Memento Interferon

3Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante

Memento Teraputico

Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz

INTERFERON Alfa 2b Humano Recombinante


INTERFERON Alfa 2b Humano Recombinante

Identificao do MedicamentoForma Farmacutica e Apresentaes

Interferon Alfa 2b Humano Recombinante 3.000.000 UI. Frasco com p liofilizado contendo 3.000.000 UI Embalagem com 1 frasco e 1 ampola com 1 ml de diluente.



Interferon Alfa 2b Humano Recombinante de uso intramuscular, in-travenoso e subcutneo.

Uso Adulto e PeditricoComposio

Cada frasco com liofilizado de 3.000.000 UI contm:interferon alfa 2b humano recombinante 3.000.000 UIExcipientes...................................................1 frasco(albumina srica humana, cloreto de sdio, fosfato de sdio dibsico, fosfato de sdio monobsico, manitol e dextrana) Cada frasco com liofilizado de 5.000.000 UI contm:interferon alfa 2b humano recombinante 5.000.000 UIExcipientes...................................................1 frasco(albumina srica humana, cloreto de sdio, fosfato de sdio dibsico, fosfato de sdio monobsico, manitol e dextrana) Cada frasco com liofilizado de 10.000.000 UI contm:interferon alfa 2b humano recombinante 10.000.000 UIExcipientes...................................................1 frasco(albumina srica humana, cloreto de sdio, fosfato de sdio dibsico, fosfato de sdio monobsico, manitol e dextrana) Diluente:gua para injees estril e apirognica..1 ml

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Informaes Tcnicas aos Profissionais de SadeCaractersticas FarmacolgicasFarmacodinmica

Os interferons so protenas naturais modificadoras da resposta imunobiolgica, com efeitos antiviral, antiproliferativo e imunomodulador. Todas estas propriedades biolgicas descritas foram encontradas no interferon alfa.

O efeito antiviral do interferon alfa, atravs da inibio da replicao do DNA e RNA, foi demonstrado em testes realizados em vrios sistemas de cultura de clulas infectadas por vrus. No caso de retrovrus, a reunio de partculas virais inibida. Em clulas infectadas por Papilomavrus Humano (HPV), inibe a expresso dos genes virais.

Quanto atividade antiproliferativa, os interferons so as primeiras protenas naturais observadas com ao reguladora negativa sobre clulas em crescimento, tendo ao antagnica a todos os fatores de crescimento conhecidos. O efeito citosttico (mais do que citotxico) e reversvel.

O efeito imunomodulador do produto inclui aes sobre vrios elementos do sistema imune, tais como: estimulao das atividades lticas das clulas natural killer, linfcitos T citotxicos e macrfagos sobre as clulas tumorais infectadas, modificao da produo de anticorpos pelas clulas B, regulao da expresso de antgenos MHC na membrana celular e estimulao da produo do interferon alfa.

Farmacocintica

O metabolismo de interferon alfa no diferente do encontrado para os interferons em geral. Os interferons alfa so filtrados totalmente nos glomrulos e degradados por proteases durante a reabsoro tubular, de maneira que no reaparecem na circulao sistmica nem na urina. O metabolismo heptico no parece ser importante.

A concentrao srica de interferon alfa tem uma grande variao individual. Os nveis mximos de atividade antiviral no soro so alcanados 3 - 8 horas depois de uma injeo intramuscular ou subcutnea de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. Este nvel dose dependente (entre 50 e 200 UI/ml quando se administram 6 milhes UI por essa via). A vida mdia de eliminao no soro de cerca de 4 horas.


Contudo, os efeitos biolgicos persistem depois que o interferon extracelular foi eliminado. In vitro, o efeito protetor induzido por interferon alfa contra a infeco por vrus Mengo ou Herpes em clulas Hep-2 persiste por pelo menos 30 horas depois de lavar o produto do meio de cultivo. Em voluntrios sadios e em indivduos infectados com hepatite B detecta-se a ativao da 25- oligoadenilato sintetase em linfcitos perifricos at 4 dias aps uma administrao intramuscular de interferon alfa.

Carcinognese, Teratognese e Mutagnese

No h evidncia, nem experimental nem da literatura, que sugira algum potencial carcinognico. Nenhuma das provas realizadas demonstrou ou sugeriu que interferon alfa possa ser mutagnico ou causar dano cromossmico. As provas realizadas em camundongos no demonstraram nenhum efeito teratognico ou sobre a fertilidade.

Resultados de Eficcia

Papilomatose Respiratria Recorrente (PRR)

O uso do interferon alfa pode induzir remisso parcial ou completa dos papilomas e tambm prevenir recadas aps remoo cirrgica dos tumores [1]. O primeiro relato revelou que a enfermidade pde ser controlada em 90% de 125 pacientes. Desde 1994 o estudo continuou com pacientes com leses papilomatosas em todo o trato respiratrio e tratamento com interferon alfa. Foram includos pacientes com diagnstico clnico e histolgico de PRR. O interferon alfa foi administrado por via intramuscular, depois da remoo cirrgica dos papilomas, na dose de 100.000 UI/kg, 3 vezes por semana, diminuindo-se gradativamente, at 50.000 UI/kg de peso, 1 vez por semana, em crianas.

Em adultos, a dose inicial foi de 6 x 106 UI, 3 vezes por semana, diminuindo-se gradativamente at 1 vez por ms. Doses mais altas foram utilizadas em alguns casos. Na ocorrncia de recada durante o tratamento, retomava-se o nvel imediatamente superior do esquema. Em pacientes com recadas graves, a dose poderia ser incrementada para at 150.000 UI/kg ou 200.000 UI/kg, 3 vezes por semana durante um ms, em crianas. Em adultos, este incremento poderia chegar at a 12 x 106 UI.

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A avaliao da eficcia considerou: resposta satisfatria (RS) - sem recadas durante todo o perodo de observao; resposta parcialmente satisfatria (RP) - menor freqncia de recadas do que antes do tratamento; e no resposta (NR) - recadas com freqncia igual ou maior do que antes do tratamento.

Informe de dezembro de 1999 incluiu 83 crianas e 77 adultos. Os adultos responderam melhor. A enfermidade foi particularmente agressiva em crianas menores de 3 anos. A freqncia total de recadas reduziu-se significativamente tanto em crianas como em adultos (tabela 1).

RS RP NR Total

Adultos 48 (62%) 16 (21%) 13 (17%) 77

Crianas 24 (29%) 29 (35%) 30 (36%) 83

Total 72 (45%) 45 (28%) 43 (27%) 160

RS: resposta satisfatria RP: resposta parcialmente satisfatria NR: no resposta

Tabela 1 - Nmero (%) de pacientes com Papilomatose Respiratria Recorrente em cada categoria de avaliao depois do tratamento com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante

Tabela 2 - Mdia anual de recadas DP em pacientes com Papilomatose Respirat-ria Recorrente tratados com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante

Crianas 2.96 1.30 1.52 0.60 0.011

Adultos 1.46 0.61 0.63 0.46 < 0.001

* teste pareado de Wilcoxon

+ _

+ _

+ _

+ _

Tabela 2

Tabela 1

Antes do tratamento

Depois do tratamento

p*


Condiloma Acuminado

Demonstrou-se a eficcia do Interferon Alfa 2b Humano Recombinante em condilomas acuminados em um ensaio controlado, duplo cego. Quarenta pacientes (ambos os sexos) com diagnstico clnico e histolgico foram includos e randomizados em dois grupos: Interferon Alfa 2b Humano Recombinante ou placebo. O tratamento consistiu em 6 x 106 UI do produto por via intramuscular, trs vezes por semana, combinado com a aplicao tpica de creme hidrfilo contendo 20.000 UI/g do produto trs vezes ao dia durante 6 semanas. O grupo controle recebeu 2 ml dos excipientes de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante por via intramuscular e creme hidrfilo inerte topicamente, segundo o mesmo esquema.

A taxa de resposta foi de 80% entre os pacientes tratados com o produto, incluindo melhora histolgica, enquanto que somente 20% dos controles respondeu favoravelmente (p = 0,0018). No houve reaes adversas locais. Houve febre e calafrios em 70% dos pacientes que receberam Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. Estes resultados mostraram que pacientes com condiloma acuminado respondem favoravelmente ao tratamento com o produto, combinando as vias de administrao tpica e parenteral [2].

Hepatite B Crnica

Na hepatite B crnica com antgeno e positivo, pde-se obter 50% de soroconverso (de HBeAg positivo para anti-HBe positivo) depois de um esquema de 4 meses com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. O tratamento foi particularmente benfico em pacientes imunossuprimidos. Relatou-se o resultado em 22 pacientes, em um estudo no controlado.

Realizou-se um estudo prospectivo, aberto, no controlado, unicntrico. Incluiu-se um total de 30 pacientes (75% homens; 17 a 60 anos de idade; mdia: 35,5 anos) com hepatite crnica documentada histologicamente, alanina aminotransferase (ALT) srica maior que 1,5 vezes em relao ao valor normal e HBsAg positivo no soro. O tratamento consistiu em Interferon Alfa 2b Humano Recombinante 5 x 106 UI, subcutneo, em dias alternados, durante um perodo de 4 meses. Depois do esquema de tratamento, a ALT srica normalizou em 18 pacientes (60%), diminuiu em 7 (23,3%) e no mudou em 5 (16,7%). Uma segunda bipsia heptica mostrou diminuio da inflamao heptica em 53,5% dos pacientes, no mudou em 36,7% e

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aumentou em 10% dos pacientes. Houve uma forte correlao entre a normalizao da ALT srica e a melhoria histolgica. HBsAg negativou em 5 pacientes (16,6%). Dez pacientes tinham HBeAg positivo antes do tratamento, que negativou em 4 (40%). A maioria dos pacientes experimentou reaes adversas, mas em nenhum caso estas foram motivo de suspenso do tratamento. No houve eventos adversos graves ou inesperados. Observou-se trombocitopenia em 2 pacientes [3].

O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tambm tem sido utilizado em crianas. Realizou-se um estudo com um seguimento em longo prazo de um grupo de 22 crianas (17 meninos e 5 meninas; 3 a 15 anos de idade) com hepatite crnica ativa (HCA) por vrus B. Os critrios diagnsticos incluram aumento de ALT durante 6 meses, marcadores virais positivos (HBeAg, HBsAg), laparoscopia e bipsia heptica. As crianas menores de 12 anos de idade receberam 3 x 106 UI de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante enquanto os de 12 anos ou mais receberam 6 x 106 UI por via intramuscular, trs vezes por semana durante 4 meses. Realizou-se uma anlise de varincia para avaliar a resposta da ALT aps a administrao do produto e usou-se o teste de McNemar para analisar o comportamento do sistema HBeAg/anti-HBe. Dezessete dos 22 pacientes (77%) responderam ao tratamento (negativao de HBeAg e normalizao do nvel de ALT). A soroconverso de HBeAg positivo para anti-HBe positivo ocorreu em 36% dos pacientes durante o primeiro ano (p = 0,01) e aumentou para 50% ao terceiro ano de seguimento. Os nveis de ALT tambm diminuram e a diferena foi estatisticamente significativa (p < 0,01). Os eventos adversos foram poucos, transitrios e tolerveis e somente apareceram durante a fase inicial do tratamento; os sintomas foram principalmente de tipo gripal [4, 5].

Em outro estudo de fase IV, mais recente, trataram-se 34 crianas com hepatite B crnica demonstrada histologicamente (25 meninos, idade mdia 7,4 anos, 12 com antecedentes de transfuses de sangue) com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante, 3 5 x 106 UI/m2, por via intramuscular, 3 vezes por semana, durante 4 meses, e que foram seguidas durante um ano aps o tratamento. A ALT srica foi medida ao final do tratamento e a cada 4 meses durante o seguimento. Ao final do seguimento realizou-se uma segunda bipsia heptica. As bipsias foram comparadas de maneira cega segundo o ndice de Knodell [6]. Ao final do tratamento 13 pacientes (38,2%) tiveram resposta enzimtica completa (normalizao de ALT). Ao final do seguimento a taxa de resposta alcanou 50%. Encontrou-se melhoria histolgica em 20/29 pacientes nos quais se realizou a segunda bipsia (69%). Os eventos adversos foram febre (96%), calafrios e anorexia (37%), cefalia


(36%), vmitos (29%), mialgias (27%) e artralgias (13%). Nenhum paciente teve leucopenia ou trombocitopenia. Trs pacientes tiveram anemia leve [7].

Hepatite C Crnica

Em estudo controlado, randomizado, foram includos 16 pacientes no grupo controle (sem tratamento) e 19 no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante, com as mesmas doses e esquemas anteriores. Aqueles pacientes que mantiveram ALT anormal ao final das 13 semanas de tratamento receberam dose dobrada do produto at a semana 39. Houve 74% de resposta no grupo tratado com o produto e 33% nos controles (p = 0,06). 57% dos respondedores no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante e nenhum dos controles teve resposta sustentada ao final do seguimento. Realizou-se uma segunda bipsia em 10 pacientes do grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante: 9 tiveram melhoria no ndice de Knodell e houve piora em um caso. Os eventos adversos principais foram febre e cefalia (33%) e mialgias (29%). Um paciente teve trombocitopenia, da qual se recuperou depois da suspenso da administrao do produto. Nenhum paciente desenvolveu anticorpos anti-Interferon Alfa 2b Humano Recombinante [8].

Ao final, alcanou-se 80% de resposta enzimtica (normalizao de ALT) com monoterapia com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante em hepatite crnica C vs. 22% no grupo controle. Em 41% dos casos estas respostas foram sustentadas depois de 9 meses de seguimento. Estes primeiros estudos, realizados nos primeiros anos da dcada de 1990, tm a limitao de que no tiveram avaliao virolgica mediante a determinao do RNA viral no sangue. No se contava com essa prova nesta poca. de se esperar que a taxa de resposta virolgica seja inferior resposta bioqumica encontrada. A boa resposta histolgica em 68% (13/19) dos pacientes tratados com o produto demonstra efeito anti-fibrose e sugere eficcia antiviral.

O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante deve ser usado em combinao com ribavirina para o tratamento da hepatite C crnica. Realizou-se um estudo randomizado, duplo cego, em 47 pacientes com diagnstico histolgico e sorolgico. Os pacientes tinham pelo menos 1,5 vezes o valor normal de atividade de ALT, eram positivos para RNA-VHC e negativos para as infeces por hepatite B e HIV no soro. A avaliao foi feita logo depois do final do tratamento e 6 meses aps o trmino. Ao final do tratamento 80% dos pacientes no grupo ribavirina + Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram ALT normal vs. 55% no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante + placebo

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(p = 0,05). Esta diferena persistiu depois dos 6 meses de seguimento. Neste momento 65% (17/26) dos pacientes no grupo ribavirina + Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram o RNA-HCV negativo. A resposta virolgica foi de 33% (7/21) no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante + placebo (p = 0,028). A melhora histolgica, medida pelo ndice de Knodell (excluindo a fibrose) foi 73% no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante + ribavirina vs. 52% no grupo de monoterapia com o produto (p = 0,046). A proporo de pacientes com resposta completa (bioqumica, histolgica e virolgica) foi o dobro com o tratamento combinado (46,1% vs. 23,8%). Este estudo demonstrou a eficcia da combinao do produto com ribavirina. Ademais, os resultados obtidos com o grupo controle de monoterapia com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tambm apontam para a eficcia deste produto, j que as taxas de resposta so comparveis a de outros estudos.

H dois estudos em curso nos quais se utiliza Interferon Alfa 2b Humano Recombinante em combinao com ribavirina em pacientes com hepatite C crnica, dos quais h resultados parciais. Em um deles, desenvolvido no Instituto de Ps-graduao Shaikh Zaid, Lahore, Paquisto, de 26 pacientes avaliados, todos positivos ao RNA-HCV antes do tratamento, obteve-se resposta ao final do tratamento em 18 (69%), esta chegou a 84% nos 19 pacientes portadores do gentipo 3.

O outro estudo em curso de fase IV, multicntrico, em vrios hospitais cubanos. At o ms de abril de 2004, iniciaram o tratamento com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante e ribavirina 245 pacientes positivos ao RNA-HCV por PCR no soro, nveis de ALT pelo menos o dobro do valor normal e com dano histolgico avaliado segundo o ndice de Knodell. Ao terminar 12 meses de tratamento com o produto, 3 x 106 UI 3 vezes por semana, 42 pacientes de 77 (55%) tiveram negativao do RNA viral. De 45 que concluram, 20 persistem negativos, 6 meses aps o tratamento, com 44% de resposta virolgica sustentada. A resposta bioqumica (normalizao de ALT) foi de 82% depois do tratamento e 61% de resposta sustentada. Na avaliao histolgica ao final do seguimento, incluram-se 11 de 23 avaliados. Houve 48% de melhora, 26% no alteraram e outros 26% pioraram.

Infeco pelo Vrus da Imunodeficincia Humana

O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tem efeito anti-retroviral e tem sido considerado como um fator limitante da infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV) [9]. Realizou-se um ensaio randomizado com o propsito de prevenir ou retardar a progresso


para a Sndrome de Imunodeficincia Adquirida em indivduos nas fases iniciais da infeco por HIV, anti-HIV soropositivas, confirmados por Western blot, assintomticos ou com linfadenopatias generalizadas. A administrao de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante, 3 x 106 UI, por via intramuscular, 3 vezes por semana (n = 71) comparou-se com no-tratamento (n = 79). O ensaio durou de outubro de 1987 a fevereiro de 1992. Nesta poca ainda no estavam disponveis em Cuba os frmacos anti-retrovirais. O tratamento prolongado com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante reduziu significativamente a proporo de indivduos que desenvolveram qualquer sintoma (controle 58%; Interferon Alfa 2b Humano Recombinante 19%; p < 0,001) ou desenvolveram doena (controle 34%; Interferon Alfa 2b Humano Recombinante) 16%; p < 0,05). O produto tambm retardou a progresso da doena, de 67 83 meses desde a infeco no grupo controle a 116 180 meses nos tratados (IC 95% do tempo at a progresso). Os indivduos do grupo Interferon Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram significativamente menos infeces oportunistas assim como complicaes no infecciosas relacionadas com a Sndrome de Imunodeficincia Humana Adquirida [10]. O seguimento posterior de at 10 anos dos mesmos pacientes permitiu a anlise de sobrevida, que foi mais prolongada no grupo que recebeu Interferon Alfa 2b Humano Recombinante (127 152 meses desde a infeco no grupo tratado vs. 101 120 no grupo controle. O grupo tratado com o produto teve uma taxa de sobrevida maior (61 77% vs. 24 54%, 10 anos desde a infeco e 53 69% vs. 34 52% aos 7 anos de seguimento). No entanto, as curvas de sobrevida no foram diferentes ao compar-las a partir do momento em que os pacientes desenvolveram doena e comearam a receber frmacos antivirais. Em concluso, a administrao de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante til e prolonga a sobrevida durante os estgios iniciais da infeco por HIV, porm no aps o desenvolvimento da doena [11].

Leucemia Mielide Crnica (LMC)

Foi realizado um primeiro estudo com 8 pacientes. Depois de alcanar a remisso hematolgica com bussulfan, os pacientes receberam Interferon Alfa 2b Humano Recombinante em dias alternados na razo de 10 x 106 UI durante 10 semanas, depois 8 x 106 UI durante 10 semanas, 6 x 106 UI durante 10 semanas e esta mesma dose de 6 x 106 UI durante 30 semanas. Em cada ciclo o Interferon Interferon Alfa 2b Humano Recombinante administrou-se diariamente nas semanas 5 e 10. Em todos os casos se manteve a remisso hematolgica durante

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o tratamento com o produto. Os perodos de seguimento variaram de 18 a 42 semanas. Em 6 pacientes conseguiu-se reduo da proporo de clulas Ph+ em at 30 88%, o que nunca se observou com quimioterapia. Da mesma forma, obtiveram-se redues significativas de transcobalamina, LDH e muramidase, marcadores de massa celular.

Em um ensaio clnico randomizado e aberto compararam-se os tratamentos de manuteno, depois da remisso hematolgica com bussulfan, usando Interferon Alfa 2b Humano Recombinante leucocitrio (20 pacientes), Interferon Alfa 2b Humano Recombinante (10 pacientes), um grupo sem tratamento de manuteno (11 pacientes) e um grupo onde se combinou o produto com quimioterapia (8 pacientes). Os esquemas de tratamento com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante foram de 3 - 6 x 106 UI/m2/dia, 5 vezes por semana durante 6 meses e depois 3 x 106 UI/m2, 3 vezes por semana at nova recada. Em pacientes em que se obteve a remisso clnico-hematolgica com bussulfan, o tratamento com o produto durante a fase de manuteno prolongou o intervalo livre de recadas a 72,5 5,5 semanas, enquanto que no grupo no tratado foi de 24,6 4,2 semanas. No houve diferenas com o grupo que recebeu Interferon Alfa 2b Humano Recombinante leucocitrio nem com o que recebeu a quimioterapia junto com o produto. No total, os 18 pacientes que receberam Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram um intervalo livre de recadas de 69,8 semanas, em mdia [12].

Sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tem sido usado

em sries de casos para o tratamento deste tumor. possvel obter remisses depois de 12 24 meses de tratamento. Tambm tem-se usado em aplicaes intralesionais. Relatou-se um caso tratado, com bons resultados.

Carcinoma Renal

O carcinoma renal metasttico uma das indicaes aceitas internacionalmente para o Interferon Alfa 2b Humano Recombinante [13]. H trs sries de casos com carcinoma metasttico ou operados de carcinoma renal tratados com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante nos quais utilizou-se o produto como tratamento adjuvante ou neoadjuvante de manuteno. No primeiro estudo obteve-se 5 respostas objetivas, 3 estabilizaes da enfermidade e uma progresso em 9 casos. Em quatro deles a resposta ou estabilizao foi de mais de 18 meses. No


segundo estudo utilizou-se oInterferon Alfa 2b Humano Recombinante combinado com quimioterapia em 6 casos com tumor metasttico ou avanado, no operveis, obtendo-se sobrevida prolongada (42 meses) em um deles. J em ps-nefrectomia (23 pacientes) ou cirurgia conservadora do tumor (3 pacientes), relatou-se uma sobrevida mdia de mais de 40 meses, com 15 pacientes vivos por mais de 5 anos.

A terceira srie so 15 pacientes nefrectomizados (nefrectomia total sem linfadenectomia), desde 1992 at 2002, que receberam atendimento no Hospital Clnico-Cirrgico Manuel Fajardo da Cidade de Havana, cujos diagnsticos clnicos e anatomopatolgicos (bipsia tumoral) foram de cncer de clulas renais, e que receberam como tratamento adjuvante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. Houve predomnio do sexo masculino, raa branca, e a idade mdia foi de 57 anos. Os sintomas referidos na consulta inicial foram predominantemente hematria e dor. Em 53% dos pacientes a enfermidade estava no estgio I, de acordo com a classificao de Robson, 33,3% no estgio II e 6,7 % no estgio III. A mediana da dose total de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante recebida por esse grupo de pacientes foi de 216 x 106 UI em ciclos de tratamento de 10 x 106 UI semanais divididos em duas ou trs doses durante 6 meses. Em 64,3% dos pacientes houve resposta total e em 35,7 % houve progresses, que corresponderam aos bitos. O tempo mdio de sobrevida foi de 104 meses (8,7 anos). Aos dois anos a sobrevida foi de 92,9% e aos 5 anos 78,6%. Em 93,3% dos pacientes vivos o estado geral 0 da escala da OMS foi mantido (assintomtico). A maior resposta ao tratamento relacionou-se de maneira significativa com o hbito de no fumar, estgios I-II da enfermidade e ao tamanho tumoral < 80 mm.

Tricoleucemia

Esta foi a primeira indicao aprovada para o Interferon Alfa 2b Humano Recombinante no mundo [14]. Ainda que no se tenham feito estudos nem relatado casos tratados com o produto, inclui-se a indicao dada a equivalncia entre estas preparaes, demonstrada em suas propriedades fisico-qumicas, biolgicas e a eficcia em outras indicaes, assim como os dados de segurana acumulados. Produz-se regresso da enfermidade ou estabilizao clnica significativa mesmo que o paciente tenha sido esplenectomizado previamente.

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Melanoma Maligno

Esta tambm uma indicao aprovada para o Interferon Alfa 2b Humano Recombinante pela literatura internacional, como terapia adjuvante cirurgia. Semelhantemente sua indicao na tricoleucemia, ainda que no se tenham feito estudos nem relatado casos tratados com o produto, inclui-se indicao dada a equivalncia entre estas preparaes, demonstrada em suas propriedades fisico-qumicas, biolgicas e a eficcia em outras indicaes, assim como os dados de segurana acumulados.

Indicaes

O uso de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante benfico para pacientes nas seguintes circunstncias patolgicas: infeces pelo papi-lomavrus humano (papilomatose respiratria recorrente e condiloma acuminado), hepatites virais (hepatite B crnica e hepatite C crnica), infeco pelo vrus da imunodeficincia humana, neoplasias do tecido hematopoitico (leucemia mielide crnica e tricoleucemia), tumores slidos (sarcoma de Kaposi, melanoma maligno e carcinoma renal).

Contra-Indicaes

O produto contra-indicado para pacientes com reconhecida hiper-sensibilidade a quaisquer componentes da formulao. Pacientes com alteraes no sistema nervoso, como distrbios epilpticos, desordens psiquitricas graves, doenas cardacas graves, doenas autoimunes, alteraes do estado imunolgico e da coagulao sangunea, doenas renais e hepticas graves, alteraes da funo da tireide, diabetes no controlada e doenas pulmonares devem ter estrita avaliao mdica do risco-benefcio que o tratamento pode trazer.

Modo de Uso

O contedo do frasco-ampola deve ser dissolvido com 1 ml de gua para injeo (USP), adicionando-se suavemente para evitar a formao de espuma. Deve ser facilmente dissolvido e no conter slidos em sus-penso nem turvao.


Uma vez que o contedo do frasco-ampola esteja dissolvido, o produ-to est pronto para uso. Para assegurar o mximo de atividade, deve ser administrado imediatamente depois de reconstitudo. O produto no deve ser usado se aps a reconstituio ocorrer formao de precipita-do, turvao ou colorao. A via de administrao intramuscular ou subcutnea.

Posologia

Em adultos a dose de 3.000.000 a 6.000.000 UI. Em algumas situa-es particulares de pacientes com cncer podem usar-se doses maio-res, tendo em mente que os efeitos secundrios sero tambm mais in-tensos. Em crianas a dose usual de 3.000.000 a 6.000.000 UI/m2 de superfcie corporal. A freqncia de administrao varia entre uma vez por dia e uma, duas ou trs vezes por semana. As duas ltimas opes so as mais usa-das em esquemas prolongados de tratamento. A via de administrao intramuscular ou subcutnea. Entretanto, as vias intravenosa e intralesional tambm so possveis. Alguns dos esquemas de tratamento teis so os seguintes:

Papilomatose Respiratria Recorrente

Depois da extirpao cirrgica das leses, recomenda-se aplicar o es-quema seguinte (tabela 3):

Se ocorrer alguma recada, deve-se regressar ao nvel de dose ou fre-qncia imediatamente superior.

Tabela 3 - Esquema de tratamento na Papilomatose Respiratria Recorrente

Perodo Crianas Adultos (UI)

1 ms 100.000 3x semana 6.000.000 3x semana




5-12ms 50.000 1x semana 3.000.000 2x semana

Aps 1 ano* 50.000/ms 6.000.000/ms

(UI/kg de peso corporal) Tabela 3

* tempo mximo de tratamento: 5 anos

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Condiloma Acuminado

6.000.000 UI 3 vezes por semana por via intramuscular durante 6 se-manas.

Hepatite B Crnica

Em adultos: 6.000.000 UI dirias por via intramuscular durante 2 semanas; depois, 3 vezes por semana durante 4 semanas e 2 vezes por semana durante 16 semanas, num total de 22 semanas.

Em crianas: 3.000.000 a 6.000.000 UI/m2 por via intramuscular 3 vezes por semana durante 16 semanas. Se a criana tiver mais de 12 anos, a dose deve ser de 6.000.000 UI.

Hepatite C Crnica

3.000.000 UI por via intramuscular ou subcutnea, 3 vezes por semana, durante 24 a 48 semanas. A eficcia do tratamento aumenta quando o interferon alfa combinado, sempre que seja possvel, com ribavirina, 1000 - 1250 mg/dia, em 2 tomadas, durante o mesmo perodo de tempo.

Infeco pelo Vrus da Imunodeficincia Humana

Durante o perodo assintomtico, deve-se utilizar 3.000.000 UI, 3 vezes por semana. Este tratamento deve continuar durante um tempo prolongado, com controle hematolgico e monitoramento do possvel desenvolvimento de anticorpos anti-interferon alfa.

Em pacientes com sarcoma de Kaposi, recomenda-se a dose de 30.000.000 UI/m2/dia at a obteno da resposta total, ou durante 12 a 24 meses, dependendo da tolerncia. Entretanto, nos casos em que o diagnstico foi feito precocemente, interferon alfa induziu remisses totais com uma dose de 6.000.000 UI/dia durante 6 semanas.

Leucemia Mielide Crnica

Uma vez que se obtenha a remisso hematolgica, pode-se administrar interferon alfa em dias alternados. A dose recomendada de 3.000.000 UI/m2 por dia. O tratamento deve ser continuado at que a progresso da doena seja demonstrada.


Melanoma Maligno

Como adjuvante cirurgia em pacientes sem leses residuais, mas em risco de desenvolver recorrncias, deve-se empregar 20.000.000 UI, 5 vezes por semana, por via intravenosa ou intramuscular, durante 4 semanas. Posteriormente, 10.000.000 UI, 3 vezes por semana, por via subcutnea ou intramuscular, at um ano de tratamento.

Tricoleucemia

Recomenda-se administrao de 2.000.000 UI/m2 de superfcie corpo-ral 3x/semana durante 6 meses.

Precaues e Advertncias

A monitorizao hematolgica (hemograma e plaquetas), das transaminases hepticas, de creatinina e TSH poder ser realizada a critrio mdico.

O interferon alfa deve ser administrado com precauo em pacientes com antecedentes de doena cardaca grave, alteraes renais ou hepticas graves, convulses ou outra alterao funcional do sistema nervoso central e doenas autoimunes ou alrgicas.

Embora no se tenha demonstrado nenhum efeito cardiotxico direto, possvel que algum dos efeitos secundrios (por exemplo, febre, calafrios, mal-estar geral), freqentemente associados com a administrao de interferon alfa, exacerbem uma alterao cardaca anterior.

Devido a que um dos efeitos txicos associados com o uso de interferon alfa pode ser a leucopenia, deve-se ser muito cuidadoso ao administr-lo a pacientes com mielossupresso.

Como o rim o stio onde o interferon alfa metabolizado, deve-se ter cuidado ao usar interferon alfa em pacientes com funo renal comprometida, devendo-se considerar a possibilidade de reduo de dose se necessrio.

O uso de diferentes preparaes de interferon alfa tem sido associado a um aumento de manifestaes alrgicas ou autoimunes como broncoconstrio, lpus eritematoso, psorase, dermatite atpica ou tiroidite. Embora estes fenmenos tenham ocorrido com muito baixa freqncia com o uso de interferon alfa, deve-se ser cuidadoso.

Memento Teraputico


As reaes adversas produzidas por interferon alfa so reversveis. No caso de ocorrerem, deve-se reduzir a dose ou interromper o tratamento, conforme cada caso, e tomar-se as medidas apropriadas de acordo com a situao do paciente. Embora a experincia geral seja de que os efeitos colaterais diminuem a medida que a teraputica com interferon alfa prossiga, sua continuao ou reincio nestes casos deve ser monitorada cuidadosamente.

Gravidez e Lactao

No est estabelecido o emprego seguro do interferon alfa durante a gravidez e a lactao e o mdico deve fazer uma anlise de risco versus benefcio em cada caso antes de us-lo.

Uso em Idosos e Crianas

No h estudos clnicos realizados especificamente em idosos. Entretanto, o produto tem sido usado neste grupo etrio com igual perfil de segurana que em outras idades nas mesmas indicaes, particularmente as neoplasias.

Interferon alfa tem sido usado em crianas com hepatite viral dos tipos B e C, papilomatose larngea e respiratria recorrente e em neoplasias malignas. Os efeitos secundrios foram semelhantes aos encontrados em adultos, fundamentalmente febre e mal-estar geral. No foram relatados transtornos do crescimento ou do desenvolvimento psicossomtico, mesmo aps vrios meses de tratamento contnuo.

Interaes Medicamentosas

A interao do interferon alfa com outros frmacos no foi ainda completamente avaliada. Recomenda-se cautela na administrao concomitante com outros medicamentos.

Pode-se usar o paracetamol durante o tratamento com o interferon alfa, pois alm de combater os sintomas de febre e cefalia, o seu mecanismo de ao no afeta os mecanismos especficos do interferon alfa.

Recomenda-se a administrao de paracetamol, como terapia conco-mitante, em doses de 500 mg a 1 g, 30 minutos antes da aplicao de interferon alfa. A dose mxima de paracetamol de 1 g, 4 vezes ao dia.


Interferon alfa tem ao sinrgica com algumas drogas antitumorais quanto ao efeito antiproliferativo, o que se deve ter em conta ao aplicar a combinao no tratamento de algumas neoplasias, pois pode potencializar o efeito mielossupressor de ambos os medicamentos. Tambm tem ao sinrgica, tanto no efeito antiviral como no antiproliferativo, com o interferon gama.

Reaes Adversas

As reaes adversas so dependentes da dose e reversveis. Sua intensidade geralmente leve (no requer tratamento) ou moderada (responde ao tratamento sintomtico). Os pacientes que recebem doses de 6.000.000 UI podem ter reaes adversas graves que requerem medidas adicionais, hospitalizao, prolongamento da hospitalizao ou suspenso do tratamento. As reaes adversas relatadas em 809 pacientes de vrias condies clnicas esto relacionadas a seguir (tabela 4). Tambm foram relatados casos isolados de reaes alrgicas leves (exantema e prurido) e toxicidade cardiovascular.

Reao Adversa

Freq (%)

Reao Adversa

Freq (%)

Reao Adversa

Freq (%)

Febre 61,7 Mal-estar geral 3,9 Aumento ALT 1,9

Cefalia 27,1 Vmitos 3,5 Hipotenso 1,6

Calafrios 22,5 Anemia 3,2 Dimin. da libido 1,5

Mialgias 19,8 Diminuio Hb 3,0 Enjos 1,4

Artralgias 17,0 Dor lombar 2,6 Diarrias 1,4

Astenia 15,2 Prurido 2,5 Secura na garganta 1,4

Anorexia 13,8 Taquicardia 2,5 Sonolncia 1,1

Perda de peso 6,2 Trombocitopenia 2,2 Fraqueza muscular 1,1

Alopcia 5,3 Leucopenia 2,1 Linfocitose 1,1

Nuseas 4,1 Dores sseas 1,9 Febrcula 0,9

Tabela 4 - Freqncia das principais reaes adversas aps o uso de Interferon Alfa 2b Humano Re-combinante. Anlise de 809 pacientes de diferentes estudos

Tabela 4

Memento Teraputico


Por outro lado, relatou-se a farmacovigilncia do uso de interferon alfa em pacientes com doenas hematolgicas, fundamentalmente leucemia mielide crnica, com um padro de reaes adversas semelhante ao anterior. Nestes grupos relatou-se tambm um caso de anemia hemoltica aparentemente posterior ao desenvolvimento de auto-anticorpos antieritrocitrios.

As reaes adversas produzidas por interferon alfa so reversveis. No caso de ocorrerem, deve-se reduzir a dose pela metade ou interromper o tratamento, conforme cada caso, e tomar-se as medidas apropriadas de acordo com a situao do paciente. Embora a experincia geral seja de que os efeitos colaterais diminuem a medida que a teraputica com interferon alfa prossiga, sua continuao ou reincio nestes casos deve ser monitorada cuidadosamente.

Imunogenicidade do Interferon Alfa

As preparaes de interferon alfa podem ser imunognicas em uma proporo varivel de pacientes tratados com elas. Os anticorpos gerados podem neutralizar a atividade do interferon e, portanto, impedir ou reverter a resposta ao tratamento. A imunogenicidade do interferon alfa tem sido monitorada nos diferentes ensaios clnicos feitos com este produto. De um total de 563 pacientes tratados com interferon alfa cujos soros foram avaliados, 14 (2,5%) tiveram atividade neutralizante anti-interferon alfa.

Em resumo, os estudos realizados e o monitoramento das reaes adversas aos tratamentos com interferon alfa mostram resultados seme-lhantes, quanto ao tipo, apresentao e intensidade, aos relatados para outras preparaes que contm como princpio ativo o interferon alfa.

Superdosagem

As reaes adversas ao interferon alfa so dose-dependentes. Em doses acima de 10.000.000 UI/m2 de superfcie corporal so induzidas as mesmas reaes adversas, embora com maior intensidade. Foram descritos estados de astenia intensa e depresso em doses muito altas. Estes efeitos so reversveis. Em caso de superdosagem est indicado tratamento sintomtico, com monitorizao freqente dos sinais vitais e observao cuidadosa do paciente.


Armazenagem

Conservar o produto sob refrigerao (temperatura entre 2 - 8 C), proteger da luz e umidade.

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Memento Teraputico


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