MIELOMA MULTIPLO:MIELOMA MULTIPLO:COMPLICANZE RENALICOMPLICANZE RENALI

Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani

ORVIETO – 20 Novembre 2009

Università degli Studi di Perugia

Insufficienza renale in MM di nuova diagnosi

creatinina >2 mg/dl: 20-40%

creatinina 1,5-2 mg/dl: 30-50%

25% sviluppa insufficienza

renale nel corso della malattia

PATOGENESIPATOGENESICatene Leggere (LC)

glomerulo

tubulo prossimale

endocitosi nelle cellule del tubulo

prossimale

1. Legame LC al sistema cubilina-megalina

2. Endocitosi endosoma/lisosoma clatrina-dipendente

3. Degradazione lisosomiale

Nel MM l'eccesso di LC filtrate Nel MM l'eccesso di LC filtrate supera la capacità di degradazionesupera la capacità di degradazione

formazione di aggregati nel tubulo distaleformazione di aggregati nel tubulo distaleLC-UROMODULINA

(proteina di TAMM-HORSFALL)

glicoproteina prodotta dalle cellule midollari della porzione ascendente dell'ansa di Henle, molto

affine alle LC

Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso di catene leggere

Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine

danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe

Nel tubulo prossimale….

TOSSICITA’ DA LC NEL TUBULO PROSSIMALETOSSICITA’ DA LC NEL TUBULO PROSSIMALE

Endocitosi delle LC

produzione citochine (IL-6, IL-8, TNF-α)

attivazione NFkB

produzione metalloproteinasi

fibrosi

NECROSINECROSI TUBULARETUBULARE

OSTRUZIONE TUBULO PROSSIMALEOSTRUZIONE TUBULO PROSSIMALE

aumento pressione endoluminale

riduzione filtrato glomerulare

riduzione flusso di sangue nell'interstizio

CIRCOLO VIZIOSO:CIRCOLO VIZIOSO:minore è la clearance delle LC, maggiore è la minore è la clearance delle LC, maggiore è la

loro concentrazione nel tubulo prossimaleloro concentrazione nel tubulo prossimale

Nel tobulo distale…

Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP.

I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.

IPERCALCEMIAIPERCALCEMIA

ridotta capacità di concentrare le urineridotta capacità di concentrare le urine

aumentoaumento diuresidiuresi

ipovolemiaipovolemia

vasocostrizionevasocostrizione - insufficienzainsufficienza renalerenale prerenaleprerenale

aumentoaumento concentrazioneconcentrazione urineurine e diminuzionediminuzione deldel flussoflusso

aumentoaumento formazioneformazione aggregati di LCaggregati di LC

disidratazionedisidratazione

furosemidefurosemide

ipercalcemiaipercalcemia

acidosiacidosi

promozione del legame promozione del legame LC-proteina di THLC-proteina di TH

aumento formazione aumento formazione aggregati di LCaggregati di LC

INSUFFICIENZAINSUFFICIENZA RENALE: RENALE: creatinina>2creatinina>2 mg/dlmg/dl

PiùPiù accuratoaccurato calcolocalcolo clearanceclearance creatininacreatinina: (140-età)(140-età) x Kgx Kg

dosaggio CISTATINA-C (dosaggio CISTATINA-C (Terpos et alTerpos et al. – . – Hematologica, 2009Hematologica, 2009))

Pz con MM in nuova Pz con MM in nuova diagnosi o pretrattati diagnosi o pretrattati

avevano creatinina normale avevano creatinina normale e cistatina-C aumentatae cistatina-C aumentata

(72 x Cr plasmatica)(72 x Cr plasmatica)(x 0,85 se F)(x 0,85 se F)

Prodotta da tutte le cellule nucleate, è un potente Prodotta da tutte le cellule nucleate, è un potente inibitore delle proteasi lisosomiali, in particolare inibitore delle proteasi lisosomiali, in particolare della cisteina-proteasi.della cisteina-proteasi.

Viene filtrata nel glomerulo, riassorbita nel tubulo Viene filtrata nel glomerulo, riassorbita nel tubulo prossimale e quindi catabolizzata. La sua prossimale e quindi catabolizzata. La sua concentrazione aumenta con la riduzione della concentrazione aumenta con la riduzione della funzionalità renale.funzionalità renale.

Non influenzata da sesso, età, massa muscolare, Non influenzata da sesso, età, massa muscolare, farmaci.farmaci.

Valore prognostico IR nel MM

La presenza di insufficienza renale nei pazienti con mieloma è associato a una maggior mortalità2

Uno studio retrospettivo su 756 pazienti di nuova diagnosi ha dimostrato che la mediana di sopravvivenza dei pazienti con IR era inferiore in modo statisticamente significativo rispetto ai pazienti con funzione renale normale (19.5 mesi vs 40 mesi p < 0.001)3

1 Dimopoulos et al., leukemia 20082Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90

3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 20074 Blade et al. Arch Intern Med 1998

5 San Miguel JCO 20086Contè rev Med Chil 2008

IR è associata a maggior probabilità di morte e rischio di infezioni4

Nella decisione dell’approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano5,6:

• Cytogenetic abnormalities

• High β2 microglobulin + low albumin

• Renal dysfunction/failure

• High plasma labeling index

• Aggressive disease during induction

L’insufficienza renale (IR) è una caratteristica frequente del mieloma multiplo ed è considerato un fattore di prognosi negativo1,2

MENAGEMENT INSUFFICIENZA RENALE MENAGEMENT INSUFFICIENZA RENALE

NEL PZ CON MMNEL PZ CON MM

Terapia di supportoTerapia di supporto (idratazione, bifosfonati se ipercalcemia, no FANS ed antibiotici nefrotossici)

PlasmaferesiPlasmaferesi

DialisiDialisi

Chemioterapia convenzionale e nuovi farmaciChemioterapia convenzionale e nuovi farmaci

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA CONVENZIONALECONVENZIONALEAgenti alchilantiAgenti alchilanti: miglioramento della funzionalità renale ma AGGIUSTAMENTO DOSE

Alexanian et al. (1990)

Agenti alchilanti+doxorubicina+steroidi: recupero funzionalità renale (creatinina<1,4 mg/dl) nel 51% dei pz dopo 1,2 mesi (mediana)

Outcome dei pz con recupero della funzionalità renale simile a quelli che non la recuperano o a quelli senza IR alla diagnosi

Bladè et al. (1998)

Terapia di combinazione più efficace di MP o CP

26% recupero funz. Renale dopo 1,6 mesi (mediana)

Fattori predittivi negativi: creatinina>4 mg/dl alla diagnosi

Bence Jones proteinuria > 1 g/24 ore

Ipercalcemia: > probabilità di recupero

Risposta alla chemioterapia migliore nei pz con normale funz. Renale (39% vs 56%)

Sopravvivenza 8,6 mesi vs 34,5 mesi

Desametasone ad alte dosiDesametasone ad alte dosi

Associato a rapido recuperorapido recupero della funz. Renale (1-1,5 mesi nei pz in nuova diagnosi)

Indicato nei pz con IRA con necessità di rapida riduzione di LC prodotte

Kastritis et al. (2007) – pz con nuova diagnosi di MM e IRA

Gruppo A (VAD, VAD-like, M-HDdex, HDdex alone)

Gruppo B (HDdex-TAL e/o Velcade)

Recupero funz. Renale 73%

Probabilità di recupero: simile nei due gruppi (69% vs 80%)

Tempo di recupero: significativamente più breve nel gruppo B (0,8 vs 2 mesi)

NUOVI FARMACINUOVI FARMACI

TalidomideTalidomide

Minimamente escreta dai reni

Harris et al. (2003)

Talidomide associata a severa iperkaliemia in pz con IR

Montagut et al. (2004)

Talidomide aumenta la nefrotossicità da aminoglicosidi

Pineda-Roman et al. (2007)

Cretinina >3 mg/dl: maggiore tossicità (neuropatia periferica, costipazione, letargia, bradicardia)

LenalidomideLenalidomide

Escrezione prevalentemente per via renale

Pochi dati in pz con severa IR perché IR criterio di esclusione dagli studiIR criterio di esclusione dagli studi

Nei pz con IR moderata può comunque essere utilizzata ma è più frequentemente associata a trombocitopenia (MM-009; MM-010)

BortezomibBortezomib

Farmacocinetica indipendente dalla funz. Renale e non influenzata dal grado di IR

Non richiede aggiustamento di dose

Regimi contenenti bortezomib associati con rapido recupero della funz. Renale dopo i primi 2 cicli di trattamento (Richardson et al., Rosinol et al. – 2007)

SUMMIT e CRESTSUMMIT e CREST phase II trials: IR non influenza ORR e tossicità

APEXAPEX phase III trial: attivo e ben tollerato nei pz con IR anche grave (ClCr<30 ml/min)RR e time to response simili nei sottogruppi di pz con diversi gradi di IRBortezomib mostra TTP e OS superiori a desametasone in modo statisticamente significativo indipendetemente dal valore della clearance della creatinina(CrCl 50 or >50 ml/min)

Azione sia nella rapida riduzione delle LC sia nell’inibizione di NFkBAzione sia nella rapida riduzione delle LC sia nell’inibizione di NFkB

MIELOMA MULTIPLO:MIELOMA MULTIPLO:COMPLICANZE CARDIACHECOMPLICANZE CARDIACHE

Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani

ORVIETO – 20 Novembre 2009

Università degli Studi di Perugia

amiloidosi amiloidosi

sistemicasistemicacardiotossicità cardiotossicità

da chemioterapicida chemioterapici

ischemiaischemia

scompenso scompenso cardiaco cardiaco

ad alta gittataad alta gittata

MIELOMA MULTIPLO:MIELOMA MULTIPLO:

Paziente tipicoPaziente tipico: malattia con esteso coinvolgimento osseoesteso coinvolgimento osseo

Scompenso cardiaco che non risponde alla terapia convenzionale con ACEinibitori, betabloccanti e diuretici

Possono coesistere le altre cause di ICC ad alta gittata

scompenso cardiaco ad alta gittatascompenso cardiaco ad alta gittata

patogenesipatogenesi

PATOGENESI NON CHIARA – IPOTESI:PATOGENESI NON CHIARA – IPOTESI:

•Aumentato flusso splenico in caso di splenomegalia

•Produzione da parte delle plasmacellule mielomatose di citochine (IL2, IL6, IFN gamma)

•Shunt artero-venosi intramidollariShunt artero-venosi intramidollari

Fistole artero venose midollari:

Mc Bride (Am J Med -1990)

34 pz:

Metà con Indice cardiaco normale <4 lit/min/m2

Metà elevato indice cardiaco >4 lit/min/m2

Presi in considerazione parametri differenti:

-Ca

-Hb

-CM

Unica variabile statisticamente rilevante tra i 2 gruppi:

GRADO DI COINVOLGIMENTO OSSEO (p=0,0001)

Inair et al. (J Nucl Med - 1998)

relazione tra interessamento osseo e scompenso cardiaco ad elevata gittata:

Il Tecnezio-99m-MAA viene intrappolato dal letto microcapillare dopo infusione intra-arteriosa.

Quando vi è shunt artero venoso questo bypassa questo passaggio e si accumula nella vascolatura polmonare.

DOPO INIEZIONE ARTERIOSA IL RISCONTRO DI TC-99m NEI VASI DEL LETTO POLMONARE DIMOSTRA SHUNT DEI DISTRETTI ESAMINATI

TRATTAMENTOTRATTAMENTORobin et al.(J Med Case Reports - 2008)

miglioramento della funzionalità cardiaca dopo somministrazione di Talidomide/lenalidomide + desametasone

IPOTESI:

-Ridotta produzione di citochine

-Inibizione angiogenesi ( azione sulle fistole artero-venose)

Lo scompenso cardiaco ad elevata gittata nei pazienti affetti da MM Lo scompenso cardiaco ad elevata gittata nei pazienti affetti da MM è ancora in fase di studio è ancora in fase di studio

AMILIOIDOSI CARDIACA IN CORSO DI MMAMILIOIDOSI CARDIACA IN CORSO DI MM

AMILOIDOSI AMILOIDOSI = termine generico per un gruppo di patologie causate dall’accumulo di depositi di proteine fibrillari in diversi tessuti, identificate con la colorazione rosso-Congo.

Sono conosciute più di 25 proteine con potenziale amiloidogenico

AMILOIDOSI AL è IL SOTTOTIPO PIU’ FREQUENTEAMILOIDOSI AL è IL SOTTOTIPO PIU’ FREQUENTE

ILIL 94%94% DEI PZ CON AMILOIDOSI AL PRESENTA UNADEI PZ CON AMILOIDOSI AL PRESENTA UNA DISCRASIA PLASMACELLULAREDISCRASIA PLASMACELLULARE SOTTOSTANTESOTTOSTANTE

10-20% dei pz con amiloidosi AL soddisfa i criteri diagnostici per

MM

31% dei pz con MM presenta depositi di

amiloide AL anche senza manifestazioni cliniche

AMILIOIDOSI CARDIACAAMILIOIDOSI CARDIACA

È la più frequente tra le cardiomiopatie infiltrative

I depositi di sostanza amiloide nello spazio extracellulare provocano una RESTRIZIONE FUNZIONALE

I miociti rimangono “strutturalmente normali” e mantengono la loro capacità contrattile, ma quando i depositi di amiloide diventano cospicui perdono lo spazio extracellulare, necessario al rilasciamento diastolico

Danno nell’architettura del tessuto

Danno ischemico per coinvolgimento dei vasi epicardici ed intramurali

Danno citotossico (costituenti non amiloide: SAP, proteoglicani, GAG)

Caratteristiche macroscopiche: Caratteristiche macroscopiche:

aumento volume e massa del cuoreaumento volume e massa del cuore

Pareti rigide ed ispessitePareti rigide ed ispessite

Dilatazione atrialeDilatazione atriale

Possibile Possibile interessamento interessamento degli apparati degli apparati valvolarivalvolari

Caratteristiche microscopiche: Caratteristiche microscopiche:

rosso-Congo +rosso-Congo +

birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce polarizzatapolarizzata

Manifestazioni cliniche:Manifestazioni cliniche:

Dipendono dall'estensione dei depositi Dipendono dall'estensione dei depositi

Inizialmente disfunzione diastolica Inizialmente disfunzione diastolica (CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA)(CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA)

Successivamente può venir meno anche la Successivamente può venir meno anche la funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA DILATATIVA)DILATATIVA)

Andamento ingravescente, talvolta rapidamente Andamento ingravescente, talvolta rapidamente progressivoprogressivo

AnginaAngina

Morte cardiaca improvvisaMorte cardiaca improvvisa

AritmieAritmie

SincopeSincope

OPZIONI TERAPEUTICHEOPZIONI TERAPEUTICHE

Chemioterapia sistemica: scelta più appropriata nella maggior parte dei pzChemioterapia sistemica: scelta più appropriata nella maggior parte dei pz

ASCT: RR > terapia standard MA ristretti criteri di elegibilità a tale ASCT: RR > terapia standard MA ristretti criteri di elegibilità a tale proceduraprocedura

IL TRATTAMENTO IDEALE: MANCA IL IL TRATTAMENTO IDEALE: MANCA IL ““GOLD STANDARD” TERAPEUTICOGOLD STANDARD” TERAPEUTICOMa la diagnosi precoce è fondamentale per maggiori chance terapeuticheMa la diagnosi precoce è fondamentale per maggiori chance terapeutiche

Br J Hem – 2007, Wechalekar et al.