont pasartie intégrante de la matrice extracellulaire. La combi-aison de ces marqueurs, à l’aide le plus souvent de laéthode de régression logistique, a permis le développe-ent de différents index diagnostiques parmi lesquels le

ibroTest® et le FibroMètre® sont les plus connus [65,66].es valeurs diagnostiques des méthodes sériques ont étéécemment évaluées chez des buveurs excessifs [67]. Lesaleurs diagnostiques de cirrhose du FibroTest®, du Fibro-ètre A® et de l’Hepascore® ne différaient pas (Areander Receiver Operating Curves [Auroc] du FibroTest® etu FibroMètre A® = 0,94 ± 0,02, Hepascore® = 0,92 ± 0,02),ais étaient supérieures à celles de l’APRI, de l’indicee Forns et de FIB4 ; p < 0,01). Sur le plan pronostique,e FibroTest® (Auroc pour la survie = 0,79 ± 0,04), le Fibro-ètre A® (0,80 ± 0,04), Hepascore® (0,78 ± 0,04) avaientne valeur pronostique équivalente à celle de la biopsie0,77 ± 0,04).

Le FibroScan® utilise la technique d’élastographie impul-ionnelle ultrasonore consistant à engendrer par vibrationes ondes élastiques dans le foie. La vitesse de propagationes ondes élastiques est mesurée à l’aide d’ultrasons. LeibroScan® calcule une estimation de l’élasticité du tissu àartir de la mesure de la vitesse de l’onde. Cette estima-ion est exprimée en kilopascal (kPa). Le seuil diagnostiqueyant la valeur diagnostique optimale pour le dépistage dea cirrhose fluctue entre 12,5 et 14,6 kPa dans les étudesyant inclus des porteurs chroniques du virus C [68,69]. Laaleur diagnostique du FibroScan® pour le dépistage de lairrhose a été récemment évaluée chez des buveurs exces-ifs dans deux travaux indépendants [70,71]. Dans les deuxtudes, l’élasticité était corrélée au stade de fibrose et laaleur diagnostique du FibroScan® confirmée par une Aurocroche de 0,9. Les seuils optimaux pour le diagnostic de cir-hose étaient respectivement de 19,5 [71] et de 22,6 kPa70]. Il est important de souligner que ces seuils, bien queroches entre eux, sont très éloignés de ceux proposés poure dépistage de cirrhose chez les porteurs chroniques des

irus B et C. Des études supplémentaires sont nécessairesfin de déterminer la valeur d’élasticité optimale pour leépistage de la cirrhose chez les consommateurs excessifs’alcool. Elles devront analyser l’influence du sevrage sur’évolution des valeurs d’élasticité.

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P. Mathurin

En conclusion, il semble raisonnable d’envisager que larochaine décennie sera celle du dépistage à large échellee la cirrhose en raison des progrès réalisés dans le dévelop-ement des méthodes non invasives pour le diagnostic de lairrhose.

raitement des formes sévères de l’hépatitelcoolique

ne étude francaise multicentrique (CorpentoxHAA) évalue’effet de l’association pentoxifylline et corticoïdes sur laurvie à six mois des malades atteints d’hépatite alcooliqueévère. Le nombre total de patients à inclure sera de 270vec les hypothèses suivantes : survie à six mois de 64 % poure groupe corticoïdes en monothérapie, survie à six mois de8 % pour le groupe traité conjointement par corticoïdes etentoxifylline. Plus de 170 patients ont été randomisés auois de mars 2009, suggérant que cette étude sera terminée

n 2009.Dans l’attente du résultat de l’étude « CorpentoxHAA »,

n ne dispose d’aucune alternative thérapeutique médi-ale chez les patients non répondeurs à la corticothérapie53]. Parmi les possibilités thérapeutiques, la transplanta-ion hépatique pourrait être considérée comme une option53]. L’application du délai de six mois d’abstinence sou-ève un problème éthique maintenant que l’on dispose duodèle de Lille, outil puissant pour la prédiction du décèsès le septième jour [53,72]. Il est évident qu’un nombreestreint de patients résistants pourraient bénéficier d’uneelle stratégie. En effet, au moment de la sélection, lelinicien ne dispose d’aucun critère prédictif du risque deechute de l’alcoolisation après la greffe [73—75]. La pré-ence d’une hépatite alcoolique découverte fortuitementur l’analyse histologique de l’explant n’a pas d’influenceélétère sur l’évolution après transplantation [76]. Parilleurs, la rechute alcoolique ne serait pas significative-ent différente de celle observée chez les transplantés

ans hépatite alcoolique sur l’explant [76]. On ne dispose’aucune donnée sur l’efficacité de la transplantation chezes malades atteints d’une forme sévère d’hépatite alcoo-ique. Cette absence de données s’explique, en partie, para pénurie des greffons face au nombre potentiel impor-ant de patients atteints d’hépatite alcoolique sévère, par leoute de certains greffeurs face au caractère auto-infligéee la maladie alcoolique du foie, par l’association fréquentee comorbidités et surtout par l’absence d’une période’abstinence avant d’inscrire le malade sur liste. Dans leontexte de l’évaluation accélérée de patients résistants auraitement médical, on peut craindre un risque plus élevée récidive d’alcoolisation après la transplantation. Bienue la récidive de l’alcoolisation semble modérément délé-ère pour le patient (du moins à court terme), il en vaout autrement de l’impact de cette reprise sur l’opinionublique et de ses éventuelles conséquences sur le don’organes. Prenant en compte ces contraintes et risques,ne validation préalable de la transplantation hépatique

ans le contexte d’une hépatite alcoolique résistant à laorticothérapie n’est envisageable que sur un groupe deatients hautement sélectionnés sur des critères cliniques,ociologiques et psychiatriques préalablement définis53].

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L’alcool et le foie

Conflits d’intérêts

L’auteur n’a aucun conflit d’intérêts à déclarer pour cetarticle.

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