Le Epilessie - unica.it. Insegnati... · Classificazione ILAE 2001 Esempio di classificazione delle sindromi epilettiche Sindromi specifiche Epilessia mioclonica benigna dell’infanzia

ì

LE EPILESSIE

Le Epilessie

Alessandro Zuddas

Centro Terapie Farmacologiche in Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza Sezione di Neuroscienze e Farmacologia Clinica Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Cagliari

Clinica di Neuropsichiatria infantile Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari

NEUROFISIOLOGIA

ì  Disturbo costituzionale o acquisito dell’eccitabilità neuronale

ì  Ipereccitabilità

ì  ipersincronia

NEUROFISIOLOGIA

ì  IPERECCITABILITA: tendenza di un neurone a generare scariche ripetute in risposta a una stimolazione che, in condizioni normali, dovrebbe indurre un solo potenziale d’azione

ì  IPERSINCRONIA: capacità di un gruppo di neuroni a generare in maniera sincrona una serie di potenziali d’azione.

NEUROFISIOLOGIA

NEUROFISIOLOGIA

IPERSINCRONIA: capacità di un gruppo di neuroni a generare in maniera sincrona una serie di potenziali d’azione.

NEUROFISIOLOGIA

ì  Anomalie biochimiche: ì  Canali ionici voltaggio dipendenti di Na+, K+, Ca++

ì  ATPasi di membrana responsabili del trasporto ionico ì  Neurotrasmissione inibitoria GABA mediata ì  Neurotrasmissione eccitatoria aspartato o

glutammato mediata

EEG

EEG

ì  registrazione su diversi supporti, protratta nel tempo ( 20-30’ ) dell’attività bioelettrica della corteccia cerebrale

ì  I potenziali elettrici, prodotti dall’attività dei neuroni, possono essere captati da elettrodi appoggiati sul capo.

EEG

ì  Attività alfa ì  onde sinusoidali freq. 8-13 Hz

ì  Attività beta ì  freq. 16-18 Hz

ì  Attività teta ì  Freq. 4-7,5 Hz

ì  Attività delta ì  Freq. <3,5 Hz

NEUROFISIOLOGIA

ì  Fenomeno elementare EEG:

ì  Complesso punta onda

ì  Punta: somma di depolarizzazioni parossistiche neuronali (PDS paroxysmal depolarization shift) che generano potenziali d’azione (bursts)

ì  Onda lenta: somma di depolarizzazioni da uscita K+ e entrata Cl- legati all’attivazione dei recettori al GABA. Fenomeno di protezione per limitare la diffusione delle scariche eccitatorie

ì  Alterazioni Tissutali ì  Trauma ì  Attività epilettica prolungata à eccessivo release di glutamato ì  Supersensitività da Denervatione àIperattivà elettrica cronica

ì  Cromosomopatie, mutazioni geniche

ì  Effetti degenerativi del kindling ì  Perdita di funzione neuronale ì  Sprouting assonale

Possibili Cause di Attività Epilettica

MODELLI SPERIMENTALI

ì  Pezzi operatori

ì  Colture cellulari

ì  Modelli animali ì  Modelli di crisi

ì  Elettroshock; ì  Antagonisti GABA

ì  Modelli di epilessie ì  Sostanza epilettogena (pilocarpina, ac kainico); ì  Modelli geneticamente determinati ì  Kindling;

Modelli sperimentali

ì  Kindling: applicazione quotidiana di stimolazioni elettriche di debole intensità nelle strutture limbiche (ippocampo, amigdala) ì  Crisi focali ì  Crisi secondariamente generalizzate

§  Delezione 1p36

§  Delezione distale 4p (4p16; S.Wolf-Hirschhorn)

§  Delezione terminale 6q

§  Trisomia 12p

§  Ring 14 ( mosaico)

§  S. di Angelman (delezione 15p11-13; or.materna)

[GABRB3; UBE3A-->Plic1-->GABA.A(ß3)]

§  Inv-Dup 15 (GABA a5, ß3; SLCl 2A6)

§  Lissoencefalia Classica (17p13.3: LIS 1 [PAFH1B1]; ≠XLIS: Xq22)

§  Ring 20 ( delezione p13 & q13)

§  FRAX, S.Down, S.Klinefelter

Epilessie e anomalie cromosomiche

§  Canali al Cloro (CLCN2 ): e. idiopatiche generalizzate assenze infanzia e giovanile; mioclonica giovanile; con crisi ton.cloniche

§  Canali al Calcio(CACNB4): e. idiopatiche generalizzate

§  Canali al Sodio SCN1B:Epilessia gen.convulsioni febbrile + e. mioclon. severa dell’infanzia, GEFS+ SCN2A:Convulsioni benigne familiari neonatali-infantili, BFNIS.

§  Canali al Potassio KCNQ2/ KCNQ3: Convulsioni neonatali familiari benigne ,BFNC, canali M KCNMA1: Epilessia gen. Con discinesie parossistiche LGI1 (KV1.1 presinaptici): Epilessia temporale laterale autos. sominante, ADLTE

Geni ed epilessie

§  Recettori GABA-A GABRA1: Epilessia mioclonica giovanile (causa rara di) GABRG2: GEFS+ (raramente associata a) §  Recettori Acetilcolina (nicotinico) CHRNA4/ CHRNb2 :Epilessia notturna lobo frontale autos. dominante, ADFLE § Epilessie miocloniche progressive (A.R. o DNA mitocondriale*)

§ M.di Unverricht-Lunborg (EPM 1) § M.di Lafora (EPM 2) § Sialidosi, Lipofuscinosi neuronale § E. con fibre “ragged red” (MERRF) *

§ Malformazioni corticali (40% delle epilessie farmacoresistenti dell’infanzia) § Eterotopia periventricoloare bilaterale (X-FLN1; ARGEF 2) § Agiria/ pachigiria (LIS 1; DCX) § Polimicrogiria frontoparietale A.R. (GPR56) §  S.West (reelina, ARX)

Geni ed epilessie

Engel 2001

ì  1. Crisi generalizzate

ì  2. Crisi Parziali

ì  3. Crisi non classificate

Classificazione internazionale delle crisi epilettiche 1981

ì  1. Epilessie e sindromi parziali

ì  2. Epilessie e sindromi generalizzate

ì  3. Epilessie e sindromi non definite (se focali o generalizzate)

ì  4. Sindromi speciali

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE (New Delhi 1999)

Classificazione ILAE 2001 Esempio di classificazione delle sindromi epilettiche

Sindromi specifiche Epilessia mioclonica benigna dell’infanzia Epilessia con crisi miocloniche astatiche Epilessia della fanciullezza con assenze Epilessia con assenze miocloniche Epilessie idiopatiche generalizzate con

fenotipi variabili Epilessia giovanile con assenze Epilessia giovanile mioclonica Epilessia con solo crisi tonico-cloniche

generalizzate Epilessie generalizzate con crisi febbrili plus Epilessie riflesse Epilessia idiopatica

fotosensibile del lobo occipitale Altre epilessie visive sensibili Epilessia primaria di lettura Epilessia a trasalimento

Epilessie idiopatiche generalizzate

Gruppi di sindromi

Classificazione ILAE 2001 Esempio di classificazione di malattie frequentemente associate a crisi o sindromi epilettiche

Gruppi di Malattie Malattie specifiche Sequenza lissencefalica isolata Sindrome di Miller-Dieker Lissencefalia legata alla X Eterotopia subcorticale a banda Eterotopia nodulare periventricolare Eterotopia focale Emimegalencefalia Sindrome perisilviana bilaterale Polimicrogiria unilaterale Schizoencefalie Displasia corticale focale o multifocale Microdisgenesia

Sindrome di Aicardi Sindrome di PEHO Sindrome acrocallosale Altre

Malformazioni dovute a sviluppi corticali anomali

Altre malformazioni cerebrali

ì  1. Crisi generalizzate ì  Assenze

ì  Assenze tipiche ì  Assenze atipiche

ì  Crisi miocloniche ì  Crisi cloniche ì  Crisi toniche ì  Crisi tonico-cloniche ì  Crisi atoniche


ì  Crisi di breve durata

ì  Manifestazione principale: alterazione (attenuazione – sospensione) della coscienza

Assenza

Assenza tipica

Assenza tipica ( semplice)

Assenze

Con clonie faciali Con automatismi oro-faciali

Con automatismi

Assenze

Con componente tonica

Con componente atonica

Con automatismi complessi

Assenze

Assenza Giovanile

Assenza con automatismi che persiste in età adulta

Crisi generalizzata tonico clonica al risveglio

ì  2. Crisi parziali (focali) ì  2.1 Parziali semplici ì  2.2 Parziali complesse ì  2.3 Parziali second. generalizzate

ì  3. Crisi non classificabili


ì  2. Crisi parziali (focali) ì  2.1 Parziali semplici

ì  Con segni motori ì  Con segni somato-sensitivi o sensoriali ì  Con segni vegetativi ì  Con segni psichici

ì  2.2 Parziali complesse ì  Esordio parziale semplice seguito da alterazione della coscienza e\o

automatismi ì  Con alterazione della coscienza fino dall’inizio della crisi,

accompagnato o meno da automatismi


ì  1. Epilessie e sindromi parziali


ì  3. Epilessie e sindromi non definite (se focali o generalizzate)

ì  4. Sindromi speciali

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE (New Delhi 1999)

CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE delle EPILESSIE e delle SINDROMI EPILETTICHE

ì  1. Epilessie e sindromi parziali ì  1.1 Idiopatiche (con esordio legato all'età)

ì  Epilessia benigna dell'infanzia con punte centro-temporali ì  Epilessia dell'infanzia con parossismi occipitali ì  Epilessia primaria da lettura

ì  1.2. Sintomatiche ì  Epil. lobo occipitale ì  Epil. lobo parietale ì  Epil. lobo occipitale ì  Epil. parziale continua dell’infanzia ì  Sindromi caratterizzate da crisi con modalità specifiche di scatenamento

ì  1.3 Criptogenetiche ì  Differiscono dalle forme sintomatiche per la mancanza di una evidenza

eziologica



ì  2.1 Idiopatiche(con esordio legato all'età) ì  Convulsioni neonatali benigne (convulsioni del V giorno) ì  Convulsioni neonatali benigne familiari ì  Epilessia mioclonica benigna del lattante ì  Epilessia con assenze dell'infanzia ì  Epilessia con assenze dell'adolescenza ì  Epilessia mioclonica giovanile ì  Epilessia con crisi di grande male al risveglio ì  Altre epilessie generalizzate idiopatiche ì  Epilessie caratterizzate da crisi con modalità specifiche di scatenamento



ì  2.1 Idiopatiche(con esordio legato all'età)

ì  2.2 Criptogenetiche o sintomatiche ì  Sindrome di West ì  Sindrome di Lennox-Gastaut ì  Epilessia con crisi mioclono-astatiche ì  Epilessia con assenze miocloniche

ì  2.3 Sintomatiche

ì  2.3.1 A eziologia non specifiche ì  Encefalopatia mioclonica precoce ì  Encefalopatia epilettica infantile precoce con suppression-burst ì  Altre epilessie generalizzate sintomatiche

ì  2.3.2 Sindromi specifiche

ì  Sindrome di West

ì  4-7 mesi 1/5000 nati

ì  Sindrome di Lennox-Gastaut ì  2-8 anni 10% ep. del bambino

Sindromi criptogenetiche e/o sintomatiche generalizzate più frequenti in età evolutiva

ì  Clinica: ì  Spasmi in flessione ì  Ritardo neuropsicomotorio,

(disturbo pervasivo dello sviluppo)

ì  EEG: ì  Ipsaritmia

ì  Terapia: ì  ACTH o cortisonici ì  VPA, GVG, BDZ

Sindrome di West

ì  Clinica: ì  Assenze, ì  crisi toniche e atoniche, ì  crisi miocloniche, ì  crisi tonico-cloniche generalizzate, crisi parziali ì  Crisi frequenti, Ritardo mentale, d. personalità, ì  Sintomatica o idiopatica,

ì  EEG: ì  PO a 1- 2,5 Hz generalizzate

ì  Terapia: ì  VPA, LTG, CBZ, FBM, BDZ

Sindrome di Lennox-Gastaut


Assenza Atipica Assenza Atipica


Crisi Tonica Crisi Atonica


Crisi Mioclonica Crisi Tonica in sonno

ì  3. Epilessie e sindromi non definite se focali o generalizzate ì  3.1 Epilessia con crisi sia parziali che generalizzate ì  3.2 Epilessie con crisi generalizzate in cui non è possibile escludere

un’origine focale

ì  4. Sindromi speciali ì  4.1 Crisi legate a una particolare situazione ì  4.2 Crisi isolate o stato di male

epilettico isolato


ì  3. Epilessie e sindromi non definite se focali o generalizzate ì  3.1 Epilessia con crisi sia parziali che generalizzate

ì  Crisi neonatali ì  Epilessia mioclonica grave dell’infanzia ì  Epilessia con punte-onda continue durante il sonno lento ì  Afasia epilettica acquisita

ì  3.2 Epilessie con crisi generalizzate in cui non è possibile escludere un’origine focale (grande male in sonno)

ì  4. Sindromi speciali ì  4.1 Crisi legate a una particolare situazione

ì  Convulsioni febbrili ì  Crisi che si verificano solo in condizioni scatenanti note (tossiche, metaboliche)

ì  4.2 Crisi isolate o stato di male epilettico isolato


Classificazione degli stati di male (SDM) basata sulla classificazione delle crisi epilettiche

ì  1. SDM generalizzati ì  Stato di assenza (stato di Piccolo Male) ì  SDM mioclonico ì  SDM clonico ì  SDM tonico ì  SDM generalizzato tonico-clonico ì  SDM atonico

ì  2. SDM parziali ì  2.1 Parziale semplice (SDMPS)

ì  SDMPS somatomotorio ì  SDMPS somatosensitivo, sensoriale ì  SDMPS vegetativo ì  SDMPS con sintomatologia psichica

ì  2.2 SDM parziale complesso ì  2.3 SDM parziale second.generalizzato

ì  3. SDM non classificato

ì  Epilessia benigna a parossismi rolandici ì  3 -13 anni 11,5 - 25% ep. in età scolare

ì  “Piccolo male” assenza ì  4 -10 anni 10% di tutte le forme di ep.

ì  Epilessia mioclonica giovanile ì  6 - 25 anni (picco tra 12 e 17)

Sindromi idiopatiche più frequenti in età evolutiva

Epilessia benigna a parossismi rolandici

Clinica: ì  Crisi parziali oro-brachio-facciali ì  Familarita’, esordio prima dei 13 anni ì  Normalità neuropsichica

ì  EEG: focolaio medio-temporale (uni- o bilaterali)

ì  Terapia: VPA, CBZ o nessuna (uno o due crisi)

ì  Prognosi: le crisi tendono a scomparire

“Piccolo male” assenza

ì  Clinica: Assenze: brevi (<10 sec.) compromiss.coscienza,

No aura, inizio e fine netti

Normalità neuropsichica

ì  EEG: PO a 3 Hz generalizzate

ì  Terapia: VPA, ESM, LTG

Buona prognosi

Epilessia parziale complessa

ì  Clinica: ì  Compromissione coscienza, lunga durata (>1min.) ì  Aura, crisi stereotipate ì  Variabili:

ì  automatismi ì  Sintomi affettivi e/o psichici ì  Sintomi somatosensoriali ì  Compromissione psotcritica ì  Lesioni strutturali SNC, EEG interciatle alterato

ì  Terapia: CBZ, Phe, VPA, PRM, Barbiturici

Schema diagnostico diviso in cinque parti, o Assi, organizzato in modo da facilitare un approccio medico logico alla formulazione delle procedure diagnostiche e delle strategie terapeutiche per ogni singolo paziente

http://www.ilae-epilepsy.org http://www.ilae.org/Visitors/Centre/ctf/documents/NewConcepts-

Classification_2011_000.pdf

Asse 1: Fenomenologia ictale, con Glossario della Terminologia Ictale Descrittiva, descrive gli eventi ictali con qualsiasi grado di approfondimento necessario.

Asse 2: Tipo di crisi, con Elenco delle Crisi Epilettiche. Tende a specificare: localizzazione nell’ambito dell’encefalo e stimoli di scatenamento delle crisi riflesse.

Asse 3: Sindrome, con Elenco delle Sindromi Epilettiche, con la consapevolezza che non sempre è possibile una diagnosi sindromica.

Asse 4: Eziologia, con Classificazione delle Malattie Frequentemente Associate a Crisi Epilettiche o a Sindromi Epilettiche : quando possibile, difetti genetici o substrati patologici specifici per epilessie focali sintomatiche.

Asse 5: Deficit causati dalla condizione epilettica, parametro diagnostico aggiuntivo opzionale, derivato da classificazione specifica WHO ICIDH-2.

Classificazione ILAE 2001 Assi

Classificazione ILAE 2001 Definizioni dei termini chiave

Tipo di crisi epilettica: Evento ictale che si ritiene rappresenti un meccanismo patofisiologico e un substrato anatomico unici. Si tratta di un’entità diagnostica con implicazioni eziologiche, terapeutiche e prognostiche (nuovo concetto).

Sindrome epilettica: Un complesso di segni e sintomi che definiscono una condizione unica di epilessia. È qualcosa di molto più ampio del semplice tipo di crisi: pertanto, le crisi del lobo frontale da sole non costituiscono una sindrome (concetto modificato).

Malattia epilettica: Una condizione patologica con un’eziologia singola specifica, ben definita. L’epilessia mioclonica progressiva è dunque una sindrome, ma Unverricht-Lundborg è una malattia (nuovo concetto).

Encefalopatia epilettica: Una condizione in cui le stesse anomalie epilettiformi si ritiene contribuiscano all’alterazione progressiva delle funzioni cerebrali (nuovo concetto).


Sindrome benigna di epilessia: Sindrome caratterizzata da crisi epilettiche facili da trattare o che non richiedono trattamenti e che spariscono senza ricadute (chiarimento del concetto). Sindrome riflessa di epilessia: Sindrome in cui tutte le crisi epilettiche sono precipitate da stimolazioni sensoriali. Crisi riflesse in sindromi focali e generalizzate di epilessia sono anche associate a crisi spontanee sono elencate come tipi di crisi. Crisi riflesse isolate possono non richiedono necessariamente una diagnosi di epilessia. Crisi precipitate da altre circostanze speciali, quali febbre e o assunzione di alcool, non sono crisi riflesse (significato modificato).

Crisi e sindromi focali: Sostituisce i termini crisi parziali e sindromi relative alla localizzazione (termini modificati).

Crisi epilettiche parziali semplici e complesse: Sono termini di cui si sconsiglia l’uso e che non saranno sostituiti. La diminuzione ictale di coscienza sarà descritta se necessario per crisi individuali, ma non servirà a classificare tipi specifici di crisi (nuovo concetto).


Sindrome idiopatica di epilessia: Sindrome che è “solo epilettica”, senza lesioni cerebrali strutturali sottostanti o altri segni o sintomi neurologici. Si ritiene sia genetica e di solito è in rapporto all’età (termine invariato).

Sindrome sintomatica di epilessia: Sindrome in cui le crisi epilettiche sono il risultato di una o più lesioni strutturali individuabili del cervello (termine invariato).

Sindrome probabilmente sintomatica di epilessia: Sinonimo di criptogenetica a cui lo si preferisce, usato per definire sindromi che si ritiene siano sintomatiche ma per le quali non è stata individuata l’eziologia (nuovo termine).

Classificazione ILAE 2001 Tipi di crisi epilettiche e stimoli di precipitazione per attacchi riflessi

Crisi autolimitanti: Crisi generalizzate Crisi focali

Crisi continue:

Stato di male generalizzato Stato di male focale

Stimoli di precipitazione per crisi riflesse : musica, pensiero, lettura, cibo, azione, stimolivisivi,somatosensoriali, propriocettivi, etc.

ì  Crisi parziali ì  Semplici: variabile, spikes in aree coinvolte, puo’ essere normale ì  Complesse: variabile, spikes lobi frontale/temporale, puo’ essere normale

ì  Crisi generalizzate ì  Assenze: punta -onda gneralizzate, spesso attivate da sonno,

iperpentilazione o stim. luminosa

ì  Tonico-cloniche: Variabile, spesso normale ì  Miocloniche: In genere abnorme. Punta-onda generalizzate ì  Toniche/atoniche: In genere abnorme. Punte, punta-onda

generalizzate

Diagnosi delle Epilessie EEG inter-ictale nelle epilessie in Eta’ evolutiva

Epilessia eta’ evolutiva: Valutazione diagnostica (oltre all’EEG)

Parziali semplici MRI Lesioni strutturali

Parziali Complesse MRI Lesioni strutturali

Generalizz. Tonico-Cloniche

MRI Lesioni strutturali. Spesso secondariamente generalizzate

Assenze “tipiche”

Nessuno

Spasmi infantili

Cute MRI

Sclerosi tuberosa Malform., alt. migrazione

Aminoacidi, Ac. Organici. NH3 Lattato/piruvato

Screening metabolico Ciclo urea Alt. mitocondriali

Piridossina Visita oculistica

Dipendenza vit. B6 Corioretinite Congenita S. Aicardi

Farmaci antiepilettici: Meccanismi d’azione

Efficacia dei farmaci antiepilettici Farmaco Assenze Tonico-clonic.

generalizzate Miocloniche Parziali

semplici Parziali complesse

Valproato + + + + +

CBZ 0 + 0 + + Ethosuccim. Gabapentin +

0 0 +

0 0

0 +

0 +

Phenobarb.Primidone 0

0 + +

+ +

+ +

+ +

Fenitoina 0 + 0 + + Lamotrigina Topiramato 0

0 + +

+ + +

+ + +

Aspetti discriminanti: Convulsioni in presenza di febbre Aspetti frequenti

Assenza di precedenti convulsioni afebbrili Assenza di infezioni del sistema nervoso centrale

Aspetti Variabili

Età: 3 Mesi-5 anni Focali o generalizzate Forme multiple in singolo episodio In genere brevi (possono essere prolungate) Storia Familiare di convulsioni febbrili

Convulsioni febbrili

Presentazione tipica: Tonico-clonica (90%: <15 min) F.Tonica: durata: < 30 sec

(Grido), perdita di coscienza e rigidita’ Apnea e Incontinenza

F. Clonica: contrazioni ritmiche di estremità e faccia Breve periodo post-ictale: Letargia o sonno Possibili altre forme: semplice irrigidimento, jerking,

forme focali o generalizzate


Occorre sempre considerare: Infezioni batterica o virale Meningite (batterica, virale o granulomatosa Encefalite Deidratazione ipernatriemica Empiema subdurale o epiduale Arterite carotidea complicante una faringite Embolo settico Intossicazione da piombo Sindrome Uremico-emolitica Tromboflebite corticale


Possibilita di ricorrenza: Dipende dall’eta’

Eta’ Ricorrenza 1 aa 50% 2 aa 33% 3 aa 25% 4 aa 20%


Fattori di rischio sviluppo neurologico anormale familiarita’ per epilessia prima convulsione febbrile: complessa focale durata >15 min.

Rischio di epilessia:

Nessun fattore di rischio ( 60%) 2%

1 Fattore di rischio ( 34%) 3%

2 o piu’ fattori di rischio (6%) 13%

Convulsioni febbrili: Possibile evoluzione in epilessia?

In genere giungono all’osservazione a crisi conclusa: identificare eventuale patologia sottostante (storia di sviluppo, familarità per epilessia, eventuali altri episodi stato di coscineze, meningismo, tensione dell fontanelle, circ.

cranica, tono e forza muscolare, simmetria, eventuale controllo dopo qualche ora)

2. Se in corso: Diazepan 0.2-0.3 mg/kg (e.v.) max 1mg/min

Diazepan 0.5 mg/kg (intrarettale) 3. Sempre: Educazione dei familiari:

1. Antipiresi fisica e chimica 2. Diazepan intrarettale

Convulsioni febbrili: Terapia 1

La prognosi e’ buona nella gran parte dei casi: 1.  Più precoce l’esordio, più frequente la ricorrenza. 2.  Assenza di rischio di compromissione cognitiva 3.  Il numero di convulsioni febbrili non è correlato

con l’evoluzione in epilessia. 4. La profilassi con fenobarbital NON previene nuove convulsioni 6. Un lieve aumento della possibilità di evoluzione in epilessia si osserva in presenza di fattori di rischio:

a) Anomalo sviluppo neurologico precedente b) Familarità per epilessia c) Prima convulsione focale, multipla, durata>15 min.


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