Miastēniskais sindroms - Neurology.lvneurology.lv/assets/Uploads/lectures/Miasteniskais-sindroms.pdf · Anti-Tr Hodžkina limfoma Paraneoplastiskā cerebellārā deģenerācija Purkinje

Miastēniskais sindroms – diferenciāldiagnostiskas

problēmas

Santa Sabeļņikova

1. gada rezidente

1. Paraneoplastiskie sindromi neiroloģijā

2. MG vecāka gadagājuma slimniekiem

3. MG un grūtniecība




Expert Rev. Neurother. 10(10), 1559–1568 (2010)

Paraneoplastiskie sindromi neiroloģijā

• Av mērķis - un uz šūnas virsmas, piemēram,

Anti-VGKC

Anti-VGCC

Anti-AchR

• Av cirkulē asins serumā, retāk CSŠ



• Av ir neironu kodols, citoplazma, piem.,

• Anti-Hu, Anti-Yo, • Anti-Ma, Anti-Tr, Anti-Ri • Anti-amfifizin

• Av cirkulē asins serumā un CSŠ • Av ir nevis PNs, izņemot aa un


: mieloma, Valdenstrēma makroglobulinēmija, paraproteinēmija

1.Neoplazma producē imūnglobulīnus, kuriem ir Av īpašības. Tās izraisa demielinizāciju vai aksonālo bojājumu

: MAG, GM1, GM1b, citas

: CIDP, neiropātijas, miopātijas

2. Neoplazma producē imūnglobulīnu fragmentus (amiloīdu), kam nav antigēna specifisko īpašību, bet, kas var izgulsnēties nervos un radīt to bojājumu

: neiropātijas, miopātijas

• 3. POEMS (polineiropātija, organomegālija, endokrinopātija, ādas izmaiņas) - IL-1β, IL-6, TNF-ὰ

• Dimopoulos, M. A., Panayiotidis, P., Moulopoulos, L. A., Sfikakis, P.,and Dalakas, M. (2000). Waldenstrom’s macroglobulinemia:Clinical features, complications, and management. J Clin Oncol18, 214.

• Ilyas, A. A., Cook, S. D., Dalakas, M. C., and Mithen, F. A. (1992). Anti-MAG IgM paraproteins from some patients with polyneuropathy associatedwith IgM paraproteinemia also react with sulfatide. J Neuroimmunol37, 85–92


pacientu ar PNs


Patoloģijās lokalizācija (līmenis)

Klasiskie PNs Neklasiskie PNs

Galvas smadzenes, kraniālie nervi un tīklene

Cerebellārā deģenerācija

Limbisks encefalīts

Opsoklonus, mioklonus

Ar neoplazmu asociētā retinopātija

Parciālā epilepsija (fokāls encefalīts)

Hipotalamisks encefalīts

Galvas smadzeņu stumbrā encefalīts

Horea

Parkinsonisms

Optiskāis neirīts

Muguras smadzenes -

Nekrotiskā mielopātija

Subakūta motora neiropātija

Stiff-man sindroms

Muguras smadzeņu priekšējie ragi

- Motoneironu slimība


Patoloģijās lokalizācija (līmenis)

Klasiskie PNs Neklasiskie PNs

Muguras smadzenēs mugurējie ragi

Subakūta sensora polineiropātija

Hroniska sensora polineiropātija

Subakūta un hroniskā senso-motora polineiropātija

Neiromuskulāra sinapse

LEMS

Neiromiotonija (Isaaka sindroms)

MG

Perifērie nervi un muskuļi Dermatomiozīts

Polimiozīts

Nervu un muskuļu vaskulīti

Multipla lokalizācija Encefalomielīts -


Antiviela

Asociēta neoplazma

Sindroms Imūnhistoķīmija un Western – blot

reakcija

Anti-Hu SŠPV

Encefalomielīts

Sensora polineiropātija

Paraneoplastiskā cerebellārā deģenerācija


Gastrointestinālā pseido-obstrukcija

Receptori jebkurā neironu kodolā

35-40 kDa

Anti-Yo Ginekoloģisks/ krūts audzēji


Purkiņje šūnu citoplazma

34,62 kDa

Anti-Ri

Ginekoloģisks/ krūts audzēji


Opsoklonusa – mioklonusa sindr.

CNS neironu kodoli

55,80 kDa

Anti-Tr Hodžkina limfoma


Purkinje šūnu citoplazma un dendrīti

Antiviela

Asociēta neoplazma

Sindroms Imūnhistoķīmija un Western – blot

reakcija

Anti-CV2 SŠPV, citi plaušu audzēji

Encefalomielīts


Glijas šūnas citoplazmā

66 kDa

Anti-Ma proteīns

Sēklinieku Ca


Encefalomielīts

Jebkurā neironu kodolā un citoplazmā 37,40 kDa

Anti-amfifizin

Krūts Ca Stiff-person sindroms CNS presinsptisko vezīkulu proteīns 128 kDa

Anti - VGKC

Timoma, prostatas Ca, krūts Ca

Neiromiotonija (Isaaka sindroms)

Presinaptiskie VGKC

Anti -VGCC

SŠPV,prostatasCa,Hočkina limfoma

LEMS Presinaptiskie P/Q un N tipa VGCC

Anti- AchR

Timoma MG Postsinaptiskie AchR

Klasisks paraneoplastisks sindroms Antivielas Asociētā neoplazma

Paraneoplastiskā neiropātija (tipiski sensorā)

Anti-Hu ANA Anti-CV2/CRMP5 ANNA-3 Anti-synaptophysin

Multiplas (visbiežāk SŠPV) Multiplas (visbiežāk ginekoloģiskas) Plaušu audzējs SŠPV SŠPV

Cerebellārā deģenerācija

Anti- Hu ANNA-3 Anti-Yo Anti-Tr

SŠPV SŠPV Ginekol. vai krūts audzējs Hodžkina limfoma

Opsoklonusa-mioklonusa sindroms Anti-Ri Anti-Hu/ atipiskās

Krūts vēzis/SŠPV SŠPV/Neiroblastoma


Anti-Hu Anti-Ma Anti-PCA-2 Anti-CV2/CRMP5 Anti-NMDA

SŠPV Testikulārs audzējs SŠPV SŠPV Ovariala teratoma

Encefalomielīts Anti-Hu Anti-Ma Anti-PCA-2

SŠPV Testikulārs audzējs SŠPV

Cancer-asocietā retinopātija Anti-recoverin Anti- transducin Anti-ὰ enolaze

SŠPV

Gastrointestinālā pseidoobstrukcija Anti-Hu SŠPV

LEMS Anti-VGCC Anti-SOX1

SŠPV

• MG

• LEMS

• Neiromiotonija (Isaaka sindroms)



Stephen G. Waxman Molecular Neurology 2007 Elsevier Academic Press

Audzējs NMS gadījumā (%)

Audzēji, kas komplicējas ar

MNS (%)

MG

Timoma 10-30%

Timomas karcinoma – rētāk

-

LEMS SŠPV 50-60% SŠPV 6%

Neiromiotonija

Timoma 20%, prostatas audzējs

SŠPV, krūts audzējs

Hodžkina slimība

-

Lang B, Vincent A. Autoimmune disorders of the neuromuscular junction. Curr. Opin. Pharmacol. 9(3), 336–340 (2009)


Diagnoze ir definējamā • 5 gadu laikā kopš klasiskā PNs sākuma manifistējas neoplazma

• Neklasisks PNs, kas izzūd vai limitējas pēc onkoterapijas

• Pēc 5 gadu anamnēzes ar neklasisku sindromu un pozitīvām antineironālām Av manifistējas neoplazma

• Klasisks vai neklasisks sindroms - klīniski bez neoplazmas, bet ar pozitīvām specifiskām antineironālām Av

Diagnoze ir iespējamā • Klasisks sindroms ar augstu neoplazmas attīstības risku un negatīvām

antineironālām Av

• Klasisks vai neklasisks sindroms bez neoplazmas ar daļēji specifiskām pozitīvām Av

• 2 gadus neklasiska sindroma anamnēze ar neoplazmu un negatīvām antineironālām Av

Stephen G. Waxman Molecular Neurology 2007 Elsevier Academic Press


Zināma neoplazma

Cita etioloģija nav noteikta. Apstiprina PNs ar citām diagnostikas metodēm: LP

Citi etioloģiskie faktori, kas var būt arī nesaistīti ar neoplazmu

Tests negatīvs

Specifiskās Av

Zināma neoplazma

Ja Av nav raksturīgas zināmai neoplazmai, tad

meklē citu tumoru.

PNs diagnoze ir ticama



Tests negatīvs Tests pozitīvs

Specifiskās Av

Zināma neoplazma


meklē citu tumoru.


Cita etioloģija nav noteikta. Apstiprina PNs ar citām diagnostikas metodēm: LP, biopsija


Specifiskās Av


Nav datu par neoplazmu

Tests negatīvs



Papildus izmeklējumi: CT palušām un vēderam, USG vēdera dobumam, mazajam iegurnim, krūts dziedzeriem, sēkliniekiem, PET,

Neoplazma nav atrasta, turpināt skrīningu pēc 6-9 men

Neoplazma ir noteikta - uzsāk specifisku terapiju un imūnterapiju

Specifiskās Av

Zināma neoplazma


meklē citu tumoru.




Specifiskās Av


Nav datu par neoplazmu



Citi etioloģiskie faktori, kas var būt arī nesaistīti ar neoplazmu Meklē tumoru, kas

visbiežāk asociējās ar zināmām Av


Ja diagnosticētais tumor nav saistīts ar zināmām Av - meklē sekundāru neoplazmu

Papildus izmeklējumi: CT palušām un vēderam, USG vēdera dobumam, mazajam iegurnim, krūts dziedzeriem, sēkliniekiem, PET,

Neoplazma nav atrasta, turpināt skrīningu pēc 6-9 men

Neoplazma ir noteikta - uzsāk specifisku terapiju un imūnterapiju

Specifiskās Av

PNs Audzējs

Ķirurģija

Ķīmijterapija

Staru terapija

Simptomātiskā

Imunsupresīvā th

Plazmafarēze i/v Ig

Eksperimentālā th


Terapija

Imūnterapija

Imūnmodulējošā th

• Ārstēšanas efektivitāte ir atkarīga no savlaicīgas audzēja diagnostikas un terapijas

• Ja neoplazma ir diagnosticēta - jāuzsāk specifiskā terapija un paralēli, ja PNs strauji progresē, jāpievieno imūnmodulējošo terapiju (steroīdi, i/v Ig, PF)

• Ja pacientam ir definējams PNs, bet neoplazma nav diagnosticēta, imūnterapijai jābūt agresīvākai: steroīdi, ciklofosfamīds, ciklosporīns, i/v Ig ???



3,4-diaminopyridine for the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Wirtz PW Expert Rev Clin Immuno. 2010 Nov;6(6):867-74.




1980, Compson and colleagues Līdz 40 g. biežāk slimo sievietes ar HLA-A1, B8 un/vai

DRw3+antigēnu

Pēc 40 gadiem biežāk slimo vīrieši ar HLA-A3, B7 un/vai DRw2

1991, Somnier and co-worker Izvirzīja hipotēzi, ka MG ar agrīnu un vēlīnu sākumu ir divas

dažādas slimības. Vecuma robeža ir 50 gadi. Novēroja saslimšanas pīķus abiem slimības subtipiem.

2006, Saruhan – Direskeneli and collegues Pierāda, ka MG ar vēlīnu sākumu ir stingra asociācija ar

HLA-DQ polimorfismu

MG vecāka gadagājuma cilvēkiem

- biežākas sūdzības, ko var viegli diagnosticēt jauniem cilvēkiem

• Veciem cilvēkiem acu sprauga nav horizontāla, acs plakstiņi nav tik elastīgi, novēro periorbitālo taukaudu izspīlējumus – parādās “maisi zem acīm”, kas kopumā

• Diplopiju grūti novērtēt jo, veciem cilvēkiem bieži vien ir

saista ar cerebrālo infarktu VBB, jo bieži pastāv arī blakus slimības (PAH, KSS, MA)


FRAISSE, T. et al. 2007. Myasthenia gravis in the elderly:diagnosis, comorbidity and course. Presse Med. 36:1–9.

MG uzskata par jauno cilvēku slimību – mīts!!!

• Klīniskās variācijas - no līdz

• Pacientiem, kam ir (+) RyR Av raksturīga non-extrimity slimības forma:

– okulārie, bulbārie, kakla un respiratorie simptomi


JOHAN A. AARLI 2008 Myasthenia Gravis in the Elderly Is It Different? Ann. N.Y. Acad. Sci. 1132: 238–243

• Raksturīgs zems AChR līmenis un pieaug Av pret šķērssvītrotu mm

• Aizkrūts dziedzera patoloģijas incidence nav saistīta ar vecumu

MG ar vēlīnu sākumu un timomu Av titrs ir zemāks nekā jauniem pacientiem

• Ishii and colleagues:

histoloģiski izmeklēja thymus audus pacientiem ar MG vēlīnu sākumu (pēc 60 gadiem) bez timomas.

Konstatēts, ka slimniekiem, kam dziedzerī persistēja germinatīvie centri - AChR titrs bija lielāks nekā AV titrs pacientiem, kam aizkrūts dziedzerī atrada tikai tauku infiltrāciju

AARLI, J.A. 1999. Late onset myasthenia gravis: A changing scene. Arch. Neurol. 56: 25–27 JOHAN A. AARLI 2008 Myasthenia Gravis in the Elderly Is It Different? Ann. N.Y. Acad. Sci. 1132: 238–243 ISHII, W. et al. 2007. Comparison of the histological and immunohistochemical features of the thymus in youngand elderly-onset myasthenia gravis without thymoma.J. Clin. Neurosci. 14: 110–115.


F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

MG subgrupa AChR Av MuSK Av Titin Av RyR Av

Agrīns sākums + - + (10%) -

Vēlīns sākums (>50g.v.) + - + (58%) + (14%)

MuSk pozitīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma)

- + ? ?

Seronegatīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma)

- - / (30-60%) - -

Timoma (neatkarīgi no saslimšanas vecuma)

+ dažiem + (95%) + (70%)


↑ DR7 un ↓DR3

(+) Titin Av

Timoma

↓ DR7 un ↑ DR3

(-) Titin Av

Thymus hiperplāzija

DR7 un DR3 ir gēni, kas var būt asociēti ar MG fenotipu un slimības manifestācijas laiku


HLA-DQ

Hum Immunol. 2006 Apr-May;67(4-5):352-8.Epub 2006 Apr 7 HLA-DQ polymorphism in Turkish patients with myasthenia gravis

• Vecāka gadagājuma slimniekiem timektomija ir mazracionāla - .

• Pacientiem, kuriem ir (+) titin un RyR Av pēc timektomijas


ROMI, F. et al. 2002. Thymectomy and anti-muscle autoantibodies in late-onset myasthenia gravis. Eur. J. Neurol. 9: 55–61 GRONSETH, G.S. & R.J. BAROHN. 2000. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review). Neurology 55: 7–15.




• Fertilā vecuma sievietēm ir raksturīgs agrīns MG sākums ar aizkrūts dziedzera hiperplāziju, augstu AchR Av titru

• Paasinājumi parasti ir un

• Grūtniecība nepasliktina ilgtermiņa MG iznākumu, bet slimība dažreiz manifistējas grūtniecības laikā vai pēcdzemdību periodā

• MG saistīta ar paaugstinātu komplikāciju un ķirurģisko manipulāciju risku dzemdību laikā (arī asimptomātiskai MG)

• Transplacentārā IgG Av transmisija var izraisīt (10-20% bērnu no MG mātēm)

MG un grūtniecība

Myasthenia gravis Consequences for pregnancy, delivery, and the newborn NEUROLOGY 2003;61:1362–1366

• Neonatālās MG simptomi parasti izpaužas, kā un

• Reti auglim var attīstīties arthrogryposis multiplex congenita – iedzimta slimība, kurai raksturīgas

un , iespējams no mazkustīguma intrauterīnajā periodā

• Minētie stāvokļi varētu kombinēties arī bērniem, kas dzimst sievietēm ar MG vieglām formām vai mātēm ar vēl nediagnosticētu MG

MG un grūtniecība

Vincent A, Newland C, Brueton L, et al. Arthrogryposis multiplex congenita with maternal autoantibodies specific for a fetal antigen. Lancet 1995; 346: 24–25.

MG un grūtniecība

• Jāplāno grūtniecību

• Jāapsver imūnsupresantu lietošanas nepieciešamību MG pacientēm reproduktīvajā vecumā

grūtniecības pirmajā trimestrī paaugstina rašanās risku

• Azatioprīnam un mikofenolātam -

• Grūtniecēm regulāri jākonsultējas ar neirologu, jāseko līdzi Anti-AchR Av līmenim

• Jāseko līdzi augļa kustībām, ja tās mazinās - nekavējoties veikt USS izvērtējot augļa stāvokli. Ja tas ir kritisks (auglis nekustīgs) -

MG un grūtniecība

Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 6

• 1.solis Acetilholina esterāzes inhibitori

• 2.solis Prednizolona th, kāpinot devu līdz 50mg dn

• 3.solis i/v Ig

MG un grūtniecība

• Ja nav slimības simptomu un anamnēzē ir viegla MG forma – var (Eiropa) (ASV)

• Ja slimības simptomi pieturās un grūtniece regulāri lieto zāles - operāciju ar spinālu anestēziju

MG un grūtniecība

Batocchi AP. Pregnancy and myasthenia gravis. In: Vincent A, Martino Milan: Springer-Verlag Italia,2002;28–39

Documents

Miastēniskais sindroms - Neurology.lvneurology.lv/assets/Uploads/lectures/Miasteniskais-sindroms.pdf · Anti-Tr Hodžkina limfoma Paraneoplastiskā cerebellārā deģenerācija Purkinje