Metodologia para otimização de protocolo PET/CT harmonizado de baixa dose em tumores ... · 2019-10-26 · quantificação da atividade metabólica dos tumores. Neste trabalho é

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

DEPARTAMENTO DE ENERGIA NUCLEAR

COMISSÃO NACIONAL DE ENERGIA NUCLEAR

CENTRO REGIONAL DE CIÊNCIAS NUCLEARES DO NORDESTE

Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e Nucleares

Metodologia para otimização de protocolo PET/CT harmonizado

de baixa dose em tumores sólidos com reconstrução Point Spread

Function.

Marcos Antônio Dórea Machado

Orientadora: Profa. Dra. Mércia Liane de Oliveira

Recife, PE

Fevereiro, 2017




Function.

Dissertação submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Tecnologias Energéticas e

Nucleares para obtenção do título de Mestre em

Ciências. Área de Concentração: Aplicações de

radioisótopos na indústria e medicina.

Orientadora: Profa. Dra. Mércia Liane de Oliveira

Recife, PE

Fevereiro, 2017

Catalogação na fonte Bibliotecário Carlos Moura, CRB-4 / 1502

M149m Machado, Marcos Antônio Dórea.



Function. / Marcos Antônio Dórea Machado. - Recife: O Autor, 2017.

78 f. : il., tabs.

Orientadora: Profa. Dra. Mércia Liane de Oliveira.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco.

CTG. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e Nucleares, 2017.

Inclui referências bibliográficas.

1. PET/CT. 2. Padronização. 3. Protocolos. 4. Qualificação. 5.

Qualidade de imagem. I. Oliveira, Mércia Liane de, orientadora. II.

Título.

UFPE

CDD 621.48 (21. ed.) BDEN/2017-06

Metodologia para Otimização de Protocolo PET/CT

Harmonizado de Baixa Dose em Tumores Sólidos com

Reconstrução Point Spread Function


APROVADA EM: 10.02.2017

ORIENTADORA: Profa. Dra. Mércia Liane de Oliveira

COMISSÃO EXAMINADORA:

Prof. Dr. Fernando Roberto de Andrade Lima – CRCN-NE/CNEN

Profa. Dra. Simone Cristina Soares Brandão – HC/UFPE

Prof. Dr. Marcus Vinícius Teixeira Navarro – Física Médica/IFBA

Visto e permitida a impressão

____________________________________

Coordenador(a) do PROTEN/DEN/UFPE

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus, pela saúde e oportunidade de trilhar os caminhos da

ciência. A minha família, pela dedicação em ensinar os mais elevados valores éticos e morais,

por ter-me apoiado em todos passos para construir uma educação sólida. A minha amada esposa

Tiale, pelo amor, companheirismo e compreensão. Aos colegas da Radtec, pelo apoio em todas

as fases deste trabalho, pelas discussões científicas, contribuição nos experimentos e

compreensão pela minha ausência. Aos médicos nucleares e à diretoria médica do Hospital São

Rafael, pela parceria e incentivo nos trabalhos para fortalecer a medicina nuclear. Ao professor

M.Sc. Mauro Namias, por nos transferir seus conhecimentos em medicina nuclear e pela

parceria no fortalecimento do nosso grupo de pesquisas. Aos professores Dr. Adam Alessio e

Dr. Ronald Boellaard pelas ideias e valiosas discussões. À Comissão Nacional de Energia

Nuclear e à Agência Internacional de Energia Atômica, que por meio do projeto BRA6025 nos

proporcionou a oportunidade de contribuir com o desenvolvimento da medicina nuclear em

nossa região, com o financiamento dos equipamentos e transferência de tecnologia. A minha

orientadora Dra Mércia Oliveira, pelo auxílio na construção deste trabalho, seu enriquecimento

e compreensão que, ao longo deste período viabilizou minha orientação frente aos obstáculos

interpostos pela distância entre Recife e Salvador. Não foi fácil, mas mostramos que a dedicação

e a perseverança superaram todos os desafios.

RESUMO

O equipamento PET, os parâmetros de aquisição e a reconstrução de imagens em

exames oncológicos de PET têm impacto tanto na qualidade das imagens quanto na

quantificação da atividade metabólica dos tumores. Neste trabalho é apresentado um método

para otimizar os parâmetros de aquisição de imagens em exames FDG-F18 PET/CT de tumores

sólidos, a partir do ruído no simulador IEC/NEMA e na região do fígado de 88 pacientes. O

algoritmo de reconstrução Point Spread Function (PSF), harmonizado de acordo com os

critérios da European Association of Nuclear Medicine (EANM), foi usado para gerar imagens

superiores em termos de ruído. Assim, as medidas de ruído no simulador IEC/NEMA foram

correlacionadas às quantificações dos coeficientes de recuperação de contraste máximos

(CRCmax), em que os limites adotados pela EANM para CRCmax foram usados como critérios

de qualidade que definem a relação ótima entre parâmetros de aquisição, ruído e quantificações.

Adicionalmente, o ruído na região do fígado de 48 pacientes foi caracterizado para as

reconstruções OSEM e PSF (CRCmáx harmonizados) com densidades de contagens

tipicamente usadas em uma rotina clínica. Outro conjunto de 40 imagens em modo lista da

região do fígado de pacientes foi usado para gerar 160 imagens com um amplo espectro de

densidade de contagens, a fim de compreender o ruído em diferentes contextos de densidade de

contagens. Aquisição de imagens com aproximadamente 350 MBq.s/kg no simulador

IEC/NEMA apresentou variabilidade da quantificação em conformidade aos limites da EANM,

que corresponde a um ruído no simulador de CV = 8,7%. Este mesmo parâmetro de aquisição

quando aplicado a um paciente, resulta em um ruído de CV = 7,1% na região do fígado, que

pode ser usado como uma medida de garantia da qualidade na rotina de exames. Entretanto, a

região entre 200-320 MBq.s/kg sugere oferecer quantificações de SUVmáx reprodutíveis pois

o ruído no fígado mostrou-se controlado nesta região de densidade de contagens. O uso do

SUVpeak mostrou-se ainda mais reprodutível, incluindo a região entre 100-200 MBq.s/kg. Este

método representa a base para um estudo que possa identificar o protocolo de aquisição

otimizado, para vários equipamentos e tipos de reconstrução, a fim de executar exames de

PET/CT com baixa posologia atendendo aos critérios de harmonização da EANM.

Palavras-chave: PET/CT. Padronização. Protocolos. Quantificação. Qualidade de Imagem.

ABSTRACT

The PET/CT scanner, the image acquisition and the reconstruction parameters in

oncological PET affect the image quality and the quantification of tumor activity. In this work,

we presented a method for image acquisition optimization of FDG-F18 PET/CT examinations

in solid tumors by using noise metrics in the IEC/NEMA phantom and in the liver of 88

subjects. The Point Spread Function (PSF) reconstruction algorithm, harmonized according to

the European Association of Nuclear Medicine (EANM), was used to generate superior images

in terms of noise. Then, we used the IEC/NEMA phantom to correlate noise and maximum

contrast recovery coefficient (CRCmáx) quantitation measurements which the EANM

CRCmáx limits were adopted as criteria to define the optimal relations among acquisition

parameters, noise and quantification. Additionally, the noise in the liver of 48 subjects was

characterized for OSEM and PSF reconstructions (CRCmáx harmonized) by using clinical

count densities typically used in clinical routine. Another set of 40 list mode images from the

liver was used to generate 160 images with a wide range count density spectrum in order to

understand the noise characteristics in different count density context. Image acquisitions of

about 350 MBq.s/kg in the IEC/NEMA phantom presented CRCmáx variability within EANM

limits, which corresponds to 8.7% noise in phantom. Such image acquisition parameter

provides 7.1% noise in the liver, which might be used as a quality assurance measurement in

clinical routine. However, the 200-320 MBq.s/kg range may pose reproducible SUVmáx

quantitation since noise in liver was satisfactorily controlled for such count density spectrum.

When SUVpeak was used, it presented even better reproducibility, including the 100-200

MBq.s/kg spectrum. The presented method provides the basis to more robust studies to identify

the optimal acquisition parameter for different scanners and reconstructions in order to perform

low-dose FDF-F18 PET/CT according to EANM harmonization criteria.

Keywords: PET/CT. Standardization. Protocols. Quantification. Image Quality.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 – Exemplo ilustrativo do fenômeno de aniquilação. ................................................ 17

Figura 2 – Linhas de resposta e colimação eletrônica. .......................................................... 18

Figura 3 – Tipos de eventos em coincidência. ...................................................................... 19

Figura 4 – Princípio de funcionamento de um tubo fotomultiplicador. .................................. 22

Figura 5 – Bloco detector. .................................................................................................... 23

Figura 6 – Fatores para correção de atenuação...................................................................... 26

Figura 7 – Conversão de Unidade Hounsfield para coeficientes de atenuação linear. ............ 26

Figura 8 – Correção por tempo morto ................................................................................... 28

Figura 9 – Imagem de projeção ........................................................................................... 29

Figura 10 – Construção do sinograma. (A) Projeção de uma distribuição radioativa. (B)

Sinograma de uma fonte pontual. ................................................................................. 30

Figura 11 – Borramento 1/r. (A) Retroprojeção de uma projeção na matriz. (B) Após múltiplos

ângulos. ........................................................................................................................ 30

Figura 12 – Reconstrução iterativa da imagem de um objeto. ............................................... 32

Figura 13 – Efeito da profundidade da interação................................................................... 35

Figura 14 – Taxa de contagens equivalente de ruído. ............................................................ 36

Figura 15 – Gráfico para obtenção da sensibilidade do sistema. ............................................ 37

Figura 16 – Simulador de qualidade de imagem IEC/NEMA. ............................................... 38

Figura 17 – Teste de qualidade de imagem. (A) imagem axial. (B) Quantificações dos

coeficientes de recuperação de contraste em função dos tamanhos das esferas. ............. 39

Figura 18 – Efeito do volume parcial.................................................................................... 40

Figura 19 – Método analítico para uniformização da qualidade das imagens. ....................... 42

Figura 20 – Imagens do fígado com diferentes estatísticas de contagens. .............................. 43

Figura 21 – Posologia de FDG-F18 em função do algoritmo de reconstrução. ...................... 45

Figura 22 – Relações entre os tipos de ruído e tamanho do ROI em função do tipo de

reconstrução. (A) Variabilidade de fundo. (B) Ruído conjunto. (C) Coeficiente de

variação. ....................................................................................................................... 47

Figura 23 – Medidas da resolução espacial com diferentes reconstruções. (A) aquisição no ar.

(B) aquisição em um fundo com concentração radioativa de 200:1. .............................. 49

Figura 24 – Artefato de bordas. ............................................................................................ 50

Figura 25 – Quadro resumo de objetivos específicos. ........................................................... 53

Figura 26 – Posição do volume de interesse no simulador IEC/NEMA para cálculo do

coeficiente de variação. ................................................................................................ 56

Figura 27 – Coeficientes de recuperação de contraste para uma esfera de 10 mm de diâmetro.

..................................................................................................................................... 59

Figura 28 – Curva característica de ruído no simulador IEC/NEMA em função da densidade

de contagens na aquisição das imagens. ........................................................................ 60

Figura 29 – Coeficientes recuperação de contraste do simulador IEC/NEMA para diferentes

densidades de contagens. .............................................................................................. 61

Figura 30 – Box plot dos valores de ruído (CV) das reconstruções OSEM e PSF harmonizadas.

..................................................................................................................................... 63

Figura 31 – Curva característica de ruído na região do fígado para a reconstrução PSF

harmonizada. ................................................................................................................ 65

Figura 32 – Histograma dos resíduos da regressão da curva característica de ruído e teste de

normalidade pelo método Shapiro-Wilk. ...................................................................... 66

Figura 33 – Variabilidade do ruído na região do fígado para a reconstrução PSF harmonizada.

..................................................................................................................................... 67

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Propriedades dos cintiladores usados em PET. .................................................... 21

Tabela 2 – Valores de referência para posologia de FDG-F18. ............................................. 43

Tabela 3 – Coeficientes de recuperação de contraste. ........................................................... 51

Tabela 4 – Densidade de contagens no simulador IEC/NEMA. ............................................ 55

Tabela 5 – Reprodutibilidade das quantificações de CRCmáx e CRCpeak no simulador

IEC/NEMA. ................................................................................................................. 69

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

BV Background variability (Variabilidade de fundo)

CT ou TC Computed tomography (Tomografia computadorizada)

CV Coefficient of variation (Coeficiente de variação)

CRC Contrast Recovery Coefficient

(Coeficiente de Recuperação de Contraste)

DOI Depth of interaction (Profundidade da interação)

EANM European Association of Nuclear Medicine

(Associação Europeia de Medicina Nuclear)

FDG Fluorodeoxyglucose

FDG-F18 Fludeoxyglucose-F18

FOV Field of view (Campo de visão)

AFOV Axial field of view (Campo de visão axial)

FWHM Full Width at Half Maximum (Largura a meia altura)

HU Hounsfield Unit (Unidade Hounsfield, ou número CT)

IEC/NEMA International Electrotechnical Comission / National Electrical Manufacturers

Association

(Comissão eletrotécnica internacional / Associação americana de fabricantes

de equipamentos eletrônicos)

LOR Line of response (Linha de resposta)

MLEM Maximum Likelihood Expectation Maximization

(Maximização da expectativa da máxima probabilidade)

NEC Noise equivalent count (Contagem equivalente de ruído)

NECR Noise equivalent count rate (Taxa de contagem equivalente de ruído)

OSEM Ordered subset expectation maximization

(Maximização da expectativa de subconjuntos ordenados)

OSEM-2D 2D-Ordered subset expectation maximization

(Maximização da expectativa de subconjuntos ordenados 2D)

OSEM-3D 3D-Ordered subset expectation maximization

(Maximização da expectativa de subconjuntos ordenados 3D)

PET Positron emission tomography (Tomografia por emissão de pósitron)

PET/CT Positron emission tomography (hybrid)

(Equipamento híbrido de tomografia por emissão de positron)

PMT Photomultiplier Tube (Tubo fotomultiplicador)

PSF Point spread function (Função de resposta de uma fonte pontual)

ROC Receiver Operating Characteristic (Característica operacional do receptor)

ROI Region of interest (Região de interesse)

SNR Signal-to-noise ratio (Razão sinal-ruído)

SPECT Single Photon Emission Computed Tomography

(Tomografia por emissão de fóton único)

SUV Standard uptake value (Valor de captação padrão)

SUVMAX Maximum standardized uptake value (Valor máximo de captação padrão)

SUVPEAK Peak standardized uptake value (Valor pico da captação padrão)

TOF Time of flight (Tempo de vôo)

VOI Volume of interest (volume de interesse)

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO .......................................................................................... 14

2. REVISÃO DE LITERATURA .................................................................. 17

2.1 Princípios básicos......................................................................................................... 17

2.2 Eventos em coincidência............................................................................................... 18

2.3 Sistemas de detecção..................................................................................................... 20

2.3.1 Cristais cintiladores em PET........................................................................................ 20

2.3.2 Tubos fotomultiplicadores ........................................................................................... 22

2.3.3 Blocos detectores ........................................................................................................ 22

2.4 Correções ...................................................................................................................... 23

2.4.1 Normalização .............................................................................................................. 23

2.4.2 Eventos aleatórios........................................................................................................ 24

2.4.3 Radiação espalhada ..................................................................................................... 25

2.4.4 Atenuação ................................................................................................................... 25

2.4.5 Tempo morto ............................................................................................................... 27

2.5 Algoritmos de reconstrução tomográfica .................................................................... 28

2.5.1 Retroprojeção Filtrada ................................................................................................. 29

2.5.2 Reconstrução Iterativa ................................................................................................. 31

2.5.3 Filtro passa baixa......................................................................................................... 33

2.6 Características de desempenho .................................................................................... 33

2.6.1 Resolução espacial ...................................................................................................... 34

2.6.1.1 Efeito da profundidade da interação ...................................................................................... 34

2.6.2 Taxa de contagens equivalente de ruído ....................................................................... 35

2.6.3 Sensibilidade ............................................................................................................... 36

2.6.4 Qualidade da imagem .................................................................................................. 37

2.7 Quantificação ............................................................................................................... 39

2.7.1 Efeito do volume parcial.............................................................................................. 40

2.8 Otimização de protocolos clínicos ................................................................................ 41

2.8.1 Estatística de contagens ............................................................................................... 41

2.8.2 Contraste, ruído e detectabilidade ................................................................................ 46

2.8.3 Desempenho das reconstruções PSF ............................................................................ 48

2.8.3.1 Reprodutibilidade das quantificações .................................................................................... 49

2.8.3.2 Artefatos de borda ................................................................................................................ 50

2.8.4 Protocolos harmonizados ............................................................................................. 51

3. MATERIAL E MÉTODOS........................................................................ 53

3.1 Simulador IEC/NEMA ................................................................................................. 54

3.1.1 Detectabilidade............................................................................................................ 54

3.1.2 Caracterização e variabilidade do protocolo harmonizado............................................ 55

3.2 Exames PET/CT oncológicos ....................................................................................... 56

3.2.1 Parametrização do ruído .............................................................................................. 56

3.2.2 Otimização de protocolos com reconstrução PSF harmonizada .................................... 57

3.3 Validação estatística ....................................................................................................... 58

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................. 59

4.1 Simulador IEC/NEMA ................................................................................................. 59

4.1.1 Verificação da detectabilidade ..................................................................................... 59

4.1.2 Protocolos harmonizados ............................................................................................. 60

4.2 Exames de PET/CT oncológico .................................................................................... 63

4.2.1 Parametrização do ruído .............................................................................................. 63

4.2.2 Otimização de protocolos com reconstrução PSF harmonizada .................................... 64

5. CONCLUSÃO ............................................................................................ 70

6. PERSPECTIVAS ....................................................................................... 71

REFERÊNCIAS ............................................................................................. 72

14

1. INTRODUÇÃO

Por ser uma técnica de medicina nuclear, a tomografia por emissão de pósitron (termo

em inglês, positron emission tomography – PET) estuda processos fisiológicos por meio do uso

de radiofármacos que, ao serem administrados aos pacientes, podem ser monitorados pela

radiação que emitem. Por sua vez, a tomografia computadorizada (termo em inglês, computed

tomography – CT) é uma técnica que estuda principalmente mudanças anatômicas associadas

a patologias (BIERSACK e FREEMAN, 2007). Historicamente, as modalidades de imagens

anatômicas e funcionais foram desenvolvidas de forma independente. Entretanto, a partir do

primeiro equipamento híbrido disponibilizado em 2001, a PET/CT mostrou forte impacto no

manejo clínico, principalmente devido à correlação entre imagens anatômicas e metabólicas,

como também à melhor qualidade das imagens com a aplicação dos dados da CT para correção

da atenuação nas imagens PET (MAWLAWI e TOWNSEND, 2009). Isto também possibilita

medir a atividade metabólica (concentração da atividade radioativa) de uma lesão com maior

acurácia (BAILEY et al., 2005), embora lesões menores que 20 mm estejam sujeitas ao efeito

do volume parcial, trazendo impactos tanto na detectabilidade, quanto no acompanhamento da

resposta terapêutica (BETTINARDI et al., 2007; AKAMATSU et al., 2012;

SCHAEFFERKOETTER et al., 2013).

Embora represente um avanço tecnológico muito importante na atenção aos pacientes,

a fusão das técnicas PET e CT traz consigo o aumento da dose a que estarão expostos. No caso

da PET, essa dose dependerá da quantidade do radiofármaco administrada ao paciente e deve

ser a mínima necessária para atingir o objetivo clínico (enquanto doses altas aumentam o risco

radiológico, doses muito baixas podem comprometer a qualidade dos exames) (BOELLAARD

et al., 2010; BOELLAARD et al., 2014). Fica claro, dessa forma, que deve existir um

compromisso entre a atividade administrada (posologia) e a qualidade da imagem obtida. Além

disso, o aumento da atividade administrada (habitualmente entre 0,1-0,14mCi/kg) também

eleva o custo dos exames, pois no Brasil os serviços de saúde adquirem uma determinada

quantidade de radiofármaco que é fracionada para um grupo de pacientes. Então, estes custos

podem ser tão menores quanto mais pacientes forem examinados com a mesma quantidade de

radiofármaco adquirida.

A busca por otimizar a relação posologia-qualidade de imagem tem levado à

disponibilização de equipamentos de alto desempenho, softwares de reconstrução e métodos

quantitativos que ofereçam novas oportunidades para dosimetria da PET, também levando em

15

conta o parâmetro detectabilidade (MAWLAWI e TOWNSEND, 2009; AKAMATSU et al.,

2012; ALESSIO et al., 2010; ALESSIO et al., 2013; LASNON et al., 2013; DE GROOT et al.,

2013; AKAMATSU et al., 2014; MENEZES et al., 2016).

Os métodos iterativos de reconstrução de imagens têm introduzido melhorias contínuas

a partir da implementação de modelos físicos nos algoritmos (ex: correção de atenuação, Point

Spread Function – PSF, Time of Flight - TOF). Embora ainda possua a limitação dos artefatos

de borda1, a modelagem da função PSF durante a reconstrução iterativa 3D tem demonstrado

melhorar a resolução espacial e reduzir o ruído das imagens clínicas, mostrando-se um campo

promissor para a otimização de protocolos e qualidade da imagem em PET/CT (MAWLAWI e

TOWNSEND, 2009; RAHMIM et al., 2013; ALESSIO et al., 2013; LASNON et al., 2013).

Entretanto, os protocolos de reconstrução de imagens exercem forte influência sobre a

variabilidade das quantificações para os diferentes equipamentos de PET/CT, sendo uma

potencial limitação para estudos clínicos multicêntricos e até mesmo para acompanhamento de

pacientes que realizem suas imagens em diferentes instituições (BOELLAARD et al., 2010;

LASNON et al., 2013; BOELLAARD et al., 2014; GRAHAN et al., 2015). Numa tentativa de

superar esta dificuldade, harmonizando as quantificações em PET/CT, a Associação Europeia

de Medicina Nuclear (termo em inglês, European Association of Nuclear Medicine – EANM)

criou o programa de acreditação EARL (EARL, 2016), onde são estabelecidos critérios que

possibilitam os centros de PET/CT participarem de ensaios clínicos multicêntricos nos quais as

quantificações sejam rastreáveis.

O termo “qualidade” deve estar associado ao objetivo clínico do exame, como a

capacidade de detecção de uma determinada doença ou o acesso à resposta terapêutica (van

HEIJL et al., 2010; HATT et al., 2012; MAISONOBE et al., 2013; SCHAEFFERKOETTER

e TOWNSEND, 2016). Entretanto, os critérios de harmonização não consideram o objetivo

clínico dos exames para a definição da posologia, mas apenas características genéricas dos

sistemas de aquisição e processamento das imagens, visando estabelecer uma quantificação

equiparável entre múltiplas instituições (BOELLAARD et al., 2010; BOELLAARD et al.,

2014).

Considerando a larga aplicação da PET na avaliação da atividade metabólica de tumores

sólidos e a disponibilidade de novos algoritmos de reconstrução de imagens, este trabalho tem

como objetivo desenvolver um protocolo harmonizado de baixa dose (otimizado) aplicado a

tumores sólidos utilizando a reconstrução PSF. Os objetivos específicos são:

1 Artefato típico que realça o contorno das estruturas presentes em uma imagem (ZAIDI, 2006).

16

• Desenvolver uma metodologia para caracterizar a reprodutibilidade das

quantificações em diferentes níveis de posologia do radiofármaco;

• Identificar a mínima posologia que atenda aos critérios de harmonização do

programa EARL;

• Possibilitar a redução de custos com radiofármacos e a redução da dose de

radiação aos pacientes com base nas tecnologias disponíveis e no propósito

clínico do exame.

17

2. REVISÃO DE LITERATURA

Neste capítulo são abordados os princípios de funcionamento da tecnologia PET, suas

características de desempenho e evoluções tecnológicas. Em seguida é apresentada uma síntese

das metodologias passíveis de emprego na otimização dos protocolos clínicos.

2.1 Princípios básicos

A tecnologia PET consiste na detecção de fótons advindos da aniquilação de um

pósitron com um elétron. Para tanto, os radiofármacos empregados possuem isótopos emissores

de pósitrons que, após a aniquilação, geram dois fótons diametralmente opostos com energia

de 511 keV (equivalente à massa de repouso do pósitron e do elétron), conforme ilustrado na

Figura 1. O 18F alcança a estabilidade convertendo um próton em um nêutron, a partir da

emissão do pósitron. Como o núcleo do átomo filho possui número atômico menor em uma

unidade, um elétron é ejetado da eletrosfera por conversão interna para atingir o balanceamento

de cargas. O pósitron emitido poderá ter qualquer valor de energia cinética até um limite

máximo (635 keV), que determina o seu alcance no meio até o evento de aniquilação.

Adicionalmente, a maioria dos fótons de aniquilação não é emitida a exatamente 180º devido à

conservação do momento angular. Esta propriedade de não colinearidade, somada ao alcance

do pósitron, resulta em uma degradação da resolução espacial de aproximadamente 30%

(BAILEY et al., 2005; CHERRY et al., 2012).

Figura 1 – Exemplo ilustrativo do fenômeno de aniquilação.

Fonte: BAILEY et al., 2005.

18

2.2 Eventos em coincidência

A propriedade de colinearidade é explorada na PET com a detecção simultânea de dois

fótons a partir de detectores diametralmente opostos que empregam um circuito de coincidência

para analisar os sinais. Um evento é considerado válido quando ocorre em uma janela temporal

que varia de 6 a 12 nano-segundos, gerando uma linha de resposta (termo em inglês, line of

response – LOR) entre o par de detectores, sem a necessidade de usar colimadores físicos, a

exemplo das câmaras de cintilação, que apesar de absorverem a radiação espalhada, também

absorvem parte do feixe útil. Este método, conhecido como colimação eletrônica, é responsável

pela alta sensibilidade da PET em relação à tomografia por emissão de fóton único (termo em

inglês, single photon emission computed tomography – SPECT). A PET incorpora múltiplos

detectores dispostos em um conjunto de anéis ao redor do paciente, permitindo adquirir todas

as projeções simultaneamente (Figura 2). Após serem agrupadas em projeções paralelas, as

LORs são usadas para reconstruir a distribuição 3D do radiofármaco no paciente (CHERRY et

al., 2012).

Figura 2 – Linhas de resposta e colimação eletrônica.

Fonte: Adaptado de CHERRY et al., 2012.

A Figura 3 mostra os três tipos de eventos em coincidência possíveis: verdadeiros,

espalhados e aleatórios.

19

Figura 3 – Tipos de eventos em coincidência.

Fonte: Adaptado de BAILEY et al., 2005.

Um evento verdadeiro ocorre quando ambos os fótons de uma única aniquilação são

registrados por detectores coincidentes. Neste caso, não há qualquer forma de interação da

radiação com o meio antes da detecção e nenhum outro evento é detectado dentro da janela de

tempo definida. Os eventos espalhados ocorrem quando pelo menos um dos fótons de

aniquilação sofre espalhamento no meio antes de ser detectado. Como há mudança na direção

do fóton, o evento de coincidência resultante será associado a uma LOR errada, causando piora

no contraste das imagens. Quando são detectados dois fótons oriundos de diferentes eventos de

aniquilação, esta coincidência é chamada de aleatória (ZAIDI, 2006).

Os detectores também podem receber um único evento, sem que haja a detecção do seu

par correspondente. Neste caso, não há uma LOR associada a este evento. Os eventos aleatórios

estão descorrelacionados espacialmente, sendo uma função do número de desintegrações por

segundo e da taxa de eventos aleatórios entre dois detectores a e b:

𝑅𝑎𝑏 = 2τ𝑁𝑎𝑁𝑏 (1)

Em que N é a taxa de eventos únicos incidentes nos detectores a e b, e 2 é a largura da janela

de coincidência. Como Na Nb, então a taxa de eventos aleatórios aumenta proporcionalmente

a N² (BAILEY et al., 2005).

20

2.3 Sistemas de detecção

Para entender o funcionamento da PET é necessário conhecer as características dos

componentes usados na detecção dos fótons de 511 keV, pois estes componentes afetam

diretamente o desempenho dos equipamentos na prática clínica.

2.3.1 Cristais cintiladores em PET

Os detectores tipo cintilador são os mais utilizados na tecnologia PET. Consistem em

um cristal que, quando sofre interação da radiação, emitem luz visível (luminescência)

resultante da energia depositada por efeito fotoelétrico ou por espalhamento Compton. Como a

intensidade do sinal luminoso é proporcional à energia da radiação, os cintiladores possibilitam

discriminar a energia da radiação incidente. Este sinal luminoso é transformado em sinal

elétrico com o uso de tubos fotomultiplicadores (termo em inglês, photomultiplier tubes – PMT)

que são acoplados ao cristal (CHERRY et al., 2012).

Para aplicações em detectores PET, os cintiladores devem possuir quatro propriedades

principais:

i) poder de freamento para fótons de 511 keV: para um equipamento PET possuir

alta sensibilidade, é desejável maximizar o número de fótons que depositam energia no cristal.

Então, um material com alta densidade e alto número atômico efetivo terá maior poder de

freamento e, portanto, melhor eficiência em atenuar os fótons de 511 keV.

ii) baixo tempo de decaimento do sinal: a constante de decaimento afeta as

características temporais do equipamento, pois um tempo de decaimento lento provoca o

aumento do tempo morto. Por isto é desejável um tempo de decaimento curto a fim de que se

possa processar cada pulso individualmente a altas taxas de contagens, reduzindo-se também a

taxa de eventos aleatórios.

iii) resolução energética: a capacidade em diferenciar dois fótons de energias

diferentes é afetada por efeitos físicos, como o ruído eletrônico e as dimensões do cristal.

Quanto melhor for esta capacidade, mais estreito será o espectro de energia de um feixe mono-

energético em um detector cintilador, facilitando a discriminação da radiação espalhada no

feixe detectado.

iv) alta eficiência: o aumento na quantidade de luz gerada pela interação da radiação

com o cristal contribui com a melhora na resolução espacial (maior razão do número de

21

elementos detectores por PMT) e com a melhora da resolução energética intrínseca do

cintilador.

Melhoras constantes nestas características possibilitaram que os cristais fossem

divididos em elementos cada vez menores, melhorando a sua resolução espacial e minimizando

o tempo morto (BAILEY et al., 2005; ZAIDI, 2006). Na Tabela 1 são mostradas as

propriedades dos principais cintiladores usados em PET.

Tabela 1 – Propriedades dos cintiladores usados em PET.

Propriedades NaI (Tl) BGO LSO GSO LYSO

Densidade (g/cm³) 3,7 7,1 7,4 6,7 7,1

Coeficiente de atenuação a 511keV (cm-1) 0,34 0,96 0,83 0,67 0,87

Tempo de decaimento (ns) 230 300 40 60 41

Rendimento Luminoso (fótons/keV) 38 6 29 10 46

Resolução energética a 511 keV (%) 6,6 10,2 10 8,5 12,5

Os valores de resolução energética são para os cristais individualmente. Quando integrados nos sistemas PET, estes valores sofrem alterações significativas. Valores típicos de resolução energética para sistemas PET são de

aproximadamente 20% e 14% para cristais de BGO e LSO, respectivamente. Fonte: BAILEY et al., 2005.

Os detectores de NaI(Tl) oferecem rendimento luminoso bastante alto, mas o tempo de

decaimento elevado provoca o aumento do tempo morto e dos eventos aleatórios, além de

oferecer uma eficiência muito baixa em relação aos outros cristais devido à sua baixa densidade.

Com relação ao NaI(Tl), os detectores de BGO possuem tempo de decaimento e rendimento

luminoso mais desfavoráveis, mas têm excelente poder de freamento, fornecendo mais

sensibilidade aos sistemas PET. Os detectores PET atuais empregam cristais de BGO ou, mais

recentemente, LSO. Estes cristais possuem a combinação ideal de alto rendimento luminoso,

alto poder de freamento e baixo tempo de decaimento. Uma desvantagem deste cristal é a

presença do isótopo radioativo 176Lu, com 2,6% de abundância, meia vida de 3,8x1010 anos e

decaimento beta negativo com subsequente emissão de fótons (88-400 keV). Entretanto, esta

dificuldade é contornada operando-se o sistema PET em uma janela energética mais alta

(BAILEY et al., 2005; MAWLAWI e TOWNSEND, 2009).

22

2.3.2 Tubos fotomultiplicadores

Um PMT consiste em um tubo a vácuo com uma fina camada de material fotossensível

(foto-cátodo) na janela de entrada. Quando um fóton de luz interage com o foto-cátodo, ocorre

a liberação de um elétron (foto-elétron) dentro do tubo que é acelerado em direção a um dinodo

por uma diferença de potencial. A interação do elétron com o dinodo resultará na emissão de

múltiplos elétrons secundários. O processo de aceleração e emissão é repetido entre os vários

dinodos (tipicamente entre 9 e 12) dispostos no tubo com diferença de potencial crescente (200-

400 V), resultando em um ganho do sinal de mais de um milhão no último dinodo (ânodo). Este

processo é responsável pela boa razão-sinal-ruído (termo em inglês, signal to noise ratio – SNR)

mesmo para baixos níveis de luz (BAILEY et al., 2005; CHERRY et al., 2012). Na Figura 4 é

ilustrado o funcionamento de um PMT.

Figura 4 – Princípio de funcionamento de um tubo fotomultiplicador.


2.3.3 Blocos detectores

O sistema PET é formado por um conjunto de blocos detectores arranjados em forma

de anel. Um bloco detector típico contém quatro PMTs acopladas oticamente a um conjunto de

cristais com cortes de diferentes profundidades, segmentando o bloco em 8 x 8 (6,4 x 6,4 mm²)

ou 13 x 13 (4 x 4 mm²) elementos que atuam como guias de luz (Figura 5). O tamanho dos

elementos detectores define a resolução espacial do sistema, enquanto que a quantidade de

blocos detectores define a sensibilidade. O elemento no qual o fóton interage é identificado

23

comparando-se os sinais de saída de cada PMT por meio da lógica Anger (BAILEY et al., 2005;

ZAIDI, 2006; MAWLAWI e TOWNSEND, 2009).

Figura 5 – Bloco detector.

Fonte: BAILEY et al., 2005.

2.4 Correções

Um dos maiores desafios da PET é que a intensidade da imagem reconstruída deve ser

proporcional à concentração de atividade do radiofármaco na localização correspondente do

paciente. Isto é necessário para que seja possível diferenciar os níveis de concentração do

radiofármaco entre tecidos doentes e sadios. Faz-se necessário, portanto, realizar as correções

para se obter imagens consistentes com a distribuição do radiofármaco no paciente (CHERRY

et al., 2012). Estas correções serão discutidas nas subseções seguintes.

2.4.1 Normalização

Um equipamento PET possui cerca de 20.000 elementos detectores com pequenas

variações de dimensões ou características de eficiência, próprios dos seus processos de

fabricação. Idealmente, um par de detectores deve contar o mesmo número de eventos

coincidentes, mas na realidade estas contagens são diferentes devido às diferenças entre os

detectores. A fim de corrigir estas diferenças, faz-se necessário realizar uma calibração

24

conhecida como normalização, cujo procedimento consiste em irradiar igualmente todos os

detectores com um fluxo de fótons uniforme. Com isto, obtém-se o fator de normalização para

um par específico de detectores (i,j), calculado por:

𝑁𝑜𝑟𝑚𝑖𝑗 = 𝑁𝑖𝑗

<𝑁> (2)

onde Nij é o número de contagens no par de detectores e <N> é a média dos valores de N (i,j)

para todos os pares de detectores. Assim, o fator de normalização é usado para corrigir as

contagens de cada par de detectores:

𝐶𝑁𝑜𝑟𝑚𝑖𝑗 = 𝐶𝑖𝑗

𝑁𝑜𝑟𝑚𝑖𝑗 (3)

onde (Cij) são as contagens em cada par de detectores e CNorm ij são as contagens corrigidas que

são aplicadas aos arquivos de imagens (sinogramas) antes da reconstrução (CHERRY et al.,

2012).

2.4.2 Eventos aleatórios

Existem dois métodos para calcular as coincidências aleatórias: janela em atraso e

eventos únicos. Qualquer evento que ocorra na janela temporal é considerado como válido e

contabilizado. No método da janela em atraso, os eventos aleatórios podem ser estimados

aplicando-se uma segunda janela de coincidência com um atraso maior que a janela temporal

(por exemplo, de 64 a 76 ns para uma janela de 12 ns). Com este tempo de atraso, apenas os

eventos que ocorram com uma separação temporal entre 64 e 76 ns serão aceitos. Nesta janela,

não há eventos verdadeiros, pois os fótons de aniquilação serão computados num intervalo de

tempo da ordem de nano-segundos. Entretanto, a taxa de eventos aleatórios será igual em ambas

as janelas e pode ser subtraída da taxa de contagens na janela principal, resultando apenas em

eventos verdadeiros.

O segundo método consiste em estimar os eventos aleatórios a partir dos eventos únicos,

de acordo com a equação 1. Para isto é necessário que o sistema monitore os eventos únicos

independente da detecção dos eventos de aniquilação. Como a taxa de eventos únicos é pelo

menos uma ordem de grandeza maior que os eventos de coincidência, a incerteza na estimativa

25

dos eventos aleatórios é menor, reduzindo-se o ruído estatístico na sua estimativa (BAILEY et

al., 2005; CHERRY et al., 2012).

2.4.3 Radiação espalhada

Assim como as coincidências aleatórias, a radiação espalhada contribui para a perda de

contraste e erros de quantificação. A fração de radiação espalhada pode ser bastante alta,

podendo chegar de 60% a 70% para uma imagem de abdômen (CHERRY et al., 2012).

O método de correção mais difundido utiliza as informações das imagens de emissão

(PET) e transmissão (CT) para calcular a matriz de correção. A imagem de emissão representa

a distribuição da atividade do radiofármaco no paciente e a imagem de transmissão representa

os coeficientes de atenuação dos tecidos. Utilizando-se esses dois conjuntos de informações e

aplicando-se métodos de simulação Monte Carlo para verificar as interações Compton do fóton,

pode-se estimar a distribuição dos fótons espalhados na imagem. Esta informação é subtraída

das projeções e a reconstrução é repetida com os dados corrigidos (ZAIDI, 2006; CHERRY et

al., 2012).

2.4.4 Atenuação

Considerando-se uma fonte localizada a uma profundidade x, em um objeto de espessura

T, como ilustrado na Figura 6, um evento válido será computado quando ambos os fótons de

aniquilação forem detectados. Assim, a probabilidade de ambos os fótons serem contados é

igual ao produto das probabilidades de cada detecção individualmente:

𝑃 = (𝑒−𝜇𝑥) ∗ [𝑒−𝜇(𝑇−𝑥)] = 𝑒−𝜇𝑇 (4)

Em que 𝜇 é o coeficiente de atenuação linear do tecido para 511 keV, que equivale a

aproximadamente 0,095 cm-1 para tecidos moles, entre 0,12 e 0,14 cm-1, para o osso, e entre

0,03 e 0,04 cm-1, para o pulmão.

O mapa de atenuação é obtido com as imagens de transmissão da CT, em que a Unidade

Hounsfield (termo em inglês, Hounsfield Unit - HU) de cada pixel é convertido em coeficiente

de atenuação linear. Este método tem a desvantagem que para raios-X de energias mais baixas

(aproximadamente 60 keV) os valores dos coeficientes de atenuação não são linearmente

proporcionais para energias de 511 keV. A solução implementada pelos fabricantes é a

26

segmentação das imagens CT em conjuntos discretos de tipos de tecidos, conforme ilustrado

na Figura 7. Após a segmentação e escalonamento dos coeficientes de atenuação linear, os

dados da CT são redimensionados para uma resolução semelhante às imagens da PET, a fim de

se obter os mapas de correção, que serão incorporados ao algoritmo de reconstrução para

corrigir os erros causados pela atenuação e espalhamento dos fótons (BAILEY et al., 2005;

ZAIDI, 2006; MAWLAWI e TOWNSEND, 2009; CHERRY et al., 2012).

Figura 6 – Fatores para correção de atenuação


Figura 7 – Conversão de Unidade Hounsfield para coeficientes de atenuação linear.


27

2.4.5 Tempo morto

Se um fóton depositar sua energia no cristal enquanto o evento anterior ainda estiver

sendo processado (empilhamento de pulsos), podem ocorrer dois fenômenos: os dois eventos

serão tratados como um único evento tendo sua energia e posição registrados de forma errônea,

ou os pulsos serão descartados se forem grandes o suficiente para serem discriminados pelo

analisador de tamanho de pulso (CHERRY et al., 2012).

As correções por tempo morto são mais significativas quando se usam altas taxas de

contagens, como estudos cardíacos de primeira passagem e estudos com isótopos de meia-vida

muito curta, como o 15O, que requer a inicialização do exame com alta atividade radioativa a

fim de manter a taxa de contagens suficientemente alta durante todo o procedimento. Nestes

casos, a correção por tempo morto pode chegar a um fator de 2. Os sistemas PET usam um

modelo empírico que corrige a taxa de contagens observada em função da atividade radioativa

a partir de dados experimentais. Como exemplo, a Figura 8 mostra a curva de eventos

verdadeiros, obtida para um conjunto de concentrações de atividade radioativa de 18F em um

sistema PET de alto desempenho com detector de LSO (sistema Siemens Biograph TruePoint

True V). A curva de cor laranja representa as contagens de eventos verdadeiros medidos pelo

sistema, enquanto a curva de cor azul foi obtida pela extrapolação dos pontos experimentais

para baixas concentrações de atividade. Neste exemplo, uma concentração de 10 kBq/cm³ (20

mCi em um paciente de 70 kg), a perda por tempo morto é de aproximadamente 12%, em

contraste com uma perda de 20% em um detector de BGO (BAILEY et al., 2005; CHERRY et

al., 2012). Entretanto, em simulações de concentrações usadas na prática clínica (3 kBq/cm³),

a perda por tempo morto chega a 3% (MACHADO et al., 2015).

28

Figura 8 – Correção por tempo morto

Medidas da taxa de eventos verdadeiros em função da concentração de atividade radioativa de F-18 em um PET

Siemens Biograph Truepoint TrueV. Fonte: MACHADO et al., 2015.

2.5 Algoritmos de reconstrução tomográfica

Um problema importante das técnicas tomográficas (ex: PET, SPECT, CT) é que são

obtidas imagens bidimensionais a partir de informações tridimensionais. Estas informações são

adquiridas por meio de detectores que coletam os dados em diferentes posições angulares ao

redor do paciente. Como mostra o esquema da Figura 9, para a visualização das imagens nas

três dimensões, é necessário aplicar um conjunto de operações matemáticas nas imagens

bidimensionais (projeções) conhecido como reconstrução tomográfica, que será discutido a

seguir.

200

400

600

800

1000

1200

1400

00 10 20 30 40 50 60

verdadeiros verdadeiros ext

29

Figura 9 – Imagem de projeção

Fonte: Adaptado de ZAIDI, 2006.

2.5.1 Retroprojeção Filtrada

Na PET, existem milhares de LORs sendo registradas ao mesmo tempo em ângulos ()

de 0º a 360º (Figura 10-A), em que cada conjunto de LORs paralelas formam uma projeção.

Por razões computacionais, estas projeções são armazenadas na forma de sinograma, que

registram as informações relativas à distribuição radioativa e ao respectivo ângulo da projeção.

Na Figura 10-B é mostrado um exemplo de uma fonte pontual, onde as projeções de 0º a 180º

são registradas no sinograma, que contém ao longo das linhas (r) a distribuição radioativa de

cada projeção (). Desta forma, a imagem de um corte axial f(x,y) é obtida a partir da

reconstrução tomográfica do sinograma que contém um conjunto de projeções p(r,).

O processo de reconstrução da imagem por este método é obtido com a solução analítica

da equação:

𝑓′(𝑥, 𝑦) =1

𝑁∑ 𝑝(𝑥. 𝑐𝑜𝑠

𝑖+ 𝑦. 𝑠𝑒𝑛

𝑖,

𝑖) 𝑁

𝑖=1 (5)

Em que p representa as projeções, 𝑖 representa o i-ésimo ângulo de projeção e f’(x,y) é

uma estimativa da distribuição f(x,y) em que (x,y) são as coordenadas da distribuição radioativa

no plano transaxial (CHERRY et al., 2012).

30

Uma limitação a este método de reconstrução é o problema de borramento da imagem

reconstruída conhecido como borramento 1/r, pois as contagens registradas em uma projeção

são divididas uniformemente entre os pixels que deram origem (Figura 11).

Figura 10 – Construção do sinograma. (A) Projeção de uma distribuição radioativa. (B)

Sinograma de uma fonte pontual.


Figura 11 – Borramento 1/r. (A) Retroprojeção de uma projeção na matriz. (B) Após múltiplos

ângulos.


31

Para que f’(x,y) chegue a um resultado mais próximo de f(x,y), é necessária a aplicação

da transformada de Fourier em cada projeção, passando-a ao domínio da frequência, seguida

da aplicação de um filtro rampa (passa alta) e a posterior transformada de Fourier inversa para

o espaço real na matriz reconstruída. Este processo de reconstrução é conhecido como

retroprojeção filtrada (termo em inglês, filtered backprojection – FBP). O filtro rampa

amplifica frequências espaciais mais altas, resultando na amplificação do ruído de alta

frequência. Como os detalhes das imagens, quando analisado no espaço de Fourier, têm

frequências mais altas, então a presença de mais ruído nesta faixa do espectro degrada a SNR e

o contraste das imagens. Por isso filtros adicionais são necessários para dirimir este efeito

(BIERSACK e FREEMAN, 2007; CHERRY et al., 2012).

2.5.2 Reconstrução Iterativa

Este método possui maior custo computacional em relação ao FBP, mas com o avanço

na capacidade dos computadores tem se tornando cada vez mais frequente na prática clínica.

Conforme ilustrado na Figura 12, seu princípio se baseia em encontrar a solução f(x,y) por meio

de sucessivas aproximações f*(x,y) cujos sinogramas são calculados, comparados aos

sinogramas de f(x,y), e as diferenças são usadas para ajustar a estimativa seguinte. Estes passos

são repetidos até que sejam alcançadas condições de convergência pré-definidas (CHERRY et

al., 2012). Neste modelo, os pixels pi na projeção p(r,), podem ser calculados a partir da

atividade do voxel fj da imagem estimada f*(x,y) e a matriz do sistema aij conforme a equação:

𝑝𝑖 = ∑ 𝑓𝑗∗𝑎𝑖𝑗𝑖 (6)

A matriz do sistema 𝑎𝑖𝑗 é uma função complexa que depende de aspectos físicos do

sistema de aquisição de imagens, por isso é usada para corrigir iterativamente f*(x,y) até que o

resultado seja tão próximo de f(x,y) quanto possível. Desta forma, cada iteração corresponde a

um ciclo representado na Figura 12 sobre cada uma das projeções do sinograma adquirido

p(r,).

32

Figura 12 – Reconstrução iterativa da imagem de um objeto.


Os algoritmos iterativos mais comuns na PET são os MLEM (termo em inglês,

Maximum Likelihood Expectation Maximization) e sua versão “acelerada”, os OSEM (termo

em inglês, Ordered Subset Expectation Maximization), que se tornaram possíveis na prática

clínica devido ao menor custo computacional, visto que utilizam apenas parte das projeções

(subsets) em cada iteração. Os algoritmos iterativos oferecem opções de implementação que

resultam numa melhor qualidade de imagem, pois permitem a modelagem de aspectos físicos

na matriz do sistema (equação 6), como os espaçamentos entre os blocos de detectores, as

correções de atenuação, de eventos aleatórios e de espalhamento. Os fabricantes de

equipamentos passaram a incorporar na matriz do sistema algoritmos mais modernos que

consideram o tempo de voo do fóton (termo em inglês, Time of Flight - TOF) e até a modelagem

da função de espalhamento pontual (termo em inglês, Point Spread Function - PSF) em cada

elemento detector, trazendo melhoras na qualidade das imagens reconstruídas (BAILEY et al.,

2005; ZAIDI, 2006). A inclusão da função PSF na modelagem da matriz do sistema resulta na

melhora da resolução espacial, que é limitada tanto pelas características físicas dos detectores

quanto pelo efeito da profundidade da interação (termo em inglês, depth of interaction - DOI),

que será visto na seção 2.6.1.1. Neste trabalho distinguir-se-á a reconstrução OSEM com a

modelagem da função PSF, chamando-a por reconstrução PSF. Alguns equipamentos possuem

dois tipos de reconstrução OSEM: 2D e 3D. Na opção 2D as LORs que formam as projeções

ocorrem em um mesmo plano do anel de blocos de detectores, enquanto na opção 3D são

33

consideradas linhas de reposta que correspondem a diferentes anéis e, portanto, são

reposicionadas durante a reconstrução para reduzir o problema 3D a um problema 2D em um

processo conhecido como “Fourier Rebinning” (BAILEY et al., 2005; ZAIDI, 2006).

2.5.3 Filtro passa baixa

Na formação das imagens PET sempre há presença de ruído oriundo das diversas

variáveis envolvidas. Este componente está presente em todo o espectro das frequências, mas é

nas altas frequências onde está o maior desafio, pois as imagens da PET possuem pouco sinal

nesta região do espectro. Portanto, o uso de filtros passa baixa (ex: gaussiano) em cada projeção

diminui a sua contribuição na imagem. A escolha da largura a meia altura do filtro gaussiano

(termo em inglês, full-width at half maximum – FWHM) varia conforme a qualidade dos dados

adquiridos. Quanto maior for o FWHM do filtro, mais detalhe será eliminado da imagem, uma

vez que a resolução espacial será degradada (BIERSACK e FREEMAN, 2007; CHERRY et

al., 2012). O FWHM está relacionado com o desvio padrão de uma distribuição gaussiana (σ),

pela relação:

𝐹𝑊𝐻𝑀 = 2,35 ∗ 𝜎 (7)

A principal razão de utilizar os filtros é aumentar a SNR, eliminando-se o máximo de

ruído e preservando-se o sinal tanto quanto possível. Isto é explicado pelo teorema da filtragem

combinada, o qual determina que a função que descreve o filtro deve ser tão próxima quanto

possível da função que descreve o sinal (WORSLEY et al., 1996).

2.6 Características de desempenho

A escolha de um equipamento ou de um protocolo de aquisição e processamento de

dados deve levar em consideração as características de desempenho da PET. Estas

características são declaradas pelo fabricante e podem ser medidas in loco para atestar seu

desempenho. Os fabricantes geralmente especificam as características de desempenho de

acordo com o padrão NEMA (termo em inglês, National Electrical Manufacturers Association

– NEMA), que descreve procedimentos padrão de mensuração. Assim, é possível caracterizar o

34

sistema e comparar o desempenho dos diversos modelos de equipamentos (NEMA, 2007;

IAEA, 2009; MAWLAWI e TOWNSEND, 2009).

2.6.1 Resolução espacial

Representa a capacidade de distinguir dois pontos na imagem reconstruída. A resolução

espacial da PET depende de vários fatores: i) físicos, como o alcance do pósitron e o

espalhamento Compton; ii) instrumentais ou relativos à instrumentação, como o tamanho do

cristal e sua eficiência de detecção; e iii) metodológicos, como a escolha dos parâmetros de

aquisição e reconstrução das imagens. Devido a estes fatores, ao adquirir imagens de uma fonte

radioativa pontual, seu perfil de contagens PSF será uma distribuição de Poisson, cujo FWHM

caracteriza a resolução espacial do sistema. Apesar das condições de obtenção do FWHM não

serem representativas de uma situação clínica real, dada a presença de radiação espalhada e um

número de contagens limitado, este parâmetro é útil para comparar o desempenho de diferentes

sistemas (ZAIDI, 2006; NEMA, 2007). Esta grandeza define o nível de detalhes presente na

imagem reconstruída, como o seu contorno e a detectabilidade de pequenas lesões, devido ao

efeito do volume parcial que será discutido na seção 2.7.1 (CHERRY et al., 2012).

2.6.1.1 Efeito da profundidade da interação

Os cristais relativamente espessos usados nos detectores PET (BGO ou LSO, com 2-3

cm) provocam uma degradação da resolução, chamada efeito DOI (termo em inglês, depth of

interaction). No exemplo da Figura 13, quando a fonte está próxima do centro transaxial do

tomógrafo, a resolução espacial é definida pela espessura do elemento detector (d). À medida

em que a fonte se afasta do centro, a espessura aparente do elemento detector (d’) aumenta. Isto

ocorre devido à angulação entre os blocos detectores e à falta de conhecimento sobre em qual

profundidade a interação do fóton ocorreu dentro do cristal. Como resultado deste efeito, a

resolução espacial pode ser afetada em 40% a uma distância de 10 cm do centro (CHERRY et

al., 2012).

35

Figura 13 – Efeito da profundidade da interação

Fonte: CHERRY et al., 2012.

2.6.2 Taxa de contagens equivalente de ruído

A taxa de contagens equivalente de ruído (termo em inglês, Noise Equivalent Count

Rate – NECR) é uma métrica usada para medir o desempenho das taxas de contagens em função

da concentração de atividade com uso de um simulador específico. Esta característica de

desempenho varia em função da geometria e dos componentes do equipamento e expressa a

taxa de contagens útil obtida após as correções de eventos aleatórios e espalhados:

𝑁𝐸𝐶𝑅 =𝑇2

𝑇+𝑆+𝑘𝑅 (8)

Em que T é a taxa de eventos verdadeiros, S é a taxa de eventos espalhados, R é a taxa

de eventos aleatórios e k é igual a 1 ou 2, se for usado o método de estimativa dos eventos

aleatórios baseado em eventos únicos ou janela em atraso, respectivamente (NEMA, 2007;

CHERRY et al., 2012). Na Figura 14 é mostrado um exemplo das curvas NECR de dois

sistemas com detectores LSO, em que a única diferença é a presença de um sistema com três

anéis de detectores e o outro com quatro anéis. A adição do quarto anel de detectores neste

equipamento trouxe uma melhora expressiva no NECR. Pode-se perceber que, para

36

concentrações de atividade mais altas, há uma piora do NECR, principalmente porque,

enquanto a taxa de eventos verdadeiros aumenta linearmente com o aumento da concentração,

a taxa de eventos aleatórios apresenta um comportamento quadrático (JAKOBY et al., 2009).

Figura 14 – Taxa de contagens equivalente de ruído.

B-TP: sistema biograph truepoint (três anéis de detectores), B-TPTV: sistema biograph truepoint (quatro anéis

detectores). Fonte: Adaptado de JAKOBY et al., 2009.

2.6.3 Sensibilidade

Este parâmetro indica a capacidade do sistema em detectar os eventos verdadeiros a

partir de uma quantidade conhecida de isótopo. A caracterização da sensibilidade é realizada

em uma situação que minimiza os efeitos de atenuação, espalhamento e distorções na taxa de

contagens. Para isto, são realizadas aquisições de imagens sequenciais de um tubo radio-

transparente contendo uma quantidade conhecida de 18F, envolvido por tubos de alumínio

concêntricos adicionados em cada aquisição. Na Figura 15 são ilustrados os resultados de uma

medida de sensibilidade de um sistema Siemens Biograph Truepoint TrueV. Para obtenção da

sensibilidade, a curva obtida no ajuste dos pontos experimentais (corrigidos pelo decaimento)

é extrapolada para a situação em que não há presença dos tubos de alumínio. Desta forma, a

sensibilidade pode ser calculada pela relação entre a taxa de contagens calculada analiticamente

e a atividade radioativa presente no tubo. Este método, descrito resumidamente, minimiza a

interferência da radiação intrínseca presente nos cristais LSO (NEMA, 2007; IAEA, 2009).

37

Figura 15 – Gráfico para obtenção da sensibilidade do sistema.

Fonte: MACHADO et al., 2015. Sensibilidade = 8,1 cps/kBq.

2.6.4 Qualidade da imagem

A qualidade da imagem depende de diferentes parâmetros como reconstrução,

sensibilidade, uniformidade tomográfica, resolução espacial, contraste e ruído. Um método

prático de caracterizar a qualidade da imagem é medir o contraste e ruído de imagens obtidas

com um simulador tipo IEC/NEMA. Este dispositivo possui esferas coaxiais preenchíveis com

diferentes diâmetros (10, 13, 17, 22, 28 e 37 mm) inseridas em um compartimento preenchível

(Figura 16).

38

Figura 16 – Simulador de qualidade de imagem IEC/NEMA.

Fonte: IAEA, 2009.

O simulador pode ser preenchido com concentrações conhecidas tanto nas esferas

quanto no compartimento preenchível. Um objeto contendo atividade radioativa é posicionado

próximo do dispositivo para reproduzir a situação clínica onde existe atividade externa à região

estudada. Após reconstrução das imagens, pode-se calcular o percentual de recuperação do

contraste (termo em inglês, constrast recovery coeficient – CRC) em cada esfera pela relação:

𝐶𝑅𝐶 =(𝐶𝐻−𝐶𝐵)/𝐶𝐵

(𝑎𝐻−𝑎𝐵)/𝑎𝐵×100% (9)

Em que CH é a média das contagens na região compreendida pela esfera, CB é a média das

contagens da radiação de fundo, aH é a concentração de atividade na esfera e aB é a concentração

de atividade no compartimento preenchível. O ruído das imagens pode ser calculado pelo

coeficiente de variação no compartimento preenchível (termo em inglês, background

variability – BV):

𝐵𝑉 =𝑆𝐷

𝐶𝐵×100% (10)

Em que SD é o desvio padrão das médias entre 60 ROIs (12 em cada corte: 1 central e 4

adjacentes) com áreas iguais à de CB (NEMA, 2007; IAEA, 2009). Na Figura 17 é

exemplificada uma medida de qualidade de imagem, em que as 04 esferas menores foram

preenchidas com concentrações quatro e oito vezes maior que a concentração do compartimento

preenchível, e as duas esferas maiores foram preenchidas com água. Em 17 (A), tem-se um

corte axial de uma imagem obtida com concentração 4:1. Em 17 (B), tem-se as quantificações

do contraste para concentrações de 4:1 e 8:1. O ruído está representado pelas barras de erro.

39

Figura 17 – Teste de qualidade de imagem. (A) imagem axial. (B) Quantificações dos coeficientes

de recuperação de contraste em função dos tamanhos das esferas.

Fonte: MACHADO et al., 2015.

2.7 Quantificação

As correções descritas anteriormente são aplicadas aos dados adquiridos antes da

reconstrução das imagens. Porém, após a reconstrução, a intensidade de cada voxel na imagem

deverá ser diretamente proporcional à quantidade de radioatividade naquele voxel. Desta forma,

a calibração para obter a concentração absoluta da atividade é realizada com a aquisição de

imagens de um simulador cilíndrico contendo uma concentração de atividade conhecida e

homogênea, através da relação:

𝐶𝑎𝑙 =𝑐𝑜𝑛𝑡𝑎𝑔𝑒𝑛𝑠 𝑝𝑜𝑟 𝑣𝑜𝑥𝑒𝑙

𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑛𝑜 𝑠𝑖𝑚𝑢𝑙𝑎𝑑𝑜𝑟 (11)

A intensidade do voxel da imagem é dividida pelo fator de calibração para obter

imagens calibradas em kBq/cm³. Para chegar à atividade absoluta em um voxel, multiplica-se

o resultado pelo volume do voxel (BIERSACK e FREEMAN, 2007; CHERRY et al., 2012). A

partir da calibração, pode-se obter uma grandeza com maior relevância clínica: a concentração

em um voxel, corrigida pelo decaimento, com relação à concentração de atividade administrada

ao paciente. Esta relação é expressa em termos do valor padrão de captação (termo em inglês,

standard uptake value – SUV) (BIERSACK e FREEMAN, 2007):

𝑆𝑈𝑉 = 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑡𝑒𝑐𝑖𝑑𝑜 (µ𝐶𝑖/𝑐𝑚3)

𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑖𝑛𝑗𝑒𝑡𝑎𝑑𝑎 (µ𝐶𝑖/𝑘𝑔) (12)

40

Entretanto, esta medida pode ser afetada por muitas variáveis, como o modelo do

equipamento, fatores paciente-dependentes e parâmetros de reconstrução das imagens

(ADAMS et al., 2010). Em lesões de tamanhos próximos a 10 mm, o aumento na variabilidade

das quantificações pode ser causado pelo uso de parâmetros de reconstrução que visam a

melhoria da detectabilidade das lesões (ANDERSEN et al., 2013; RAHMIM et al., 2013), pois

melhoram o efeito do volume parcial, que será detalhado a seguir.

2.7.1 Efeito do volume parcial

Quando uma fonte radioativa possui dimensões menores que 2-3 vezes a resolução

espacial da PET (em geral < 20 mm), então a medida de sua concentração radioativa será

dividida em torno deste volume, limitando a detectabilidade e a quantificação (MAWLAWI e

TOWNSEND, 2009). Pode-se notar pela Figura 18 que a esfera de 4 mm é mais dificilmente

visualizada à medida em que a resolução espacial (FWHM) aumenta.

Figura 18 – Efeito do volume parcial.

Imagens simuladas de fontes esféricas (4; 7,5; 8,5; 11; 13 e 15,5 mm de diâmetro) em sistemas PET com

diferentes resoluções espaciais (FWHM de 2 a 10 mm). Fonte: ZAIDI, 2006.

Vale ressaltar que a detectabilidade não depende apenas da resolução espacial, mas

também da concentração de atividade na fonte e no meio em que a fonte está inserida (BAILEY

et al., 2005; ZAIDI, 2006; MAWLAWI e TOWNSEND, 2009).

Embora na Figura 17 esteja retratada uma concentração de atividade imersa em uma

região de menor concentração, o mesmo raciocínio também é válido quando se estudam lesões

41

caracterizadas pela ausência de radioatividade (ZAIDI, 2006), como ocorre em estudos de

perfusão miocárdica. Porém, o presente estudo irá se limitar ao caso anteriormente especificado,

que comporta os estudos oncológicos.

As técnicas usadas para corrigir ou minimizar o efeito do volume parcial aplicam

coeficientes de recuperação em função do tamanho e forma da fonte radioativa (obtidos em

imagens anatômicas como a CT ou ressonância magnética) ou algoritmos de reconstrução que

melhoram a resolução espacial do sistema ao considerar seus aspectos físicos (BAILEY et al.,

2005; ZAIDI, 2006; MAWLAWI e TOWNSEND, 2009; ALESSIO et al., 2010).

2.8 Otimização de protocolos clínicos

Por se tratar de uma técnica radiológica, o uso da PET deve ser otimizado de maneira a

atingir os objetivos clínicos com doses de radiação tão baixas quanto possíveis, sem limitar os

benefícios ao paciente (CNEN, 2011). A crescente disponibilidade de equipamentos de alto

desempenho, softwares de reconstrução e métodos quantitativos mais modernos oferecem

novas oportunidades para a redução de doses de radiação e melhora da acurácia diagnóstica

(BOELLAARD et al., 2015).

2.8.1 Estatística de contagens

Devido à incorporação de um conjunto de características, como os cristais baseados em

LSO e o aumento do volume axial com a adição de mais elementos detectores (tecnologia

TrueV da Siemens Healthcare), os sistemas PET mais modernos podem ter um ganho de

desempenho significativo. Seus parâmetros de sensibilidade e NECR podem ser superiores aos

sistemas convencionais em 82% e 73%, respectivamente (JAKOBY et al., 2009). Isto

possibilita realizar procedimentos clínicos com menor tempo e/ou menor atividade radioativa,

pois possuem melhor capacidade de adquirir contagens (MAWLAWI e TOWNSEND, 2009).

Deste modo, deve-se investigar a relação ótima entre a atividade injetada e o tempo de aquisição

para cada equipamento e cada protocolo de reconstrução usado (MASUDA et al., 2009;

NAGAKI et al., 2011; NAMÍAS M, 2012; DE GROOT et al., 2013; BOELLAARD et al.,

2014).

Recentemente Menezes e colaboradores (2016) desenvolveram uma metodologia para

otimização de protocolos PET/CT que garante a aquisição otimizada das contagens para cada

42

perfil de paciente. Como pode-se observar na Figura 19, esta metodologia consiste na análise

retrospectiva de um conjunto de pacientes para obtenção de uma curva característica que

relaciona o ruído (coeficiente de variação2 - CV), à densidade de contagens (produto do tempo

de aquisição pela atividade corrigida - T *A[acq]) e à massa corpórea do paciente.

Figura 19 – Método analítico para uniformização da qualidade das imagens.

Fonte: MENEZES et al., 2016.

Na Figura 20 são apresentas imagens da região do fígado com diferentes níveis de ruído,

reconstruídas com o algoritmo OSEM, onde CV = 12% foi definido como uma imagem

excelente a partir de avaliações subjetivas de observadores independentes (MENEZES et al.,

2016).

2 Coeficiente de variação (CV): é um método alternativo para calcular o ruído de uma imagem, onde o desvio

padrão da equação 10 é calculado a partir das contagens entre os pixels dentro de uma região de interesse. Esta

métrica fornece informações da variabilidade pixel a pixel (ruído espacial), enquanto o BV fornece informações

da variabilidade entre regiões (ruído conjunto).

43

Figura 20 – Imagens do fígado com diferentes estatísticas de contagens.

Imagens de um paciente com 90 kg, reconstruídas com diferentes densidades de contagens. A-E com níveis de

ruído espacial: 21%, 18%, 15%, 12%, 09%. Reconstrução OSEM 3D, 3 iterações, 21 subsets, 5 mm. Fonte:

MENEZES et al., 2016.

Alguns autores demonstraram que o NECR diminui exponencialmente com o aumento

da massa corpórea do paciente (JAKOBY et al., 2009; NAMÍAS M, 2012; DE GROOT et al.,

2013; MENEZES et al., 2016). Por isto alguns estudos propuseram o incremento da

concentração radioativa ou do tempo de aquisição em pacientes com maior massa corpórea (DE

GROOT et al., 2013; MENEZES et al., 2016). Entretanto, a literatura ainda carece de

recomendações mais precisas que considere cada configuração de equipamento e algoritmo de

reconstrução usado. Na Tabela 2 são apresentados valores de referência da atividade de FDG-

F18 administrada em estudos PET/CT oncológicos.

Tabela 2 – Valores de referência para posologia de FDG-F18.

Atividade administrada¹ (mCi) por massa corpórea Referências

50 kg 75 kg 100 kg

6,8 10,2 13,6 2BOELLAARD et al., 2010

4,2 9,5 16,8 2BOELLAARD et al., 2014

2,5 5,7 10,3 3DE GROOT et al., 2013

3,4 6,6 11,5 4MENEZES et al., 2016

5-20 5-20 5-20 5ACR-SPR (2016)

¹Valores normalizados para uma aquisição de 3 minutos. ²Sistemas com overlap de aproximadamente 30%.

3Recontrução OSEM 3D: 4 iterações, 8 subsets, 4 mm. 4Recontrução OSEM 3D: 3 iterações, 21 subsets, 5 mm.

3-4 Equipamento Siemens Biograph Truepoint TrueV. 5Recomendação da referência ACR-SPR practice parameter

for performing FDG-PET/CT in oncology, 2016: valores entre 5-20 mCi para adultos.

44

Devido a este comportamento do NECR, a metodologia proposta por Menezes e

colaboradores (2016) foi derivada para diferentes grupos de massa corpórea (menor que 60 kg,

de 60 a 90 kg, e maior que 90 kg), e está sendo utilizada no Hospital São Rafael (Salvador/BA).

Com este método foi possível obter uma qualidade da imagem uniforme para toda a população

(mesmo em pacientes obesos), além de reduzir em 40-70% a atividade de FDG-F18

administrada aos pacientes (MENEZES et al., 2016). Isto é possível a partir da escolha do ruído

e da concentração de atividade (A[acq]/massa corpórea), em que o tempo de aquisição (T) é

obtido analiticamente pela equação:

CV = 𝑎 ∗ (T ∗𝐴(acq)

massa corpórea)𝑏 (13)

Em que a e b são os coeficientes da curva de ajuste e A(acq) é a atividade no momento da

aquisição de imagem (atividade injetada corrigida pelo decaimento físico). Esta metodologia

foi inserida no sistema informatizado Nuclearis, afim de utilizar a base de dados do serviço de

PET/CT para gerar o tempo de aquisição otimizado de cada paciente. Porém, as constantes das

curvas características que descrevem o comportamento do ruído devem ser determinadas para

cada equipamento e cada algoritmo de reconstrução inserido na prática clínica (NAMIAS et al,

2012; DE GROOT et al., 2013; MENEZES et al., 2016).

Na Figura 21 pode-se notar que a aplicação da reconstrução PSF resultou em uma

redução expressiva na posologia (MENEZES et al., 2016), com consequente melhoria dos

coeficientes de recuperação de contraste e, portanto, comprometimento das quantificações

(MACHADO et al., 2012; ANDERSEN et al., 2013).

45

Figura 21 – Posologia de FDG-F18 em função do algoritmo de reconstrução.

Posologia de FDG-F18 para pacientes adultos para manutenção do ruído em 12%, com o equipamento Siemens

Biograph Truepoint TrueV com as reconstruções OSEM-3D: 3 iterações, 21 subsets, 5 mm; e PSF: 2 iterações,

21 subsets, 2 mm; com um tempo de aquisição de 3 minutos. Os valores de densidade de contagens são

expressos após 1h do momento da injeção. Fonte: Adaptado de MENEZES et al., 2016.

Em outro estudo recente, Yan e colaboradores (2016) demonstraram um método para

avaliar a qualidade das imagens e a variabilidade das quantificações a partir da estatística de

contagens presentes nas regiões do pulmão e fígado. De acordo com o estudo, correlacionou-

se a estatística de contagens com parâmetros de qualidade como ruído, contraste e

detectabilidade (YAN et al, 2016). Este trabalho, que usou reconstrução PSF não harmonizada

em um equipamento PET/RM, sugere que uma posologia de aproximadamente 2,5 mCi seria

suficiente para garantir a detectabilidade e reprodutibilidade das medidas de SUV em lesões

sólidas para um paciente padrão de 75kg. Porém, é importante ressaltar que a presença de

eventos aleatórios e espalhados, que dependem do modelo do equipamento, contribuem com a

degradação da qualidade das imagens, por isso deve-se validar este método em diferentes

sistemas de PET.

y = 51,163x1,4248

R² = 0,9966

y = 16,252x1,75

R² = 0,9978

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

40 50 60 70 80 90 100 110

Den

sid

ade

de

con

tage

ns

(MB

q.s

)

Massa corpórea (kg)

Potência (PSF 2 mm) Potência (OSEM 5mm)

46

2.8.2 Contraste, ruído e detectabilidade

Em uma imagem de PET/CT, o contraste de uma lesão está relacionado a vários fatores

físicos e patofisiológicos. O mais importante deles é a característica histológica da doença, que

irá determinar o nível de absorção do radiofármaco (BOELLAARD et al., 2014). Entretanto, a

fim de garantir a detectabilidade de uma lesão em PET/CT, deve-se observar a relação entre o

contraste e o ruído. Esta relação foi verificada por alguns autores segundo o modelo de Rose:

considerando-se que o ruído obedece a uma distribuição normal, uma lesão será detectável com

um nível de confiança de 99,73% quando a variação do contraste em relação ao ruído, LOBV,

for maior que três (BURGESS, 1999; BETTINARDI et al., 2007; FERRETI et al., 2012):

𝐿𝑂𝐵𝑉 =𝐶𝐻−𝐶𝐵

𝑆𝐷 (14)

Associando às equações 8 e 9, temos:

𝐿𝑂𝐵𝑉 = 𝜆𝑄

𝑁 (15)

Em que

𝜆 = (𝑎𝐻 − 𝑎𝐵)/𝑎𝐵 (16)

Estudos de detectabilidade pela curva ROC (termo em inglês, receiver operating

characteristic) demonstraram que quando PSF e TOF são usados em conjunto há um ganho

expressivo da detectabilidade nas regiões do fígado e do pulmão. Entretanto, quando o PSF foi

utilizado sem a tecnologia TOF, apenas a região do pulmão teve melhoras expressivas

(SCHAEFFERKOETTER et al., 2013). Outros autores demonstraram melhora da SNR no

fígado com uso apenas da reconstrução PSF (AKAMATSU et al., 2012; MENEZES et al.,

2016).

Apesar de apresentarem bom desempenho para minimizar o ruído espacial, as

reconstruções baseadas em PSF podem degradar o ruído conjunto, obtido por meio de imagens

independentes (SCHMIDTLEIN et al, 2010; LODGE et al, 2012). Neste caso, o desvio padrão

da equação 10 é modificado:

47

𝑆𝐷𝑖 = √1

𝑅−1∑ (𝑚𝑟 − 𝑚)2𝑅

𝑟=1 (17)

onde mr é a média dos pixels na ROI em cada imagem r =1...R, com média total m.

Tong e colaboradores (2010) demonstraram que o cálculo do ruído pelas equações 10 e

17 apresenta uma correlação linear, sugerindo o uso da equação 10 quando não for possível

obter o ruído conjunto pela equação 17. Na Figura 22 é ilustrada a dependência dos tipos de

ruído em função das reconstruções OSEM e PSF e da intensidade do filtro gaussiano.

Figura 22 – Relações entre os tipos de ruído e tamanho do ROI em função do tipo de

reconstrução. (A) Variabilidade de fundo. (B) Ruído conjunto. (C) Coeficiente de variação.

Reconstruções OSEM (indicado por LOR+) e PSF (indicado por LOR+PSF+) com aplicação de diferentes filtros

gaussianos. Fonte: TONG et al., 2010.

Como visto, o ruído conjunto é uma métrica que verifica outra característica de ruído

das imagens, mas também pode ser suavizado quando o FWHM do filtro gaussiano é

intensificado (TONG et al., 2010; RAHMIM et al., 2013). Existem ainda outras métricas que

podem ser utilizadas para estudar a percepção do ruído nas imagens, como os métodos

observadores independentes e análise do espectro de ruído (termo em inglês, noise power

spectrum – NPS), que avalia o ruído presente em cada faixa do espectro das frequências. Desta

forma, pixels correlacionados podem ser melhor descritos com esta técnica (RAHMIM et al.,

2013; ALESSIO et al., 2013).

48

2.8.3 Desempenho das reconstruções PSF

A modelagem das características físicas da PET pode incluir a resposta PSF do sistema

de tal forma que, durante a reconstrução iterativa, cada LOR no par de detectores i,j será

corrigida a partir de uma função S, que incorpora efeitos da penetração do fóton e espalhamento

inter-cristal e, portanto, depende da posição da LOR ao longo do campo de visão transaxial

(termo em inglês, field of view – FOV). Assim, cada LOR na projeção p (Figura 12), será

modificada para formar a projeção corrigida P:

𝑃𝑖𝑗 = ∑ 𝑆𝑖𝑘𝑝𝑘𝑗𝑁𝑘=1 (18)

em um sistema com N possibilidades de LORs na projeção p (ALESSIO et al., 2010). Neste

caso, a matriz do sistema (equação 6) depende da função S, que é o componente da resposta

PSF usado para corrigir Pij. Na Figura 23 é exemplificada a melhoria da resolução espacial no

sistema PET General Electric Discovery STE quando implementada a reconstrução com PSF

usando-se 10 iterações, 28 subsets, tamanho de pixel de 1,37 mm e sem aplicação de filtros.

Neste caso é mostrada a resolução espacial, em função da posição radial da fonte no FOV

transaxial, para uma fonte linear de 18F nas situações sem presença de radiação de fundo (23-

A) e com a presença de radiação de fundo (23-B). Como a modelagem da função PSF corrige

a posição da LOR no campo de visão, então o resultado dependerá da função S adotada

(equação 18), por isso são mostradas na Figura 23 distintos modelos para a correção da LOR.

Para maiores detalhes sobre as implementações, recomenda-se a leitura da referência ALESSIO

et al., 2010. É possível notar a melhoria da resolução espacial (e, portanto, do efeito do volume

parcial) em todas as situações em que é usada a reconstrução PSF (ALESSIO et al., 2010).

A modelagem da reconstrução com PSF, portanto, posiciona a LOR na sua localização

geométrica real com maior exatidão, evitando distorções da função de espalhamento. Além

disto, também provoca um estreitamento no FWHM do sinal adquirido. Isto resulta na redução

do ruído das imagens e na melhora da resolução espacial (e consequentemente do contraste),

mostrando-se um campo promissor para a otimização de protocolos em PET/CT (JAKOBY et

al., 2009; TONG et al., 2010; FERRETI et al., 2012; AKAMATSU et al., 2012; MENEZES et

al., 2016). Entretanto, esta tecnologia possui características particulares que devem ser

avaliadas antes de sua introdução na prática clínica.

49

Figura 23 – Medidas da resolução espacial com diferentes reconstruções. (A) aquisição no ar. (B)

aquisição em um fundo com concentração radioativa de 200:1.

Reconstruções cujas projeções possuem posições das LORs igualmente espaçadas (OSEM), posições das LORs

corrigidas (OSEM + LOR), correções PSF com a função S invariável espacialmente (OSEM+LOR+invPSF),

correções PSF em função da posição radial (OSEM+LOR+PSF). Fonte: ALESSIO et al., 2010.

2.8.3.1 Reprodutibilidade das quantificações

Em geral, a otimização de imagens busca melhorias do sinal e/ou do ruído. Entretanto,

é importante que este processo considere dois objetivos clínicos comuns: detectabilidade e

quantificação. Para a quantificação da concentração radioativa, são necessárias medidas exatas

e reprodutíveis, mas geralmente a acurácia da quantificação é penalizada às custas de uma

melhora na detectabilidade e vice-versa. Por isso, a aplicação das reconstruções com PSF é

limitada em estudos farmacocinéticos ou no acompanhamento da resposta terapêutica. Na

realidade, as reconstruções com PSF podem melhorar a reprodutibilidade do SUVmax (devido à

redução do ruído espacial), mas degradam a reprodutibilidade do SUVmean (aumento da

variabilidade média) especialmente em lesões pequenas (ALESSIO et al., 2013). Como foi

discutido anteriormente, o efeito da reconstrução PSF tem forte dependência tanto da posição

do sinal no FOV, como também da sua distribuição espacial (tamanho da lesão). Por isso a

parametrização das quantificações com relação a outros algoritmos de reconstrução é um

grande desafio (ANDERSEN et al., 2013). Diante do exposto e tendo em vista que a redução

da densidade de contagens aumenta o ruído das imagens, pode-se inferir que a otimização de

protocolos clínicos baseados em reconstrução PSF visando reduzir a densidade de contagens

deve encontrar um nicho de aplicações nos casos em que se estudam tumores sólidos cujas

dimensões são maiores que 10 mm, desde que as quantificações estejam de acordo com as

50

recomendações da European Agency of Nuclear Medicine (EANM) (BOELLAARD et al.,

2010; LASNON et al., 2013; BOELLAARD et al., 2014; QUAK et al, 2015).

2.8.3.2 Artefatos de borda

Uma das limitações da reconstrução PSF é a formação de artefatos de borda, também

conhecido como artefato tipo anel. Isto ocorre porque uma função com descontinuidades

(transição de áreas com diferentes concentrações radioativas) é descrita por uma série de

Fourier finita, que provoca uma extrapolação mais intensa na região de descontinuidade. Em

estruturas pequenas, a extrapolação causa um pico central, mas em estruturas maiores, surgem

os artefatos de borda. Na Figura 24 é mostrado este efeito, onde (A) e (B) representam imagens

de um simulador reconstruídas pelo método OSEM e PSF, respectivamente; e (C) mostra um

perfil de contagens sobre as esferas de 8 mm e 16 mm de diâmetro (as esferas foram preenchidas

com concentração de 8:1).

Figura 24 – Artefato de bordas.

Fonte: BAI and ESSER, 2010.

51

Embora este efeito não seja completamente compreendido, uma das soluções é a

aplicação do filtro passa baixa. Aumentando-se o FWHM do filtro gaussiano utilizado nas

reconstruções, pode-se reduzir a intensidade do artefato tipo anel (RAHMIM et al., 2013).

2.8.4 Protocolos harmonizados

A despeito das dificuldades de estabelecer critérios para quantificação, faz-se necessária

uma mensuração consistente, com mínima variabilidade: i) num mesmo paciente, ii) em

pacientes distintos, iii) entre diferentes equipamentos, e iv) entre diferentes instituições. A

precisão e acurácia das quantificações são importantes para avaliar a resposta terapêutica, o

diagnóstico, o prognóstico e o estadiamento. Este nível de homogeneidade só é possível com a

adoção de protocolos harmonizados usados em ensaios clínicos (BOELLAARD et al., 2010;

BOELLAARD et al., 2014; GRAHAN et al., 2015). Dentre outros requisitos, um protocolo

harmonizado deve originar os coeficientes de recuperação de contraste da Tabela 3. Para o

cálculo destes coeficientes, a EANM recomenda uma adaptação da equação 9, sendo o CRC

medido diretamente como o quociente entre a atividade das esferas do simulador IEC/NEMA,

medida nas imagens reconstruídas (Ai) e a atividade real (Ar) presente na esfera no momento da

aquisição.

𝐶𝑅𝐶 =𝐴𝑖

𝐴𝑟𝑥100% (19)

Tabela 3 – Coeficientes de recuperação de contraste.

Esferas (mm) % CRC mínimo % CRC máximo

37 76 (95) 89 (116)

28 72 (91) 85 (113)

22 63 (83) 78 (109)

17 57 (73) 73 (101)

13 44 (59) 60 (85)

10 27 (31) 38 (49)

Valores de recuperação de contraste para as esferas do simulador IEC/NEMA com concentração 10:1. Os valores entre parênteses representam o valor máximo do pixel. Fonte: New EANM FDG PET/CT accreditation

specifications for SUV recovery coefficients. 2011.

52

Assim, a caracterização das quantificações é fundamental para conhecer os limites dos

protocolos empregados na prática clínica (SUNDERLAND et al., 2015). Lasnon e

colaboradores (2013) demonstraram que a reconstrução PSF pode ser empregada em

conformidade aos protocolos harmonizados, preservando o valor clínico das quantificações,

mas a decisão pelo seu uso deve considerar o objetivo clínico do exame (RAHMIM et al., 2013;

ALESSIO et al., 2013; LASNON et al., 2013). Neste contexto, a modelagem da PSF durante a

reconstrução com aumento do filtro gaussiano para harmonização do protocolo não oferecerá

melhoria na resolução espacial do sistema, a fim de preservar as quantificações. Por outro lado,

o ganho clínico nesta melhoria da resolução espacial é controverso (ALESSIO et al., 2013),

tendo em vista que não há evidências clínicas de ganhos no valor preditivo e prognóstico da

PET (van HEIJL et al., 2010; HATT et al., 2012; MAISONOBE et al., 2013). Por isto,

comparando-se as reconstruções harmonizadas OSEM e PSF, ambas possuem valores de

contraste equivalentes, então a redução do ruído na reconstrução PSF harmonizada pode trazer

novas perspectivas para a redução da posologia do radiofármaco em tumores sólidos, ao mesmo

tempo em que preserva a quantificação conforme recomendações da EANM.

53

3. MATERIAL E MÉTODOS

O estudo foi realizado em duas etapas independentes, onde foram avaliadas imagens do

simulador IEC/NEMA (etapa 1) e imagens clínicas de PET/CT oncológico (etapa 2), com os

seguintes objetivos específicos: 1.a) compreender os valores de contraste (detectabilidade) das

imagens PET/CT em função das reconstruções OSEM-2D e PSF; 1.b) caracterizar a

conformidade das quantificações (harmonização pelo critério EARL) das imagens de PET/CT

com reconstrução PSF em função da densidade de contagens na aquisição das imagens; e 2.a)

identificar o ruído no fígado em exames típicos com reconstrução PSF harmonizada e comparar

o ruído obtido na reconstrução OSEM-3D harmonizada; 2.b) caracterizar o ruído em função da

densidade de contagens e determinar valores de referência para servirem como indicador de

garantia da qualidade na prática clínica. Na Figura 25 está representada uma visão geral do

delineamento metodológico deste trabalho.

Figura 25 – Quadro resumo de objetivos específicos.

Fonte: O autor.

As imagens PET/CT foram adquiridas e processadas no Hospital São Rafael (Salvador-

Bahia) conforme aprovação do comitê de ética em pesquisa (protocolo:

27558714.4.0000.0048). O sistema PET utilizado é baseado em LSO (marca Siemens, modelo

Biograph TruePoint TrueV, Knoxville, TN, USA) acoplado a um CT helicoidal de 16 canais

(marca Siemens, modelo Emotion 16). O componente PET adquire múltiplas projeções em 3D

e consiste em um anel adicional de 48 blocos detectores, cada um com 13x13 cristais (4x4x20

54

mm³) conectados a quatro fotomultiplicadoras. Esta configuração resulta um FOV axial de 216

mm e um FOV transaxial de 700 mm de diâmetro. As imagens foram reconstruídas em uma

matriz com tamanho do voxel de 4,07 x 4,07 x 3,00 mm³ com algoritmo PSF usando 3 iterações,

21 subsets e filtro gaussiano de 7 mm (LASNON et al., 2013). Todas as reconstruções foram

corrigidas para tempo morto, normalização, eventos aleatórios, espalhamento e atenuação. Nos

experimentos com pacientes e com o simulador IEC/NEMA para harmonização as imagens

foram analisadas com o sistema Syngo.VIA versão VA30 (Siemens Healthcare), enquanto nos

estudos de detectabilidade com o simulador IEC/NEMA as imagens foram analisadas com uma

rotina automática desenvolvida em IDL 6.1 Research Systems, Inc. Os gráficos e as análises

estatísticas foram gerados com o software OriginPro 9.0.0 (OriginLab Corporation,

Northampton, MA, USA).

3.1 Simulador IEC/NEMA

O simulador de qualidade de imagem IEC/NEMA foi usado para i) confirmar a

detectabilidade em tumores sólidos, e ii) avaliar a harmonização dos algoritmos de reconstrução

em relação aos padrões estabelecidos (BOELLAARD et al., 2010).

3.1.1 Detectabilidade

Para avaliar a influência do ruído na detectabilidade em uma situação clínica com tumores

acima de 10 mm, o simulador IEC/NEMA foi preenchido com uma concentração de 4,0

kBq/cm³ e tempo de aquisição total de 3 minutos. As esferas foram preenchidas com uma

concentração de 4:1 para simular o caso de absorção mínima das lesões (esferas) e foi usado o

simulador de espalhamento NEMA (~21 kg) preenchido com 74 MBq para considerar a

presença de atividade radioativa fora do FOV (NEMA, 2007). As imagens foram reconstruídas

com diferentes parâmetros de reconstrução a fim de investigar se a detectabilidade é um

parâmetro crítico em estudos de tumores sólidos. Desta forma, foram usadas as reconstruções

OSEM-2D e PSF com 1 a 8 iterações e 21 subsets, ambas com filtro gaussiano de 5mm, e

reconstruções PSF adicionais (1 a 8 iterações e 21 subsets) sem filtro e com filtro gaussiano de

2mm para simular condições de melhor resolução espacial. Em seguida, as imagens foram

processadas conforme o protocolo NEMA (NEMA, 2007), extraindo-se o valor médio dos

55

pixels nas esferas e no compartimento para calcular o coeficiente de recuperação de contraste

(CRC) e o ruído, conforme comentado nas equações 9 e 10.

3.1.2 Caracterização e variabilidade do protocolo harmonizado

Para confirmar a aderência dos protocolos de aquisição e reconstrução aos critérios de

harmonização, foram realizados três experimentos com o simulador de qualidade de imagens

IEC/NEMA. Para cada experimento foram realizadas três aquisições de imagens sequenciais

que resultou em um total de nove aquisições. O simulador de qualidade de imagens IEC/NEMA

foi preenchido com aproximadamente 2,0 kBq/cm³ de 18F e as esferas foram preenchidas com

uma proporção de 10:1 de 18F, calibrado para o horário da segunda aquisição. Na Tabela 4 é

mostrada a atividade (A) presente no simulador IEC/NEMA no momento da aquisição das

imagens, a duração da aquisição (T) e a densidade de contagens (DC). Assim, foram geradas

imagens com diferentes densidades de contagens e, portanto, diferentes níveis de ruído a fim

de verificar a reprodutibilidade das quantificações em cada condição. As aquisições foram

realizadas utilizando-se de duas posições de mesa como ocorre numa situação clínica real e,

com o auxílio do topograma, as esferas do simulador foram posicionadas na região central da

sobreposição (termo em inglês, overlap).

Tabela 4 – Densidade de contagens no simulador IEC/NEMA.

Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3

A

(MBq)

T

(seg)

DC

(MBq.s/kg)

A

(MBq)

T

(seg)

DC

(MBq.s/kg)

A

(MBq)

T

(seg)

DC

(MBq.s/kg)

23 600 1391 23 480 1116 23 420 958

19 240 475 19 180 346 19 180 344

18 60 110 16 60 102 18 60 107

Cálculo da densidade de contagens em cada aquisição de imagem do simulador IEC/NEMA. A densidade

de contagens é calculada como o produto entre a duração da aquisição e a atividade presente no simulador no

momento da aquisição, normalizado pela massa do simulador. A: Atividade; T: duração da aquisição das imagens;

DC: Densidade de contagens. Massa do simulador IEC/NEMA preenchido com água = 9,4 kg.

Todas as imagens foram reconstruídas com a reconstrução PSF com 3 iterações, 21

subsets e filtro gaussiano de 7 mm (LASNON et al., 2013) a fim de verificar a conformidade

das quantificações em relação às recomendações de harmonização da European Association of

Nuclear Medicine and Molecular Imaging (BOELLAARD et al., 2010; EARL, 2016).

56

O ruído das imagens foi calculado a partir do coeficiente de variação (CV) em um volume

de interesse (termo em inglês, volume of interest – VOI) de 3 cm de diâmetro localizado na

parte lateral do simulador IEC/NEMA, conforme ilustrado na Figura 26.

Figura 26 – Posição do volume de interesse no simulador IEC/NEMA para cálculo do

coeficiente de variação.

Fonte: O autor.

Os coeficientes de recuperação de contraste das esferas foram calculados a partir do

pixel de valor máximo (CRCmáx) de cada esfera para simular o comportamento do SUVmáx.

Desta forma, o CRCmáx de cada esfera foi calculado pela equação 19 usando-se a razão entre

a concentração de atividade medida na imagem e a concentração de atividade real medida no

calibrador de dose. É importante ressaltar que a calibração cruzada entre o calibrador de dose e

o sistema PET (equação 11), que corrige a atividade medida no sistema PET em relação à

atividade medida no calibrador de doses, foi realizada em uma periodicidade inferior a 90 dias.

3.2 Exames PET/CT oncológicos

3.2.1 Parametrização do ruído

Foram selecionados de forma aleatória, prospectivamente, 48 exames PET/CT de

pacientes (massa corpórea de 69 ± 15 kg, variação: 36-102 kg) encaminhados para estudos

oncológicos entre 01/12/2015 e 29/01/2016, seguindo o protocolo clínico do Hospital São

Rafael (Salvador/BA), com critérios de exclusão de metástase hepática, hiperglicemia no

VOI

57

momento da injeção ou um atraso maior que 90 min entre a hora da injeção e a aquisição das

imagens. As imagens foram adquiridas com uma densidade de contagens de FDG-F18 de 397

± 68 MBq.s/kg (variação: 221-612 MBq.s/kg) e reconstruídas com algoritmo OSEM-3D

usando-se 3 iterações, 21 subsets e filtro gaussiano de 5mm. Adicionalmente, as imagens foram

reconstruídas com o protocolo de reconstrução PSF usando-se 3 iterações, 21 subsets e filtro

gaussiano de 7mm (harmonizado).

O ruído na região do fígado foi estimado pelo coeficiente de variação (CV) nas

reconstruções OSEM-3D e PSF, com a finalidade de parametrizar o CV na reconstrução PSF e

usá-lo como referência. Para calcular o CV foi usado um VOI com 3 cm de diâmetro

posicionado na secção do fígado com maior dimensão. Adotou-se o CV no fígado, pois esta

métrica tem sido usada por outros autores como parâmetro de qualidade de imagem (MASUDA

et al., 2009; AKAMATSU et al., 2012; NAMIAS, 2012; DE GROOT et al., 2013; MENEZES

et al., 2016; YAN et al., 2016).

3.2.2 Otimização de protocolos com reconstrução PSF harmonizada

A fim de caracterizar o ruído da reconstrução PSF harmonizada em diferentes

densidades de contagens para uma população de pacientes, foram utilizados 40 pacientes

(massa corpórea de 70 ± 16 kg, variação: 45-120 kg) do banco de imagens em modo lista3

produzido no estudo de Menezes e colaboradores (2016).

As imagens dos 40 pacientes foram reconstruídas em intervalos incrementais de 1 a 4

min (4 imagens por paciente), resultando em 160 imagens na região do fígado, adquiridas com

densidade de contagens de 330 ± 162 MBq.s/kg (variação: 87-792 MBq.s/kg).

Os valores de CV na região do lobo direito do fígado foram calculados aplicando-se a

mesma metodologia da seção anterior e avaliados em função da densidade de contagens

(T*A[acq]/massa corpórea). A curva de ajuste dos pontos foi determinada conforme a equação

13, com cujos coeficientes pode-se determinar o ruído em função da densidade de contagens.

Os valores obtidos de CV foram avaliados em intervalos de 100 MBq.s/kg (<200, 200-300,

300-400, 400-500, >500) e a variância em cada segmento foi tomada como uma medida de

dispersão.

3Modo lista: método de aquisição em que os dados são organizados de modo a permitir sua indexação no tempo.

Desta forma, uma aquisição feita durante um tempo T, pode ser reconstruída em qualquer tempo t: 0 -> T (BAILEY

et al., 2014)

58

3.3 Validação estatística

Para os experimentos realizados com o simulador IEC/NEMA, a fim de atender aos

critérios de harmonização, foram definidos como aceitáveis os valores de ruído no qual a

variabilidade de CRCmáx estivesse em acordo aos limites recomendados (EARLmin e EARL

max), assumindo que a variabilidade representa o valor da média (n=3) mais ou menos um

desvio padrão.

Para o modelo clínico, foram utilizados: 1) os valores de coeficiente de determinação

(R2) das curvas de ajuste obtidas, avaliando a aderência do modelo matemático aos dados

clínicos; 2) teste de normalidade dos resíduos da curva de ajuste pelo método Shapiro-Wilk; 3)

teste F para comparar as variâncias de CV em diferentes densidades de contagens

(considerando-se que, se a variabilidade de CV afeta a harmonização de CRCmáx no simulador

IEC/NEMA, afeta também a quantificação em pacientes); e 4) a média de densidade de

contagens da etapa de parametrização do ruído para predizer o CV pelo modelo analítico da

curva de ajuste; assim os resultados de CV podem ser comparados. Nestas análises, o valor de

p<0,05 foi considerado como estaticamente significativo.

59

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 Simulador IEC/NEMA

4.1.1 Verificação da detectabilidade

A Figura 27 mostra os resultados dos coeficientes de recuperação de contraste (equação

9) em função do ruído (variabilidade de fundo, equação 10) para as reconstruções OSEM-2D e

PSF com distintos filtros gaussianos. Cada ponto representa uma imagem com iterações de 1-8

e 21 subsets.

Figura 27 – Coeficientes de recuperação de contraste para uma esfera de 10 mm de diâmetro.

Valores de contraste em função do ruído (variabilidade de fundo) para as reconstruções OSEM-2D e PSF

do equipamento Siemens Biograph Truepoint True V. OSEM-2D G5: Reconstrução OSEM-2D com filtro

gaussiano de 5mm. Reconstruções PSF ALL, G2, G5: Reconstruções PSF com filtros gaussiano de 0mm, 2mm e

5mm, respectivamente. Fonte: o autor.

Note-se que, de acordo com a equação 14, para todas as configurações de reconstrução

exemplificadas na Figura 27, uma lesão maior que 10 mm imersa em uma região com radiação

de fundo de pelo menos 4:1 de concentração será detectada para um amplo espectro de ruído e

contrastes. Para lesões <10 mm, entretanto, é necessário caracterizar a detectabilidade em

função de diferentes configurações de reconstrução. Em geral, tendo em vista que os algoritmos

60

que fornecem melhor detectabilidade têm coeficientes de recuperação de contraste mais altos

que os recomendados pela EANM, recomenda-se usar uma imagem otimizada para detecção e

outra imagem para quantificação (LASNON et al., 2013; BOELLAARD, 2016). Mais

recentemente, no entanto, alguns fabricantes já implementaram uma solução em que é possível

obter a informação da quantificação harmonizada na mesma imagem de detecção a partir de

pós processamento adicional incluindo um filtro gaussiano (QUAK et al., 2015;

BOELLAARD, 2016).

4.1.2 Protocolos harmonizados

Na Figura 28 é mostrada a caracterização do ruído em função da densidade de contagens

presente em cada imagem. Como era esperado, o ajuste potencial dos pontos experimentais

apresentou um excelente coeficiente de determinação (R² = 0,856), embora seja possível notar

no gráfico que os pontos com menor densidade de contagens (maior ruído) apresentam maior

variabilidade. Este fato deve-se a limitação da estatística de Poisson adotada para o modelo do

coeficiente de variação em contagens muito baixas.

Figura 28 – Curva característica de ruído no simulador IEC/NEMA em função da densidade de

contagens na aquisição das imagens.

Fonte: o autor.

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16

0,18

Potência

Y=1,13579*X-0,427

R²=0,856

Co

eficie

nte

de

Va

ria

ça

o

Densidade de contagens (MBq.s/kg)

61

Na Figura 29 são apresentados os valores médios de CRCmáx de cada esfera do

simulador IEC/NEMA para cada nível de densidade de contagens. As barras de erro nos

gráficos são uma representação do desvio padrão entre as três aquisições com densidade de

contagens equivalentes, enquanto as linhas pontilhadas representam os valores limites

recomendados pela EANM, sendo EARLmin e EARLmáx os limites mínimo e máximo,

respectivamente.

Figura 29 – Coeficientes recuperação de contraste do simulador IEC/NEMA para diferentes

densidades de contagens.

CRCmáx: valor máximo do coeficiente de recuperação de contraste. EARLmin e EARL máx, limites mínimo e

máximo, respectivamente, dos valores máximo de recuperação de contraste conforme o guia da EANM. Fonte: o

autor.

Tendo em vista as recomendações da EANM (BOELLAARD et al., 2010), a densidade

de contagens empregada na aquisição das imagens clínicas deve ser a mesma usada no

simulador IEC/NEMA que resulta em conformidade dos CRC. Desta forma, os resultados

apresentados na Figura 29 sugerem que uma densidade de contagens de aproximadamente 350

62

MBq.s/kg (corresponde a uma injeção de 512 MBq.s/kg com 60 min de tempo de captação)

deve resultar em um protocolo de aquisição com uma variabilidade da quantificação aceitável,

que corresponde a um ruído no simulador de qualidade de imagem de aproximadamente 8,4%

(Figura 28). Confrontando-se estes resultados ao gráfico da Figura 21, para o protocolo PSF

com filtro gaussiano de 2mm (não harmonizado), mostra-se que densidades de contagens

próximas de 350 MBq.s/kg resultam numa quantificação com variabilidade aceitável, como

outros autores demonstraram em simulações com concentrações de 320 MBq.s/kg (LASNON

et al., 2013). Isto significa que se pode usar o protocolo PSF com filtro gaussiano de 2mm com

atividades menores (MENEZES et al, 2016) para gerar uma imagem com melhor

detectabilidade (resolução espacial) e reconstruir uma imagem adicional com filtro de 7mm

para alcançar quantificações harmonizadas e reprodutíveis. Vale ressaltar que é possível que

regimes de atividade ainda menores possam gerar resultados satisfatórios, pois o espectro entre

110-320 MBq.s/kg não foi avaliado quanto à reprodutibilidade das quantificações neste

trabalho.

Por meio do programa de acreditação de equipamentos PET/CT (EARL, 2016), a EANM

indica que os protocolos de aquisição podem ser otimizados adotando-se procedimento idêntico

ao apresentado neste trabalho, ou seja, realizando experimentos no simulador IEC/NEMA com

densidade de contagens decrescentes, até o ponto em que os valores de CRC atendam aos

limites (também conhecidos como EARLmin e EARLmax) e desde que o ruído não seja

superior a CV = 15% (BOELLAARD et al, 2013; KOOPEMAN et al., 2016).

Em outro estudo, Akamatsu e colaboradores (2015) também avaliaram a variabilidade do

CRCmáx (ou SUVmáx) em um sistema PET/CT com reconstrução TOF (marca GE healthcare,

modelo Discovery-690) e determinaram que, em um ruído de fundo CV < 10%, o desvio padrão

de CRCmáx é σ < 10%. Neste mesmo estudo, os autores demonstraram que o aumento de CV

está associado ao aumento de CRCmáx e do desvio padrão de CRCmáx (σ). Como se pode

observar nas Figuras 28 e 29, a densidade de contagens próxima de 104 MBq.s/kg, na média,

resulta em CRCmáx e CV dentro dos limites recomendados pela acreditação EARL, mas é

notório que a variabilidade ultrapassa estes limites. Portanto, tendo em vista a aplicação da

reconstrução PSF harmonizada (LASNON et al., 2013; QUAK et al., 2015), fica claro que se

devem adotar limites menores de ruído nestes casos, visando reduzir o valor médio de CRCmáx

e sua variabilidade (σ) de tal forma estejam em conformidade com o guia da EANM

(HOEKSTRA et al, 2014). Além disto, os resultados sugerem que se deve adotar um número

mínimo de medidas para garantir que os resultados de CRC estejam com variabilidades dentro

dos limites EARLmin e EARLmáx.

63

Uma vez que este modelo simplifica uma situação clínica a partir de experimentos com

o simulador de qualidade de imagens IEC/NEMA, outras hipóteses devem ser consideradas

para tornar o estudo mais robusto, como será visto nas sessões seguintes.

4.2 Exames de PET/CT oncológico

4.2.1 Parametrização do ruído

Devido às diferenças na estrutura do ruído entre as reconstruções OSEM e PSF, seus

valores de ruído não podem ser comparados diretamente. Assim, devem-se determinar quais os

valores de ruído da reconstrução PSF equivalentes aos valores de ruído da reconstrução OSEM.

Na Figura 30 é mostrada a comparação dos valores de CV entre as reconstruções OSEM e PSF

quando são utilizadas as densidades de contagens do protocolo clínico padrão, em que se

verifica CV = 11,7 ± 1,8% na reconstrução OSEM corresponde ao CV = 6,7 ± 1,2% na

reconstrução PSF harmonizada.

Figura 30 – Box plot dos valores de ruído (CV) das reconstruções OSEM e PSF harmonizadas.

Comparação do ruído (CV) na região do fígado entre as reconstruções OSEM e PSF. Massa corpórea =

69 ± 15 kg, variação: 36-102 kg. Fonte: o autor.

Vale ressaltar que, para pacientes próximos de 75kg (60-90 kg, n = 27) e para uma

densidade de contagens de 407 MBq.s/kg, observa-se CV = 6,4 ± 1,0% na reconstrução PSF

harmonizada. Para estes mesmos indivíduos, utilizando-se a reconstrução OSEM, obtém-se um

64

ruído próximo de CV = 12% (MENEZES et al., 2016). Assim, é importante observar que, como

ambos os protocolos OSEM e PSF estão harmonizados de acordo à EANM, então seus

coeficientes de recuperação de contraste são próximos. Entretanto, a reconstrução PSF

harmonizada gera um ruído estatístico 1,85 vezes menor, o que sugere que esta reconstrução

forneça mais vantagens quanto à detectabilidade de lesões com menor captação do

radiofármaco (equação 14).

Conforme visto na seção 4.1.2, uma densidade de contagens de 350 MBq.s/kg pode gerar

resultados quantitativos satisfatórios em pacientes. Para tanto, o ruído da reconstrução PSF

harmonizada deve ser caracterizado para diferentes densidades de contagens em pacientes,

como será visto na seção seguinte.

4.2.2 Otimização de protocolos com reconstrução PSF harmonizada

A partir do gráfico da Figura 31, em que os valores de CV na região do fígado estão

plotados em função da densidade de contagens, pode-se estimar qual o ruído no fígado de um

paciente para determinada densidade de contagens, a partir da função representada pela linha

vermelha que é a curva de ajuste potencial dos pontos de CV, conforme a equação 13. Desta

forma, a densidade de contagens de 407 MBq.s/kg, abordada na seção anterior, resulta em CV

= 6,7%, o que está em concordância à hipótese para pacientes entre 60-90 kg (CV = 6,4%).

Desta forma, se for utilizada a densidade de contagens de 350 MBq.s/kg discutida na seção

anterior para o simulador IEC/NEMA, será encontrado um ruído de aproximadamente CV =

7,1% na região do fígado, que pode ser usado como uma medida de garantia da qualidade na

rotina de exames.

Uma das limitações deste arranjo experimental é que foram usadas imagens com atrasos

de até 30 min após o tempo de captação, o que aumenta a variabilidade do ruído quanto maior

for este atraso devido às diferenças na biodistribuição do radiofármaco na região do fígado.

Sabe-se, entretanto, que o uso da tecnologia da informação pode auxiliar na redução destes

atrasos com uma gestão mais eficiente da rotina de exames, possibilitando melhorar a

padronização dos tempos de atraso em até 10 min como recomendado pela EANM

(MACHADO et al, 2016; EARL, 2016).

Ressalta-se ainda que para alcançar imagens sempre com o mesmo ruído, o modelo

matemático que descreve a posologia (ou densidade de contagens) em função da massa

corpórea é diferente para as reconstruções OSEM e PSF (Figura 21). Alguns autores

recomendam um ajuste quadrático em função da massa corpórea (DE GROOT et al, 2013;

65

KOOPEMAN et al, 2016), mas como sugere a Figura 21, ao determinar mais precisamente os

coeficientes da função potencial o regime de dose pode ser melhor otimizado.

Figura 31 – Curva característica de ruído na região do fígado para a reconstrução PSF

harmonizada.

Fonte: O autor.

Como se pode notar na Figura 31, o coeficiente de determinação (R²) é menor que o

encontrado por outros autores que estudaram modelos similares (NAMIAS et al, 2012;

MENEZES et al, 2016). Isto pode ser explicado porque neste trabalho optou-se por gerar um

conjunto menor de imagens, a partir de cada aquisição em modo lista, sendo usadas apenas 4

imagens por paciente com aquisições de 1-4 min, o que resultou em poucos valores na região

acima de 700 MBq.s/kg, dificultando o ajuste aos pontos experimentais. Entretanto, o teste de

normalidade dos resíduos, apresentado na figura 32, representa uma comprovação da aderência

do modelo.

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16

Y= 0,770* X-0,405

R2= 0,67

Co

eficie

nte

de

Va

ria

ça

o

T.BED x Concentraçao (MBq.s/Kg)

CV

Potencia CV

66

Figura 32 – Histograma dos resíduos da regressão da curva característica de ruído e teste de

normalidade pelo método Shapiro-Wilk.

Fonte: O autor.

A metodologia desenvolvida neste trabalho é capaz de predizer o ruído de um exame,

com menor custo experimental em relação a outros métodos similares (NAMIAS et al, 2012;

MENEZES et al, 2016), tendo em vista que o processamento e a quantificação das imagens

representam um expressivo custo experimental. Além disso, uma observação importante na

comparação dos valores de CV obtidos na etapa de parametrização com o valor calculado pelo

método analítico usando a densidade de contagens média da etapa de parametrização, refere-se

ao fato de que, no primeiro, as imagens foram adquiridas com mais de uma posição de mesa,

enquanto as imagens em modo lista foram adquiridas com uma única posição da mesa. Esta

validação prospectiva comprova também que não há distinção no resultado de CV em relação

a usar uma ou mais posições de mesa.

Como discutido anteriormente, a quantificação do CRCmax (SUVmax) está

diretamente ligada ao ruído da imagem, onde são esperados valores mais elevados de CRCmax

à medida em que o ruído aumenta (AKAMATSU et al, 2015). Assim, a variabilidade do

SUVmáx aumenta com a variabilidade do ruído. Fica claro, portanto, que usar o valor de ruído

na rotina clínica como um indicador de garantia da qualidade requer que esta grandeza seja

reprodutível, com mínima variabilidade. Como visto na seção 4.1.2, é possível que o espectro

entre 111-320 MBq.s/kg resulte em valores harmonizados de CRCmax, mas esta região não foi

avaliada quanto à reprodutibilidade das quantificações. Porém, uma evidência do bom

desempenho da região entre 200-300 MBq.s/kg está apresentada na Figura 33, onde a região

abaixo de 200 MBq.s/kg se destaca pela maior variabilidade do valor de ruído, em que o teste

-0,03 0,00 0,03

0

20

40

60

Teste Shapiro-Wilk

W=0,359

Normal, p<0,05

Qu

an

tid

ad

e

Residuos

Residuos

67

F resultou que as variâncias de CV para 100-200 e 200-300 MBq.s/kg são significativamente

diferentes (p = 0,007), enquanto para 200-300 e 300-400 não há diferença significativa entre as

variâncias de CV (p = 0,69), ao menos na região do fígado. Desta forma, o espectro entre 200-

300 MBq.s/kg será mais explorado em trabalhos futuros, dada a hipótese de que as

quantificações podem ser reprodutíveis neste espectro de densidade de contagens. Como

ferramenta de controle de qualidade na rotina clínica, entretanto, a posologia maior que 200

MBq.s/kg é capaz de predizer o resultado de CV com mesmo grau de confiança.

Figura 33 – Variabilidade do ruído na região do fígado para a reconstrução PSF

harmonizada.

σ²: variância. Fonte: O autor.

Vale ressaltar que os valores de posologia indicados se referem a um paciente padrão

de 75 kg. Alguns autores sugerem que a densidade de contagens seja ajustada por uma função

quadrática proporcional à massa corpórea do paciente (KOOPEMAN et al, 2016; DE GROOT

et al, 2013). Entretanto, a análise da Figura 21 demonstra que a densidade de contagens é

melhor ajustada por coeficientes dependentes da reconstrução utilizada (MENEZES et al,

2016). Desta forma, adotando-se 350 MBq.s/kg como a densidade de contagens padrão

(paciente de 75kg) usando a reconstrução PSF harmonizada, então a densidade de contagens

usada para diferentes massas corpóreas deverá ser ajustada conforme a fórmula 𝐷𝐶 =

68

26.250 ∗ (𝑚

75)1,4248, em que DC é a densidade de contagens em MBq.s e m é a massa corpórea

do paciente.

Retomando a discussão sobre a necessidade de novas recomendações de ruído para

experimentos com o simulador IEC/NEMA, se a posologia no simulador e no paciente estão

correlacionadas e, assumindo que a densidade de contagens acima de 200 MBq.s/kg fornece

resultados confiáveis, então a recomendação de ruído neste tipo de protocolo deve ser CV <

10,8%, conforme pode-se observar substituindo o valor da densidade de contagens no modelo

analítico da Figura 28. Porém, os resultados de reprodutibilidade de CRCmáx precisam ser

verificados para esta densidade de contagens.

Ressalta-se ainda que as evidências aqui apontadas são válidas para o equipamento

usado neste trabalho com a respectiva configuração de reconstrução. Esta metodologia pode ser

aplicada em outros modelos de equipamentos que possuem características próprias de

desempenho, como sensibilidade, NECR, entre outras exploradas na seção 2.1. De maneira

geral, sistemas que possuem maior sensibilidade, ou melhores características de ruído (ex:

NECR), devem possibilitar o uso de densidade de contagens ainda menores.

Novas perspectivas para a otimização de protocolos com propósitos quantitativos

surgem com o advento de métricas mais modernas, como exemplo o SUVpeak, que tem se

demonstrado mais reprodutível em diferentes contextos de ruído (LODGE et al, 2012; SHER

et al, 2016). Por definição, o SUVpeak é calculado a partir da quantificação automática da

máxima captação em um volume de aproximadamente 1,2 cm de diâmetro contido dentro do

VOI que engloba a região do tumor (BOELLAARD et al, 2010). A partir das medidas

realizadas no simulador IEC/NEMA com densidade de contagens de 106 ± 4 MBq.s/kg, pode-

se perceber, conforme resultados apresentados na Tabela 5, que o SUVpeak é uma alternativa

mais robusta para acessar a quantificação de lesões tumorais, como já demonstrado por outros

autores (LODGE et al, 2012; SHER et al, 2016).

69

Tabela 5 – Reprodutibilidade das quantificações de CRCmáx e CRCpeak no simulador

IEC/NEMA.

Esferas (mm) σ (CRCmáx) σ (CRCpeak)

10 5% 2%

13 10% 5%

17 10% 4%

22 10% 5%

28 13% 9%

37 16% 10%

Valores obtidos a partir de três medidas do simulador IEC/NEMA com baixa densidade de contagens (106

± 4 MBq.s/kg). σ: desvio padrão amostral. Fonte: O autor.

A menor variabilidade do SUVpeak em baixas densidades de contagens ocorre devido

a esta métrica apresentar menor dependência em relação ao ruído. Embora ainda não exista na

literatura uma recomendação dos valores de recuperação de contraste ponderados pelo

SUVpeak para harmonizar as quantificações entre diferentes equipamentos ou departamentos

de PET/CT, este tipo de quantificação abre novos horizontes para aplicações em PET/CT com

densidades de contagens próximas de 106 MBq.s/kg, ou seja, uma atividade injetada de

aproximadamente 2 mCi em um paciente de 75 kg com tempo de aquisição de 3 min para o

modelo de equipamento usado neste trabalho.

70

5. CONCLUSÃO

Neste trabalho foi desenvolvido um protocolo otimizado de FDG-F18 PET/CT

oncológico com reconstrução PSF aplicada em tumores sólidos, conforme os critérios de

quantificação recomendados pela EANM (programa EARL). Desta forma, o protocolo proposto

permite reduzir os custos com radiofármacos e as doses de radiação aos pacientes com base na

redução da posologia de FDG-F18, nas tecnologias disponíveis e no propósito clínico do exame.

Com a metodologia derivada deste estudo, os centros de PET/CT podem: i) caracterizar e

padronizar a variabilidade das quantificações de 18F no simulador IEC/NEMA em função da

densidade de contagens empregada (ou ruído, Figuras 28 e 29), tal que os valores de CRCmáx

± σ que estejam entre os limites EARLmin e EARLmáx sejam considerados em conformidade

com os critérios EARL; ii) identificar a densidade de contagens mínima usada no protocolo de

aquisição das imagens desde que critérios de harmonização (isto é, valores de CRCmáx ± σ)

não ultrapassem os limites EARLmin e EARLmáx; e iii) usar a curva característica do ruído na

região do fígado para determinar a densidade de contagens ótima a fim de manter o ruído

controlado em exames e ensaios clínicos, visto que a maior variabilidade do ruído está

relacionada a problemas de quantificação.

Em estudos clínicos que requerem alta detectabilidade de pequenas lesões (< 10mm) a

reconstrução PSF não harmonizada (ex: filtro gaussiano de 2mm) pode ser usada com menor

densidade de contagens mantendo a qualidade das imagens superior e homogênea para toda a

população, conforme demonstrado em trabalhos anteriores (Menezes et al, 2016). Nestes casos,

a aplicação de um filtro adicional sobre as regiões de interesse resulta em quantificações do

SUV harmonizadas e com variabilidade aceitável.

71

6. PERSPECTIVAS

Em trabalhos futuros, pretende-se expandir a metodologia deste estudo para

desenvolver protocolos de imagens para tumores de pulmão de células não pequenas, que é uma

aplicação de tumores sólidos a qual tem surgido o interesse clínico em realizar exames de

indivíduos assintomáticos para rastreamento de tumor em indivíduos de alto risco (ex:

fumantes) (SPADAFORA et al, 2016; HUSTINX, 2016; SCHAEFFERKOETTER, J. e

TOWNSEND, D. W, 2016; SPADAFORA et al, 2017). Como este tipo de aplicação requer

irradiar uma grande população de pacientes, devem-se cuidar mais detidamente, além dos

custos, também da dosimetria aos pacientes. Entretanto, estas aplicações só são possíveis em

ensaios clínicos quando há o engajamento das instituições de saúde em adotar padrões como as

recomendações da EANM (acreditação EARL). Com o advento do SUVpeak demonstrando ser

uma alternava mais robusta, pretende-se avaliar o SUVpeak em conjunto com o SUVmáx em

novos trabalhos como uma métrica alternativa com maior grau de confiabilidade em exames de

baixa posologia. Contudo, as sociedades médicas devem adotar programas de educação

continuada para expor à comunidade de medicina nuclear os benefícios na adoção de

procedimentos PET/CT de baixa dose e na obtenção da acreditação EARL, principalmente na

elevação dos níveis de qualidade da assistência médica a partir de valores de SUV rastreáveis.

Algumas iniciativas neste sentido foram adotadas durante o ano de 2016, a partir de seminários

e palestras realizadas com o apoio da Agência Internacional de Energia Atômica e do Hospital

São Rafael. Estas iniciativas serão mantidas para o ano de 2017, incluindo um grupo de trabalho

para auxiliar os serviços de saúde na obtenção da acreditação EARL.

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