LE POINT SUR LES INTERACTIONS

ENTREINFECTION VIH PALUDISME

Olivier Bouchaud (Marie Gousseff)

CHU Avicenne, Bobigny et IMEA

Les différentes interactions

Impact du VIH sur le paludisme Impact du paludisme sur le VIH Impact VIH et paludisme sur la grossesse Impact pharmacologique des

antipaludiques et anti-rétroviraux • Efficacité croisée• Interactions pharmacocinétiques

Epidémiologie

Prévalence : 40 millions• PVD : 95%

Incidence : 4,3 millions/an

Mortalité : 3 millions • Afrique sub-Sahara : 60%• Enfants <15 ans : 380 000

(UNAIDS 2006)

Incidence : 350-500 millions/an

• Afrique sub-saharienne : 90%

Mortalité : 1 à 2,5 millions/an • Afrique sub-Sahara : 80% • Enfants <5ans : 75%

(WORLD MALARIA REPORT 2005)

VIH/SIDA PALUDISME

paludisme

Réponse immunitaire complexe humorale et cellulaire (Ly T4)

2 faciès de transmission• Stable endémique

Prémunition – Fragile et difficile à acquérir– Portage asymptomatique – Clairance parasitaire

• Instable épidémiquePas de prémunition Morbi-mortalité

1. Impact du VIH sur le paludisme

Premières études : avant 2000

• La plupart : absence de lien significatif, discordances

• Nombreux biais

études avant 2000

Référence

Période

d'étude

Lieu

Type

Population

Taille de

l'échantillon

Prévalence

parasitémie

VIH + VIH - VIH + VIH -

Nguyen-Dinh 87

1986

Zaïre/RDC

(urbain)

Transversale

< 13 ans

consultants à l'hôpital

40

1006

37.5%

52.2%

Simooya 88

1987

Zambie

(urbain)

Transversale

>11 ans

sympt. évocateurs paludisme

28

142

29%

42%

Muller 90

87-89

Ouganda

(urbain)

Revue de cas

< 8ans

testés pour le VIH

202

216

17.3%

18.5%

Muller 90

87-89

Ouganda

(urbain)

Revue de cas

13ans

testés pour le VH

737

372

19.3%

15.6%

Colebunders 90

86-87

Zaïre/RDC

(urbain)

Cohortes

Transfusés de tout âge

438

702

14.8%

10.5%

Allen 91

86-87

Rwanda

(urbain)

Transversale

Femmes 18-35 ans,

cs prénatale ou pédiatrique

955

2371

9.1%

9.3%

Greenberg 91

87-88

Zaïre/RDC

(urbain)

Cohortes

Enfants 5-21 mois

838

4134

4.7%

3.3%

Impact du VIH sur le paludisme

Etudes après 2000

• Moins de biais ?? mais persistance du problème de la définition de « cas »

(surclassification en palu des fièvres dont l’incidence liée à l’ID)

• Tendance à un lien significatif• Etudes pivots :

zone endémique (faciès stable Ouganda)– Whitworth, Lancet 2000

– French, AIDS 2001

zone épidémique (faciès instable Afrique du Sud )– Grimwade Ped Infect Dis J 2003, Grimwade AIDS 2004, Cohen

CID 2005,

études pivots (?)

Référence WHITWORTH FRENCH Période 1990-1998 oct 95-juin 98 Lieu Ouganda (rural, endémique) Ouganda (rural +urb, hyper endémique) Type Prospectif (VIH+ vs VIH-) Prospectif (selon taux de CD4) Population 15-81 ans; 250h/234f; 25 séroconv 19-67 ans; 70%f; 835 VIH1 suivis

VIH- VIH+ CD4 (VIH+) VIH- CD4 (VIH+) 237 pat. 247 pat. >500 200-500 <200 n = ? >500 200-500 <200

Visites routines (asymptomatique) Nb total visites

4097

3123 (-30%)

1134

680

288

368

477

557

568

Parasitémie + (%) 6,3 11,8 10,8 13,4 13,5 9,5 10,5 10,4 8,8 OR 1 1.81 1 1.37 1.48

p <0.0001 0.089 ns ns ns ns Accès Clin. (%) 0,7 2 0,08 2,4 4,2

OR 1 2.56 1 3.23 6.12 p 0.0003 0.0002

Cut off parasit. 1,25 plasm X10.9L Tous frottis + Visites intermédiaires (évènement fébrile) Nb visites (%PY) 155 235 203 281 525 n/a 76 215 465 Nb visites RR 1 1.54 1 1,44 2,63

p <0.001 <0.001 Accès Clin. (%PY) 2,8 8,6 5,8 9,5 20,6 2,24 5,33 8,97

OR 1 3,11 1 1,96 3,86 p <0.001 <0.001 <0,001

Cut off parasit. 50 plasm /200GB (2plasmX10.9L) 2,8 X 10.9/L (75ème percent. des sains)

WHITWORTH 2000 : Ouganda VIH+ vs VIH-

FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+

Patients asymptomatiques

Patients symptomatiques

Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres

Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique),

VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur le paludisme :

effet sur la réponse au traitement Efficacité des traitements antipaludiques

• Diminuée femmes enceintes VIH + vs VIH- (prévention)

Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998 SP (Kenya, VIH+ < 200 T4 vs VIH-) Shah JID 2006 mortalité plus élevée (< 5ans VIH + vs -, palu grave, Ouganda)

Malamba Malar J 2007

• Non influencée

efficacité et clairance (Malawi, SP) Laufer AJTMH 2007

voire meilleure (CQ+SP) Byakika Afr Health Sci 2007

• Réinfections plus fréquentes après TTT efficace Malamba Malar J 2007 (enfants <5 ans, palu graves) ; Kamya JID 2006

Impact du VIH sur le paludisme :

effet sur la réponse au traitement

Résistance• Moins bonnes réponses en faciès stable sur souches

de Pf résistantes (?)Hewitt AIDS 2006, Shah

JID 2006

• Impact de la surconsommation en antipaludiques chez VIH+ (plus d ’épisodes fébriles) ??

• Impact du CMX sur la résistance au Fansidar® ??

Impact du VIH sur le paludisme :

effet des TTT VIH sur le paludisme

CMX quotidien fréquence des épisodes fébriles (Ouganda)

Mermin Lancet 2006

• réduction de l’incidence du palu de 97% (+ bed-nets) (Enfants, Ouganda) Kamya AIDS 2007

HAART fréquence des accès palustres

Mermin Lancet 2006

• Impact négatif des IP ?? récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) par

diminution de la clairance des GR infectés Nathoo Lancet 2003

Impact du VIH sur le paludisme

synthèse Une des premières causes de morbi-mortalité du

sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003

Parasitémie Plus fréquente faciès instable/ épidémique

Plus élevée faciès stable/ endémique

Inversement corrélée au taux de CD4

Accès cliniques Plus sévères faciès instable/

épidémique

jeunes enfants et adultes

Plus fréquents faciès stable/ endémique

Réponse au traitement ??

2. Impact du paludisme sur le VIH

Pourquoi se poser la question ?

• Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) Goletti, J Immunol 1996

• Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) et la réplication virale dépend des cytokines inflammatoires

• Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du paludisme sur le VIH :a. effet sur la charge virale

Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de

P. falciparum

Élévation de la charge virale

Médiation TNF α +++, +/- IL 6

Xiao, J Infect Dis 1998

Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale

Etudes cliniques : charge virale augmentée

jusqu'à 7 fois de façon stable mais transitoire réversible sous antipaludique en lien avec les taux de TNFα, IL6

• Mais impact clinique et sur la transmission inconnu

Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005

HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique)

Patients avec paludisme vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact du paludisme sur le VIH :

b. effet sur le diagnostic du VIH

Risque de faux positifs des sérologies VIH

Watt CID 2000

3. impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez la mère• Parasitémie

Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon

Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999

• Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères

Van Eijk, AIDS 2003

impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez la mère• Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la

parité si co-infection VIH

Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002

• Le traitement présomptif intermittent moins efficace?

nombre de prises ? : 3 voire mensuelle ?

Gill, JID 2007 ; Hamer, JID 2007

quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine?Verhoeff, Trop Med Int Health 1999

impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez la mère anémie gravidique

Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001

• Charge virale : dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum sur placenta (liée à la parasitémie

placentaire)

Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004

impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez l'enfant• RCIU• Petits poids de naissance, prématurités• Mortalité post néonatale

Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003; ter Kuile, AJTMH 2004

transmission verticale du VIH : données discordantes Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ?Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ?

Ayisi, Emerg Infect Dis 2004 ; Meshnick JID 2006

risque transmission VIH transfusionnel c/° l’enfant Greenberg, JAMA 1988

Efficacité croisée antipaludiquesantirétroviraux

• Effet antirétroviral des antipaludiques (chloroquine…)Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001; Savarino, AIDS 2001

• Effet antipaludique des antirétroviraux antiprotéases

– saquinavir et lopinavir boostés

» inhibition de croissance parasitaire (55 et 70%*)Parikh AAC 2005; Andrews AAC 2006 (modèle murin);Redmond AIDS 2007*

– Synergie ritonavir et saquinavir avec CQ et MQ

Skinner-Adams AAC 2007

Implications cliniques ??

conclusion Impact réciproque…bien long à démontrer

• en faciès instable surtout ?• population à risque surtout ?

enfants, grossesse, non immuns, CD4 <200/mm3

• manifestations parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées aux

CD4 charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse :

mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ???

8500 VIH et 980 000 palu en plussur une population de 200 000 h en 25 ans (modélisation, Kenya)

Abu Raddad LJ Science 2006

Conclusion (2)

« …malaria infection and disease are less strongly associated with HIV-related immuno-suppression than are others OIs »

Laufer JID 2006 ; Karp CID 2007

Bibliographie : 3 revues récentes

Slutsker L, Marston BJ. HIV and malaria : interactions and implications. Curr Opin Infect Dis 2007;20:3-10

Laufer MK, Plowe CV. The interaction between HIV and Malaria in Africa.Curr Infect Dis Rep 2007;9:47-54

Karp CL, Auwaerter PG. Coinfection with HIV and Tropical Infectious Diseases. I. Protozoal Pathogens. Clin Infect Dis 2007;45:1208-13