TUGAS ANALISIS FARMASI PROTOKOL STUDI BIOEKIVALENSI TABLET ATORFAT 20 mg YANG DIPRODUKSI OLEH FASTATIN PHARMACEUTICAL DIBANDINGKAN TERHADAP TABLET LIPITOR 20 mg YANG DIPRODUKSI OLEH PFIZER SEJAK BULAN NOVEMBER 2011 FEBRUARI 2012

DISUSUN OLEH Kelompok 2:Ahmad Senjaya (1106049561) Annisa Nooryani (1106046686) Christy Cecilia S. N. (1106046761) Dewi (1106046793) Dewi Nur Anggraeni (1106124630) Hana Riskafuri (1106046925) Hanifah Ramadhani (1106046931) I Kadek Arya Mulyadi (1106046976) Isna Inawati Asih (1106047013) Khairunnisya (1106047045) Kun Fitriana Mahmudah (1106047064) Lianne Cynthia C. L. (1106047070) Maya Masitha (1106047165) Mutiara Djayanis Tia (1106124675) Nyssa Adriana (1106047272) Rima Gita Putri (1106047322) Rina Mariyam (1106047335)

Program Apoteker Departemen Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Indonesia Depok 2011

25

25

PROTOKOL

STUDI BIOEKIVALENSI TABLET ATORFAT 20 mg YANG DIPRODUKSI OLEH FASTATIN PHARMACEUTICAL DIBANDINGKAN TERHADAP TABLET LIPITOR 20 mg YANG DIPRODUKSI OLEH PFIZER SEJAK BULAN NOVEMBER 2011 FEBRUARI 2012

DIAJUKAN OLEH : LABORATORIUM BA-BE DEPARTEMEN FARMASI FMIPA UNIVERSITAS INDONESIA KAMPUS BARU UI DEPOK, JAWA BARAT, INDONESIA

DISPONSORI OLEH: FASTATIN PHARMACEUTICAL JL. RAYA BOGOR KM 24 JAKARTA, INDONESIA Telp : 021-9908080 Fax : 021-9908081

Depok, November 2011

25

Judul : Studi Bioekivalensi tablet ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer sejak bulan November 2011 Februari 2012. Nomor protokol: 311/2011 Sponsor Nama Alamat No. Telp Fax : FASTATIN PHARMACEUTICAL : JL. RAYA BOGOR KM 24 JAKARTA INDONESIA : (021) 9908080 : (021) 9908081

Lama pelaksanaan 22 November 2011 22 Februari 2012 Tempat penelitian Nama Alamat No. Telp Fax : Laboratorium BA-BE Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia : Kampus Baru UI Depok, Jawa Barat- Indonesia : (021) 7873910 : (021) 7873911

25

Personil Peneliti Utama : Dr. I Kadek Arya Mulyadi, M.Pharm., Apt. Anggota Peneliti:1. Rina Mariyam, S.Farm. 2. Hana Riskafuri, S.Farm. 3. Hanifah Ramadhani, S.Farm. 4. Isna Inawati Asih, S.Farm. 5. Khairunnisya, S.Farm.

Analis :1. Dewi, S.Farm. 2. Lianne Cyntthia C.L., S.Farm. 3. Nyssa Adriana, S.Farm. 4. Dewi Nur Anggraeni, S.Farm.

5. Mutiara Djayanis Tia, S.Farm. Teknisi:1. Christy Cecilia, S.Farm. 2. Rima Gita Putri, S.Farm. 3. Maya Masitha, S. Farm.

4. Kun Fitriana Mahmudah, S.Farm. Dokter penanggungjawab: dr. Ahmad Senjaya

25

LEMBAR PENGESAHAN Sponsor

(Dr. Annisa Nooryani, M.Pharm.) Technical Operators Coordinator Fastatin Pharmaceutical JL. RAYA BOGOR KM 24 JAKARTA INDONESIA Tanggal : 20 November 2011

Peneliti Utama

(Dr. I Kadek Arya Mulyadi, M.Pharm, Apt) Tanggal : 20 November 2011

Wakil Anggota peneliti

(Rina Mariyam, S.Farm.) Tanggal : 20 Nevember 2011

(Hana Riskafuri, S.Farm.) Tanggal : 20 November 2011

Dokter penanggung jawab

(dr. Ahmad Senjaya)

25

Tanggal : 20 November 2011

25

A.

PENDAHULUAN Atorvastatin adalah obat dari golongan statin, yang digunakan untuk menurunkan

kadar kolesterol di dalam darah. Atorvastatin juga digunakan untuk menstabilkan plak dan mencegah terjadinya penyakit stroke dengan mekanisme kerjanya anti-inflamasi dan mekanisme lainnya. Atorvastatin bekerja dengan menghambat HMG-CoA reduktase yaitu suatu enzim yang dapat ditemukan pada jaringan hati dan memegang peranan penting dalam mensintesis kolesterol pada tubuh.

Rumus Struktur Atorvastatin Farmakokinetika Atorvastatin diabsorpsi dicepat dengan pemberian secara oral, waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi maksimum dalam cairan plasma adalah sekitar 1-2 jam. Bioavailabilitas absolut diperkirakan sebesar 14%, ketersediaan sistemik untuk menimbulkan aktivitas enzim HMG-CoA reduktase adalah sebesar 30%. Atorvastatin di usus mengalami klirens yang sangat tinggi serta dimetabolisme dalam system metabolism lintas pertama, kedua hal ini yang menyebabkan ketersediaan sistemiknya rendah. Pemberian atorvastatin bersama dengan makanan akan menyebabkan atorvastatin tersebut tereduksi sebesar 25% di dalam konsentrasi maksimum (C max=tingkat absorpsi) dan 9% di dalam AUC, meskipun begitu, makanan tidak mempengaruhi khasiat atorvastatin dalam menurunkan kadar LDL di dalam darah. Dilaporkan bahwa pemberian atorvastatin di malam hari dapat

25

menurunkan konsentrasi maksimum (C max) dan AUC dari atorvastatin sebesar 30 %. Tetapi waktu pemberian tersebut tidak mempengaruhi kemampuan atorvastatin untuk menurunkan kadar LDL di dalam darah. Atorvastatin memiliki kemampuan yang tinggi untuk mengikat protein yaitu sebesar lebih dari 98%. Mekanisme utama dari atorvastatin adalah hidroksilasi sitokrom P450 3A4 menjadi bentuk aktif metabolit orto dan parahidroksilasi. Metabolit orto dan parahidroksilasi bertanggungjawab terhadap penurunan aktivitas sistemik enzim HMGCoA reduktase sebesar 70%. Metabolit orto-hidroksi dimetabolisme lebih jauh melalui peristiwa glukuronidasi. Sebagai substrat dari isoenzim CYP3A4, metabolit ortohidroksi rentan terhadap inhibitor CYP3A4 dalam meningkatkan atau menurunkan konsentrasi plasma. Interaksi ini diuji secara invitro bersama-sama dengan eritromisin yang diketahui sebagai inhibitor isoenzim CYP3A4, dengan hasil peningkatan konsentrasi atorvastatin dalam cairan plasma. Atorvastatin juga merupakan inhibitor dari sitokrom 3A4. Jalur eliminasi utama dari atorvastatin adalah melalui ekskresi empedu hepatik, dengan kadar atorvastatin kurang dari 2% ditemukan pada urin. Waktu paruh dari atorvastatin adalah sekitar 14 jam. Yang perlu diperhatikan adalah aktivitas enzim HMG-CoA reduktase sebagai inhibitor memperlihatkan waktu paruh sekitar 20-30 jam, sebagai metabolit aktif. Indikasi Atorvastatin digunakan terutama untuk terapi hiperlipidemia dan mencegah penyakit kardiovaskular. Penggunaan atorvastatin direkomendasikan hanya setelah pasien menjalani terapi non-farmakologi seperti diet, olahraga dan penurunan berat badan tetapi tetap tidak dapat menurunkan kadar kolesterol. Kontraindikasi Kontraindikasi atorvastatin adalah untuk keadaan : a. b. Penyakit hati : kolestasis, dan hepatitis Ibu hamil

25

c.

Ibu menyusui

Atorvastatin dapat menyebabkan miolisis dan rhabdomiolisis. Jika pasien terdiagnosis kedua penyakit tersebut, maka terapi dengan atorvastatin harus segera dihentikan. Efek Samping Beberapa efek samping dari penggunaan atorvastatin adalah insomnia, konstipasi, diare, infeksi saluran urin, arthritis, bronchitis, renitis dan reaksi alergi. Atorvastatin dilaporkan bertanggungjawab terhadap hilangnya memori dari pasien, meskipun begitu, persentase dari efek samping ini sangatlah kecil. Mekanisme Kerja Atorvastatin adalah inhibitor kompetitif dari enzim HMG-CoA reduktase. Enzim HMG-CoA reduktase mengkatalisis reaksi reduksi dari 3-hidroksi-3metilglutaril-koenzim A menjadi mevalonat, yang berperan dalam sintesis kolesterol. Penghambatan dari enzim HMG-CoA reduktase ini akan menurunkan sintesis kolesterol dan meningkatkan reseptor LDL pada hepatosit. Peristiwa ini akan meningkatkan penyerapan LDL dan menurunkan kadar kolesterol dalam darah. Seperti golongan statin lainnya atorvastatin juga menurunkan kadar trigliserid dalam darah dan meningkatkan kadar HDL. B. TUJUAN Menentukan bioekivalensi dari tablet ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer. C. 1. METODE PENELITIAN Desain Penelitian Penelitian ini didesain dengan dosis tunggal, dua perlakuan, dan two-way randomized crossover dengan periode washout selama 7 hari, yaitu pemberian dua produk obat (ATORFAT dan LIPITOR ) pada setiap subjek dalam dua periode,

25

sehingga setiap subjek menjadi kontrolnya sendiri. Hal ini ditujukan untuk menghilangkan variasi biologik antar subjek karena setiap subjek serta memperkecil jumlah subjek. Jumlah subjek adalah 26 orang volunteer (2 orang volunteer cadangan). Kedua periode tersebut dipisahkan dengan periode washout, yaitu selama 7 hari berdasarkan waktu eliminasi obat yang akan diberikan (> 5 x t 1/2 eliminasi obat), dalam hal ini t1/2 dari atorvastatin adalah 14 jam, sehingga produk washout selama 7 hari dirasakan cukup. 2. Subjek Kriteria inklusi:a. b.

Pria berumur 18-45 tahun berbadan sehat. Berat badan normal (47 75 kg) sesuai dengan Indeks Massa Tubuh Body Mass Index 19 28 kg/m2. Fungsi ginjal dan hepar normal berdasarkan pengukuran laboratorium

(Body Mass Index).c.

d.

klinik. Kriteria ekslusi: a. b. c. d. Berpartisipasi dalam uji obat ataupun donor darah tiga bulan sebelum Alergi atau hipersensitivitas terhadap Atorvastatin. Mempunyai riwayat penyakit ginjal dan hati. Menggunakan alkohol (lebih dari 2 unit per hari), kafein (lebih dari 5 uji BE.

cangkir teh atau kopi per hari), merokok (lebih dari 10 batang per hari), atau narkoba. e. f.g.

Positif hepatitis B, HIV, atau infeksi sifilis. Menyumbangkan darahnya dalam waktu 72 hari sebelum penelitian. Memiliki nilai uji klinis yang abnormal: EKG, X-Ray dada, serum

kreatinin, blood urea nitrogen (BUN), AST, ALT, serum alkalin fosfatase, serum bilirubin, glukosa plasma, kolsterol serum.

25

h. i.

Glukosa atau protein positif dalam urin. Sedang menjalani terapi pengobatan (vitamin, suplemen mineral, obat

bebas). Jumlah subjek: Berdasarkan ketentuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan, perhitungan jumlah subjek CV Intrasubjek (%)* 15,0 17,5 20,0 22,5 25,0 27,5 30,0 Jumlah Subjek 12 16 20 24 28 34 40

berdasarkan kepada koefisien variasi intrasubjek. Berdasarkan penelitian sebelumnya, koefisien variasi intrasubjek adalah sebesar 22,5%, sehingga apabila mengacu kepada tabel di bawah ini, diperoleh jumlah subjek sebanyak 24 orang subjek. Ruang lingkup mengenai penelitian ini akan dijelaskan kepada semua sukarelawan dan masing-masing sukarelawan menandatangani informed consent sebelum penelitian dilakukan. Penelitian akan dilakukan sesuai dengan Good Clinical Practice (GCP). Protokol akan diajukan ke Komisi Etik RSCM FK- UI, Jakarta, Indonesia untuk mendapatkan ethical clereance.

3. 1)

Standarisasi Kondisi Penelitian a.Puasa

Lama Puasa Sebelum subjek diberikan obat dalam rangka pengambilan sempel darah. Maka terlebih dahulu dipuasakan selama 12 jam sebelum obat diberikan dan 4

25

jam setelah obat diberikan. Puasa ini bertujuan agar konsentrasi obat dalam plasma tidak terganggu oleh adanya makanan dalam saluran sistemik bersama dengan obat. 2) Standarisasi makanan yang diberikan sebelum puasa Makanan standar yang diberikan sebanyak 200 g terdiri dari nasi, tahu, tempe, dengan minuman (air putih) sebanyak 200 ml. Sedangkan selama 12 jam berpuasa, masih diperbolehkan untuk minum air putih maksimal 500 ml, kecuali 1 jam sebelum dan sesudah pemberian obat. Air yang diminum selama berpuasa tidak boleh terlalu banyak dikarenakan dapat mempengaruhi kecepatan pengosongan lambung. 3) Interaksi obat dengan makanan dan obat lain Subjek juga diberikan penjelasan mengenai makanan dan obat yang tidak boleh dikonsumsi 24 jam sebelum datang ke lokasi pengambilan sampel dan juga selama periode pengambilan darah. b.Aktivitas subjek selama berpuasa dan pengambilan sampel Subjek selama kondisi pengambilan sampel tidak boleh melakukan aktifitas berat yang dapat mempengaruhi waktu transit dalam saluran cerna dan aliran darah ke usus. Pasien hanya diperbolehkan untuk duduk normal dan berdiri tanpa melakukan aktivitas berat. Duduk normal, dalam hal ini ialah dalam ruangan khusus yang diperuntukkan bagi subjek selama menunggu waktu pemberian obat dan selama periode pengambilan sampel. Selama duduk, subjek dapat melakukan kegiatan membaca, menonton, dan mengobrol.

c.Karantina subjek Subjek akan mengalami masa karantina selama pengambilan sampel dilakukan. Terdapat masa karantina umum dan masa karantina khusus. Masa karantina umum adalah waktu antara masa karantina khusus pertama dan masa karantina khusus kedua. Pada masa karantina umum, subjek dapat melakukan

25

kegiatannya sehari-hari tetapi dibatasi dengan larangan-larangan yang telah ditetapkan dan disepakati sebelumnya. Larangan tersebut adalah larangan terhadap konsumsi obat-obatan, teh, kopi, makanan bersantan selama masa penelitian berlangsung. Selain itu, subjek dilarang melakukan kegiatan berat (seperti: lari, angkat beban, olahraga berlebihan, dll) atau kegiatan yang dapat menimbulkan kecelakaan. Masa karantina khusus adalah masa di mana subjek ditempatkan di suatu tempat karantina selama dua hari. Selama masa karantina khusus, subjek menerima asupan makanan yang telah diatur jumlah kalorinya. Masa karantina khusus pertama dilakukan selama dua hari (waktu pengambilan darah pertama) dan masa karantina khusus kedua dilakukan satu minggu setelah masa karantina khusus pertama (waktu pengambilan darah kedua). 4. Penyiapan Sampel Obat Sediaan tablet yang diuji adalah ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dengan nomor batch 99G068 dan tanggal daluarsa pada 8 Agustus 2014. Sedangkan sediaan tablet pembanding adalah tablet LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer dengan nomor batch 199212 dan tanggal daluarsa pada 9 November 2014. Setelah dipuasakan selama satu malam (12 jam), masing-masing subjek diberikan 4 x 20 mg ATORFAT (4 tablet) atau 4 x 20 mg LIPITOR (4 tablet) sesuai dengan jadwal pada periode 1. Setelah periode washout selama 7 hari, subjek diberikan kembali 4 x 20 mg ATORFAT (4 tablet) atau 4 x 20 mg LIPITOR (4 tablet) sesuai dengan jadwal pada periode 2. Personel investigator memberikan obat untuk masingmasing periode. Obat diberikan dengan 240 ml air dan tidak boleh dikunyah. Tabel Jadwal Uji Subjek 12 subjek 12 subjek 5. Periode 1 ATORFAT LIPITOR Periode 2 LIPITOR ATORFAT

Pengambilan Sampel Darah

25

Sampel darah diambil pada 15 titik yaitu pada saat :a.

Sebelum obat diberikan (t0) 30 menit setelah pemberian obat 1 jam 30 menit setelah pemberian obat 2 jam setelah pemberian obat

b. 15 menit setelah pemberian obat c.

d. 1 jam setelah pemberian obat e.

f.

g. 3 jam setelah pemberian obat h. 4 jam setelah pemberian obat i. j. k. l.

6 jam setelah pemberian obat 9 jam setelah pemberian obat 12 jam setelah pemberian obat 24 jam setelah pemberian obat

m. 36 jam setelah pemberian obat n. 72 jam setelah pemberian obat

6.

Analisis Obat a. Lokasi Laboratorium BA-BE, Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia. b. Bioanalisis Plasma dianalisis untuk Atorvastatin. c. Bahan dan Reagen Kimia Serbuk Atorvastatin dan Pitavastatin diperoleh dari Institut Nasional (Beijing, Cina). Fase gerak diperoleh dari Tedia (Fairfield, USA). Larutan amonium asetat, asam metanoat dan etil asetat berstandar analitis. Nitrogen cair diperoleh dari Pusat supplier universitas Nanjing (Provinsi Jiangsu, Cina). dan berstandar analitis. Blangko plasma diperoleh dari Palang Merah Indonesia.d. Alat

25

LC-MS 2010A dari Shimadzu (Kyoto, Jepang), terdiri dari autosampler SILHTC, 2 pompa LC-10AVP, dan electrospray ionization (ESI). Kolom analitik Hypersil ODS2 C18 (150 4,6 mm diameter dalam, 5 m ) diperoleh dari Dalian Elite Company (Provinsi LiaoNing, Cina).e. Kondisi Kromatografi

Pemisahan kromatografi menggunakan kolom analitik hypersil ODS2 C18 (150 mm 4,6 mm diameter dalam, 5 m) diperoleh dari Dalian Elite Company (Provinsi LiaoNing, Cina). Fase gerak yaitu Larutan amonium asetat, metanol, asam metanoat (30:70:0,1) dengan laju alir 1 mL/menit diperoleh dari Tedia (Fairfield, USA) dengan suhu kolom 40C.f. Kondisi Spektrofotometri Massa

Spektrofotometri masa dilengkapi dengan quantum triple spektrofometer masa quadrapole, dilengkapi dengan electro-spray ionization (ESI) dan kecepatan alir gas pengering (N2) 1,5 L / menit. Selain itu, gas nitrogen ini digunakan untuk membantu nebulisasi. Spektrofometer masa dikalibrasi menggunakan larutan sodium iodine atau cesium iodine dalam rentang 20-1000 tergantung spesifikasi instrument. Suhu heat block adalah 2000C dan suhu Curved Desolvation Line (CDL) suhu dipertahankan pada 2500C. Atorvastatin terdeteksi pada [M + M]+ m/z 559.25 dimana pitavastatin pada [M + M]+ m/z 422.15.g. Persiapan Larutan Stok dan Larutan Uji

Standar atorvastatin dilarutkan dalam metanol hingga didapat larutan stok atorvastatin (100 g/ml). Kemudian diencerkan dengan fase geraknya yaitu Ammonium asetat 5 mM-metanol-asam metanoat (30:70:0,1 v/v) untuk memperoleh larutan dengan konsentrasi 2,5; 5; 10; 20; 50; 100; 200 ng/mL. Internal standar pitavastatin dilarutkan dalam metanol hingga diperoleh larutan stok pitavastatin dengan 100 g/ml. Kemudian diencerkan dengan fase geraknya

25

hingga diperoleh larutan dengan konsentrasi 10 ng/ml. Semua larutan stok dan larutan kerja disimpan pada suhu 4C.h. Persiapan Sampel

1000 L sampel plasma dimasukkan ke dalam tube dan ditambahkan 50 L baku dalam pitavastatin 0,2 g/ml, vorteks lalu tambahkan etil asetat 3 ml. Campuran tersebut dikocok dengan menggunakan vortex selama 30 detik. Setelah itu disentrifugasi dengan 4000 rpm selama 3 menit. Lapisan organik bagian atas diambil, dipindahkan ke dalam tabung uji yang bersih dan diuapkan di bawah aliran gas nitrogen pada sebuah dry bath pada suhu 37C. Residu kering direkonstitusi dengan 150 L fase gerak, vortex kemudian disentrifuhasi kembali dengan 10.000 rpm selama 10 menit. lalu ambil aliquotnya 40 l untuk disuntikkan ke dalam sistem LC-ESI/MS. Validasi Metode Analisis Atorvastatin dalam Plasma In Vitro secara LCESI/MS : Pada validasi metode analisis, parameter yang diuji adalah linearitas, kurva kalibrasi, LOQ, LLOQ, akurasi, presisi, uji perolehan kembali, dan stabilitas. a. Pengukuran LLOQ LLOQ didefinisikan sebagai konsentrasi terendah pada di mana presisi dan akurasi kurang dari atau sama dengan 20%, dievaluasi dengan menggunakan sampel yang telah disiapkan dalam 6 replikat, dengan cara spiking. Konsentrasi atorvastatin adalah 0,25; 0,5; 1; 2,5; 5; 10; 20 ng/mL. Dilakukan ekstraksi dan sebanyak 40 L hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih. Dari data pengukuran kemudian dihitung nilai LOQ. LLOQ diperoleh dengan mengencerkan konsentrasi LOQ hingga setengahnya, kemudian diukur dengan menyuntikkannya ke alat dengan kondisi terpilih sebanyak 5 kali. Hitung nilai koefisien variasinya (KV) dan %diff. Didapat LLOQ = 0,125 ng/mL.

25

b.

Selektivitas Dibuat dengan menggunakan 6 blanko plasma manusia yang berbeda,

kemudian diekstraksi seperti cara penyiapan sampel. Sebanyak 40 L hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih. Kemudian dihitung nilai simpangan baku relatif atau koefisien variasi (KV) dan dihitung perbedaan nilai terukur dengan nilai yang sebenarnya (%diff) dari masing-masing konsentrasi. c. Kurva kalibrasi dan linearitas

Untuk mengevaluasi linearitas, disiapkan kurva kalibrasi plasma dan dilakukan uji secara duplikasi pada 5 hari terpisah. Persiapan kalibrasi standar dan sampel kontrol kualitas (QC): Kurva kalibrasi disiapkan dengan metode spiking 100 l dari larutan kerja ke dalam 900 l blangko plasma manusia, ditambahkan 50 L baku dalam 0,2 g/ml lalu lakukan ekstraksi seperti pada tahap penyiapan sampel. Konsentrasi Atorvastatin untuk pembuatan kurva kalibrasi adalah 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2,5; 5; 10; 20 ng/mL. Sampel QC yang digunakan dalam validasi dan selama penelitian farmakokinetik (PK) dipersiapkan dengan cara yang sama seperti standar kalibrasi. Konsentrasi atorvastatin plasma sampel QC adalah 0,375; 8; 16 ng/mL. Sampel plasma yang dimasukan (standar dan sampel QC) diekstraksi pada setiap bets analisis bersamaan dengan sampel yang tidak diketahui. Sebanyak 40 L hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih. Kemudian dibuat kurva persamaan garis regresi linear (y=a+bx), dimana x adalah konsentrasi atorvastatin dan y adalah perbandingan luas puncak atorvastatin dengan baku dalam. Hitung koefisien korelasi dari persamaan garis regresi linear untuk melihat linearitas. Didapat koefisien korelasi (r) = 0,9996

25

d.

Uji Akurasi dan Presisi Akurasi dan presisi juga dinilai dari penentuan sampel QC menggunakan 6

replikasi sampel plasma atorvastatin pada 3 konsentrasi berbeda (0,375; 8; dan 16 ng/mL) dalam 5 hari terpisah. Dilakukan ekstraksi dan sebanyak 40 L hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih. Kemudian dihitung nilai simpangan baku relatif atau koefisien variasi (KV) dan dihitung perbedaan nilai terukur dengan nilai yang sebenarnya (%diff) dari masing-masing konsentrasi. Syarat akurasi adalah nilai %diff dari tiap sampel tidak boleh lebih dari 20% dan nilai KV 20%. Intraday akurasi % diff 4,9 % dan interday akurasi % diff 7,4 % e. Uji Perolehan Kembali Uji perolehan kembali yang absolut dievaluasi dengan mengukur respons dari standar plasma yang di-spike yang diekspresikan sebagai persentase dari standar murni dalam eluen. Untuk penentuan uji perolehan kembali, blanko plasma manusia ditambahkan baku dalam dan standar sesuai konsentrasi (0,375; 8 dan 16 ng/mL) dan diproses menurut prosedur penerapan sampel yang telah disampaikan di atas. Perolehan kembali ekstraksi ditentukan dengan membandingkan konsentrasi hasil ekstraksi yang terukur dengan konsentrasi yang sebenarnya dari 6 replikat sampel QC. Rentang perolehan kembali 80-120%. f. Uji Stabilitas Perlakuan sampel untuk uji stabilitas sama seperti di atas. Pengujian stabilitas dilakukan dalam beberapa proses, yaitu: Stock solution Stock solution dari obat dan baku dalam dilakukan evaluasi selama 6 jam pada suhu kamar dan lakukan evaluasi pada hari ke-7, 14, 21, dan 28 yang

25

simpan pada suhu 4 C. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-masing kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan. Freeze/thaw Larutan stock dan sampel dilakukan tiga kali siklus beku-cair pada 3 replikat sampel, kemudian diekstraksi dan sebanyak 40 L hasil larutan diinjeksikan pada sistem LC-ESI/MS dengan fase gerak dan kecepatan alir terpilih. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-masing kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan. Short term Larutan stock dan sampel didiamkan pada suhu kamar, kemudian diukur pada jam ke- 0, 6, 12, 18, 24. Dilakukan pada 3 replikat sampel. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-masing kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan. Long term Larutan Stock dan sampel didiamkan pada suhu kamar, kemudian diukur pada hari ke- 0, 7, 14, 21, 28. Dilakukan pada 3 replikat sampel. Hasilnya dengan mengamati bentuk masing-masing kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan.

Post preparative

Uji stabilitas yang dilakukan dalam waktu 24 jam pada HPLC yang menggunakan auto-sampler. Hasilnya dengan mengamati bentuk masingmasing kromatogramnya serta membandingkan dengan sampel QC yang baru disiapkan. D. PERHITUNGAN PARAMETER FARMAKOKINETIK DAN

BIOAVAILABILITAS DALAM PLASMA

25

Bioavailabilitas menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah obat aktif terapeutik yang dapat mencapai sirkulasi umum. Penilaian bioavailabilitas suatu obat dari data plasma meliputi parameter tmax, Cmax dan AUC. AUC merupakan area di bawah kurva kadar obat dalam plasma terhadap waktu dari t = 0 hingga akhir kadar diukur. AUC dapat diperkirakan dengan rumus trapesium, yang diteliti jika ada data yang cukup. Area antara tiap waktu dapat dihitung sebagai berikut :

dimana Cn dan Cn-1 adalah konsentrasi AUC bergantung pada jumlah total obat yang tersedia (FD0) dibagi tetapan laju eliminasi (K) dan volume distribusi (Vd). F adalah fraksi dosis terabsorbsi. Setelah pemberian IV, F = 1 karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi sistemik dengan segera. Oleh karena itu, obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian IV. Setelah pemberian obat secara oral, F dapat berbeda mulai dari harga F = 0 (tidak ada absorbsi obat) sampai F = 1 (absorbsi obat sempurna).

Availabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistematik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. Availabilitas relatif dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut :

25

Di mana produk obat B sebagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk memberi persen availabilitas relatif. Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti dalam persamaan berikut :

E. ANALISIS STATISTIK1.

Penilaian bioavailabilitas suatu obat dari data plasma meliputi parameter

AUC072, AUC0-, Cmax, tmax, kel dan t1/2. Parameter primernya yaitu AUC072 dan Cmax sementara parameter sekundernya adalah AUC0, tmax, kel dan t1/2.2. 3.

Cara menghitung AUC0t, AUC0, t1/2 Data yang bergantung pada kadar, yaitu AUC072, AUC0-, dan Cmax

harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dahulu sebelum dilakukan analisis statistik karena kinetika obat mengikuti kinetika orde pertama, sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai-nilai ln AUC kedua produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk desain two-way crossover yang memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut:a.

Produk obat yang dibandingkan (test dan reference) Periode pemberian obat (I dan II) Subjek Urutan (TR dan RT)

b. c. d.

Demikian juga nilai-nilai ln Cmax kedua produk dibandingkan dengan cara yang sama. Tabel ANOVA

25

ANOVA: Data dalam ln Sumber variasi Degrees of freedom (df) INTER SUBJEK Urutan (sequence) Residual (subjek) INTRA SUBJEK Produk obat Periode (2 - 1) = 1 (2 - 1) = 1 n2 SSprod SSperiod SSresid MSprod MSperiod MSresid MSprod/MSresid MSperiod/MSresid n1 (2 - 1) = 1 n2 SSseq SSresid (suby) MSseq MSresid (suby) MSseq/MSresid (suby) MSresid (suby)/ MSseq Sum of Squares (SS) Mean of Square (MS) = SS/df F

Residual Total 2n 1 SSTotal CV intra subjek = MSresid x 100% Hasil berikut juga harus diperhatikan: Perbedaan (difference) = rata-rata ln T rata-rata ln R Rasio rata-rata geometrik T/R = anti ln difference x 100% (90% CI) diff = difference t0, t0 (n-2) x SE diff (90% CI) rasio = anti ln (90% CI) diff x 100% Untuk tmax, biasanya hanya dilakukan statistik deskriptif. Jika perlu dibandingkan, digunakan statistik non parameter pada data asli (tidak ditransformasikan) dengan = 5%.4.

Untuk ketiga parameter tersebut di atas, selain dihitung 90% confidence

intervals (90% CI) untuk perbandingan kedua produk, juga dihitung statistik ringkasan seperti nilai rata-rata aristmetrik dan geometrik, untuk AUC dan Cmax atau median (untuk tmax), serta nilai minimum dan maksimum.

25

5.

Untuk parameter-parameter lainnya seperti Cmin, fluktuasi, dan t1/2,

berlaku pertimbangan-pertimbangan yang sama untuk menggunakan data-data yang ditransformasi logaritmik (ln) atau yang tidak ditransformasi. 6. Kriteria bioekuivalen: Produk uji (test = T) dan produk pembanding (reference = R) dikatakan bioekuivalen bila: a. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R = 1,00 dengan 90% CI = 80-125%b. Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)T/(Cmax)R = 1,00 dengan 90% CI =

80-125%. Oleh karena Cmax lebih bervariasi dibandingkan AUC, maka interval lebih lebar mungkin cocok.\c. Perbandingan tmax akan dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan

secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat, atau tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat. 90% CI dari perbedaan tmax harus terletak dalam interval yang relevan secara klinik.

25

DAFTAR REFERENSI Ahmed, T., et al. (2009). Bioavailability and Interaction Potential of Atorvastatin and Losartan on Co-administration in Healthy Human Subjects. Journal of Bioequivalence & Bioavailability. Vol.1 BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. (2001). Pedoman Cara Uji Klinik yan Baik (CUKB) di Indonesia. Jakarta: BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. (2004). Pedoman Uji Bioekuivalen. Jakarta: BPOM Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. Ganiswarna, S.G. (ed.). (1995). Farmakologi dan Terapi edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia. Mal, L., Dong, J., Chen, X.J., & Wang, G.J. (2007). Development and Validation of Atorvastatin by LC-ESI-MS and Application in Bioequivalence Research in Healthy Chinise Volunteers. Chromatographia, 65 (11/12), 737-741. Pramudianto, E., Evaria (Ed). (2010). MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Jakarta: PT. Bhuana Ilmu Populer.

25

INFORMED CONSENT (UJI BIOEKIVALENSI TABLET ATORFAT 20 mg)

Dalam rangka menguji mutu sediaan tablet ATORFAT 20 mg, yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical, Jawa Barat, Indonesia, tim peneliti laboratorium BA-BE Departemen Farmasi, FMIPA, Universitas Indonesia akan melakukan penelitian uji bioekuivalensi terhadap sediaan tablet LIPITOR 20 mg. Beberapa efek samping dari penggunaan atorvastatin adalah gangguan saluran pencernaan, sakit kepala, nyeri otot, lemah, sulit tidur, kram otot, gatal-gatal pada kulit dan penyakit kuning. Penilaian mutu produk uji akan dilakukan dengan cara membandingkan kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk uji tablet ATORFAT 20 mg dengan kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk pembanding tablet LIPITOR 20 mg yang memiliki bentuk sediaan dan komposisi zat aktif yang sama. Tablet LIPITOR 20 mg ini diproduksi oleh Pfizer, Jawa Barat, Indonesia. Pada penelitian ini digunakan 26 subjek, yaitu 18 pria, 6 wanita dan 2 orang cadangan berusia antara 18-45 tahun dengan berat badan normal antara 47 kg sampai 75 kg, indeks massa tubuh 18-25 dan sehat Semua subjek telah memberikan persetujuan tertulis mengenai informasi mereka sebelum berpartisipasi dalam penelitian. Protokol klinis ini telah disetujui oleh (1975) dan Venice (1983) revisi. Para sukarelawan harus bebas dari penyakit ginjal, hati, hepatitis B, HIV, dan infeksi sifilis, dan hematologi signifikan, sebagaimana dinilai oleh pemeriksaan fisik dan psikiatrik, EKG, dan tes laboratorium sebagai berikut: serum kreatinin, blood urea nitrogen (BUN), AST, ALT, serum alkalin fosfatase, serum bilirubin, glukosa plasma, kolsterol serum. Metode penelitian yang digunakan yaitu metode terbuka, dengan pemberian dosis tunggal, dengan cara two way crossover, yaitu rancangan acak dimana dilakukan Komite Etika Indonesia dan dilakukan sesuai dengan ketentuan-ketentuan Deklarasi Helsinki (1965) dan Tokyo

25

selama tujuh hari interval pencucian antara dosis yang diberikan. Selama periode masing-masing yang telah ditentukan sebelumnya, para relawan harus diberikan perawatan khusus atau perlakuan khusus yang telah ditetapkan sebelumnya pada pukul 22.00 dimana sebelumnya para relawan telah mendapat makan malam. Semua relawan harus tetap berpuasa sampai empat jam setelah pemberian dosis obat pada keesokan harinya pada pukul 10.00 sesuai dosis obat yaitu 20 mg dosis tunggal baik sediaan ATORFAT oleh Fastatin Pharmaeutical (Batch No 99G068, tanggal daluwarsa: 8 Agustus 2014) sebagai sediaan uji dan LIPITOR (Batch No 199212 tanggal kadaluwarsa: 9 November 2014) sebagai sediaan referensi (oleh Pfizer, Indonesia) diberikan bersama dengan 240 ml air minum. Setelah empat jam pemberian obat, para relawan diperbolehkan makan setelah berpuasa, kemudian makan siang dan makan malam diatur setelah lima dan dua belas jam setelah pemberian dosis masing-masing obat. Selama periode "in-house" (karantina), para relawan tidak diperbolehkan mengkonsumsi makanan diluar yang telah dipersiapkan khusus untuk dikonsumsi. Minuman yang mengandung xantine yang biasanya terkandung dalam minuman termasuk teh, kopi, cola harus dihindari. Selain itu, merokok juga tidak diperbolehkan selama masa "in-house". Setiap obat-obatan yang diberikan, termasuk di atas counter obat, harus dicatat dibuku. Selama 30 jam pada masing-masing pemberian obat dilakukan pengambilan sampel darah 16 kali, sebanyak dua sendok teh tiap kali pengambilan, tekanan arteri sistolik dan diastolik (diukur non-invasif dengan sphygmomanometer) dan detak jantung harus dicatat dibuku. Pada peneitian ini, keikutsertaan para relawan sangat membantu dalam rangka terwujudnya keberhasilan dari penelitian ini, oleh karena itu sebagai bentuk ucapan terima kasih, para relawan berhak untuk menerima sejumlah kompensasi yang wajar terhadap penyediaan waktu yang telah diberikan dan atas ketidaknyamanan yang telah dialami selama proses penelitian ini berlangsung. Kompensasi tersebut akan diberikan berupa sejumlah uang tunai sebesar Rp 800.000,- untuk tiap relawan. Semua data yang dihasilkan pada penelitian ini akan diperlakukan secara rahasia sehingga tidak memungkinkan orang lain untuk menghubungkannya dengan para relawan.

25

Para relawan berhak untuk menanyakan hal-hal yang belum jelas sehubungan dengan penelitian ini. Bila sewaktu-waktu para relawan merasakan adanya efek samping dari proses penelitian ini diharapkan segera melaporkan hal tersebut kepada: Laboratorium BA-BE, Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia Alamat No. Telpon No. Fax : Kampus Baru UI depok, Jawa Barat, Indonesia : (021) 7873910 : (021) 7873911

Para relawan dapat pula menghubungi peneliti utama dan dokter penanggung jawab pada penelitian ini:1. dr. Ahmad Senjaya

No. telp : 081283609332. Dr. I Kadek Arya Mulyadi, M.Pharm., Apt

No. telp : 08567839927

25

SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN UJI KLINIK Yang bertanda tangan di bawah ini Nama Umur Alamat Pekerjaan No KTP/Tanda pengenal lainnya : : : : : :

Setelah mendapat keterangan sepenuhnya dan menyadari tujuan, manfaat, dan risiko penelitian yang berjudul: Studi Bioekivalensi tablet ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer Dengan sukarela menyetujui diikutsertakan dan bersedia berperan serta dalam penelitian tersebut diatas, dengan catatan, bila suatu waktu saya merasa dirugikan dalam bentuk apapun saya akan mengundurkan diri dan membatalkan persetujuan ini. Depok, November 2011 Mengetahui, Penanggung jawab, Yang menyatakan,

(dr. Ahmad Senjaya) Saksi-saksi: 1. 2. ( ( ) )

(................................)

25

RANCANGAN BIAYA PENELITIAN Studi Bioekivalensi Tablet ATORFAT 20 mg yang Diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical Dibandingkan terhadap Tablet LIPITOR 20 mg yang Diproduksi oleh Pfizer Sejak Bulan November 2011 Februari 2012 Komponen Biaya :1. Biaya analisa

Rp.150.000.000,Rp. 8.400.000,Rp. 30.000.000,Rp. 3.000.000,Rp. 7.200.000,Rp. 12.000.000,Rp. 5.000.000,Rp. 6.000.000,Rp. 6.000.000,Rp. 9.000.000,Rp. 3.000.000,Rp. 4.800.000,Rp. 25.140.000,+

2. Logistik, meliputi :a. Konsumsi (24@Rp.50.000,-/hari) x 7

b. Sarana (fasilitas)c. Transportasi

3. Biaya kompensasi volunteer, meliputi :a. Pemeriksaan awal (24@Rp.300.000,-) b. Jasa volunteer (24@Rp.500.000,-)

4. Biaya peneliti, meliputi :a. Peneliti utama b. Wakil peneliti (2@Rp 3.000.000,-) c. Anggota peneliti (3@Rp.2.000.000,-) d. Tenaga lain (9@1.000.000,-) e. Dokter f. Perawat (4@Rp.1.200.000,-) 5. Biaya tidak terduga (10% dari total biaya)

Total Biaya Penelitian Sebesar

Rp.269.540.000,-

25

LAMPIRAN I PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR : HK.00.05.1.3682 TENTANG TATA LAKSANA UJI BIOEKIVALENSI Kepada Yth : Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan RI Jln. Percetakan Negara 23 JAKARTA FORMULIR UB-1 I. INFORMASI UMUM 1. Uji Bioekivalensi : Studi bioekivalensi tablet ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer. 2. Nomer Protokol dan Tanggal (Sesuai tanggal persetujuan akhir protokol) : Nomor Protokol : No. 311/2011 Tanggal Protokol : November 2011 3. Tujuan Uji Bioekivalensi : Tujuan studi ini adalah menentukan bioekivalensi tablet ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet4. 5. 6.

7.

LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer. Desain Studi : Metode 2-period cross over (desain dua arah menyilang) Jumlah Subjek: 24 orang sukarelawan pria Jumlah Pengambilan Darah pada Subjek : 15 kali untuk setiap orang Protokol Uji Bioekivalensi dilengkapi Persetujuan Setelah Penjelasan (informed consent)

Ya Tidak 8. Tanggal mulai dan berakhir tiap Fase Uji Klinik Fase I : .

25

Fase II : . II. INFORMASI LABORATORIUM Nama dan Alamat Laboraturium Tempat Uji Bioekivalensi Laboratorium BA-BE, Depertemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia. Alamat No. Fax Peneliti :1. Rina Mariyam, S.Farm. 2. Hana Riskafuri, S.Farm. 3. Hanifah Ramadhani, S.Farm. 4. Isna Inawati Asih, S.Farm. 5. Khairunnisya, S.Farm.

: Kampus Baru UI depok, Jawa Barat, Indonesia : (021) 7873911

No. Telpon : (021) 7873910

Fasilitas klinik (Nama dan Alamat) : Laboraturium Klinik (Nama dan Alamat): Laboraturium Analitik (Nama dan Alamat) : Institusi yang Melakukan Analisa Farmakokinetik/Statistik (Nama dan Alamat) : PT. Fastatin Pharmaceutical Jalan Raya Bogor Km. 24 Jakarta Indonesia

25

III. INFORMASI MENGENAI OBAT UJI Merupakan Obat : Impor1. Nama Generik 2. Nama Dagang 3. Nama Kimia

Produk Dalam Negri : : ATORFAT : Asam [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-

beta, delta-dihidroksi-5- (1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)karbonil]-1Hpirola-1-heptanoat4. Kelas Farmakologi 5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat 6. Kemasan 7. Cara Pemberian 8. Tanggal Kadaluarsa 9. No. Batch 10. Sertifikat Analisa 11. Sertifikat CPOB 12. Nama dan Alamat Produsen

: Mengobati hiperkolesterolemia : Tablet 20 mg : Blister : Per oral : 8 Agustus 2014 : 99G068 : 66/QC/05/11 : 1234/ CPOB/ A/ XI/ 09 : Fastatin Pharmaceutical

25

IV.

INFORMASI MENGENAI OBAT PEMBANDING Merupakan Obat : Impor Produk Dalam Negri1. Nama Generik 2. Nama Dagang 3. Nama kimia

:: LIPITOR : Asam [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-

beta, delta-dihidroksi-5- (1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)karbonil]-1Hpirola-1-heptanoat.4. Kelas Farmakologi 5. Bentuk Sedian dan Kekuatan Obat 6. Kemasan 7. Cara Pemberian 8. Tanggal Kadaluarsa 9. No. Batch 10. Sertifikat Analisa 11. Sertifikat CPOB 12. Nama dan Alamat Produsen

: Mengobati hiperkolesterolemia : Tablet 20 mg : Blister : Per oral : 9 November 2014 : 199212 : 57/QC/10/10 : 7391/ CPOB/ A/XI/ 03 : Pfizer

V. INFORMASI PENDAFTAR ATAU PEMEGANG IZIN BEREDAR 1. Nama dan Alamat : PT. Fastatin Pharmaceutical Jl. Raya Bogor Km. 24 2. Penangung Jawab yang Mewakili Pendaftar atau Pemegang Izin Edar (Nama dan Nomor Telepon) : Dr. I Kadek Arya, M.Farm, Apt Telp. (021) 08567839927 VI. INFORMASI MENGENAI INDUSTRI FARMASI

25

Kesimpulan Kaji Etik (terlampir) Persetujuan Komisi Etik (terlampir)1. Nomor dan Tanggal Persetujuan :

No. Tanggal :

:

2. Nama dan Alamat Institusi :

VII. PERNYATAAN PENELITI Saya/kami akan memenuhi ketentuan yang tercantum alam Peraturan Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomer HK.00.05.1.3682 tentang Tata Laksana Uji Bioekivalensi dan Pedoman Uji Klinik yang baik dalam pelakanaan Uji Bioekivalensi. (materai)

Dr. I Kadek Arya, S.Farm, Apt 20 November 2011

VIII. PERNYATAAN SPONSOR

25

Kami akan memenuhi ketentuan-ketentuan yang diatur dalam keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan tentang Pedoman CUKB termasuk Tata Laksana Uji Bioekivalensi. Kami menyatakan bahwa informasi yang diserahkan adalah benar dan tepat pada tanggal penyerahan berkas. Kami akan menginformasikan kepada Komisi Ilmiah, Komisi Etik Kepala Badan setiap perubahan informasi yang terjadi. Kami akan member jaminan terhadap klaim yang terjadi berkaitan dengan terjadinya cedera atau kematian yang terjadi dalam pelaksanaan uji Bioekivalensi. (materai)

Dr. Annisa Nooryani, M.Pharm. 20 November 2011 XI. PROTOKOL (Terlampir)

25

Laboratorium Pengabdian Pada Masyarakat (PPM) Departemen Farmasi FMIPA UI Kampus Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat. Telp. 021 78849002

LABORATORIUM PENGABDIAN PADA MASYARAKAT (PPM) DEPARTEMEN FARMASI FMIPA UI AKAN MENGADAKAN Studi bioekivalensi tablet ATORFAT 20 mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical dibandingkan terhadap tablet LIPITOR 20 mg yang diproduksi oleh Pfizer SEJAK BULAN November 2011 - Februari 2012 membutuhkan Sukarelawan sebagai berikut:1. 24 sukarelawan pria berbadan sehat 2. Berumur 18-45 tahun 3. Berat badan normal antara 47 75 kg

4. Fungsi ginjal dan hepar normal berdasarkan pengukuran laboratorium klinik 5. Bersedia untuk mematuhi segala aturan yang berkaitan dengan pelaksanaan penelitian Bila anda berminat untuk ikut berpatisipasi menjadi sukarelawan dalam penelitian ini, maka dapat menghubungi bagian PPM Departemen Farmasi FMIPA UI, dengan alamat: Kampus Universitas Indonesia, Depok, Jawa Barat dengan No. Telp (021) 7873910, atau anda dapat menghubungi dr. Ahmad Senjaya. Atas keikutsertaannya anda dalam penelitian ini, anda berhak menerima jumlah kompensasi yang wajar terhadap waktu yang anda berikan sebesar Rp 500.000.-

25

No. pengajuan:.. PANITIA TETAP ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA/ R.S.Dr.CIPTOMANGUNKUSUMO FORMULIR ETIK PENELITIAN KEDOKTERAN/KESEHATAN 1. Peneliti Utama (title, unit pelayanan) Multi senter: 2. Judul Penelitian: Ya Tidak

3. Subjek:

Penderita

Non Penderita

Hewan

Jumlah subjek: Keterangan:4. Perkiraan waktu penelitian yang dapat diselesaikan untuk tiap subjek:

(dua) minggu 5. Ringkasan usulan penelitian yang mencakup obyektif/ tujuan penelitian, manfaat/relevansi dari hasil penelitian dan alasan/ motivasi untuk melakukan penelitian (ditulis dalam bahasa yang mudah dipahami oleh orang yang bukan dokter). Obyektif/ Tujuan: Untuk mengetahui apakah mutu dari tablet ATORFAT 20mg yang diproduksi oleh Fastatin Pharmaceutical sama baiknya dengan produk pembanding tablet LIPITOR 20 mg yang produksi oleh Pfizer.

25

Manfaat/ Relevansi: Untuk mengurangi kenaikan kolesterol total, kolesterol-LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada pasien hiperolesterolemia primer dan kombinasi hiperkolesterolemia-hiperlipidemia. Alasan/Motivasi: Dalam tata cara pelaksanaannya, penilaian mutu produk ini dilakukan dengan jalan membandingkan kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk uji (ATORFAT) terhadap kadar obat dalam darah yang dihasilkan oleh produk pembanding (LIPITOR) dengan bentuk dan kandungan zat yang sama. Penelitian mutu obat ATORFAT ini harus dilakukan pada orang yang sehat untuk menghindari kesalahan penilaian mutu obat. Oleh sebab itu, Anda kami undang untuk ikut ambil bagian dalam penelitian ini. 6. Masalah etik (nyatakan pendapat anda tentang masalah etik yang mungkin akan dihadapi) :7. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, apakah percobaan pada hewan

sudah dilakukan? Bila belum sebutkan alasan untuk memulai penelitian ini langsung pada manusia. Sudah 8. Prosedur eksperimen (frekuensi, interval, dan jumlah total segala tindakan invasif yang akan dilakukan, dosis dan cara pemberian obat, isotop, radiasi atau tindakan lainnya): Frekuensi pengambilan darah: Interval pengambilan darah: Dosis dan cara pemberian obat:

25

9.

Bahaya potensial langsung atau tidak langsung, segera atau kemudian dan caracara untuk mencegah atau mengatasi kejadian (termasuk rasa nyeri dan keluhan lain) :

10. Pengalaman terdahulu (sendiri atau orang lain) dari tindakan yang hendak diterapkan:11. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit dan dapat memberi manfaat untuk

subjek yang bersangkutan, uraikan manfaat itu: 12. Bagaimana cara memilih penderita/sukarelawan sehat: Kriteria yang dibutuhkan : Pria berumur 18-45 tahun berbadan sehat, berat badan normal (47 75 kg) sesuai dengan Indeks Massa Tubuh (Body Mass Index), Body Mass Index 19 28 kg/m2, fungsi ginjal dan hepar normal berdasarkan pengukuran laboratorium klinik. Kriteria yang tidak dipilih: Berpartisipasi dalam uji obat ataupun donor darah tiga bulan sebelum uji BE, alergi atau hipersensitivitas terhadap Atorvastatin, mempunyai riwayat penyakit ginjal dan hati, menggunakan alkohol (lebih dari 2 unit per hari), kafein (lebih dari 5 cangkir teh atau kopi per hari), merokok (lebih dari 10 batang per hari), atau narkoba, positif hepatitis B, HIV, atau infeksi sifilis, menyumbangkan darahnya dalam waktu 72 hari sebelum penelitian, memiliki nilai uji klinis yang abnormal: EKG, X-Ray dada, serum kreatinin, blood urea nitrogen (BUN), AST, ALT, serum alkalin fosfatase, serum bilirubin, glukosa plasma, kolsterol serum, glukosa atau protein positif dalam urin, sedang menjalani terapi pengobatan (vitamin, suplemen mineral, obat bebas).

13. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, jelaskan hubungan antara

peneliti utama dengan subjek yang diteliti:

25

Dokter-penderita buah

Guru-murid

Majikan-anak

14. Bila penelitian ini menggunakan orang sakit, jelaskan diagnosis dan nama dokter

yang bertanggungjawab merawatnya. Bila menggunakan orang sehat jelaskan cara pengecekan kesehatannya. Pemeriksaan fisik dan laboratorium meliputi fungsi ginjal, fungsi hati, darah rutin, analisis urin dan glukosa darah. Setiap subjek tidak alergi terhadap senyawa golongan biguanida. 15. Jelaskan cara pencatatan selama penelitian, termasuk efek samping dan komplikasi bila ada.16. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, jelaskan bagaimana cara

memberitahu dan mengajak subjek (lampirkan contoh surat persetujuan penderita dan rincian informasi yang akan diberikan kepada subjek penelitian). Bila pemberitahuan dan ketersediaan subjek bersifat lisan atau bila karena sesuatu hal tidak dapat atau tidak perlu dimintakan persetujuan, berilah alasan yang kuat untuk itu.17. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, apakah subjek dapat ganti rugi

bila ada gejala efek samping? Berapa banyak?18. Bila penelitian ini menggunakan subjek manusia, apakah subjek diasuransikan?

Ya

Tidak

19. Nama dan alamat tim peneliti serta sponsor:

25

Nama Tim Peneliti : Laboratorium PPM Departemen Farmasi FMIPA

Alamat

Telepon

Kampus UI Depok

Sebutkan nama rumah sakit, ruang perawatan, poliklinik atau tempat pelayanan kesehatan lainnya.

20. Data berikut diisi bila penelitian ini menyangkut uji klinik obat. Obat yang diuji Nama Dagang Nama Generik Rumus Kimia Kelas Farmakologik Bentuk sediaan dan Kekuatan Komposisi preparat Struktur zat kimia : : : : : : :

Nomor Pendaftaran untuk sediaan tersebut:

Uji klinik yang diuji sudah dilaksanakan di negara: Obat yang diuji sedang didaftarkan dinegara: Fase uji klinik: Fase I Fase II Fase III Fase IV

21. Waktu penelitian direncanakan:

25

Mulai:

Selesai:

Jakarta, Tanda Tangan

Peneliti Utama

Sponsor

(Dr. I Kadek Arya Mulyadi , M.Pharm, Apt)

(Dr. Annisa Nooryani, M.Pharm.)

25

BROSUR ATORVASTATIN Indikasi Untuk mengurangi kenaikan kolesterol total, kolesterol-LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada pasien hiperolesterolemia primer dan kombinasi hiperkolesterolemia-hiperlipidemia. Dosis 10-80 mg 1 kali 1 hari Mekanisme Kerja Memblok kerja enzim HMG-KoA reduktase, sehingga mencegah pembentukan kolesterol. Obat-obat golongan statin dapat menurunkan kolesterol total dalam darah. Kontraindikasi Penyakit hati aktif atau kenaikan kadar serum transaminase lebih dari tiga kali normal tertinggi, kehamilan, dan laktasi. Efek Samping Gangguan gastrointestinal, sakit kepala, mielgia, astenia, insomnia, edema angioneuretik, kram otot, miopati, miositis, ikterus kolestatik neuropati perifer, pruritus. Peringatan dan Perhatian Monitor peningkatan kadar kreatinin fosfokinase dan transaminase. Hindari konsumsi alkohol. Interaksi Obat Eritromisin, antifungi azol, klaritromisin, siklosporin, innavir, dan ritonavir dapat menurunkan eliminasi atorvastatin dan meningkatkan kadar dan resiko miopati. Suspensi antasida yang mengandung Mg dan Al hidroksida dapat menurunkan kadar atorvastatin. Menurunkan nilai AUC noretindron dan etinilestradiol. Penyimpanan

25

Disimpan dalam wadah tertutup, kedap, suhu kamar, terlindung dari panas dan kelembaban. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

25