Mehanizmi oštećenja tkiva u reakcijama preosetljivosti i

autoimunosti

Reakcije preosetljivosti• I tip • II tip• III tip• IV tip

PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI

organ-specifične

sistemske

II tip preosetljivosti

III tip preosetljivosti

IV tip preosetljivosti

Prema ciljnom tkivu Prema mehanizmu

I tip II tip III tip

IV tip

Modifikacija podele preosetljivosti po Gell-u i Coombs-u

Učesnici u oštećenju tkiva• Solubilni faktori

KomplementCitokini i solubilni ligandi receptora smrti

• Mononuklearni leukocitiCTL, NK, Monociti

• Polimorfonuklearni leukocitiNeutrofili, Eozinofili, Bazofili

Uloga komplementa u oštećenju tkiva

Direktno citotoksično dejstvo (MAC)

Indirektno dejstvo indukcijom zapaljenja Degranulacija mastocita i bazofilaHemotaksa i aktivacija neutrofila

Produkcija proinflamatornih citokina

Klasični put aktivacije (najčešće)Alternativni put aktivacije (HSP)

Uloga solubilnih liganada receptora smrti u oštećenju tkiva

FASsFASL

TNFRTNF, LT

TRAILRTRAIL

Indukcija apoptozeAktivacija kaspaza, oštećenje mitohondrija

TNFglavni egzekutor u septičnom šoku aktivator sistema koagulacije oštećenje miokarda

Uloga mononuklearnih leukocita u oštećenju tkiva

Mehanizam\ćelije CTL NKMonociti/Makrofagi

Perforin/granzim/Ca2+ + + -Solubilni ligandi receptora smrti TNF, LT TNF, sFASL TNF

Membranski ligandi receptora smrti FASL, mTNF

FASL, mTNF, TRAIL -

Slobodni radikali - - kiseonični

Enzimi - - Proteaze i dr.

Uloga polimorfonuklearnih leukocita u oštećenju tkiva

Mehanizam\ćelije Neutrofili Eozinofili Bazofili

Perforin/granzim/Ca2+ - - -Solubilni ligandi receptora smrti TNF TNF TNF

Membranski ligandi receptora smrti FASL, - -

Slobodni radikalikiseoničniazotni kiseonični -

Enzimi Proteaze i dr.MBP, ECP, EPO EDN

Proteaze,

hidrolaze itd.

Degranulacija mastocita i oslobađanje preformiranih medijatora zapaljenja

Alergen

IgE

Granule sa preformiranimmedijatorima zapaljenja

FcR

IgE POSREDOVANA, RANA PREOSETLJIVOST

I tip preosetljivosti

Bazofil EozinofilMastocit

Vezani

i

Shema FcεRI – receptora visokog afiniteta za Fc fragmentIgE

Rinitis

Konjuktivitis

Dermatitis

Astma

Alimentarna reakcija

Anafilaksija

Bazofil EozinofilMastocit

Nastanak i aktivacija eozinofila IL-5

Produkcija IgE, sekrecija mukusaIL-4, IL-13

Zapaljenje/reakcija kasne fazeTNF, MIP-1αCitokini

Proliferacija mastocitaIL-3

Hemotaksija i aktivacija leukocita, bronhokonstrikija, povećanje permeabilnosti k.s.

Faktor aktivacije trombocita

Produžena bronhokonstrikija, sekrecija mukusa, povećanje permeabilnosti k.s.

Leukotrieni C4, D4, E4

Vazodilatacija, bronhokonstrikija, hemotaksija neutrofila

Prostaglandin D2

Lipidni medijatori

Proizvedeni po aktivaciji

Degradacija mikroorganizama; oštećenje i remodelovanje tkiva

(Triptaza i/ili himaza), kisele hidrolaze, katepsin G, karboksipeptidaza

Enzimi: neutralne proteaze

Povećanje permeabilnosti k.s.; stimulacija kontrakcije glatkih mišića

Histamin Amini

Preformirani u citoplazmatskim granulama

Funkcija/patološki efekti

MedijatorTip medijatora

Medijatori mastocita i bazofila

Mastociti veziva Mastociti sluznica

Put ulaska alergenaIntravenski Subkutano Inhalacija Ingestija

(velika doza) (mala doza) (mala doza) (mala doza)

Respiratorni trakt Digestivni traktAktivacija mastocita

Sistemsko oslobađanje histamina sa sistemskomanafilaksom

Lokalnooslobađanje histamina sa urtikama

Rinitis (g.r.p.)Astma (d.r.p.)

usled hiperekrecije mukusa

Povraćanje, diarejai urtikarija usledjake peristaltike,

nakupljanja vode i sistemskog prodora

antigena

Glavne neutralna proteaza: triptaza

Glavne neutralne proteaze: triptaza, himaza, karboksipeptidaza, Katepsin G

Sadržaj granula

DaNeNastanak fenotipa u tkivima zavisi od T-ćelija

Alveole, intestinalna mukoza

Koža, intestinalna submukoza

Lokalizacija

Mastociti sluznicaMastociti vezivnog tkiva

Karakteristike mastocita veziva i sluznica

Rana faza Kasna faza

KOŽNE MANIFESTACIJE RANE PREOSETLJIVOSTI NAKON UBRIZGAVANJA ALERGENA

Mehanizam nastanka otoka i crvenila(“Wheal and Flare reaction”)

Događaji nakon kontakta sa alergenom

Hipertrofija glatke muskulature

Zadebljanje bazalne membrane

Infiltrat u submukoziEozinofili i limfociti

Prekomerna sekrecija sluzi

Histološki presek bronhija

Normalno

Astma

Vazodilatacija

Deskvamacija epitela

Hipertrofija glatke

muskulature

Mukozni čep

Zadebljavanjebazalne

membrane

Hiperplazijažlezda

Infiltracija mukoze

T limfocitimai eozinofilima

Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein, peroksidaze, hidrolaze, lizofosfolipaza

Histamin, hondroitin sulfat, proteaze

Histamin, heparin i/ili hondroitin sulfat, proteaze

Niska (nejasna funkcija)VisokaVisoka

IL-5IL-3Stem cell faktor, IL-3

DaninedeljeDaniNedeljeMeseci

NeNeDa

DaNeDa

DaDaNe

Da (~2%)Da (0.5%)Ne

Kostna sržKostna sržVezivno tkivo

Sadržaj granula

Ekspresija FcεRI

Faktori diferencijacije

Životni vek

Proliferišu

Zreli obilci u vezivu

Regrutovanje zrelih oblika iz cirkulacije

Prisustvo u cirkulaciji

Mesto sazrevanja

EozinofiliBazofiliMastociti

Hemotaksija leukocita IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1α, eotaksin

Nastanak i aktivacija eozinofilaIL-3, IL-5, GM-CSF

Citokini

Produžena bronhokonstrikcija; sekrecija mukusa, povećanje permeabilnosti k.s.

Leukotrieni C4, D4, E4 Lipidni medijatori

Proizvedeni po aktivaciji

Degradiraju ćelijsku zid protozoa i kutikulu helminata; oštećenje/remodelovanje tkiva

Eozinofilna peroksidaza, lizozomalne hidrolaze, lizofosfolipaze

Enzimi

Toksični za helminte, bakterije, i sopstvene ćelije

Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein

Proteini koji buše membranu

Preformirani u citoplazmatskim granulama

Funkcija/patološki efekti

MedijatorTip medijatora

 

Medijatori eozinofila

Medijatori zapaljenja i lekovi koji na njih deluju

Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein, peroksidaze, hidrolaze, lizofosfolipaza

Histamin, hondroitin sulfat, proteaze

Histamin, heparin i/ili hondroitin sulfat, proteaze

Niska (nejasna funkcija)VisokaVisoka

IL-5IL-3Stem cell faktor, IL-3

DaninedeljeDaniNedeljeMeseci

NeNeDa

DaNeDa

DaDaNe

Da (~2%)Da (0.5%)Ne

Kostna sržKostna sržVezivno tkivo

Sadržaj granula

Ekspresija FcεRI

Faktori diferencijacije

Životni vek

Proliferišu

Zreli obilci u vezivu

Regrutovanje zrelih oblika iz cirkulacije

Prisustvo u cirkulaciji

Mesto sazrevanja

EozinofiliBazofiliMastociti

Hromozom (lokacija)

Geni kandidati

Pretpostavljena uloga genskih produkata u nastanku bolesti

5q Citokinski klaster (IL-4, IL-5, IL-13), CD14, β2- adrenergički receptor

IL-4 i IL-13 promovišu sintezu IgE, IL-5 promoviše rast i aktivaciju eozinofila; CD14 utiče na ravnotežu TH1/TH2 odgovora; β2- adrenergički receptor reguliše kontrakciju bronhijalnih glatkih mišića

6p MHC II klase Neki aleli regulišu odgovor T ćelija na alergene

11q β lanac FcεRI Aktivacija mastocita

12q Stem cell faktor, interferon-γ, STAT6

Stem cell faktor – rast i diferencijacija mastocita; interferon-γ poništava dejstvo IL-4; STAT6 učestvuje u sprovođenju signala IL-4

16 α lanacIL-4 receptora

Podjedinica IL-4 i IL-13 receptora

20p ADAM33 Metaloproteinaza uključena u remodelovanje disajnih puteva

2q DPP10 Peptidaza ukjučena u regulaciju aktivnosti hemokina i citokina

13q PHF11 Transkripcioni regulator uključen u klonsku ekspanziju B ćelija i ekspresiju Imunoglobulina

CITOTOKSIČNI TIP PREOSETLJIVOSTI

II tip preosetljivosti

Antigeni na membrani

C

Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela

Citotoksičnost posredovana komplementom

IgG, IgM

IgG

FcγRNK

M

M

II tip preosetljivosti

Antibakterijska aktivnost

Mehanizam nastanka oštećenja

Adhezijaneutrofila

“Frustrirana”fagocitoza

Sekrecijaenzima

Adhezijaneutrofila

Fagocitoza Fuzija lizozoma

Bazalnamembrana

Senzitizacija Hemolitička bolest Profilaksa sa αRhD

RhDprva beba

RhDprva beba

RhDdruga beba

Rhdmajka

Rhdmajka

Rhdmajka

krvavljenje krvavljenje

IgG αRhDIgG αRhD

Ubijanje ćelija obloženih antitelima

Ubijanje helminata

Eozinofil

Helmint

Ćelija obloženaantitelima

IgE

IgGPovršinski antigen

FcεRI

NK ćelija

FcγRIII

Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela

Goodpasture-ov sindrom- simptomi

OpštiMuka i povraćanjeTemperaturaGubitak težineArtralgije, Anemija

PlućaDispnea, kašaljBol u grudimaHemoptizijePlućne hemoragije

BubregAzotemija, HipertenzijaNefritis

Normalni događaji na neuro mišićnoj spojnici Myasthenia gravis

Nervni impuls

Acetil-holinskireceptori

Mišić

Na+ influksmišićna kontrakcija

Internalizovani i degradiraniAcetil-holinski receptori

Nema Na+ influksa nimišićne kontrakcije

Interferencija sa funkcijom receptora

TSH

TSH receptor

Myasthenia gravis

PREOSETLJIVOST POSREDOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA

III tip preosetljivosti

C

Imunski kompleksi

Zid krvnog suda

Ne

ANTIGEN-ANTITELO KOMPLEKS

Agregacija trombocita

Aktivacija komplementa Aktivacija fagocita

Mikrotrombi Oslobadjanje vazoaktivnih amina

Hemotaksa neutrofila

Anafilatoksini

Oslobadjanje proteolitickih enzima i polikatjonskih proteina

Oslobadjanje medijatora iz

mastocita

Oslobadjanje IL-1, TNF, ROI, RNI

Lokalno ubrizgavanjeantigena osobi kojaveć ima specifični IgG

Lokalno nastajanjeimunskih kompleksa

Artusov fenomen(stvaranje imunskih kompleksa lokalno u tkivu)

Imunskikompleksi

Agregacijatrombocita

Stvaranjemikrotromba

Neutrofil

Oslobađanjeenzima

HemotaksaC3a

C5a

Serumska bolest(stvaranje imunskih kompleksa u cirkulaciji)

Glomerulonefritis posredovan anti-bazalna membrana antitelima

Glomerulonefritis posredovan imunokompleksima

Svetlosna mikroskopija

Imunofluorescencija

Glomerulonefritisi - patohistologija

KATEGORIJE BOLESTI PROUZROKOVANIH IMUNOKOMPLEKSIMA

UZROK ANTIGEN MESTO DEPONOVANJA IK

Perzistentna infekcija

Antigen mikroorganizma Inficirani organ(i), bubreg

Autoimunost Sopstveni antigen Bubreg, zglobovi, arteriole, koža

Inhalacijaantigena

Buđ, antigen biljnog ili životinjskog porekla

Pluća

KASNA PREOSETLJIVOST

citokinimedijatori zapaljenja

antigeni

Aktivisani makrofagi

IV tip

IV tip preosetljivosti – nova klasifikacija

KASNA PREOSETLJIVOST

IV tip preosetljivosti

Th1

Kontaktni hapten prodire u kožu i vezuje se za sopstvene

proteine koji bivaju preuzeti od strane Langerhansovih ćelija

Kontaktni dermatitis

Th1

Th1 IFN-γ

Kontaktni hapten prodire u kožu i vezuje se za sopstvene

proteine koji bivaju preuzeti od strane Langerhansovih ćelija

Langerhansova ćelija prezentuje haptenizovane peptide TH1 ćeliji, i ona počinje da luči

citokine

Aktivisani keratinociti luče hemokine (CXCL8, CXCL9 i

CXCL11) i citokine (IL-1 i TNF-α)

Produkti keratinocita i Th1 ćelija, aktivišu makrofage, koji

sekretuju medijatore zapaljenja

CXCL8 CXCL9 CXCL11 IL-1 TNF-α IL-1

TNF-α

NO

Antigen je obrađen od strane tkivnih makrofaga i stimuliše T ćelije

hemokini citokini citotoksičniprodukti

IFN-γ IL-3/GM-CSFhemokini TNF-α i TNF-β

Privlače makro-fage na mesto deponovanja

antigena

Indukuje ekspre-siju adhezivnih molekula

na k.s., aktivira makrofage

Destrukcija tkiva, indukuju ekspre-siju adhezivnih molekula

na k.s.

Stimulišu produkcijumonocita u kostnoj srži

24-72h

Antigen ubrizgan subkutano i obrađen

od strane lokalnih APĆ

T limfociti prepoznaju antigen i oslobađaju

citokine koji deluju naendotel

Fagociti i plazma se nakupljaju uzrokojući

vidljivu leziju

Maculopapular egzantem

Maculopapular egzantem

TNF

TNFR

perforinCD8+ Ly Ciljna ćelija

FasL Fas apoptoza

Prepoznavanje i ubijanje od strane CD8+ CTL

Prepoznavanje i ubijanje od strane NK ćelije

Akutna generalizovana egzantematoznas pustuloza: AGEP

proliferacijaaktivacija

CITOKINI(IFN-)

At

aktivacijakomplementa

slobodni radikali

ubijanje ćelijatransplantata

DC

Tc

Th

NKMFB

MHCII

MHCI

CD4

CD8

proliferacijaaktivacija