Migrena kao biološki model nocicepcije

Doc. dr Jasna Zidverc-Trajković

Čest, hroničan i onesposobljavajući moždani poremećaj Rekurentni ataci: • glavobolja određenih osobina • autonomni fenomeni mučnina i povraćanje • neurološki fenomeni fotofobija, fonofobija, aura...

Migrena

Delovi meninga: bazalna dura i venski sinusi mozga sa pritokama Neuralne strukture: glosofaringealni, vagusni, trigeminalni i gornji cervikalni živci Vaskularne strukture: arterije dure, karotidne, vertebralne i bazilarna arterija, arterije Willisovog poligona i proksimalni delovi grana cerebralnih, vertebralnih i bazilarne arterije.

Aference su vlakna n.V, n.C1 i n.C2 do Gaserovog i dorzalnih cervikalnih ganglija, a zatim, aksonima do ponsa i ka subkorteksu i korteksu. Ascedentni i descedentni modulatorni sistemi vrše senzitizaciju i inhibiciju ove nocicepcije.

Intrakranijalne strukture

Simptomatske (sekundarne) glavobolje kompresija, trakcija, inflamacija meninga, neuralnih i vaskularnih struktura koje poseduju receptore za bol. Primarne glavobolje ? bolest receptora, vlakana, centara ili modulatornih sistema nocicepcije. Primarne glavobolje se, verovatno, razlikuju prema segmentima nocicepcije koji su disfunkcionalni.

Zašto boli?

Znanja o patofiziologiji migrene

Hargreaves 2007.

Kliničke opservacije

Eksperimentalna istraživanja

Sinteza i primena triptana

Ferrari i Cady 2007.

Patofiziologija migrene

Russell i Olesen 1995.

Genetika migrene

• Češća kod srodnika prvog stepena: migrena sa aurom: 4 puta migrena bez aure: 1,9 puta • Veća stopa konkordantnosti kod monozigotnih nego kod dizigotnih blizanaca

Ophoff i sar. 1996., De Fusco i Marconi 2003., Discgans i sar. 2005.

Familijarna hemiplegična migrena • Redak tip migrene sa aurom

• Aura je motorna

Tip I: hromozom 19p13.1 50% alfa subjedinica P/Q Ca kanala CACNL1A4 gen ataksija, minorna povreda, koma

Tip II: hromozom 1q23 20% ATP1A2 gen za Na/K pumpu epilepsija, alterirajuća hemiplegija detinjstva

Tip III: hromozom 2q24 SCN1A gen - voltažni Na kanal

Van den Maagdenberg i sar. 2004.

Knock-in miš: • mutacija CACNL1A4 gena • snižen prag za započinje CSD Migrena je kanalopatija?

Genetika migrene

Tfelt-Hansen i Koehler 2011.

Od 1996. istraživanja sa kontradiktornim rezultatima • D2 receptor • ACE • C667 mutacija MTHF reduktaze • TNF-B • Insulinski receptor • Jonski transporteri Geni FHM su kandidati za migrenu bez aure i migrenu sa aurom.

Genetika migrene

Faze ataka migrene

Okidači (trigeri) migrene

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Seks Vežbanje

Hrana Vrućina

Dim Alkohol

Svetlo Bol u vratu

Miris Nespavanje

Vreme Gladovanje

Menstruacija Stres

Okidači (trigeri) migrene

Kelman L. 2007.

1207 bolesnika

Okidači (trigeri) migrene sa aurom

Hauge A. i sar. 2010.

181 bolesnik • Stres - previše posla 50,8%

• Svetlost - reflektovana 34,9%

• Spavanje - premalo 19,0%

• Alkohol - crno vino 17,5%

• Mirisi - parfemi 11,9%

• Menstruacija 11,7%

• Pušenje - pasivno 8,7%

• Promene vremena, fizička aktivnost

• Vreme ekspozicije < 3 h

• Latentni period < 3 h • Izbegavanje trigera je korisno za 60-90% bolesnika

Prodromi

• 30-80% bolesnika

• Najčešće: umor, teškoće sa koncentracijom, ukočen vrat, fonofobija, zevanje, promene raspoloženja, razdražljivost, promene apetita, želja za određenom hranom, oticanje, piloerekcija, promene izraza lica i doživljaja sopstvenog tela

• traju nekoliko sati, često kraće od sat vremena

• predviđaju atak migrene i 12 h pre nastanka

• mogu da se ponove kao postdromi

Premonitorni simptomi - prodromi

Giffin N. i sar. 2003., Kelman L. 2004., Schhoonman G. i sar. 2006.

• izlaganje sjajnom svetlu, buci i jakim mirisima – trigeri, a preosetljivost na svetlost, zvuk i mirise – prodromi (udruženi simptomi)

• Dopaminska hipersenzitivnost U prilog ove hipoteze: agonisti – slični simptomi: zevanje, mučnina, pospanost antagonisti (domperidon, metoklopramid) – efikasni

Protiv hipoteze: primena dopaminskih agonista kod osoba sa migrenom osobe sa Parkinsonizmom lečene agonistima dopamina veoma retko boluju od migrene

• Dopaminergički efekat je deo kompeksnije kaskade

Trigeri i prodromi

Waelkens J. 1984., Fanciullacci M. i sar. 2000., Akerman S. i Goadsby P. 2007.

• promene apetita, raspoloženja i energije • PET studije – aktivacije hipotalamusa • orexin – potencijalni lek (animalni model) • hipotalamus je značajan i za druge primarne glavobolje

Definicija migrene: bazična (genetska?) hipersenzitivnost koja čini osobu osetljivom da započne napad migrene

Denuelle M. i sar. 2007., Sprenger T. i sar. 2012., Holland P. i Goadsby P. 2007.

AURA

• Skup prolaznih neuroloških simptoma • postepenog nastanka • prethodi glavobolji kod > ¼ obolelih od migrene • traje do 60 minuta • vizuelni poremećaji: distorzije VP scintilantnim skotomima sa cik-cak ivicama koje se šire • senzitivnim poremećajima: parestezije lica ili udova • i/ili disfazija • anatomska osnova: cerebralni korteks i moždano stablo

AURA

Aura

Karl Lashley 1890.-1958. profesor psihologije na Harvardu Preko 100 sopstvenih aura

• karakterističan uzorak • ekscitacija i inhibicija • AP prečnik area striate • 3 mm/min ili sporije

Talas kortikalne depolarizacije CSD Astrides Leao 1914.-1993. neuropsiholog, PhD na Harvardu 1943. EEG tokom el. stimulacije

smanjenje električne aktivnosti u stimulisanom regionu koje se širi u susedne delove oporavak traje 5-10 minuta

prati ga dilatacija pijalnih k.sudova Kasnije, drugi istraživači: brzina CSD 3 mm/min sličnost sa aurom

Aura i regionalni krvni protok rCBF Početak glavobolje fokalna hiperemija Aura i glavobolja oligemija – redukcija protoka koja se širi put napred tokom 15-45 min Bolesnici tokom angiografije Migrena bez aure: bez promene protoka krvi

Lauritzen i Olesen 1981.-1984.

Aura, CSD i rCBF

SPECT spontani atak migrene sa aurom • Početna hiperperfuzija pre aure • Hipoperfuzija tokom aure • Hipo- i hiperperfuzija tokom glavobolje • Oporavak glavobolje i protoka Neslaganje glavobolje i rCBF - odbačena vaskularna teorija migrene Olesen i sar. 1990.

• V3A ekstrastrijatni korteks • V3 i V2, zatim V1 • brzinom 3,5 ± 1,5 mm/min • sporo nastaje (vazodilatacija?) • sporo nestaje (vazokonstrikcija?) • prati retinotopsku organizaciju vizuelnog korteksa • dokaz da CSD generiše auru u humanom korteksu.

Aura – BOLD fMR

Hadjikhani N. i sar. 2000.

PWI MR, TCD, SPECT i PET La Spina I. i sar. 1997., Curter F. i sar. 1998., Afridi i sar. 2005.

Okcipitalna hipoperfuzija u migreni bez aure (PET) • 7 bolesnika • unutar 4 sata od početka ataka • bilateralna posteriorna kortikalna hipoperfuzija • perzistira i posle olakšanja glavobolje injekcijom sumatriptana Denuelle M. i sar 2008.

Aura i CSD

Migrena sa aurom i poremećaj VKF

60 MA - 65% VKF

• aura duže traje kod poremećaja VKF (28.51 ± 16.39 vs. 19.76 ± 11.23, p=0.016) • motorna disfazija i nominacija češći kod V+S nego V aure (96.3% vs. 50.0%, p=0.002) • broj VKF poremećaja korelira sa trajanjem aure (ρ=0.467, p=0.003)

Širenje aure (CDS) : okcipitalno - parijetalno - temporalno...

Petrusic I., Zidverc-Trajkovic J, Podgorac A, Sternic N. Underestimated phenomena: Higher cortical dysphunction during migraine aura.

Cephalalgia 2013.

Prepoznavanje boja, lica, predmeta, anterogradna i retrogradna amnezija, audiivna agnozija, fenomen “već viđenog”, disfazija, disnomija, diskalkulija, disgrafija, disleksija, astereognozija, apraksija, prostorna dezorijentacija, halucinacije (0)

• stimulacija korteksa: CSD • aktivnost pojedinačnog meningealnog nociceptora • pre i posle CSD

• aktivnosti meningealnih nociceptora dvostruko raste • traje 37,0 ± 4,6 min • počinje 14 min posle CSD

Aura, CSD i aktivacija trigeminovaskularnog sistema

Zhang X. i sar. 2010.

• stimulacija korteksa: CSD • aktivnost neurona nc.tractus spinalis n.V • pre i posle CSD

• različiti neuroni: niskog, visokog ili širokog praga aktivacije • neposredno ili odloženo • traje 20-90 minuta

Aura, CSD i aktivacija trigeminovaskularnog sistema

Zhang X. i sar. 2011.

Klase lekova:

• Beta blokatori: propranolol, metoprolol, atenolol, timolol, nadolol...

• Antidepresivi: amitriptilin, nortriptilin, doksepin...

• Antiepileptici: valproati, topiramat, gabapentin, lamotrigin... Animalni model knock-in miša: primena profilaktika je smanjila učestalost CSD za 40-80% i povećala prag stimulacije.

Ayata i sar. 2006.

Mehanizam delovanja profilaktika

Bol u migreni je posledica sterilne neurogene inflamacije. Animalni modeli električne stimulacije trigeminalnog gangliona: ekstravazacija plazme Može da se blokira: - alkaloidima ergota - acetil-salicilnom kiselinom - indometacinom - sumatriptanom

Moskowitz 1990.

1. proizvodi strukturne promene dure: degranulaciju mastocita i promene postkapilarnih venula, kao i agregaciju trombocita.

2. povećava ekstracerebralni krvni protok

3. oslobađa CGRP i SP.

Stimulacija trigeminalnog gangliona ili trigeminalnog kaudalnog jedra:

Olcegepant - Koulchitsky i sar. 2004.

Moždano stablo kao generator migrene

PET studije protoka 9 bolesnika, spontani ataci

• Aktivacija u cingulatnom, vizuelnom i audivnom asoc. korteksu - područja značajna za bol, traje samo koliko i bol.

• Aktivacija u kontralateralnom moždanom stablu perzistira i pošto je sumatriptan doveo do nestanka glavobolje i foto- i fonofobije.

• Vizuelizacija humanog “migrenskog centra”

Weiller i sar. 1995.

Moždano stablo kao generator migrene

Dalji dokazi:

• Implantacija stimulišućih elektroda za terapiju hroničnog bolnog sindroma u PAG – migrenska glavobolja kod 15/175 osoba bez glavobolja u anamnezi Raskin N. i sar. 1987.

u PAG, talamus, capsula-u interna-u - glavobolja slična migreni kod 15/64 bolesnika Veloso i sar. 1998.

• Pojava migrene kod bolesnika sa kavernomom u ponsu Afridi S. i Goadsby P. 2003.

Poljuljana dogma da sam moždani parenhim nije osetljiv na bol!

Moždano stablo kao generator migrene

PET, 5 bolesnika, spontani ataci, aktivacija u dorzalnom ponsu

Afridi S. i sar. 2005.

Pain-matrix: Prednji cingulum - afektivna i evaluativna dimenzija bola Insula preko veza sa limbičkim i autonomnim sistemom – emotivni aspekt bola Talamus - afektivni relej Prefrontalni korteks - kognitivno-emotivno procesiranje Cerebelum, zadnji cingulum, temporalni lobusi

Moždano stablo kao generator migrene

U isto vreme: Aktivacija u ipsilateralnom ponsu Deaktivacija u kontralateralnom ponsu

Afridi S. i sar. 2005.

Definicija migrene: subkortikalni poremećaj delova moždanog stabla zaduženih za modulaciju senzornog procesiranja

• MRA 3.0T • infuzija CGRP • na strani bola dilatacija ekstracerebralnog i intracerebralnog krvnog suda • sumatriptan 6 mg sc. vazokonstrikcija ekstracerebralnog krvnog suda

Tokom glavobolje – krvni sudovi

Asghar M. i sar. 2011.

Bez alodinije Alodinija

Bez bola posle 2 h 25 (93%) 5* (15%) Sa bolom posle 2 h 2 (7%) 29 (85%)

27 34

• Klinički ekvivalent: alodinija • 2/3 od 500 bolesnika Selby i Lance 1960. • Burstein R. i sar. 2000.,2003.,2004.

• Rana primena antimigrenske terapije je usmerena na periferne nociceptore da bi se sprečio razvoj centralne senzitizacije.

* Povratna glavobolja kod 4/5 bolesnika tokom 24 sata

Koncept centralne senzitizacije

Pascual J. 2002., Cady R. i sar.2002., Schoenen J. 2001., Mathew N. 2003., Dowson A. i sar. 2004.

Koncept centralne senzitizacije

Neuroni I reda periferni nociceptori TG

Umereni bol kvaliteta pritiska

Neuroni II reda centralni nociceptori TCN koji dobijaju senzitivne informacije iz dure i kože

Jak i pulsirajući bol Bol se pogoršava kašljem ili drugim bezazlenim radnjama koje podižu intrakranijalni pritisak Kutana alodinija sa iste strane glave

Neuroni III reda centralni nociceptori talamusa

Kutana alodinija na suprotnoj strani glave i istrostranoj nadlaktici

Kliničke reperkusije

Glavobolja Prodromi Aura

Blaga Umerena do žestoka

Postdromi

Vreme

Inte

nzite

t

Prelaz blagog bola u žestok i pulsirajući, i pojava kutane alodinije ukazuju na razvoj centralne senzitizacije.

Rana primena antimigrenske terapije usmerena na periferne nociceptore da bi se sprečio razvoj centralne senzitizacije. TERAPIJSKI PROZOR

• miš i čovek • kada postoji alodinija primena bolne i bezbolne stimulacije aktivira VEĆA područja u talamusu • senzitizacija talamičkih neurona gde konvergiraju nociceptivni impulsi glave i senzitivni čitavog tela

Fotofobija, fonofobija, alodinija/hiperagezija

Burstein R. i sar. 2010.

Definicija migrene: bolest talamusa

• Starija hipoteza Fotofobija, fonofobija, alodinija su simptomi centralne senzitizacije, tj. porast aktivnosti puteva za senzorno (ili senzitivno) procesiranje u CNS-u. Sekundarni događaj - posledica aktivacije neurona I reda (perifernih neurona trigeminusa)

• Novija hipoteza Centralna senzitizacija je primarni događaj u ataku migrene koji ne zahteva aktivaciju perifernih neurona. - rana pojava foto- i fonofobije tokom ataka migrene (faza prodroma) - neurovizuelizacione studije

Fotofobija, fonofobija, alodinija/hiperagezija

Charles A. 2013.

• Fotofobija kod slepih osoba sa migrenom 20 bolesnika sa oštećenjem čepića i štapića (MA 35%)

• Fotoregulacija u migreni se prenosi ne-trigeminalnim retinalnim putem koji modulira aktivnost dura- senzitivnih talamokortikalnih neurona

Fotofobija, fonofobija, alodinija/hiperagezija

Noseda R. i sar. 2010.

Svetlo Intenzitet bola obično 9.2 ± 0.2 mrak 6.2 ± 0.3

RETINA fotosenzitivne gangijske ćelije, neslikovna fotoregulacija

TALAMUS posteriorni

KORTEKS somatosenzorni, vizuelni, asocijativni (I-V sloja)

• Serotonin (5-HT) • Dopamin • NOS • CGRP – povišen u ataku migrene, izaziva atak migrene • VIP – marker aktivacije PSY, nije povišen u migreni • PACAP – pituitarni aktivator adenilat ciklaze, povišen u ataku migrene, izaziva atak migrene

Neurotransmiteri i neuropeptidi

Edvinsson L. i sar. 2012., Tuka i sar. 2013.

Serotonin i 5HT agonisti inhibiraju atak migrene

5HT1B vazokonstrikcija

• kondukcioni sudovi

Friberg i sar. 1991., Sperling 1995.

• cerebralna cirkulacija

Connor i sar. 1989.

Inhibicija neurogene inflamacije

• 5HT1D i 5HT1F

Shepheard i sar. 1997., Phebus i sar. 1997.

Inhibicija nc.caudalis n.V

• 5HT1D i 5HT1F

Saxena i Tfelt-Hansen 2001.

Distribucija 5-HT1B i 1D receptora

Hargreaves 2007.

Kako “rade” triptani

Receptori DHE i triptana u PAG

• Podtipovi 5HT receptora • Tačno mesto delovanja? periferni trigeminalni neuron trigeminalno kaudalno jedro neuroni modulatornih sistema

• Smanjuju nivo CGRP, CGRP R u trigeminalnom sistemu

• efikasan u terapiji ataka migrene • ne izaziva stezanje u vratu, grudima i vilici • omaglica, vrtoglavica i malaksalost – dozno-zavisna • 5HT1F receptori oskudni u vaskulaturi, obilno zastupljeni u trigeminalnom ganglionu, hipokampusu i korteksu • Lasmiditan leči migrenu unutar mozga!

Lasmiditan – agonista 5HT1F receptora

Farrkila M. i sar. 2012. , Nelson D. i sar. 2010.

CGRP receptori i neuroni

• Cerebelum • Talamus • PAG • Intrakranijalne arterije • Trigeminalni ggl. • TCN

Edvinsson L. I sar. 2012.

Postdromi – “mamurluk”

Postdromi – učestalost i tip

Kelman L. 2006.

827 bolesnika: 68% • Umor 71,8%

• Rezidualna glavobolja 33,1%

• Kognitivne teškoće 11,7%

• Mamurluk 10,7%

• Gastrične tegobe 8,4%

• Neraspoloženje 6,8%

• Malaksalost 6,2%

• traju 24h ili kraće

• kod jačeg ataka

• žena

• Javljaju se satima i danima posle glavobolje

• Često ih je bolesnik svestan tek pošto terapija razreši glavobolju, pa ih smatra efektom primenjenog leka

• Slični su premonitornim simptomima

• Možda su stalno prisutni tokom čitavog ataka migrene zaklonjeni glavoboljom, mučninom ili aurom

• Najmanje istraživana faza migrene • Vizuelizacione studije pokazuju da aktivacija u moždanom stablu i hipotalamusu perzistira i posle uspešno lečenog ataka.

Postdromi

N-g Mac D. i sar. 2011., Quintela E. i sar. 2006.

Interiktalno

• Strukturne i funkcionalne promene mozga

• Predispozicija ili posledica? • Promene koreliraju sa učestalošću i trajanjem migrene - verovatno su posledica migrene

- longitudinalne studije praćenja

Interiktalno

• 60 MU, 2-21 mm, 31 osoba

• 13,7 (1,7-112) MA i veća učestalost

• CSD: funkcija HEB, oksidativni stres,

oligemija, disfunkcija endotela

Migrena i “nemi” infakti mozga CAMERA Total Cerebelum

161 MA, 134 MWA 8,1 % 5,4 %

140 Kontrola 5,0 % 0,7 %

NS P= 0,02

Kruit i sar. 2004.

Migrena i lezije bele mase

161 MA, 134 MWA

140 Kontrola

• 2,1 za žene i većom učestalošču ataka

• MA, MWA, muškarci Kruit i sar. 2004.

• ishemija nejasne etiologije, endotelijalna disfunkcija, anti neuronska At, glioza? Turkoglu i sar. 2011., Dinia i sar. 2012.

Redukcija gustine neurona (VBM)

• Bela masa:

frontalno, parijetalno i okcipitalno

• Siva masa:

frontalno, temporalno, prednji cingulum,

insula, amigdala, parijetalni operkulum

• Porast gustine PAG

• Delovi matrice bola (pain-matrix)

Kim i sar. 2008., May i sar. 2009.

Rocca i sar. 2006.

Lakham i sar. 2012.

Poljuljan stav da je migrena: neprogresivna bolest bez strukturnih anomalija CNS

Zaključak: Migrena je • čest poremećaj poznat od antičkog vremena za koji se dugo smatralo da je posledica vaskularnih promena

• bolest mozga koja ima trajan efekat na nervni sistem bez obzira na epizodičnu prirodu ispoljavanja

• disfunkcija subkortikalnih struktura - jedra diencefalona i moždanog stabla - povezana sa aktivacijom trigeminovaskularnog sistema i drugih delova mozga

• hipersenzitivne kliničke manifestacije migrene