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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEUROLOGIA
MATHEUS FALCÃO BARROS
PERFIL DOS PACIENTES COM MIOPATIAS ACOMPANHADOS NO
AMBULATÓRIO DE DOENÇAS NEUROMUSCULARES DO
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA, COM ÊNFASE EM DOENÇA
DE POMPE
Fortaleza-CE
2016
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MATHEUS FALCÃO BARROS
PERFIL DOS PACIENTES COM MIOPATIAS ACOMPANHADOS
NO AMBULATÓRIO DE DOENÇAS NEUROMUSCULARES DO
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA, COM ÊNFASE EM
DOENÇA DE POMPE
Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia
do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à
Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos
para conclusão da Residência Médica em Neurologia.
Orientador: Prof. Dr. Cleonísio Leite Rodrigues
Fortaleza-CE
2016
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MATHEUS FALCÃO BARROS
PERFIL DOS PACIENTES COM MIOPATIAS ACOMPANHADOS
NO AMBULATÓRIO DE DOENÇAS NEUROMUSCULARES DO
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA, COM ÊNFASE EM
DOENÇA DE POMPE
Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia
do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à
Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos
para conclusão da Residência Médica em Neurologia.
Aprovada em 22 / 02 /2016
BANCA EXAMINADORA
Dr. Paulo Ribeiro Nóbrega
Dr. Pedro Braga Neto
Dr. Cleonísio Leite Rodrigues
4
Dedico este trabalho primeiramente à Deus;
dedico também à minha amada Lorena Chérida,
pelo apoio incondicional, compreensão e carinho
durante todo o tempo da minha residência médica.
5
AGRADECIMENTOS
À minha família, por estarem sempre ao meu lado, nos momentos felizes e
também nos mais difíceis. Por serem meu alicerce e meu orgulho.
Aos amigos da residência médica, pelos momentos de companheirismo e ajuda
durante estes três anos de trabalho árduo.
Aos neurologistas do Serviço de Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza,
obrigado pelos ensinamentos diários.
Ao Prof. Dr. Cleonísio Leite Rodrigues, que nos anos de convivência, muito me
ensinou, contribuindo para meu crescimento científico e intelectual, além da
atenção e apoio durante o processo de orientação.
Ao Prof. Dr. Pedro Braga Neto, pelo apoio fundamental ao trabalho, através da
coleta de exames, em parceria com a Rede Neurogenética da UFRGS.
6
RESUMO
Introdução: As miopatias são doenças que afetam a estrutura, metabolismo ou canais
dos músculos estriados esqueléticos. A avaliação inicial de pacientes suspeitos de tais
patologias se baseia na história clínica, antecedentes familiares e exame físico, porém
exames complementares são necessários para concluir o diagnóstico. Objetivos: Avaliar
o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes portadores de miopatias acompanhados
no Ambulatório de Doenças Neuromusculares do Hospital Geral de Fortaleza (HGF),
com ênfase no rastreio dos pacientes com Doença de Pompe. Metodologia: Estudo
transversal e descritivo, realizado em pacientes acompanhados no Ambulatório de
Doenças Neuromusculares do Hospital Geral de Fortaleza, um dos centros de referências
no tratamento de pacientes com miopatias no estado do Ceará, Brasil. Para análise
estatística foi utilizado o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS)
versão 20.0. Resultados: Foram selecionados 52 pacientes, dos quais 26 (50%) eram do
sexo masculino e 26 (50%) do sexo feminino, com média de idade de 41,1 ± 13,48 anos.
A idade de início dos sintomas foi 26,0 ± 14,33 anos, o tempo médio de doença de 15,2
+ 11,60 anos e o tempo médio de início dos sintomas até o diagnóstico de miopatia foi de
10,53 anos. Em relação à distribuição quanto às formas de herança genética a proporção
foi de: autossômica dominate (57,69%), esporádica (25%), autossômica recessiva
(11,53%) e herança indefinida (5,76%). Tendo por base as características clinicas e
laboratoriais, os 52 pacientes apresentaram os seguintes diagnósticos prováveis: distrofia
miotônica 51,9% (N=27); distrofias musculares de cinturas 23,1% (N=12); distrofia
facioescapuloumeral 7,7% (N=4); miopatias metabólicas 5,8% (N=3); miopatias
inflamatórias 3,8% (N=2); miopatias associadas a doenças sistêmicas 3,8% (N=2) e
miopatia com predomínio de ptose, oftalmoparesia e acometimento de orofaringe 3,8%
(N=2). Apenas 8 pacientes (15,38%) tiveram o diagnóstico definitivo concluído, com
base em testes moleculares, genéticos ou de biópsia muscular. Destes, 2 pacientes tiveram
diagnóstico de doença de POMPE por testes de dosagem enzimática e genético (um deles
também fez biópsia muscular), 1 teve parente de primeiro grau com teste genético
conclusivo para distrofia facioescapuloumeral e fenótipo semelhante, 4 tiveram distrofia
miotônica de Steinert (tipo 1) e 1 paciente teve uma distrofia de cinturas do tipo 2F
7
(alteração no éxon 8 da delta-sarcoglicana). Conclusão: Dados clínicos e o exame de
eletroneuromiografia, são de fundamental importância para a suspeição diagnóstica,
classificação fenotípica e direcionamento propedêutico destes pacientes, embora sejam
insuficientes para elucidação dos subtipos destas patologias, sendo exames de biópsia
muscular, testes de rastreio molecular e genéticos necessários.
Palavras-chaves: Miopatias; Ambulatório de Doenças Neuromusculares; Doença de
Pompe; Eletroneuromiografia; Testes Genéticos; Biópsia Muscular.
8
Abstract
Introduction: The myopathies are diseases that affect the structure, metabolism or
channels of skeletal striated muscles. The initial evaluation of patients suspected of such
diseases is based on clinical and family histories and physical examination, but additional
tests are needed to complete the diagnosis. Objectives: To evaluate the clinical and
epidemiological profile of patients with myopathies accompanied in Neuromuscular
Diseases Clinic of the General Hospital of Fortaleza (HGF), with emphasis on the
screening of patients with Pompe disease. Methodology: cross-sectional descriptive study
conducted in patients followed in Neuromuscular Diseases Clinic of the General Hospital
of Fortaleza, one of the centers of reference in the treatment of patients with myopathy in
the state of Ceará, Brazil. Statistical analysis was performed using the Statistical Package
for Social Sciences (SPSS) version 20.0. Results: We selected 52 patients, of whom 26
(50%) were male and 26 patients (50%) were female, with a mean age of 41.1 ± 13.48
years. The age of onset of symptoms was 26.0 ± 14.33 years, the average time of disease
15.2 + 11.60 years and the mean time to onset of symptoms to diagnosis of myopathy was
10.53 years. Regarding the distribution on ways of inheritance the proportion was:
autosomal dominant (57.69%), sporadic (25%), autosomal recessive (11.53%) and
indefinite inheritance (5.76%). Based on clinical and laboratory features, 52 patients
presented the following possible diagnoses: myotonic dystrophy 51.9% (N = 27); girdle
muscular dystrophies 23.1% (N = 12); facioscapulohumeral dystrophy 7.7% (N = 4);
metabolic myopathies 5.8% (n = 3); inflammatory myopathies 3.8% (N = 2); myopathies
associated with systemic diseases 3.8% (N = 2) and myopathy with predominance of
ptosis, ophthalmoparesis and oropharyngeal involvement 3.8% (N = 2). Only 8 patients
(15.38%) had a definitive diagnosis completed on the basis of molecular tests, genetic or
muscle biopsy. Of these, 2 patients were diagnosed with Pompe disease by enzyme and
genetic dosage tests (one also has muscle biopsy), 1 had a first degree relative with
conclusive genetic test for facioscapulohumeral dystrophy and similar phenotype, 4 had
myotonic dystrophy Steinert ( type 1) and 1 patient had a girdle dystrophy type 2F (change
in exon 8 of the delta-sarcoglycan). Conclusion: Clinical data and examination of
electromyography, are of fundamental importance for the presumptive diagnosis,
9
phenotypic classification and introductory orientation of these patients, although they fail
to elucidate the subtypes of these diseases, and tests of muscle biopsy, molecular
screening tests and genetic needed.
Keywords: Myopathies; Outpatient Neuromuscular Diseases; Pompe disease;
electromyography; Genetic testing; Muscle biopsy
10
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
HGF – Hospital Geral de Fortaleza
UFRGS – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
HUWC – Hospital Universitário Walter Cantídio
ASO – Antisense Oligonucleotide Therapy
PABN1 – Proteína Nuclear Ligante poli-A
DNA – Ácido desoxirribonucleico
NADH – Nicotinamida Dinucleotídeo Desidrogenase
COX – Citocromo-C Oxidase
GAA – Alfa-glicosidase ácida
PAS – Ácido periódico de Schiff
FDA – Food and Drug Administration
SPSS – Statistical Package for Social Science
H0 – Hipótese Nula
CPK – Creatinofosfoquinase
TGO / AST – Transaminase Glutâmico Oxaloacética/Aspartato aminotransferase
TGP / ALT – Transaminase Glutâmico Pirúvica/Alanina aminotransferase
LDL – Low Density Lipoproteins
TG – Triglicerídeos
TSH – Hormônio Estimulante da Tireóide
T4L – Tiroxina livre
B12 – Vitamina B12 (cianocobalamina)
Glic jejum – Glicemia de jejum
Hb glic – Hemoglobina glicada
Col total – Colesterol total
HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
DM – Diabetes Mellitus
DLP – Dislipidemia
ICC – Insuficiência Cardíaca Congestiva
11
IC- Intervalo de confiança
D Pulmonar – Doença Pulmonar
D Reumatológica – Doença Reumatológica
AVC – Acidente Vascular Cerebral
ENMG – Eletroneuromiografia
ECG – Eletrocardiograma
ECO TT – Ecocardiograma Transtorácico
RM – Ressonância Magnética
TC – Tomografia Computadorizada
MMSS – Membros Superiores
MMII – Membros Inferiores
VEF1- volume expiratório forçado no primeiro Segundo
CVF- capacidade vital forçada
FEF- fluxo expiratório forçado
VEF1/CVF- índice de Tiffeneau
12
SUMÁRIO
1. Introdução _________________________________________________ 13
2. Revisão da Literatura _________________________________________14
3. Justificativa ________________________________________________ 25
4. Objetivos __________________________________________________ 26
A. Objetivo Geral _________________________________________26
B. Objetivos Específicos ___________________________________ 26
5. Materiais e Métodos _________________________________________ 27
A. Delineamento do estudo _________________________________ 27
B. Local do estudo ________________________________________ 27
C. Período do estudo ______________________________________ 27
D. Amostra ______________________________________________27
E. Coleta de dados ________________________________________ 27
F. Critérios de exclusão ____________________________________ 28
G. Critérios de inclusão ____________________________________ 28
H. Variáveis analisadas ____________________________________ 29
6. Análise Estatística ___________________________________________ 32
7. Aspectos Éticos _____________________________________________ 33
8. Resultados _________________________________________________ 34
9. Discussão __________________________________________________ 46
10. Conclusão __________________________________________________51
11. Referências Bibliográficas _____________________________________ 52
12. Anexos ____________________________________________________ 58
12.1. Questionário ________________________________________ 58
12.2. Termo de Consentimento ______________________________ 62
12.3. Termo de Fiel Depositário ______________________________64
12.4. Autorização do Chefe do Serviço ________________________ 65
12.5. Parecer Consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa ____ 66
12.6. Protocolo para testes de rastreio molecular de doenças
neurogenéticas ___________________________________________ 69
13
1. INTRODUÇÃO
As miopatias são doenças que afetam a estrutura, metabolismo ou canais dos
músculos estriados esqueléticos. A avaliação inicial de pacientes suspeitos de tais
patologias se baseia na história clínica, antecedentes familiares e exame físico, porém
exames complementares são necessários para concluir o diagnóstico (BAROHN, 2014).
Em casos com manifestação na infância, de forma precoce ou história familiar positiva,
pode-se proceder diretamente testes genéticos direcionados ou biópsia muscular.
O uso da eletroneuromiografia (ENMG) apresenta papel importante na exclusão
de diagnósticos diferencias (como doenças do neurônio motor, patologias da junção
neuromuscular ou neuropatias motoras), na confirmação eletrofisiológica do
acometimento muscular, na caracterização das miopatias (localização, presença ou não
de sinais de atividade espontânea e severidade) e na identificação dos músculos com
maior atividade da doença e, portanto, mais indicados para biópsia. Apesar de sua
importância, este exame não é essencial ao diagnóstico de todos os casos de miopatias e
pode ser normal em algumas situações. (PAGANONI & AMATO, 2013).
Os sinais e sintomas associados às miopatias podem ser divididos como negativos
(fraqueza, fadiga, intolerância a exercícios, atrofia muscular) ou positivos (câimbras,
contraturas, hipertrofia muscular, mialgias, rigidez e mioglobinúria). Diversas formas de
classificação das miopatias são usadas na prática clínica. Quanto às causas podem ser
divididas em hereditárias (canalopatias, miopatias congênitas, metabólicas, distrofias
musculares e miotônicas) e adquiridas (miopatias inflamatórias/imunes, induzidas por
drogas, tóxicas, associadas a doenças sistêmicas, associadas a doenças endocrinológicas).
Em relação à idade de início podem ser presentes já ao nascimento ou manifestar-se na
infância, adolescência e na idade adulta. (BAROHN, 2014).
Quanto à distribuição da fraqueza, podem apresentar diversos padrões de
acometimento muscular: proximal de cinturas escapular e pélvica; distal;
escapuloperoneal; com ptose, oftalmoparesia e acometimento de orofaringe; bulbar; com
predomínio de fraqueza muscular extensora; com dor, fraqueza e mioglobinúria
episódicas; paralisias periódicas; miotonias e paramiotonias. A classificação nestes
padrões facilita o diagnóstico mais preciso das miopatias, o que é fundamental para seu
planejamento terapêutico, aconselhamento genético e prognóstico. (BAROHN, 2014).
14
Apesar dos avanços já alcançados, a maior parte das miopatias ainda não têm tratamentos
específicos modificadores da história natural das doenças.
2. REVISÃO DA LITERATURA
Estudo feito neste mesmo ambulatório de Doenças neuromusculares do Hospital
Geral de Fortaleza, com pacientes atendidos no período de fevereiro a dezembro de 2011,
mostrou um total de 174 pacientes, que tiveram os respectivos diagnósticos: 26%
polineuropatias adquiridas; 20% miopatias; 9,4% doenças da junção neuromuscular
(miastenia); 8,9% mononeuropatias; 7,8% esclerose lateral amiotrófica; 7,8% outras
doenças neurológicas (como síndromes medulares, síndromes atáxicas, múltiplos AVC´s,
síndrome de pernas inquietas, distonia secundária a medicações e doença
meningorradicular em investigação); 7,2% radiculopatias; 3,3% polineuropatias
hereditárias;2,85 outros diagnósticos não neurológicos 2,2% plexopatia; 2,2% atrofia
muscular espinhal, 1,7% mononeurite múltipla; 0,6% paralisia facial periférica. Dos 36
pacientes com miopatias desta amostra, 28 tinham perfil fenotípico de distofia miotônica,
1 de distrofia facioescapuloumeral, 1 de miopatia metabólica, 1 com distrofia muscular
de cinturas e 5 ainda sem perfil definido. Nenhum destes pacientes com miopatias teve
confirmação do diagnóstico especifico por métodos como testes moleculares, genéticos
ou histopatológicos. (PINHEIRO, 2012)
A distrofia miotônica tipo 1, ou distrofia miotônica de Steinert, é a causa mais
comum de distrofia muscular em adultos. Sua prevalência é de entre 3-15 casos por
100.000 pessoas, porém pode chegar até 1:500 em algumas regiões, como o Quebec no
Canadá. É uma patologia autossômica dominante, causada pela expansão de uma
repetição de sequências de trinucleotídeos instáveis do gene da proteína quinase da
distrofia miotônica, sendo este localizado em sua porção 3’ e localizada no cromossomo
19q13.3. Fraqueza muscular de evolução lentamente progressiva, fenômeno miotônico,
déficit de relaxamento da musculatura (principalmente das mãos e pálpebras) após sua
contração vigorosa, são característicos da doença. Além disso, alterações cardíacas,
respiratórias, endocrinológicas, calvície e um quadro demencial podem fazer parte da
doença. Sua sobrevida média, nas formas com início no adulto, é de 54 anos, sendo a
15
principal causa de morte as complicações cardiorrespiratórias. A mortalidade chega a
25% na forma com início na infância. Até o momento terapias especificas não estão
disponíveis para a esta doença (TURNER & HILTON-JONES, 2014).
A distrofia miotônica tipo 2 divide várias manifestações clinicas com a distrofia
miotônica tipo 1. Seu início ocorre tipicamente na terceira década de vida, mas frequente
também em idades mais avançadas. Os pacientes têm tipicamente mais sintomas como
dores musculares rigidez e fadiga, em relação aos portadores do tipo 1, enquanto
manifestações cognitivas são mais brandas. A fraqueza tipicamente afeta mais a
musculatura proximal e é leve. Defeitos de condução cardíaca, catarata e resistência
insulínica são comuns. Por precaução, são adotados os mesmos protocolos de rastreio da
distrofia miotônica do tipo 1, sendo esta doença também de herança autossômica
dominante. Fenômeno de antecipação acontece de forma mais branda e não há casos
relatados de casos congênitos (DAY JW, 2003). Não existe terapia curativa até o
momento para ambas as formas de distrofias miotônicas, embora estudos experimentais
com terapias moleculares direcionadas como a Antisense Oligonucleotide Therapy (ASO)
estão sendo estudados para uso no futuro (TURNER & HILTON-JONES, 2014).
A distrofia facioescapuloumeral tem uma incidência de 4 por milhão e uma
prevalência de 50 por milhão de pessoas (TAWIL, 2006). O início dos sintomas é
geralmente entre a segunda e terceira décadas de vida e a sua herança é autossômisa
dominante, com penetrância variável entre pessoas da mesma família. Até 30% dos
familiares afetados podem não se dar conta dos seus próprios déficits. Não existem
marcadores bioquímicos ou histológicos capazes de confirmar independentemente esta
patologia e o defeito genético não reside em nenhum gene codificante de proteínas. Ao
invés disso, a doença tem sido geneticamente ligada à redução do número de repetições
do tandem D4Z4 localizadas no cromossomo 4q35 (SCIOTI & GREGO, 2012).
A distrofia facioescapuloumeral é caracterizada clinicamente por fraqueza de
musculatura facial (particularmente no músculo orbicular dos olhos e da boca e do
músculo zigomático), podendo esta ser assimétrica e simular uma Paralisia de Bell. A
musculatura da mastigação e ocular extrínseca são tipicamente preservadas. A
musculatura estabilizadora das escápulas (músculo serrátil anterior, romboide, trapézio e
em algum grau o latíssimo do dorso) também são acometidos por fraqueza precoce,
levando à uma elevação e rotação lateral das escápulas com aparência de “corcovas”.
16
Também ocorre significante atrofia dos músculos bíceps braquial e tríceps, com relativa
preservação da musculatura dos antebraços, produzindo os chamados “braços de
Popeye”. Alguns pacientes manifestam somente escápulas aladas ou uma distrofia com
padrão de cinturas escapular e pélvica. Os músculos tibiais anteriores são os primeiros
envolvidos nos membros inferiores e podem levar à apresentação de “pés caídos”. A
fraqueza muscular geralmente progride para musculatura pélvica, produzindo uma
postura hiperlordótica e uma marcha “bamboleante” (AMATO & RUSSELL, 2008).
A distrofia muscular de Duchene, o protótipo das distrofinopatias, é uma
desordem de herança recessiva ligada ao X, tendo uma incidência de 1:3.500 homens
nascidos e uma prevalência que pode chegar a 1:18.000 homens. A maioria das crianças
acometidas nascem aparentemente normais e têm marcos do desenvolvimento como
sentar e ficar em pé com pouco atraso, embora possa haver casos já com sintomas de
hipotonia ao nascimento. Por volta dos 2-6 anos de idade é notada uma alteração na
marcha, com tendência a andar na ponta dos pés, podendo ocorrer também hipertrofia de
panturrilhas. Entre os 6-12 anos de idade a fraqueza progride para a musculatura do dorso
e de membros superiores, levando à cifoescoliose e contraturas musculares importantes.
A musculatura cardíaca também é envolvida e podem ocorrer arritmias e insuficiência
cardíaca congestiva, além de declínio gradual da força respiratória, causando a morte dos
pacientes por volta dos 20 anos de vida por falência cardiorrespiratória. (STREHLE,
2015).
A distrofia muscular de Becker representa uma forma mais leve de
distrofinopatias, distinguindo-se clinicamente da forma Duchene pela progressão mais
lenta e geneticamente pela análise da distrofina. A incidência é de aproximadamente
5:100.00 e cerca de 10% dos casos são resultado de novas mutações espontâneas. Um
grande espectro de fenótipos clínicos pode ser visto até mesmo dentro da mesma família,
sendo um padrão de fraqueza muscular de cinturas o mais comum. A maioria dos
indivíduos tem dificuldade em caminhar, mas conseguem deambular após os 15 anos de
idade. Alguns pacientes manifestam apenas mialgias, mioglobinúria, cardiomiopatias ou
elevações assintomáticas da CPK (AMATO & RUSSELL, 2008).
As distrofias musculares de cinturas são um grupo heterogêneo de desordens que
clinicamente lembram as distrofinopatias, porém têm ocorrência igual em homens e
mulheres por serem autossômicas. A prevalência destas doenças é entre 8-70:1.000.000
17
e são divididas em autossômicas dominantes (tipo 1) e recessivas (tipo 2). Uma
subclassificação alfabética é aplicada à estas desordens de acordo com as mutações
específicas descritas, envolvendo as proteínas do complexo distrofina-glicoproteína,
sarcoméricas, nucleares e enzimas presentes em fibras musculares. Geralmente,
manifestam-se por fraqueza da musculatura proximal de membros inferiores e superiores,
principalmente, das cinturas escapular e pélvica (AMATO & RUSSELL, 2008).
As distrofias musculares congênitas são um grupo diverso de patologias, com
início dos sintomas geralmente ao nascimento ou na infância, cuja herança é na maioria
das vezes autossômica recessiva e que apresentam um heterogeneidade genética e clínica.
O quadro clínico pode se manifestar com hipotonia muscular, atraso do desenvolvimento
motor, fraqueza muscular de início precoce com padrão distrófico á biópsia muscular,
podendo ocorrer também anormalidades oculares e do sistema nervoso central. Estudos
populacionais mostraram que a deficiência de merosina, distrofia muscular congênita tipo
1A seria a forma mais comum na Europa, com 30 a 40% dos casos de distrofias
congênitas, e no Brasil (FERREIRA, 2005) e a distrofia tipo Ullrich, doença relacionada
a alteração no colágeno tipo IV, seria a segunda mais frequente na Europa, Japão e
Austrália (REED, 2009).
A distrofia oculofaríngea é uma desordem autossômica dominante causada por
expansões de uma repetição curta CGC dentro do gene da proteína nuclear ligante poli-
A (PABN1), no cromossomo 14q11.1. Geralmente se manifesta por volta da quarta ou
quinta décadas de vida, expressando-se clinicamente com uma ptose progressiva. Pode
ocorrer alteração na motricidade ocular extrínseca em aproximadamente 50% dos casos,
porém diplopia é incomum. Cerca de um quarto dos pacientes manifestam-se inicialmente
com disfagia que progride progressivamente, com alteração dos reflexos nauseosos,
levando a perda de peso e aspiração. Pode ocorrer envolvimento também da laringe,
gerando disfonia além de leve fraqueza da musculatura cervical e proximal de membros.
Pode ser distinguida de várias formas de miopatias mitocondriais, que também causam
ptose e oftalmoparesia, através da ausência de “fibras vermelhas rajadas” na biópsia
muscular (HILL, 2001).
As miopatias mitocondrais são um grupo heterogêneo de patologias causadas por
defeitos genéticos que predominam nos músculos esqueléticos e comprometem a síntese,
montagem ou manutenção de componentes da cadeia respiratória. Podem ser gerados por
18
mutações primárias envolvendo o DNA mitocondrial, mutações nucleares levando a
deleções no DNA mitocondrial e mutações de genes nucleares que impedem a produção
de proteínas mitocondriais (SHARP & HALLER, 2014). Estudo realizado no Norte da
Inglaterra identificou que 6,57 em cada 100.000 adultos possuíam alguma doença
mitocondrial (CHINNERY, 2000).
Existe uma grande heterogeneidade para formas de herança genética na miopatias
mitocondriais (herança materna, autossômica recessiva ou dominante, esporádica) e
várias formas de apresentação das doenças, desde quadros envolvendo múltiplos sintomas
sistêmicos (crises epilépticas generalizadas, mioclonias, ataxias, perda auditiva sensorial,
atrofia óptica, cardiomiopatias) até formas com ptose e oftalmoparesia isoladas. As
alterações histológicas características, dessas patologias são a presença de “fibras
vermelhas rajadas” através do corante tricrômicro modificado de Gomori, presença de
“fibras azuis rajadas” através do uso de corantes para nicotinamida dinucleotídeo
desidrogenase (NADH) e citocromo-C oxidase (COX), apesar de não estarem presentes
em todos os casos. (AMATO & RUSSELL, 2008).
Várias medicações comumente prescritas na prática clínica podem produzir
efeitos tóxicos nos músculos. Os mecanismos fisiopatológicos pelos quais estas drogas
podem lesar as fibras musculares são diversos e gerando as miopatias necrotizantes
(estatinas e outros agentes hipolipemiantes, labetalol, propofol), miopatias lisossomais
autofágicas (cloroquina e amiodarona), miopatias por drogas antimicrotubulares
(colchicina e vincristina), miopatias mitocondriais induzidas por drogas (zidovudina),
miopatias inflamatórias induzidas por drogas (D-penicilamina, cimetidina, fenitoína,
lamotrigina, entre outros) e miopatias por comprometimento da síntese de proteínas e
aumento do catabolismo (corticosteroides, finasterida). Drogas de abuso, com álcool,
cocaína, heroína, anfetaminas) também são relacionados às miopatias tóxicas.
(PASNOOR, 2014).
Miopatias podem complicar doenças sistêmicas diversas, notadamente as
endocrinológicas associadas a tireóide, paratireoides, adrenais, hipófise e pâncreas. Em
relação aos distúrbios da tireóide, podem ocorrer tanto com hipertireoidismo quanto com
hipotireoidismo. Cerca de 61- 82% dos pacientes com tireotoxicose apresentam algum
grau de fraqueza muscular que geralmente se manifesta na musculatura proximal e pode
ter atrofia dos músculos dos ombros e até escápulas aladas. Pode ocorrer também fraqueza
19
distal em até 20% dos casos, bem como envolvimento das musculaturas bulbar, faríngea,
esofageana e dos músculos respiratórios. Quanto ao hipotireoidismo, cerca de um terço
dos pacientes manifestam fraqueza proximal e em pernas, com mialgias, câimbras e
fadiga.
Fraqueza muscular ocorre também em 2-10% dos pacientes com
hiperparatireoidismo, chegando a 72% nos casos com osteomalácea associada, e
manifesta-se na forma de uma miopatia proximal com atrofia de predomínio em membros
inferiores. Envolvimento da musculatura flexora cervical pode levar a uma “síndrome de
cabeça caída” (“drop head syndrome”).
Cerca de 50-80% dos pacientes com Doença de Cushing manifestam fraqueza
muscular proximal antes do tratamento, geralmente preservando a musculatura distal,
ocular, facial e bulbar. Sintomas semelhantes podem ocorrer nos casos de
hipercortisolismo iatrogênico. Em relação à hipófise, tanto os casos e de acromegalia,
quanto os casos de pan-hipopituitarismo podem gerar fraqueza muscular de padrão
proximal. O diabetes mellitus pode gerar uma entidade chamada infarto muscular, que
geralmente afeta o quadríceps femoral de forma unilateral e cursa com dor muscular e é
associada a níveis descontrolados de glicemias (AMATO & RUSSELL, 2008).
As canalopatias musculares são um raro grupo de doenças neuromusculares
causadas por mutações envolvendo canais iônicos de sódio, potássio, cloreto presentes no
sarcolema das fibras musculares. São classicamente divididas em miotonias não-
distróficas (miotonia congênita, paramiotonia congênita) e paralisias periódicas
(paralisias hipocalêmica e hipercalêmica periódicas, paralisia ligada à tireotoxicose,
síndrome de Andersen-Tawil, miopatia central-core). A maioria destas doenças são
esporádicas ou têm uma herança autossômica dominante, e tendem a ter uma alta
penetrância, mas podem mostrar uma grande variabilidade entres famílias e até mesmo
dentro da mesma família. Manifestam-se geralmente nas duas primeiras décadas de vida
e não afetam a mortalidade, porém aumentam morbidade através de sintomas como
rigidez, dor e fraqueza musculares. A história clínica e achados de eletroneuromiografia,
como a presença de miotonias elétricas, na miotonias não-distróficas, são fundamentais
para o diagnóstico destas patologias (STATLAND & BAROHN, 2013).
20
As miopatias metabólicas são um grupo de desordens inatas do metabolismo que
podem ocorrer em várias etapas bioquímicas do metabolismo dos carboidratos, lipídeos
e adenina nucleotídeos. Em relação às desordens do metabolismo dos lipídeos, a patologia
mais comum é a deficiência do transportador da carnitina, doença que pode se manifestar
de várias formas clínicas. Geralmente as crianças têm um quadro precoce de vômitos,
hipoglicemia, alterações do estado mental e hepatomegalia. Evoluem geralmente com
cardiomiopatia, fraqueza muscular proximal progressiva, atrofia, rabdomiólise e fraqueza
da musculatura respiratória. Bons resultados em pacientes com cardiomiopatia grave
foram relatados em pacientes com o uso L-carnitina oral (AMATO & RUSSELL, 2008).
Existem pelo menos 14 doenças relacionadas a desordens no metabolismo do
glicogênio, também chamadas glicogenoses, podendo estas afetarem os músculos, fígado
ou uma combinação de ambos. Testes classicamente descritos podem ajudar na
diferenciação das glicogenoses, como o teste de exercício do antebraço, com mediações
dos níveis de lactato e amônia imediatamente após o exercício, e após 1, 2, 4 e 10 minutos.
Aumento isolado em lactato é diagnóstico para deficiência de mioadenilato deaminase,
enquanto aumentos isolados de amônia podem ocorrer nas deficiências de miofosforilase,
fosfoglicerato quinase, fosforilase-quinase B, entre outras (AMATO & RUSSELL,
2008).
A glicogenose tipo V, ou Doença de McArlle, é a desordem do metabolismo dos
carboidratos mais comum. Apresenta herança autossômica recessiva e apresenta-se
usualmente com intolerância ao exercício em crianças e adultos jovens. Pacientes
queixam-se se de dores musculares e câimbras, principalmente com esforços intensos e
de curta duração. É comum ocorrência de mioglobinúria relacionadas a atividade física
exacerbada, podendo gerar insuficiência renal como complicação. A maiorias destes
pacientes apresenta exame do aparelho motor normal entre os ataques de rabdomiólise,
porém pode haver uma fraqueza muscular proximal fixa em até um terço dos casos. Níveis
de CPK são invariavelmente altos nesta patologia (AMATO & RUSSELL, 2008).
A Doença de Pompe, ou Doença de Depósito Lisossomal tipo II, é uma desordem
autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima lisossomal alfa-glicosidase
ácida (GAA), levando ao acúmulo generalizado de glicogênio lisossomal, especialmente
nos músculos cardíaco, estriados esqueléticos e lisos, além de sistema nervoso central
(DASOUKI et al, 2014). Foi inicialmente descrita em 1932, em uma menina de 7 meses
21
de idade com fraqueza muscular importante, além de cardiomiopatia hipertrófica e
acúmulo de glicogênio generalizado em várias partes do corpo (POMPE JC, 1932),
recebendo posteriormente este epônimo em homenagem ao cientista que primeiro a
descreveu.
A GAA é sintetizada pelo RNA-m e armazenada inicialmente em sua forma
imatura no retículo endoplasmático rugoso das células musculares, sendo transferida ao
complexo de Golgi, onde sofre alterações em suas cadeias glicídicas (adição de manose-
fosfato) e são transportadas até os lisossomos, onde é armazenada. Sua função é catalisar
a hidrólise das ligações alfa 1-4 e 1-6 da molécula de glicogênio em pH ácido, com a
formação de glicose. O grau de redução da atividade enzimática geralmente se
correlaciona com a severidade da miopatia, sendo as formas infantis, associadas à sua
deficiência grave, e as formas do adulto, podendo ter atividade residual de até 30% nos
músculos (VAN DER PLOEG, 2008).
A Doença de Pompe é classificada baseada em sua idade de acometimento, sendo
a forma infantil quando se apresenta até um ano de idade e a forma tardia após esta idade,
podendo esta última ter seus sintomas iniciais ainda na infância (>1 ano), adolescência
ou idade adulta (DASOUKI et al, 2014). A forma infantil pode ser classificada em
clássica, quando há acometimento da musculatura cardíaca, e não clássica, quando não o
há (CASE LE et al, 2012).
Os casos clássicos da forma infantil se manifestam durante as primeiras semanas
de vida com hipotonia, fraqueza progressiva, macroglossia, hepatomegalia e
cardiomiopatia hipertrófica. Na história natural da doença, a maioria das crianças morre
próximo a um ano de idade. (VAN DEN HOUT et al, 2003). Por outro lado, o diagnóstico
da Doença de Pompe em crianças mais velhas, adolescentes e adultos pode ser mais
desafiador, já que estes pacientes geralmente se apresentam com um quadro de fraqueza
de cinturas progressiva e insuficiência respiratória, sem cardiomiopatia significativa
(PREISLER, 2013).
A forma juvenil geralmente se manifesta na primeira década de vida, podendo
ocorrer atrasos nos marcos do desenvolvimento motor, fraqueza muscular com
predomínio proximal, pseudohipertrofia de panturrilhas, distúrbios da marcha e manobra
22
de Gowers (levantar miopático), não sendo incomum serem diagnosticadas erroneamente
como Doença de Duchene ou outras distrofias musculares de cinturas (ENGEL et al,
1994). Uma “Síndrome de Espinha Rígida”, com progressiva limitação cervical e do
tronco, escoliose importante e baixo peso, também foi reportada em pacientes com
acometimento na adolescência (SCHULLER 2012). Os pacientes geralmente morrem por
volta da segunda ou terceira décadas de vida, por falência da musculatura respiratória.
A forma adulta geralmente se manifesta entre a terceira e quarta décadas de vida,
com quadro de fraqueza muscular de predomínio proximal, que lembra uma polimiosite,
ou como uma distrofia de cinturas (WOKKE, 1995). A fraqueza é ocasionalmente
assimétrica e pode acometer face e língua. Cerca de metade dos pacientes queixam-se de
dores musculares, particularmente nas coxas. Sintomas relacionados à insuficiência
ventilatória (dispneia, despertares noturnos frequentes, cefaleia matinal, sonolência
diurna excessiva) podem ocorrer em 16-33% dos casos. As manifestações cardíacas nos
casos tardios podem se manifestar como uma síndrome de Wolf-Parkinson-White,
hipertrofia ventricular esquerda e dilatação da aorta ascendente (FELICE, 1995).
O diagnóstico da Doença de Pompe pode ser suspeitado pelo quadro clínico e
confirmado com exames complementares. A biópsia muscular pode mostrar vacúolos que
reagem fortemente com o ácido periódico de Schiff (PAS), são sensíveis à diástase e
coram fortemente com fosfatase-ácida, confirmando que tais vacúolos são lisossomos
secundários preenchidos por glicogênio. Porém estes achados são mais vistos nas formas
precoces, aparecendo em 25-75% das fibras de músculos afetados em casos tardios
(ENGEL et al, 1994). Microscopia eletrônica também pode ser usada, com visualização
de glicogênio de forma livre no citoplasma.
Os testes que usam a medida da atividade da alfa-glicosidase ácida (GAA) através
de amostras de sangue seco em papéis de fita (dried blood spots), tem se tornado mais
acessíveis e são meios de triagem válidos antes de testes mais invasivos, como a biópsia
muscular. Uma vez que este teste de rastreio seja positivo, deve ser confirmado por um
segundo, seja ela a dosagem enzimática em outros tecidos (músculos, linfócitos ou
fibroblastos) ou sequenciamento do gene da GAA (PREISLER, 2013).
23
Existe uma variedade de alelos normais para o gene da GAA (localizado no
cromossomo 17), responsáveis pela formação de 3 aloenzimas (GAA1, GAA2 e GAA4)
e mais de 450 mutações neste gene já foram descritas em indivíduos com Doença de
Pompe (DASOUKI et al, 2014).
Ensaios de dosagem enzimática para rastreio neonatal da Doença de Pompe,
baseados na dosagem da GAA por espectrofotometria de massa por tandem em amostras
de sangue seco estão disponíveis (SCOTT et al, 2013), porém o benefício do diagnóstico
precoce de casos assintomáticos, que se manifestariam apenas tardiamente, traz
implicações éticas importantes (ROSS, 2012).
A doença de Pompe ainda é considerada uma patologia rara, com frequência
estimada em 1:40.000 afro-americanos, 1:50.000 chineses, 1:40.000 alemães e 1:146.000
australianos, porém tais resultados podem estar subestimados (MEIKLE, 1999).
O interesse na doença tem crescido de forma significativa nos últimos anos, desde
a aprovação pelo Food and Drug Administration (FDA) nos EUA de uma terapia
específica de reposição enzimática com alfa-glicosidade ácida humana recombinante em
2006. Os primeiros estudos sobre a terapia de reposição enzimática mostraram bons
resultados, principalmente na função da musculatura cardíaca, e foram feitos em
pacientes com início dos sintomas de forma congênita ou na infância (KISHNANI, 2007),
com aumentos em tempo de sobrevida, aquisição de marcos do desenvolvimento motor e
no tempo livre de suporte ventilatório. Estudos randomizados com casos de doença de
Pompe tardia também mostraram benefícios, como melhora na marcha e na função
respiratória, mas com risco de complicações graves, como reações anafiláticas (VAN
DER PLOEG, 2010). A terapia de reposição enzimática de forma precoce tem mostrado
menores níveis séricos de CK, LDH e transaminases, indicando menor dano muscular
persistente, além de melhores resultados em testes cognitivos e de função motora (YANG,
2016).
Uma autofagia anormal na Doença de Pompe resultaria em menor reciclagem dos
receptores de manose-6-fosfato cátion-independentes, o que poderia explicar esta menor
resposta nos músculos esqueléticos à reposição enzimática (PLATT et al. 2012). Além
disso, existem relatos bem documentados na literatura de pacientes que desenvolveram
24
níveis elevados de imunoglobulina G direcionados contra a enzima GAA recombinante,
apresentado estes piores resultados à reposição enzimática (KINASHI, 2010).
Além da terapia de reposição enzimática, medidas de suporte como fisioterapia,
suporte respiratório, terapia ocupacional, fonoterapia, avaliação de disfagia, suporte
nutricional e órteses, fazem parte do tratamento (CUPLER et al, 2012).
25
3. JUSTIFICATIVA
As miopatias, apesar de pouco prevalentes, representam importante causa de
morbimortalidade na população geral. Seu diagnóstico definitivo requer, além de
anamnese, exame físico e eletroneuromiografia, exames complementares de altos custo e
complexidade, como testes moleculares e genéticos e biópsia muscular. Além da
necessidade de tais exames complementares, outros fatores podem contribuir para o
subdiagnóstico e/ou demora no diagnóstico destas patologias como: 1) dificuldade de
acesso da população a Serviços de Saúde especializados; 2) desconhecimento de muitos
profissionais de saúde da atenção básica (até mesmo médicos) dos sinais e sintomas
sugestivos de doenças musculares; 3) presença de quadros insidiosos e/ou
oligossintomáticos.
Existem poucos estudos na literatura sobre o perfil clinico de pacientes com
miopatias que sejam acompanhados em ambulatório voltado ao atendimento de uma
população predominantemente adulta. Tendo em vista o fato de as miopatias congênitas
ou com início dos sintomas na infância serem geralmente patologias mais graves, com
mortalidade precoce e associadas a doenças sistêmicas, estudos com a subpopulação de
pacientes de pacientes com início dos sintomas mais tardio podem trazer informações
importantes sobre perfil epidemiológico e de morbidade na idade adulta.
Com o diagnóstico adequado da etiologia da miopatia, medidas adequadas a fim
de prever a história natural da doença e controlar a sua evolução podem ser utilizadas. A
terapêutica, na maioria das vezes através de medidas de suporte, pode aumentar tempo de
sobrevida e a qualidade de vida dos portadores de tais patologias A identificação de
pacientes com miopatias tratáveis, como a doença de Pompe, também pode dar ao
paciente a oportunidade de obter uma estabilização da sua doença e melhora funcional
relevantes.
26
4. OBJETIVOS
A. GERAL
Avaliar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes portadores de
miopatias acompanhados no Ambulatório de Doenças Neuromusculares do
Hospital Geral de Fortaleza (HGF), com ênfase nos pacientes com Doença de
Pompe.
B. ESPECÍFICOS
Estratificar critérios utilizados para diagnóstico das miopatias (clínico /exame
físico, exames laboratoriais / testes genéticos, achados na
eletroneuromiografia, biópsia muscular).
Classificar os pacientes selecionados em categorias como: fatores causais
(primárias ou secundárias), início dos sintomas (congênita, infância,
adolescência ou idade adulta), fenótipo (distrofia de cinturas, segmentar,
proximal/distal, entre outros), nosológicos (genético, inflamatório/auto-
imune, tóxico, metabólico) e forma de herança genética (autossômica
dominante e recessiva, ligada ao X, mitocondrial).
Estratificar quais os perfis fenotípicos dos pacientes que coletaram teste
molecular e/ou genético para Doença de Pompe
27
5. MATERIAIS E MÉTODOS
A. DELINEAMENTO DO ESTUDO
Estudo transversal e descritivo.
B. LOCAL DE ESTUDO
O presente projeto foi realizado no Ambulatório de Doenças Neuromusculares
do Serviço de Neurologia do Hospital Geral de Fortaleza.
C. PERÍODO DE ESTUDO
Realizado de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
D. AMOSTRA
Constituída de pacientes acompanhados no ambulatório de Doenças
Neuromusculares do HGF cujas consultas são realizadas nas segundas-feiras pela
manhã. Foram selecionados todos os pacientes atendidos no período de Abril de
2015 a Janeiro de 2016, com diagnóstico clinico e/ou eletrofisiológico de
miopatia.
E. COLETA DE DADOS
O pesquisador entrevistou todos os pacientes que portadores de miopatias que
aceitaram participar do estudo, através da aplicação de um questionário (ver
anexo), após consulta realizada no Ambulatório de Doenças Neuromusculares do
28
HGF. Foi feita também pesquisa dos dados dos pacientes nos seus respectivos
prontuários.
F. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Pacientes entre 10 e 90 anos de idade.
Paciente alfabetizado ou presença de acompanhante alfabetizado, capaz de
assinar termo de consentimento livre e esclarecido (no caso de paciente menor de
idade, não alfabetizado ou incapaz de responder pelos seus atos, como em casos
de retardo mental moderado a grave).
Diagnóstico de miopatia comprovado por exame clínico e/ou exame
complementar (ex: eletroneuromiografia).
G. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Pacientes cujo quadro clínico seja primariamente atribuído a doenças que
também acometam a função motora, mas cuja topografia não seja o músculo
(como encéfalo, medula, raiz, plexos, nervos periféricos ou junção
neuromuscular). Portanto, foram excluídos os pacientes cuja história clínica e
achados do exame físico e dos exames complementares fossem atribuídos,
exclusivamente, a doenças como: polineuropatias (adquiridas ou hereditárias),
radiculopatias, plexopatias, mononeuropatias múltiplas, miastenia gravis,
atrofias musculares espinhais, esclerose lateral amiotrófica, entre outras
patologias atendidas no ambulatório de Doenças Neuromusculares do Hospital
Geral de Fortaleza.
29
H. VARIÁVEIS ANALISADAS
Dados demográficos:
Sexo
Idade
Escolaridade
Profissão e situação de emprego
Dados clínicos:
Presença de complicações motoras e não motoras como: fraqueza e atrofia
musculares, quedas, dores musculares, câimbras, disfagia, disfonia, entre
outras.
Acesso às terapias de reabilitação (fisioterapia, fonoterapia).
Necessidade de terapias de suporte ventilatório (ex: ventilação não-
invasiva) ou de aparelhos cardíacos (marcapasso, cardiodesfibrilador
implantável).
Comorbidades (hipertensão arterial sistêmica, diabetes melitus,
dislipidemias, insuficiência cardíaca, doenças pulmonares primárias;
doenças reumatológicas, dermatológicas, endocrinológicas, ortopédicas ,
neoplásicas, oftalmológicas e psiquiátricas, cefaleias primária, passado de
acidente vascular cerebral e epilepsia)
Medicações em uso.
Presença de casos semelhantes na mesma família e, nestes casos, tipo de
herança genética mais provável pela história clínica.
Exames complementares e laboratoriais utilizados para o diagnóstico:
Eletroneuromiografia (ENMG)
Exames laboratoriais, com valores de referência adotados no laboratório
do HGF:
30
Vitamina B12 (193- 982 mg/dl)
Aldolase (até 7,6)
Creatinofosfoquinase ou CPK (24- 195)
TGO ou AST (0-38)
TGP ou ALT (0-41)
Glicemia de jejum (70-100)
Hemoglobina glicada (até 6,5%)
Colesterol total (até 239), Colesterol LDL (até 159) e triglicerídeos
(até 199)
TSH (0,4- 4,0) e T4 livre (0,8-1,76).
Biópsia muscular realizada no Hospital Geral de Fortaleza
Ressonância magnética
Tomografia computadorizada
Eletrocardiograma e ecocardiograma
Espirometria
Distúrbios restritivos: redução da capacidade vital (forçada ou não),
redução do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e
índice de Tiffeneau normal (VEF1/CVF)
Distúrbios obstrutivos: VEF1/CVF e VEF1 reduzidos;
ou Redução da razão VEF1/CVF pacientes com sintomas respiratórios,
mesmo com VEF1 normal; ou se a razão VEF1/CVF% é limítrofe em
pacientes com sintomas respiratórios, uma redução do fluxo
expiratório forçado (FEF) de 25-75% do valor predito.
Quanto à gravidade dos distúrbios obstrutivos e restritivos, foram
classificados de acordo com os seguintes valores espirométricos:
VEF1(% do
previsto)
CVF(% do
previsto)
VEF1/CVF(% do
previsto)
Leve 60- limítrofe 60- limítrofe 60- limítrofe
Moderado 41-59 51-59 41-59
Grave <40 <50 <40
31
Outros exames complementares:
Testes molecular para distrofia miotônica tipo 1 (realizados em parceria
como a Rede Neurogenética do Serviço de Genética Médica do Hospital
das Clínicas de Porto Alegre (UFRGS), conforme protocolo já aprovado
em outro projeto de pesquisa em 2013 (vide anexo), nos pacientes com
perfil fenotípico de distrofia miotônica (sinais e sintomas como ptose,
fraqueza facial, disfonia, disfagia, atrofia muscular predominantemente
distal em membros superiores, fenômeno miotônico, história familiar de
doença autossômica dominante, entre outros).
Testes molecular e genético para Doença de Pompe, nos pacientes
portadores de miopatias com diversos fenótipos (miopatia metabólica,
distrofias musculares de cinturas e facioescapuloumeral, miopatias
inflamatórias e miopatias associadas a doenças sistêmicas), com
diagnóstico definitivo ainda não estabelecido. Não foram considerados
candidatos à coleta do exame paciente com perfis fenotípicos de distrofia
miotônica, além daqueles com quadro no qual há predomínio de ptose,
oftalmoparesia e fraqueza da musculatura orofaríngea, já que não há
relatos na literatura de doença de Pompe com tais fenótipos.
Testes moleculares e genéticos, além de biópsias musculares, realizadas
na Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação, para alguns pacientes dos
quais não conseguimos diagnóstico definitivo com os recursos disponíveis
no Hospital Geral de Fortaleza.
32
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados qualitativos e quantitativos foram provenientes do questionário, sendo
compilados e analisados pelo software Statistical Package for Social Science (SPSS),
versão 20.0. As variáveis contínuas foram expressas com médias e desvio padrão e as
variáveis categóricas foram representadas através de frequências e percentuais.
O estudo das variáveis comorbidades, sintomas, exame físico e exames
complementares, foram provenientes de uma análise bivariada, utilizando o Teste
Exato de Fischer do Qui-Quadrado, para verificar se a associação entre as variáveis é
significante ou não.
O nível de significância utilizado foi de 5% (valor do p<0,05). Como critério de
exclusão ou não da hipótese nula (H0) comparou-se o valor do p do teste como o nível
de significância, no qual se o p-valor do teste for menor do que 5%, rejeitamos a
hipótese nula, ou seja, haverá associação entre as variáveis, caso contrário, aceitamos
a hipótese nula, ou seja, não há associação entre as variáveis.
33
7. ASPECTOS ÉTICOS
Todos os participantes do estudo, ou seus familiares acompanhantes, assinaram
um termo de consentimento livre e esclarecido (em anexo), feito de acordo com as
normas da resolução n. 466/12 do Conselho Nacional de Saúde. Os pacientes não
foram identificados e poderiam deixar de participar do estudo se assim o desejar. O
projeto foi avaliado e aprovado pelo Comitê de ética em Pesquisa, conforme Parecer
Consubstanciado (em anexo). Não houve nenhum ganho por parte do pesquisador ou
dos pacientes em termos financeiros e o pesquisador não tem nenhum vínculo com
indústrias farmacêuticas ou laboratórios.
34
8. RESULTADOS
Foram realizadas no ambulatório de Doenças neuromusculares do HGF,
durante o período do estudo, 473 consultas médicas, com uma média de 47,3
atendimentos por mês e 11,8 por dia. O total de pacientes atendidos foi de 204,
sendo selecionadas 52 pacientes para entrevista e excluídos 152 pacientes,
aplicando-se os critérios de inclusão e exclusão. Dos 52 pacientes selecionados
26 (50%) eram do sexo masculino e os outros 26 (50%) do sexo feminino.
A média de idade dos pacientes foi de 41,1 ± 13,48 anos. A idade de início
dos sintomas foi 26,0 ± 14,33 anos e o tempo médio de doença de 15,2 + 11,60
anos. Houve apenas um caso de miopatia cujos sintomas iniciaram-se desde o
nascimento. O tempo médio de início dos sintomas até o diagnóstico de miopatia
foi de 10,53 anos, quando considerado o total de pacientes. As Tabelas 1 e 2
descrevem as características demográficas e epidemiológicas da população
estudada.
Tabela 1 – Características demográficas dos pacientes portadores de
miopatias, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do
HGF, de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
Variáveis n %
Sexo
Feminino 26 50,0
Masculino 26 50,0
Total 52 100,0
Escolaridade
Analfabeto funcional (0 a 4 anos)
14 26,9
Fundamental 2 (5 a 8 anos) 15 28,8
Ensino Médio 17 32,7
Ensino Superior 4 7,7
Sem Informação 2 3,8
Total 52 100,0
Profissão Desempregado 9 17,3
Trabalha (empregado ou informal)
10 19,2
Recebe Benefício (temporário) 21 40,4
Aposentado 8 15,4
Estudante 2 3,8
Sem Informação 2 3,8
Total 52 100,0
35
Tabela 2 – Características clínicas e epidemiológicas dos pacientes
portadores de miopatias, acompanhados no ambulatório de Doenças
Neuromusculares do HGF, de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
Do grupo de pacientes estudados, 37 (71,2%) tinham história familiar de doenças
semelhantes e 15 (28,8%) possuíam história familiar negativa. Quanto à presença de
pais consanguíneos, definidos como parentes de até terceiro grau entre si, houve um
total de apenas 5 (9,61%) casos.
Gráfico 1 – Distribuição dos pacientes portadores de miopatias pelas formas
de herança genética, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares
do HGF, de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
57,69%
25,00%
11,53%
5,76%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
Autossômicodominante
Esporádico Autossômicorecessivo
Indefinida
36
Em relação à distribuição dos casos quanto às formas de herança genética, com
bases na história familiar e heredograma, os pacientes foram divididos nos seguintes
grupos: esporádicos (sem história familiar), autossômicos dominantes e recessivos,
ligado ao X, herança materna (como em alguns casos de miopatias mitocindriais) e
herança indefinida (com história familiar de patologia semelhante, mas sem
possibilidade de definir padrão de herança pelas informações coletadas), conforme
mostrado no Gráfico 1. Não foram encontrados casos cuja história familiar fosse
compatível com herança ligada ao X ou com herança materna.
Gráfico 2 – Diagnósticos fenotípicos dos pacientes portadores de miopatias,
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de Abril
de 2015 a Janeiro de 2016.
51,90%
23,10%
7,70%5,80% 3,80% 3,80% 3,80%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
37
Tendo por base as características clinicas e laboratoriais, os 52 pacientes
apresentaram os seguintes diagnósticos prováveis: distrofia miotônica 51,9% (N=27);
distrofias musculares de cinturas 23,1% (N=12); distrofia facioescapuloumeral 7,7%
(N=4); miopatias metabólicas 5,8% (N=3); miopatias inflamatórias 3,8% (N=2);
miopatias associadas a doenças sistêmicas 3,8% (N=2) e miopatia com predomínio de
ptose, oftalmoparesia e acometimento de orofaringe 3,8% (N=2) (Gráfico 2).
Do total de 52 pacientes, 34,6% apresentavam dislipidemia como comorbidade,
25% doenças oftalmológicas, 23% doenças psiquiátricas, 21,1% diabetes mellitus, 17,3%
hipertensão arterial sistêmica, 7,6% insuficiência cardíaca congestiva, 5,7% doenças
dermatológicas, 3,8% doenças pulmonares primárias, 3,8% doenças reumatológicas,
3,8% neoplasias, e 3,8% doenças ortopédicas. Entretanto, quando comparados cada
comorbidade individualizada com as diferentes categorias de diagnósticos prováveis, não
foi observado valor estatisticamente significativo para a maioria das variáveis, segundo
demonstrado com os valores de p-score na Tabela 3.
Tabela 3 – Perfil de comorbidades dos pacientes portadores de miopatias
acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, em Abril
de 2015 a Janeiro de 2016, dividido por diagnósticos prováveis. Análise do qui-
quadrado através do teste exato de Fischer.
38
Analisando-se separadamente o grupo de pacientes com distrofia miotônica
(N=27), foi verificada uma correlação estatisticamente significativa com presença de
doenças oftalmológicas, principalmente pela alta frequência de catarata nestes pacientes
(37%). Não houve correlação com significância estatística entre a presença de distrofia
miotônica e as demais comorbidades analisadas (Tabela 4).
Tabela 4 – Perfil de comorbidades dos pacientes portadores de distrofia
miotônica, acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do
HGF, de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
Quanto aos sintomas referidos pelos pacientes, verificou-se um percentual de
96,1% com fraqueza de membros, 76,9% de alteração em marcha, 50% com quedas, 48%
com disfagia, 46,1% com fenômenos miotônicos, 26,9% com distúrbios do sono, 9,6%
com palpitações, 9,6% com queixas gastrointestinais, 7,6% com queixas urinárias e 5,7%
com câimbras. Houve um discreto predomínio de fraqueza proximal em membros
inferiores (55,7%) e não houve diferença no percentual de pacientes com fraqueza
Comorbidades Distrofia
Miotônica (p-valor)
HAS 0,710 DM 0,317 DLP 0,152 ICC 1,000
Doenças Pulmonar 1,000 Dermatológica 1,000
Ortopédica 1,000 Psiquiátrica 0,302
Endocrinológica 0,828 Oftalmológica 0,001
Cefaleia 0,094 AVC 0,481
Epilepsia 0,226
39
proximal e distal em membros superiores. Também foram relatadas queixas de dores
musculares em repouso em 21,1% dos casos e 15,3% com esforço físico.
Das alterações encontradas no exame físico as mais frequentes foram fraqueza e
atrofia musculares, fraqueza facial, ptose, alterações em motricidade ocular extrínseca,
disfonia, escápulas aladas, hipertrofia de panturrilhas e alterações sensitivas. Com relação
à presença de atrofia em membros superiores, foi achada a seguinte distribuição:
musculatura proximal (28,8%), distal (36,5%) e ambas (13,4%). Já em membros
inferiores os achados de atrofia foram: musculatura proximal (30,7%), distal (13,4%) e
ambas (5,7%). Gráfico 3.
Gráfico 3 –Alterações em exame físico dos pacientes com miopatias
acompanhados no Ambulatório de Doenças Neuromusculares do HGF, de Abril de
2015 a Janeiro de 2016.
65,30%
50,00%
52,00%
19,20%
17,30%
11,50%
15,30%
28,80%
30,70%
36,50%
13,40%
13,40%
5,70%
0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00%
Fraqueza facial
Ptose
Disfonia
Escápulas aladas
Hipertrofia de panturrilhas
Alterações em motricidade
ocular
Alterações sensitivas
Atrofia de membros superiores
Atrofia de membros inferiores
Proximal edistal
Distal
Proximal
40
Na análise dos dados do total de pacientes (N=52) foram encontrados: 44,2% de
pacientes com CPK elevado; 38% com níveis de transaminases elevadas (TGO e TGP);
30,7% com glicemia de jejum aumentada; 15,3% com hemoglobina glicada aumentada;
13,5% com aumento do colesterol total; 26,9% com hipertrigliceridemia; 11,53% com
níveis aumentados ou diminuídos de TSH, 9,6% com aumento da aldolase, e 9,6% com
aumento do T4 livre e 3,84% com deficiência de vitamina B12. Pelo teste exato de
Fischer, verificou-se ausência de correlação estatisticamente significativa para todas as
categorias de exames avaliados. Estudando-se separadamente os pacientes com distrofia
miotônica, devido à grande proporção de tais pacientes no estudo, chegou-se a uma
relação estatisticamente significativa para aumento dos níveis séricos de aldolase
(p=0,020) e colesterol total (p=0,034). (Tabela 6).
Tabela 5 – Exames laboratoriais dos pacientes acompanhados por Miopatias
no Ambulatório de Neuromuscular do HGF, de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
Exames Laboratoriais
Distrofia Miotônica (p-valor)
Outras Miopatias (p-
valor) B12 0,557 0,828
Aldolase 0,020 0,438 CKtotal 0,131 0,250
TGO 0,731 0,498 TGP 1,000 0,590
Glicemia de Jejum 0,092 0,639 Hemoglobina Glicada 0,600 0,208
Colesterol total 0,034 0,514 Colesterol LDL 0,088 0,712 Triglicerídeos 0,141 0,369
TSH 0,266 0,214 T4 Livre 0,372 0,102
Nos pacientes com miopatias de etiologia ainda a ser esclarecida, foram analisados
aqueles que coletaram amostras de sangue para dosagem da atividade enzimática de alfa-
glicosidase ácida em dried blood spots, exame diagnóstico inicial para a Doença de
41
0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00%
Distrofia muscular de cinturas
Distrofia facioescapuloumeral
Miopatias inflamatórias
Miopatias metabólicas
Miopatias associadas a doenças sistêmicas
21,15%
3,84%
1,92%
3,84%
1,92%
1,92%
1,92%
3,84% 1,92%
Resultado negativo Não coletou Resultado positivo Aguarda resultado
Pompe. Foi coletado tal exame em um total de 16 dos nossos pacientes, com resultado
negativo em 13, positivo em 2 e ainda sem resultado em 1 deles. Sendo assim, dos 20
pacientes que deveriam ter coletado o exame 80,0 % (N=16) o fizeram. O Gráfico 3
demonstra o percentual de coleta do teste molecular da doença de POMPE, para cada
perfil fenotípico.
Gráfico 3 – Percentual dos pacientes portadores de Miopatias que coletaram
teste enzimático de rastreio para Doença de POMPE, em relação ao total de
pacientes acompanhados no Ambulatório de Neuromuscular do HGF, de Abril de
2015 a Janeiro de 2016.
Em relação aos exames complementares para pesquisa de comorbidades
cardiovasculares e pulmonares, foram analisados os resultados de eletrocardiograma
(ECG), ecocardiograma transtorácico (ECO TT), Holter cardíaco de 24 horas e
espirometria. Do total de pacientes, 14 tiveram alterações em ECG (26,9%), 12 tiveram
alterações em Holter, 6 em ECO TT (11,5%) e 9 em espirometria (17,3%). Quando
42
correlacionados, nenhum destes exames mostrou valor estatisticamente significativo para
os pacientes da amostra, conforme Tabela 7.
Tabela 6 – Exames complementares cardíacos e pulmonares dos pacientes
portadores de Miopatias, acompanhados no Ambulatório de Neuromuscular do
HGF, de Abril de 2015 a Janeiro de 2016.
Dos 52 pacientes analisados, 34 (65,4%) fizeram ECG e apenas 18 (34,6%)
fizeram Holter. Pelos exames de eletrofisiologia cardíaca (ECG e Holter), as alterações
mais frequentemente encontradas foram: bloqueio de ramo direito ou esquerdo (11,5%),
atividades ectópicas supraventriculares e ventriculares (9,6% dos pacientes), bloqueio
atrio-ventricular de primeiro grau (5,7%), fibrilação atrial (1,9%), flutter atrial (1,9%).
Apenas 10 (19,2%) dos pacientes da nossa amostra fizeram espirometria. Das
patologias detectadas por espirometria, verificou-se que três pacientes tinham um
distúrbio obstrutivo leve e 1 paciente tinha distúrbio obstrutivo moderado, sem resposta
ao broncodilatador, sendo este um dos pacientes com doença de POMPE confirmada.
Quanto a distúrbios restritivos 3 tinham em grau moderado e 2 de forma grave. Todos os
pacientes que tiveram distúrbios restritivos da nossa amostra tinham fenótipo de distrofia
miotônica.
No exame de ecocardiografia, as alterações encontradas foram hipertrofia
ventricular esquerda concêntrica (7,7% dos pacientes), alterações valvares compatíveis
com febre reumática prévia, como estenoses mitral e aórtica (1,9%) e hipocinesia
segmentar de ventrículo esquerdo (1,9%).
43
Quanto a exames de eletroneuromiografia (ENMG), verificou-se que 84,6%
(N=44) dos pacientes fizeram o exame. Destes, 59,6% tinham sinais de instabilidade de
membrana no exame (aumento da atividade de inserção, fibrilações, ondas agudas
positivas ou descargas repetitivas complexas) e 45,4% tinham descargas miotônicas.
Todos os exames de pacientes com distrofia miotônica apresentaram descargas
miotônicas ao exame, tendo pelo menos um representante de cada família com tal
fenótipo realizado este exame.
Também apresentaram descargas miotônicas 2 pacientes diagnosticados com
doença de Pompe, sendo nestes localizadas principalmente em musculatura paravertebral.
Apenas um paciente apresentou polineuropatia sensitiva axonal em membros inferiores
ao exame, sendo a mesma portadora de hipotireoidismo. Não houve casos com
polineuropatia desmielinizante na amostra estudada.
Apenas 8 pacientes (15,38%) tiveram o diagnóstico definitivo concluído, com
base em testes moleculares, genéticos ou de biópsia muscular. Destes, 2 pacientes tiveram
diagnóstico de doença de POMPE por testes de dosagem enzimática e genético (um deles
também fez biópsia muscular), 1 teve parente de primeiro grau com teste genético
conclusivo para distrofia facioescapuloumeral e fenótipo semelhante, 4 tiveram distrofia
miotônica de Steinert (tipo 1) e 1 paciente teve uma distrofia de cinturas do tipo 2F
(alteração no exon 8 da delta-sarcoglicana).
Uma paciente de 40 anos com suspeita de distrofia de cinturas com padrão de
herança autossômica recessiva fez testes genéticos para distrofias dos tipos 2A, 2C, 2D,
2E, 2F E 2I, além de Becker e Duchene, cujos resultados foram negativos.
Um paciente de 29 anos fez exame biópsia muscular, realizada através da Rede
SARAH, cujos testes de imuno-histoquímica mostraram uma redução da expressão
sarcolemal da alfa-distriglicana, sendo sugerida pesquisa de distroglicanopatias e de
distrofias de cinturas dos tipos 2I, 2K, 2M, 2N, 2O, 2P (porém a coleta de tais exames
não estava disponível). Este mesmo pacientes fez testes para distrofias tipos 2C, 2D, 2E,
e 2F que foram negativos, além de possuir uma mutação em heterozigoze para o gene
c.706 G>A p. (Ala236Thr) da distrofia de cinturas tipo 2A, tornando pouco provável a
patologia por ser recessiva, mas não a excluindo por completo.
44
Outro paciente de 52 anos com fenótipo de distrofia de cinturas, e sem história
familiar da doença, fez testes moleculares para as distrofias de cinturas dos tipos 2C, 2D,
2E, 2F e 2I, que foram negativas e apresentou uma única mutação patogênica c.479C>g,p.
(Ala160Gly) em heterozigose no éxon 3 do gene da calpaína, que é marcadora da distrofia
de cinturas do tipo 2A. Tal achado não confirmou esta patologia (por ser recessiva),
porém há relatos de casos com manifestação da doença por ausência da expressão do alelo
normal.
Cinco pacientes realizaram biópsia muscular com resultado inconclusivo, por
terem sido feitas em condições técnicas insatisfatórias, com fixação das amostras
teciduais em formalina, incluídas em parafina e coradas com hematoxilina-eosina, sem
realização de exames bioquímicos, histoquímica e de imuno-histoqímica.
Quanto aos exames de imagem do sistema nervosos central, 4 pacientes possuíam
tomografia computadorizada e 7 realizaram exame de ressonância magnética. Um dos
pacientes com suspeita de distrofia miotônica tinha manifestação dos sintomas dimidiada,
com dilatação do canal medular de C2 a T1 pela RM de colunas cervical e torácica e
história de cirurgia para malformação de Chiari. Para este paciente foi questionado se seu
quadro clínico seria secundário à siringomielia, muito embora o mesmo tenha história
familiar compatível com distrofia miotônica em parentes de primeiro grau. Uma paciente
portadora de distrofia miotônica teve alterações compatíveis com insulto isquêmico
crônico em região occiptal direita pela tomografia computadorizada de crânio. Os demais
exames de imagem não tiveram alterações significativas.
Em relação à terapêutica de suporte com medidas de reabilitação, viu-se que
apenas 19,2% dos pacientes realizavam sessões regulares (pelo menos 1 vez por semana)
de fisioterapia, 17,3% faziam atividades físicas regularmente e 7,7% faziam fonoterapia.
Apenas um paciente necessitou de marcapasso (portadora de distrofia miotônica e
bloqueio atrioventricular) e um paciente necessitava de oxigenoterapia domiciliar por
cateter nasal no período noturno, por apresentar distúrbio ventilatório restritivo grave.
Nenhum dos pacientes utilizavam medidas de ventilação mecânica não-invasiva.
Dois pacientes tiveram diagnóstico de Doença de POMPE confirmado. Os
mesmos eram irmãos e apresentaram fenótipo de distrofia de cinturas, com história
45
familiar compatível com doença autossômica recessiva. A possibilidade da doença por
deficiência da alfa-glicosidade foi fortalecida após a realização de um exame de
eletroneuromiografia de uma paciente do sexo feminino de 27 anos, que mostrou achados
compatíveis com uma miopatia crônica acometendo a musculatura proximal, sinais de
instabilidade de membrana e miotonias elétricas. Foi então submetida a exame de biópsia
muscular através da rede SARAH, que mostrou uma miopatia vacuolar, com deficiência
de maltase ácida no estudo bioquímico. Teste enzimático em amostra de sangue
confirmou deficiência enzimática e o teste genético realizado mostrou uma mutação em
heterozigose, com uma deleção em éxon 18 e mutação do gene c.-32-13T>G no íntron 1.
Após o diagnóstico desta paciente foi feita investigação clínica e laboratorial dos
seus 5 irmãos, sendo confirmada deficiência enzimática e presença das ambas as
mutações em apenas um destes, um paciente de 21 anos do sexo masculino. Duas irmãs
apresentaram apenas um destes alelos de forma isolada, mas sem alterações em dosagem
enzimática e sem outros achados clínico-laboratoriais compatíveis com a doença, não
sendo, pois, incluídas neste estudo.
Tais pacientes começaram a fazer tratamento com reposição da alfaglicosidase, na
forma de aplicações de doses quinzenais, com melhoras objetivas na força muscular desde
início da medicação. Também participaram de programas de reabilitação motora e
cardiorrespiratória através doas equipes de pneumologia e fisioterapia do Hospital
Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará.
46
9. DISCUSSÃO
Em nossa casuística houve uma predominância dos casos com fenótipo de
distrofia miotônica (51,9%) entre os casos de miopatias, o que está de acordo com os
achados de estudos epidemiológicos disponíveis, que mostram que esta é a distrofia
muscular mais prevalente no adulto (TURNER & HILTON-JONES, 2014). A incidência
estimada de distrofia miotônica de Sterneinrt (tipo 1) é de 13,5 para cada 100.000
nascidos vivos e a prevalência é de 3 a 5 por 100.000 pessoas (MACHUCA-TZILI et al,
2005).
Estudo de prevalência das doenças musculares de causas genéticas confirmadas,
realizado no Norte da Inglaterra com 836 pacientes, mostrou que a prevalência combinada
destas patologias foi de 37/100.000 da população total. As patologias mais identificadas
no estudo foram: distrofia miotônica tipo 1 (28,1%), distrofia facioecapuloumeral
(10,7%), distrofias musculares de Becker e Duchene (10%), atrofia muscular espinhal
(5,1%) e distrofias musculares de cinturas (6,15%), desordens do colágeno (2,08%),
miopatias congênitas (1,09%) e distrofias musculares congênitas (2,08%). Das distrofias
musculares de cinturas a mais comum foi a do tipo 2A (calpainopatia) sendo 26,5% dos
pacientes deste subgrupo (NORWOOD et al, 2009).
Em uma revisão sistemática e meta-análise sobre a epidemiologia das distrofias
musculares (MAH et al, 2016), através de buscas feitas usando as bases de dados Medline
e EMBASE, com artigos publicados de 1985 a 2011, encontrou-se uma prevalência para
distrofias musculares de forma combinada de 16,14: 100:000 (IC:11,21-23,23). Em
relação aos subtipos mais encontrados de distrofias musculares, encontraram-se
prevalências estimadas para cada 100.000 pessoas de 8,26 (IC:4,99-13,68) para distrofia
miotônica; 3,95 (IC: 2,89-5,40) para distrofia facioescapuloumeral; 1,63 (IC:0,94-2,81);
para distrofias musculares de cinturas; 0,99 (0,62-1,57) para distrofia musculares
congênitas.
Na nossa amostra de pacientes ocorreu uma pequena quantidade de casos de
miopatias congênitas, com apenas um caso suspeito de distrofia miotônica com
apresentação congênita. Além disso, distrofias musculares relativamente comuns, como
47
a distrofinopatia de Duchene, cujo início dos sintomas pode ser congênito ou na primeira
infância, não apresentaram representantes em nossa casuística . Importante frisar que
nossa amostra era, em sua quase totalidade, composta por adultos, com apenas dois
pacientes com menos de 18 anos de idade. Casos de distrofias musculares de Becker
podem estar presentes na nossa amostra, apresentando fenótipo de distrofia musculares
de cinturas, o que também poderia contribuir para a grande prevalência de casos de
distrofias de cinturas no presente estudo, gerando um viés na interpretação dos dados.
Apesar da falta de história para herança ligada ao X em nossos pacientes, a
distrofia muscular de Becker pode se manifestar a partir de novas mutações espontâneas
em até 10% dos casos. (AMATO & RUSSELL, 2008). Testes genéticos e moleculares,
na sua maioria indisponíveis em nosso serviço, além de biópsia muscular com análise
bioquímica, histoquímica e imuno-histoquímica, seriam de fundamental importância para
elucidação dos diagnósticos definitivos nestes casos, e sua melhor condução clínica.
Nossos pacientes com distrofia miotônica provável eram distribuídos em 11
famílias. Destas, 10 famílias coletaram amostra sanguínea para teste molecular de
distrofia miotônica através da Rede Neurogenética do Serviço de Genética Médica do
Hospital das Clínicas de Porto Alegre (UFRGS). Destes tivemos a confirmação
diagnóstica de apenas 3 famílias, com os resultados das demais 7 famílias, que também
coletaram o teste, ainda pendentes. A única família com perfil de distrofia miotônica que
não coletou o exame era composta de apenas um representante.
Com a confirmação do resultado de distrofia miotônica do tipo 1 destas 7
famílias, teremos o diagnóstico definitivo de 30 dos 52 pacientes da nossa amostra,
equivalendo a 57,69% do total.
Nossos pacientes com distrofia miotônica tiveram início dos sintomas que
variaram desde o nascimento até os 58 anos. Os portadores de distrofia miotônica tipo 1
podem ter início dos sintomas em qualquer idade, podendo inclusive se manifestar já ao
nascimento, na sua forma congênita. A idade de início dos sintomas geralmente se
correlaciona com a quantidade de repetições da sequência de trinucleotídes instáveis CTG
localizados no gene 19q13.3. Indivíduos normais têm entre 5 e 37 repetições, enquanto
indivíduos com 38 a 49 repetições são geralmente assintomáticos, mas têm risco
48
aumentado de terem filhos com a doença, pelo fenômeno de antecipação de gerações.
Enquanto isso, entre 50-200 repetições se relacionam com início mais tardio, > 800 com
início na infância e > 1000 repetições está geralmente associado com início em sua forma
congênita (TURNER & HILTON-JONES, 2014).
Analisando-se as alterações detectadas em exames complementares da nossa
avaliação cardiológica, 11 (78,5%) dos 14 exames de ECG alterados foram de pacientes
com distrofia miotônica provável, assim como 9 (75%) dos 12 Holters alterados e 3 (50%)
dos ecocardiogramas alterados.
Pacientes com distrofia miotônica tipo 1 têm uma série de comorbidades
sistêmicas associadas, segundo relatos de literatura, destacando-se alterações cardíacas
(até 90% dos casos têm algum defeito de condução cardíaca), inclusive com mortes
súbitas por causas cardíacas bem documentadas na literatura. Além disto, a severidade da
cardiomiopatia não necessariamente se correlaciona com a gravidade da fraqueza da
musculatura estriada esquelética (TURNER C, 2010).
Pacientes com distrofia miotônica também estão mais propensos a outras
patologias como distúrbios endocrinológicos (diabetes mellitus, intolerência à glicose,
doenças em tireóide e paratireoides, infertilidade, hipogonadismo), respiratórias
(sonolência diurna, falência respiratória, pneumonias aspirativas, apneia do sono),
distúrbios da esfera neuro-psiquiátrica (déficits cognitivos e intelectuais, depressão,
alterações em personalidade), gastrointestinais (disfagia, vômitos, diarreia crônica,
incontinência anal), urinárias (urge-incontinência) e oftalmológicas (catarata). (UDD B
et al, 2012). O fato de termos achado uma correlação estatisticamente significativa apenas
para doenças oftalmológicas, pode ter relação com o número relativamente pequeno de
pacientes da nossa amostra.
As frequências destes achados podem estar subestimadas em nossos pacientes
com distrofia miotônica, tendo em vista o fato que nem todos os indivíduos realizaram
exames complementares para investigação de comorbidades cardiopulmonares. Além
disso, nenhum destes pacientes fez exame de polissonografia, devido à indisponibilidade
deste exame na nossa rede de referência pelo SUS.
49
A grande quantidade de pacientes com distrofia miotônica em nossa amostra pode
ter enviesado a análise de dados como sinais e sintomas mais frequentes e alterações no
exame físico (como fraqueza facial, ptose, disfagia, disfonia e atrofia predominantemente
distal em membros superiores, todas características comuns nesta patologia).
Houve presença de apenas dois pacientes com suspeita de miopatias inflamatórias
em nossa amostra (3,8%), sendo uma delas paciente portadora de neoplasia de mama
operada em Novembro de 2015 e com provável polimiosite, e a outra paciente com
suspeita de dermatomiosite.
As miopatias inflamatórias são patologias raras, com incidência média estimada
em 7,98 casos por milhão de pessoas/ano, segundo meta-análise realizada com estudos
publicados entre 1951 e 2010, envolvendo pacientes dos cinco continentes. Trata-se um
grupo heterogêneo que engloba pacientes com polimiosite, dermatomiosite, miosite
juvenil, miopatias necrotizantes imuno-mediadas, miosites relacionadas a cânceres e
miosites por corpúsculos de inclusão esporádica (MEYER A et al, 2010).
A pequena quantidade de pacientes com miopatias inflamatórias em nossa amostra
também pode ser em parte atribuída ao fato de estes pacientes serem, na sua maioria,
acompanhados nos ambulatórios da Reumatologia e não da Neurologia do Hospital Geral
de Fortaleza, o que pode ter gerado um viés de seleção.
A taxa de analfabetismo funcional para pessoas com mais de 15 anos de idade na
região Nordeste foi de 17,4:100.000 habitantes, no ano de 2012, através de dados Portal
Determinantes Sociais da Saúde do Observatório sobre Iniquidades em Saúde, não se
levado em consideração a renda familiar destas pessoas. A grande quantidade de
analfabetos em nossa amostra (26,9%) pode também pode dever-se à presença de
pacientes com algum retardo mental como complicação da doença de base, o que não foi
analisado objetivamente no nosso estudo.
Como limitações do nosso estudo, além dos pontos já mencionados, temos o fato
de ser um estudo realizado em apenas um centro, com um público alvo composto
essencialmente por adultos. Além disso, não foram realizados de testes de avaliação
cognitiva dos nossos pacientes, assim como testes padronizados de avaliação funcional e
de qualidade de vida. O estudo de tais variáveis pode ser objetivo de trabalhos posteriores,
50
inclusive de análises prospectivas, com intuito de avaliar evolução das doenças e resposta
às terapêuticas instituídas.
Apesar de o diagnóstico precoce da doença de Pompe ser importante, tendo em
vista a disponibilidade de terapêutica específica com comprovada eficácia, até o momento
não há recomendação de realização de testes de rastreio desta patologia em pessoas
assintomáticas ou de forma rotineira em neonatos, segundo os guidelines de manejo da
doença disponíveis (LHERENA JUNIOR, 2015). Em casos com fenótipos possíveis para
a doença, como já citados, tanto nas formas infantis quanto no adulto, devem ser
realizados testes moleculares como primeira etapa para o diagnóstico da deficiência da
alfa-glicosidase ácida.
51
10. CONCLUSÃO
As miopatias são um grupo heterogêneo de doenças, em sua maioria de causas
geneticamente determinadas. Anamnese, história familiar, exame físico e exames
complementares, como a eletroneuromiografia, são de fundamental importância para
a suspeição diagnóstica, classificação fenotípica e direcionamento propedêutico
destes pacientes. Apesar disso, tais exames não são, na maioria das vezes, suficientes
para elucidação dos subtipos destas patologias.
Por isso, exames mais sofisticados, como biópsia muscular com estudos
bioquímico, histoquímico e imuno-histoquímico, além de testes moleculares e
genéticos são, cada vez mais, necessários para chegarmos ao diagnóstico definitivo
das miopatias. Apenas 15,38% dos pacientes com miopatias acompanhados no HGF
tiveram diagnóstico conclusivo, baseados em tais exames.
A presença de grande número de pacientes com distrofia miotônica, 51,9% da
nossa amostra, e a grande quantidade de comorbidades que estes normalmente
apresentam, sobretudo em relação problemas cardiopulmonares, torna o
acompanhamento multidisciplinar e terapias de suporte e reabilitação, mandatórias
para estes pacientes.
Testes moleculares para Doença de Pompe devem ser usados nos pacientes com
fenótipos variados de miopatias, apesar de ser uma doença relativamente rara, devido
à heterogeneidade de manifestações clínicas desta patologia. A importância do seu
diagnóstico de forma precoce é grande, tendo em vista ser uma das poucas formas de
miopatias genéticas com tratamento específico disponível.
Terapias de reabilitação, como fisioterapia, fonoterapia e atividade física regular
são de grande importância no tratamento dos pacientes com miopatias. Apesar disto,
cerca de 80,8% dos pacientes acompanhados no Serviço de Doenças
Neuromusculares do HGF não têm acesso a qualquer forma de reabilitação pelo
Serviço único de Saúde (SUS) o pode comprometer a sua terapêutica.
52
11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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174-180
58
12. ANEXOS
12.1 QUESTIONÁRIO
Data da Consulta:
Identificação: ________________________________ Sexo: _____
Data de nascimento: __/___/____ Idade: _____
Naturalidade: _________________ Procedência: ______________
Escolaridade: __________________ Profissão: ________________
História de casos semelhantes na família: ____
Consanguinidade: _______
Heredrograma:
Tempo de Doença: _______ Idade de início: _________
Comorbidades: __________________________________________
Medicações em uso:______________________________________
SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS, PELA ORDEM DE
ACONTECIMENTO:
( ) Alteração da marcha
( ) Fraqueza em MMSS (proximal ou distal?) ____________
( ) Fraqueza em MMII (proximal ou distal?) ___________
59
( ) Quedas
( ) Queixas respiratórias (se presente especificar – ex: dispneia aos esforços)
_________________
( ) Queixas cardiovasculares (se presente especificar – ex: síncopes,
taquicardia) _______________
( ) Alteração cognitiva
( ) Disfagia
( ) Fenômeno miotônico
( ) Alterações em hábito intestinal (constipação/diarreia) ____________
( ) Outros sintomas (neurológicos ou não neurológicos) _____________
EXAME FÍSICO
GERAL: _______________________________________________
EXAME CARDIOVASCULAR:_____________________________
EXAME APARELHO RESPIRATÓRIO:______________________
EXAME NEUROLÓGICO:
Funções mentais superiores: ________________________________
Nervos cranianos: ________________________________________
Motor:
Trofia:___________________________
Força :___________________________
Tônus:____________________________
60
Sensibilidade:____________________________________________
Coordenação: ____________________________________________
Reflexos: _______________________________________________
Equilibrio e marcha: ______________________________________
EXAMES COMPLEMENTARES/DATA:
Exames laboratoriais: (hemograma, CPK, TGO, TGP, aldolase, eletrólitos, função renal,
perfil glicêmico e lipídico)
Exames: Data: Resultado:
ENMG:
________________________________________________________________
________________________________________________________________
________________________________________________________________
EXAMES DE IMAGEM (RM , TC):
TESTE GENÉTICO:
61
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
DIAGNÓSTICO PROVÁVEL: ___________________________________
CONDUTA: __________________________________________________
62
12.2 TERMO DE CONSENTIMENTO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
O (a) senhor (a) está sendo convidado (a) a participar da pesquisa intitulada PERFIL
DOS PACIENTES COM MIOPATIAS ACOMPANHADOS NO AMBULATÓRIO
DE DOENÇAS NEUROMUSCULARES DO HOSPITAL GERAL DE
FORTALEZA, COM ÊNFASE EM DOENÇA DE POMPE.
Suas respostas serão tratadas de forma anônima e confidencial, isto é, em nenhum
momento será divulgado o seu nome em qualquer fase do estudo. Os dados coletados
serão utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos e/ou
pesquisas científicas.
Você foi selecionado para uma coleta de dados do seu prontuário no Hospital
Geral de Fortaleza, além de uma entrevista para maiores informações sobre a sua doença.
Está pesquisa poderá trazer riscos mínimos (constrangimento no momento da coleta dos
dados com pesquisador), e tem por objetivo estudar o perfil clínico e epidemiológico de
pacientes com doenças musculares acompanhado em nosso ambulatório. A sua
participação não é obrigatória, e sim de caráter voluntário, isto é, a qualquer momento
o Sr. (a) pode recusar-se a responder qualquer pergunta ou desistir de participar e retirar
seu consentimento, entrando em contato com o pesquisador pelos telefones: (85) 9615-
3137. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o pesquisador ou com
a instituição. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é feito em duas vias, da
qual o senhor terá uma cópia. O Sr. (a) não terá nenhum custo ou compensações
financeiras.
Prof. Orientador: Dr. Cleonísio Leite Rodrigues
Instituição: Hospital Geral de Fortaleza
Endereço: Rua Ávila Goulart, 900, Papicu, Fortaleza-CE
63
Telefone para contato: (85) 3101-3360
Fortaleza, ______ de _____________________ de _________
Participante da pesquisa (assinatura ou impressão digital):
Pesquisador:
64
12.3 TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO
65
12.4 AUTORIZAÇÃO DO CHEFE DO SERVIÇO
66
12.5 PARECER CONSUBSTANCIADO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA
67
68
69
12.6 PROTOCOLO PARA TESTES DE RASTREIO MOLECULAR DE
DOENÇAS NEUROGENÉTICAS
![kGw|f+} of]hgf](https://img.pdfslide.net/doc/110x75/617a3827366f29437c4237e9/kgwf-ofhgf.jpg)
