Verónica GiubergiaServicio de Neumonología

Hospital GarrahahnBuenos Aires

verogiubergia@hotmail.com

6 Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica21-24 de noviembre de 2012

Mesa Redonda: Diferentes aspectos del Asma Grave en Pediatría

Asma: realidad actual

-00 millones de asmáticos en el mundo. Predicción 2025: 400 millones.-4% de los pacientes usan salbutamol diariamente. 51% fueron clasificados como asma no controlada (ACQ) [INSPIRE].-eino Unido: 5-10% no controlados a pesar de recibir el tratamiento. 1.400 muertes anuales con 71.000 admisiones a Emergencias.

Barnes P. New Drugs fo asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:685-694Quirce et al. Emerging drugs for asthma. Expert Opin. Emerging Drugs for asthma 2012; 7(2):219-237

Asthma France and UK Survey 2004.

Busqueda de nuevos tratamientos para el tratamiento del asma no adecuadamente

controlada

Asma: realidad actual

• Tratamientos actuales para el asma altamente efectivos. • 50% de los pacientes con asma sin adecuado control: falta de

adherencia– 80% asma de difícil control.– 50% tratamiento con corticoides orales.

• Estategias:1.- Mejorar los tratamientos existentes: CI, BD.2.- Desarrollo de nuevas drogas. Otros tratamientos no

farmacológicos.

Barnes P. New Drugs fo asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:685-694

1.-Tratamientos existentes:

•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs

•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones

•Nuevos inhibidores de la FDE4

•2.-Tratamientos biológicos

•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos

Nuevos tratamientos

1.-Tratamientos existentes:

•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs

•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones

•Nuevos inhibidores de la FDE4

•2.-Tratamientos biológicos

•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos

Nuevos tratamientos

Nuevos Broncodilatadores:Ultra-LABAs

• Indacaterol (“Onbrez” Breezhaler®, Novartis).-Chowdhury BA, et al. The risks and benefits of Indacaterol-the FDA’s review.N Engl J Med 2011;365:2247-9

• Carmoterol (Chiesi)-Cazzola M, et al. B2-adrenoceptor agonists: current and future direction. Br J Pharmacol. 2011;163:4-17.

• Vilanterol (GSK)-Lötvall J, Bateman ED, et al. Dose-related efficacy of vilanterol trifenatate (VI), a long-acting B2 agonist (LABA) with inherent 24-hour activity, in patients with persistent asthma. Eur Respir J 2012.

• Milveterol: (GSK-159797; TD-3327) en desarrollo.• Olodaterol: (BI-1744-CL) en desarrollo.

Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones

• Furoato de Mometasone/Formoterol (Merck)

-Maspero JF, et al. P04139 Study Group. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010;47:1106-15

• Furoato de Fluticasona/Vilanterol (GSK)-OliveA et al. Combined fluticasone furoate/vilanterol reduces decline in lung function following inhaled allergen 23 h after dosing in adult asthma: a randomised, controlled trial. Clinical and Translational Allergy 2012, 2:11.

• Furoato de Mometasone/Indacaterol (en desarrollo)

• Budesonide/Carmoterol (en desarrollo)

• Bromuro de Tiotropio ( “Spiriva”. Boehringer Ingelheim)-Peters SP, et al.. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010;363:1715-26

-Park HW, et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly inADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009;64:778-83

-Bateman ED, et al. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in 16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22

• Bromuro de Glicopirronio. (“Seebri”. Breezhaler®, Novartis) .

Nuevos Broncodilatadores: Ultra-LAMAs

Stephen P. Peters. Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with Uncontrolled Asthma. New Engl J Med. 2010;363:171-26

Día

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Nuevos Broncodilatadores: Ultra-LAMAs

1.-Tratamientos existentes:

•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs

•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones

•Nuevos inhibidores de la FDE4

•2.-Tratamientos biológicos

•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos

Nuevos tratamientos

Nuevos inhibidores de la FDE4

Gauvreau GM, et al. Roflumilast attenuates allergen-induced inflammationin mild asthmatic subjects. Respir Res 2011;12:140

•Inhibición de la enzima FDE4: elevación del AMPc/ GMPc •Suprimen la inflamación a nivel celular.•Monodosis diaria.•Eficaces en el tratamiento del EPOC.•Nuevo uso: tratamiento crónico del asma. (Rofumilast)

-Mejoría en VEF1/ HRB- ↓ eosinófilos y neutrofilos en al vía aérea-Efectos adversos: vómitos

.

1.-Tratamientos existentes:

•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs

•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones

•Nuevos inhibidores de la FDE4

•2.-Tratamientos biológicos

•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos

Nuevos tratamientos

Inmunomoduladoresnmunomoduladores (mAb)

Linf Linf BB

Th1Th1

IFNIFN--ggILIL--1212

Anti-IL-5AntiAnti--ILIL--4, 4, AntiAnti--ILIL--1313

EosinEosinóófilosfilos

AntiAnti--IgEIgEIgEIgE

Inhibidores de la PDE Inhibidores de la PDE GlucocorticoidesGlucocorticoidesCiclosporina Ciclosporina

Th2Th2

InflamaciInflamacióón n BHR BHR

ApoptosisApoptosisGCsGCsInhibidores Inhibidores p38 MAP p38 MAP

TNF-α

Anti IgE: Omalizumav

Criterios para la indicación de Omalizumav

• ≥6 años. Asma grave con el máximo tratamiento disponible actualmente.

• Asma alérgica grave persistente mediada por IgE.• Test cutáneos positivos o IgE específica positiva en test in

vitro para aeroalergénos perennes. • Síntomas frecuentes durante el día o la noche que

ocasionan despertares nocturnos.• Múltiples y documentadas exacerbaciones graves de

asma pese al uso diario de altas dosis de esteroides inhalatorias y broncodilatadores de acción prolongada.

Neffen H , Vidaurreta S, Balanzat A, De Gennaro M, Giubergia V, Maspero J, Saranz J, Teper A. Asma de dificil control en niños y adolescentes: estrategias diagnóstico-terapeuticas . MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 403-413

Omalizumab: Eficacia clínicaReducción de exacerbaciones

Rodrigo GJ, Neffen H, and Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review Chest 2011 Vol: 139 Nro: 1 Págs: 28-35

Rodrigo GJ, Neffen H, and Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest 2011:139 (1): 28-35.William W. Busse et al. Randomized Trial of Omalizumab (Anti-IgE) for Asthma in Inner-City Children. N Engl J Med 2011;364;11

Omalizumab: Eficacia clínicaReducción del uso de CC inhalados y orales.

Reducción de CI 109µg/día (p= 0.001)

Cor

ticoi

des

inha

lado

s (µ

g/dí

a)

Semanas

“Omalizumab reduces oral corticosteroid use in patients with severe allergic asthma: Real-life data”.Molimard M et al. Respiratory Medicine (2010) 104, 1381-1385

•50.6% pacientes con CCO redujeron o suspendieron el tratamiento.

•Promedio de reduccion de la dosis diaria de CCO desde la línea de base: 74.3% (15.4 mg prednisolona).

Omalizumab: Bioseguridad. Efectos adversos

Rodrigo GJ, Neffen H, and Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest 2011:139 (1): 28-35

La frecuencia de efectos adversos serios fué similar en el grupo con Omalizumab

(3.8%) y en el que recibió placebo (5.3%).

•Las reacciones en el sitio de la inyección fueron más frecuentes en el grupo de

pacientes con Omalizumab (19.9%) versus placebo (13.2%).

•No hubo riesgo aumentado de reacciones por hipersensibilidad, efectos

cardiovasculares o de neoplasias.

Evolución clínica luego de la suspensión de Omalizumab

Nopp et al. After 6 years with Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy 2010; 65: 56–60

1 año luego de la suspensión3 años luego de la suspensión

Núm

ero

de p

acie

ntes

Mejoría Sin cambios Empeoramiento

Rol de la Interleuquina 5 ( ILRol de la Interleuquina 5 ( IL--5) en el asma5) en el asma

Rol de la Interleuquina 5 ( ILRol de la Interleuquina 5 ( IL--5) en el asma5) en el asma

CélulasTh2

Mastocitos

CélulasTc2

Cél Epiteliales

Diferenciación(médula ósea)

Activacióny migración

Sobrevida(tisular)

EosinófilosAnticuerpo Anti-IL-5

(Mepolizumab- Reslizumab)

Efecto del Mepolizumab (anti IL5) en el asma

O’Byrne P, et al. Severe asthma: future treatmentsClinical & Experimental Allergy. 2012;42: 706–711Pavord, I et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651–59Eo

sino

filos

(%)

Baseline Día 9 Día 300

5

10

15

20Placebo MepoEsputoEsputo

0

0.2

0.4

0.6

0.80.9

Eosi

nofil

os x

109 /L

B/L 6h 12h 24h d5 d8 d9 d15d30 s8 s16

Alergeno Alergeno

Mepo (ev) Placebo

SangreSangre -Marcada reducción de eosinófilos en sangre y esputo-Disminuye exacerbaciones.-Redución de los CC orales

-Nicho: pacientes en tratamiento con altas dosis de CC orales con persistencia de eosinofilia.

Blancos terapéuticos actuales en la cascada inflamatoria

• Citoquinas: Anti IL-4(Altrakincept), IL-13 (Lebrikizumab), Anti IL-4/ IL-13 (Pitrakinra)IL-17, TNFα (Etanercept, Infliximab, Golimumab).

• Mediadores: histamina, prostaglandinas (D2, F2a, TxA2, LTB4), triptase, PAF, neuropeptidos.

• Antagonistas de la quemoquinas: CCL3, eotaxin.• Moléculas de Adhesión: a4 (VCAM), ICAM-1, selectina E,

selectina.P.• Receptores: CD4, CD23 (receptor IgE de baja afinidad),

CD25 (receptor IL-2). Quirce S et al. Expert Opin. Emerging Drugs. 2012;17(2):219-37

1.-Tratamientos existentes:

•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs

•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones

•Nuevos inhibidores dela PDE4

•2.-Tratamientos biológicos

•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos

Nuevos tratamientos

Termoplastia

Wahidi M, Kraft M. Bronchial Thermoplasty for Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185 ( 7): 709–714

•Reduce el musculo liso de la vía aérea•Mejoría en la calidad de vida. •Disminuye el numero de crisis•Mejora VEF1. Sin cambios en HRB.•Eventos adversos: crisis graves.

Gerard Cox, et al. Asthma Control during the Year after Bronchial Thermoplasty. N Engl J Med 2007;356;1327-37

¿Nuevos tratamientos en pediatría? Conclusiones

• Corticoides Inhalados/LABAs• Adecuada adherencia al tratamiento

Control adecuado del asma en la mayor parte de los pacientes

¿Nuevos tratamientos en pediatría? Conclusiones

• Nuevos Corticoides Inhalados• Nuevos ultra LABAs/ UltraLAMAs/FDE4• Inmunomoduladores: Omalizumab

Mepolizumab• Termoplastia

¿Nuevos tratamientos en pediatría? Conclusiones

• Nuevos Corticoides Inhalados• Nuevos ultra LABAs/ UltraLAMAs/FDE4• Inmunomoduladores: Omalizumab

Mepolizumab• TermoplastiaDesafíos:• Tratamientos orales.• Desarrollo de drogas que modifiquen el curso

de la enfermedad.

Futuro: Estrategias individualizadas Desarrollo de drogas fenotipo-específicas.