Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične ... · Proteinurija vpliva na povečanje izločanja rastnih dejavnikov, aktivacijo fibroblastov in inhibicijo dveh kolagenolitičnih

Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru

Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne

ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki

ambulanti

Avtorica: Anita Ferjuc

Maribor, 2013

Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru

Progresija kronične ledvične bolezni do končne ledvične

odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti

Avtorica: Anita Ferjuc

Delo je pripravljeno v skladu s Pravilnikom o častnih nazivih, nagradah, priznanjih in

pohvalah Medicinske fakultete Univerze v Mariboru pod mentorstvom doc. dr. Roberta

Ekarta, dr. med., ter somentorja doc. dr. Bevc Sebastjana, dr. med.

Maribor, 2013

Ferjuc A: Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične odpovedi pri bolnikih, spremljanih v nefrološki ambulanti

2

1. IZVLEČEK

Namen. Kronična ledvična bolezen (KLB) je pogosta, na napredovanje do končne

ledvične odpovedi vplivajo različni dejavniki. Namen naše raziskave je bil proučiti

vpliv bolnikove glomerulne filtracije (GF) ob prvi nefrološki obravnavi, osnovne

ledvične bolezni in proteinurije na čas napredovanja KLB do pričetka nadomestnega

zdravljenja z dializo.

Hipoteza. Domnevali smo, da je hitrost napredovanja KLB povezana z osnovno

ledvično boleznijo in bolnikovo GF ob njegovi prvi napotitvi v nefrološko obravnavo.

Metode. Retrospektivna raziskava je zajela 91 bolnikov (57 moških, 34 žensk;

povprečna starost je bila 57,7 ± 13.2 leti), prvič obravnavanih v nefrološki ambulanti

> 30 dni pred pričetkom kronične dialize. Vstopno GF smo izračunali s pomočjo MDRD

formule, proteinurijo smo ovrednotili semikvantitativno (od 0 do 4+).

Rezultati. V statistični analizi smo uporabili test hi-kvadrat in enosmerno analizo

variance (ANOVA test) za več skupin. Za oceno vpliva faktorjev na napredovanje KLB

med skupinami smo uporabili post-hoc test. Vrednost p < 0,05 smo upoštevali kot

statistično značilno. Diabetično nefropatijo (DN) je imelo 35 bolnikov (38.5%),

hipertenzivno nefropatijo (HN) 21 (23,1%), policistično bolezen ledvic (PBL) 21

(23,1%) in IgA glomerulonefritis (IgAGN) 14 bolnikov (15,4%). Povprečna vrednost GF

ob prvi nefrološki obravnavi je bila pri bolnikih z DN 20,1, s HN 23,4, s PBL 35,5 in pri

bolnikih z IgAGN 36,4 ml/min/1.73m2. Povprečni čas spremljanja od prve nefrološke

obravnave do pričetka dializnega zdravljenja je bil pri bolnikih z DN 28,4 mesecev, s

HN 41, s PBL 80,8 in z IgAGN 70,1 mesecev. Primerjava vseh štirih skupin bolnikov je

pokazala statistično značilno počasnejše napredovanje KLB med bolniki s PBL in

IgAGN (p < 0,001). Ob upoštevanju vstopne GF, proteinurije, kajenja in zdravljenja z

zaviralci renin-angiotenzin-aldosteronske osi kot sočasnih spremenljivk, so imeli

bolniki s PBL in z IgAGN v primerjavi z ostalimi skupinami statistično značilen daljši

čas spremljanja od prve nefrološke obravnave do pričetka dializnega zdravljenja (p <

0,026).

Zaključki. Bolniki s KLB zaradi PBL in IgAGN imajo v primerjavi z bolniki, ki imajo KLB

zaradi DN in HN, statistično značilno počasnejše napredovanje KLB do pričetka

nadomestnega zdravljenja z dializo.


3

2. ABSTRACT

Purpose. Chronic kidney disease (CKD) is common and several factors affect its

progression to the end stage renal disease (ESRD). The main goal of our study was to

assess the influence of underlying kidney disease and some other important factors

during the time of CKD progression to ESRD.

Hypothesis. Our hypothesis was that CKD progression depends upon the underlying

cause of the kidney disease and estimated glomerular filtration rate (eGFR) at the

time of first referral to nephrologist.

Methods. In retrospective study 91 patients (57 men, 34 women; average age

57.7±13.2 years) were included. Patients were monitored at least 1 month before the

first renal replacement treatment (RRT). eGFR at first referral to nephrologist was

determined by MDRD equation. Proteinuria was assessed semiquantitatively with

dipsticks.

Results. Statistical analysis was performed with 2-test and one-way ANOVA for

multiple groups. Assessment of factors which impact the progression of CKD was

performed with Post-hoc test. Value of P < 0.05 was considered statistically

significant. 35 patients (38.5%) had diabetic nephropathy (DN), 21 (23.1%)

hypertensive nephrosclerosis (HN), 21 (23.1%) adult polycystic kidney disease (APKD)

and 14 (15.4%) Immunoglobulin A glomerulonephritis (IgAN). Average eGFR at first

referral was for DN patients 20.1, for HN 23.4, for APKD 35.5, and for IgAN patients

36.4 ml/min/1,73m2. Average time between 1st nephrological visit and 1st RRT was

28.4 months for DN patients, 41 for HN, 80.8 for APKD, and 70.1 for IgAN patients.

Comparison of all four groups of CKD patients had shown, that in patients with APKD

and IgAN impairment of kidney function to ESRD had progressed statistically

significant slower (p<0.001). When eGFR at referral, proteinuria, smoking, and renin-

angiontensin-aldosteron blockade treatment had added into model, also patients

with APKD and IgAN had had statistically significant longer period between 1st

nephrological visit and 1st RRT (P<0.026).

Conclusion: In comparison to patients with DN and HN, patients with APKD and IgAN

have statistically significant slower progression rate of CKD to renal replacement

therapy.


4

Ključne besede: Kronična ledvična bolezen,končna ledvična odpoved,glomerulna

filtracija;

Key words: Chronic Kidney Disease, End-Stage Renal Disease,Glomerular Filtration

Rate;


5

3. KAZALO

1. IZVLEČEK .................................................................................. 2

2. ABSTRACT ................................................................................. 3

3. KAZALO .................................................................................... 5

4. KAZALO TABEL ............................................................................ 6

5. KAZALO SLIK .............................................................................. 6

6. UVOD ....................................................................................... 7

6.1. Etiopatogeneza KLB ................................................................................................... 7

6.2. Patofiziologija KLB ..................................................................................................... 7

6.3. Potek bolezni ............................................................................................................. 9

6.4. Zapleti KLB ............................................................................................................... 12

6.5. Diagnostika .............................................................................................................. 12

6.5.1. Laboratorij ....................................................................................................... 13

6.6. Napovedni modeli napredovanja KLB ..................................................................... 14

6.7. Razdelitev KLB ......................................................................................................... 14

6.8. Zdravljenje ............................................................................................................... 14

6.8.1. Zdravljenje zapletov ......................................................................................... 15

6.9. Napotitev na sekundarni nivo ................................................................................. 17

6.10. Prognoza .............................................................................................................. 18

6.11. Pregled osnovnih ledvičnih bolezni, obravnavanih v raziskovalni nalogi ............ 18

6.11.1. Diabetična nefropatija ..................................................................................... 18

6.11.2. Hipertenzivna nefropatija ................................................................................ 18

6.11.3. IgA glomerulonefritis ....................................................................................... 19

6.11.4. Policistična bolezen ledvic ............................................................................... 19

7. NAMEN .................................................................................... 21

8. MATERIAL IN METODE ................................................................... 21

8.1. Statistična analiza .................................................................................................... 22

9. REZULTATI ................................................................................ 22

10. RAZPRAVA .............................................................................. 28

11. ZAKLJUČKI ............................................................................. 32

12. LITERATURA ........................................................................... 33

13. ZAHVALA ............................................................................... 37

14. ENOTE IN OKRAJŠAVE ................................................................ 38


6

4. KAZALO TABEL

Tabela 1: Dejavniki, ki vplivajo na razvoj KLB (6). ......................................... 10

Tabela 2: Izhodiščne klinične in biokemične značilnosti skupin bolnikov s KLB glede na

osnovno ledvično bolezen. . .................................................................. 23

5. KAZALO SLIK

Slika 1: Povezava dejavnikov tveganja napredovanja KLB in patofiziološki mehanizmi

razvoja končne odpovedi ledvic (KLO). ....................................................... 9

Slika 2: Zastopanost posameznih osnovnih ledvičnih bolezni ............................. 24

Slika 3: Stopnja GF ob prvi nefrološki obravnavi: deleži bolnikov glede na stopnjo GF

..................................................................................................... 24

Slika 4: Semikvantitativno ocenjena proteinurija pri različnih osnovnih ledvičnih

boleznih. ......................................................................................... 25

Slika 5: Dejavnika, ki vplivata na napredovanje KLB: kajenje in terapija z inhibitorji

RAAS. .............................................................................................. 26

Slika 6: Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi ............................. 27

Slika 7: Povprečen čas od prve nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega

zdravljenja glede na osnovno ledvično bolezen (v mesecih) ............................. 27


7

6. UVOD

Kronična ledvična bolezen (KLB) je funkcijska ali strukturna okvara ledvic z normalno

ali zmanjšano glomerulno filtracijo (GF), ki traja več kot tri mesece in se kaže s

pokazatelji ledvične okvare v krvi ali seču ali z dokazanimi morfološkimi

spremembami pri slikovnih preiskavah ali s patohistološkimi spremembami vzorca

ledvičnega tkiva, pridobljenega z ledvično biopsijo (1). KLB je torej splošen izraz za

številna heterogena stanja, ki postopoma okvarjajo ledvično funkcijo in imajo

različno klinično sliko (2).

Ocena prevalence in incidence KLB je težavna, saj so bolniki v zgodnejših fazah

bolezni asimptomatski. V svetu so z epidemiološkimi raziskavami v grobem ocenili, da

ima KLB približno 7 do 13% populacije, torej približno vsak deseti (1).

Prevalenca KLB v ZDA med leti 1999 in 2006 je znašala 11,5 % (42 % stopnji 1 in 2, 58

% stopnji 3 in 4), pri starejših od 70 let pa kar 45 % (3). Prevalenca KLB narašča in je

povezana z naravnim procesom staranja, žilnimi obolenji, demografsko sestavo

prebivalstva, etničnimi razlikami ter neprepoznavanjem zgodnjih stadijev in

dejavnikov tveganja za KLB.

6.1. Etiopatogeneza KLB

Vzroki KLB se pogosto razlikujejo glede na geografsko območje. V razvitem svetu sta

najpogostejša razloga za KLB arterijska hipertenzija in sladkorna bolezen, še posebej

pri starostnikih (2). Drugi številni vzroki KLB so: glomerulonefritisi zaradi različnih

vzrokov (infekcije, zdravila, alergeni, avtoimunska reakcija na glomerulno bazalno

membrano), intraglomerulna hipertenzija in glomerulna hipertrofija, zmanjšana

prekrvljenost (ateroskleroza), toksična poškodba, trombotična mikroangiopatija,

amiloidoza, Fabryjeva bolezen, genetski defekti, povečana plazemska koncentracija

proteinov (npr. multipli mielom) (1).

6.2. Patofiziologija KLB

Okvara večjega števila nefronov ima za posledico spremenjeno hemodinamiko ledvic.

Glavni dogodek je kompenzatorno povečanje intraglomerulnega tlaka v aktivnih

nefronih. Nastala glomerulna hipertenzija je potrebna za vzdrževanje primerne

stopnje GF tudi ob okrnjeni ledvični funkciji. Glomerulna hipertenzija ima na

endotelne celice negativen vpliv. Prepustnost glomerulne kapilarne membrane se

poveča, kar se kaže kot proteinurija, poškodovani endotel pa izgubi antikoagulantne,

protivnetne in antiproliferacijske lastnosti. Sprostijo se prokoagulantni dejavniki


8

(trombocite aktivirajoči dejavnik, tromboksan), provnetni in mitogeni citokini

(interlevkini, TNF-alfa), rastni faktorji (iz trombocitov izvirajoči rastni faktor) ter

kemokini. Močno izraženi adhezini na endotelnih celicah privabijo monocite,

makrofage, trombocite, granulocite. Vnetne celice vstopijo v mezangijski prostor,

kjer s sekrecijo citokinov in drugih dejavnikov aktivirajo mezangijske celice. V končni

fazi pomnožitev mezangijskega matriksa in proliferacija mezangijskih celic pripeljeta

do glomerulne skleroze (1, 3, 4).

Med zmanjševanjem ledvične funkcije se hemodinamske spremembe odrazijo tudi na

tubulnih celicah. Proteinurija vpliva na povečanje izločanja rastnih dejavnikov,

aktivacijo fibroblastov in inhibicijo dveh kolagenolitičnih poti, ki ju sicer omogočajo

tkivne proteinaze in aktivacija plazmina. Navedeni dejavniki pripeljejo do

intersticijskega kopičenja kolagena I in III, čemur sledi nastanek tubulointersticijske

fibroze (1, 3, 4).

Zaradi hialinoze arteriol se pojavi tudi žilna skleroza (1).

Okvara nefronov vodi v sekundarno arterijsko hipertenzijo. Pri glomerulonefritisu

pride do povečane upornosti v aferentni in eferentni arterioli. Tako se kljub visokemu

filtracijskemu tlaku zmanjša ledvični plazemski pretok. Preko posledične aktivacije

renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) se poviša sistemski krvni tlak. Sčasoma

se GF zmanjša, zato pride do zadrževanja natrija in vode ter dodatnega vpliva na

poslabšanje arterijske hipertenzije. Poškodba glomerulne bazalne membrane vodi v

proteinurijo. Zaradi preseženega transportnega maksimuma reabsorpcije v

proksimalnem tubulu pride do izgube beljakovin z urinom, kar doprinese k

zmanjšanju onkotskega tlaka plazme, s tem pa k nastanku perifernih edemov. V

končnih stopnjah ledvične okvare je prizadeta tudi sekretorna funkcija ledvic. Zaradi

zmanjšanega izločanja eritropoetina nastane anemija (5).

Osnovna patofiziološka dogajanja prikazuje Slika 1.


9

Slika 1: Povezava dejavnikov tveganja napredovanja KLB in patofiziološki mehanizmi razvoja končne odpovedi ledvic (KLO). ATII, angiotenzin II; FSGS, fokalna in segmentna glomeruloskleroza; glom. c, glomerulne celice; KT, krvni tlak; KVS, kardiovaskularni sistem; PGC, intraglomerulni kapilarni tlak; SB, sladkorna bolezen; TIF, tubulointersticijska fibroza (6).

6.3. Potek bolezni

KLB v začetku poteka asimptomatsko. Kasneje se pojavijo zapleti, bolezen pa

napreduje do višjih stopenj KLB in do končne ledvične odpovedi (KLO). Napredovanje

KLB je večinoma linearno, možen pa je tudi potek z zagoni in vmesnimi izboljšanji.

Na hitrost napredovanja pomembno vpliva osnovna ledvična bolezen, npr. KLB zaradi

glomerulonefritisa napreduje hitreje kot KLB zaradi tubulointersticijskih bolezni ali

hipertenzivne nefroskleroze (1).

Velja, da KLB prične napredovati v višje stopnje takrat, ko izguba oziroma okvara

nefronov preseže kritično mejo. Ko ledvična funkcija preseže ta prag, se vzpostavi

začarani krog nadaljnje okvare preostalih še aktivnih nefronov (6).

Dejavniki, ki vplivajo na razvoj in hitrost napredovanja KLB, so pestri, in na nekatere

lahko vplivamo, na druge pa ne. V osnovi jih lahko razdelimo na začetne, sprožilne

dejavnike, ki pripomorejo k nastanku ledvične okvare in poslabševalne dejavnike, ki

vodijo v napredovanje upada ledvične funkcije. Dejavnike prikazuje Tabela 1 (6, 7).

Začetni, sprožilni dejavniki Poslabševalni dejavniki

- Višja starost

- Moški spol

- Afriško-ameriška rasa

- Zmanjšano število nefronov


10

- Pozitivna družinska anamneza

- Etnična pripadnost (nebelci)

- Sladkorna bolezen

- Metabolni sindrom

- Debelost

- Arterijska hipertenzija

- Visok vnos beljakovin s hrano

- Anemija

- Hipoalbuminemija

- Nefrotoksini

- Primarne ledvične bolezni

- Motnje urinarnega trakta

- Kardiovaskularna obolenja

- Proteinurija

- Sistolični krvni tlak > 130 mmHg

- Visok vnos beljakovin

- Debelost

- Anemija

- Dislipidemija

- Kajenje

- Nefrotoksini

- Kardiovaskularna obolenja

Tabela 1: Dejavniki, ki vplivajo na razvoj KLB (6).

Iz tabele razberemo, da so številni dejavniki prisotni na obeh straneh tehtnice,

pomembni so torej tako za razvoj, kot za napredovanje ledvičnega obolenja.

S starostjo se zmanjša število funkcionalnih nefronov zaradi spontane

glomeruloskleroze, intersticijske fibroze in žilne skleroze. Normalni upad GF po 45.

letu je 1 ml/min/leto. Številne raziskave so potrdile večjo incidenco proteinurije in

KLB pri starejši populaciji (1, 6, 8).

Pri moških KLB napreduje pogosteje. Moški so namreč bolj dovzetni za s starostjo

povezano glomerulosklerozo kot ženske, kar je posledica vpliva androgenih

hormonov. Mnoge raziskave so dokazale povezavo med moškim spolom in slabšim

izidom ledvične bolezni. Pri moških so našli večjo stopnjo proteinurije, povišano

tveganje za razvoj KLO, večji upad ledvične funkcije pri moških hipertonikih kot pri

ženskah, ter krajše obdobje med začetno obravnavo in potrebo po nadomestnem

zdravljenju (6).

Afro-Američani imajo višjo incidenco KLB, kar lahko delno pripišemo socio-

ekonomskim pogojem, okoljskim dejavnikom, življenjskemu stilu ter drugim

faktorjem (sladkorna bolezen, večja dovzetnost za na sol občutljivo arterijsko

hipertenzijo). Črnska rasa je neodvisni dejavnik tveganja za hitrejši upad ledvične

funkcije. Druge rase z večjim tveganjem so: azijska, latino-američani, nativni

američani in avstralski aborigini (6).


11

K napredovanju KLB pripomorejo tudi nekateri genetski dejavniki: gen PKD1 pri

avtosomni dominantni policistični bolezni ledvic (ADPBL), Alportova bolezen,

Fabrijeva bolezen, določeni antigeni HLA, genski polimorfizem genov RAAS, genotip

ACE. Arterijska hipertenzija in proteinurija sta pomembna dejavnika napredovanja

KLB, prav tako pa so pomembni metabolni faktorji, kot so glikemija, lipidi,

hiperurikemija in prekomerna telesna teža oziroma debelost. Neodvisni dejavniki

napredovanja KLB so črnska rasa, nizke vrednosti serumskega HDL, nizke vrednosti

serumskega transferina, kajenje in uživanje alkohola (1, 6, 8, 9).

Raziskave so pokazale, da nekatera stanja z glomerulno hiperfiltracijo okvarjajo

ledvično funkcijo, kar je posledica zmanjšanega števila nefronov in kronične

hiperglikemije (zvišan intraglomerulni tlak). Nizka porodna teža je povezana s

prirojenim manjšim številom nefronom, prav tako pa je predispozicijski faktor

nastanka sladkorne bolezni in arterijske hipertenzije ter je tako napovedni dejavnik

slabše ledvične funkcije. Na manjše število nefronov vplivajo tudi primarne ledvične

in multisistemske bolezni, ki okvarjajo nefrone ter izpostavljenost nefrotoksinom.

Debelost in metabolni sindrom sta stanji, ki povzročata glomerulno hiperfiltracijo in

hipertenzijo. K negativnemu vplivu na ledvice pripomorejo tudi številni hormoni ter

proinflamatorni citokini, ki jih izločajo adipociti. Visokoproteinska dieta poviša

tveganje za mikroalbuminurijo pri sladkornih bolnikih in hipertonikih. Več raziskav je

potrdilo upad stopnje GF ob nizkoproteinski dieti, kar nakazuje na renoprotektivni

učinek manjšega proteinskega vnosa (6).

Anemija je s KLB povezana vzročno in posledično. Hipoalbuminemija je neodvisni

napovedni faktor proteinurije. Tudi dislipidemije poslabšujejo ledvično funkcijo,

hipolipemična terapija pa ima pozitiven učinek na počasnejši upad GF (6).

V zadnjem času je vse večje pozornosti deležna obojestranska vzročno - posledična

povezava med KLB in srčnožilnimi obolenji. Obolenja obeh sistemov so medsebojno

povezana preko zmanjšane perfuzije ledvic, srčnega popuščanja in ateroskleroze

ledvičnih arterij. Dejavniki tveganja, ki vplivajo na razvoj bolezni obeh sistemov, so

enaki: debelost, metabolni sindrom, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen,

dislipidemija, kajenje (6, 9).

KLO pomeni končno stopnjo KLB in je definirana kot izjemno zmanjšana ledvična

funkcija ali potreba po nadomestnem zdravljenju z dializo ali transplantacijo. Na

napredovanje do KLO vplivajo različni dejavniki, ki so različni glede na rasno in

etnično pripadnost. Najpogostejši vzrok KLO pri vseh rasnih skupinah je diabetična


12

nefropatija. Klinična slika KLO je posledica skupka simptomov in znakov uremije, ki

so anoreksija, slabost, bruhanje, perikarditis, periferna nevropatija, seksualna

disfunkcija, disfunkcija trombocitov, utrujenost, encefalopatija, polinevropatija in

mononevropatija. Z napredovanjem KLB progresivno narašča tveganje za srčnožilne

dogodke in hospitalizacijo (3, 4, 10).

6.4. Zapleti KLB

Potek, možni zapleti in prognoza KLB so odvisni od osnovnega ledvičnega obolenja.

KLB je neodvisni dejavnik tveganja za srčnožilne bolezni, povečano je tveganje za

nastanek malignomov (4).

Anemija kot zaplet KLB je normocitna, normokromna in je v največji meri posledica

oslabelega ledvičnega delovanja ter s tem zmanjšane sinteze eritropoetina. Sinteza

eritropoetina je premo sorazmerna stopnji ledvične bolezni in se pojavi pri GF 60

ml/min/1,73m2. Drugi vzroki pojavljanja anemije so še krajša življenjska doba

eritrocitov (70 – 90 dni), hemoliza, pomanjkanje vitaminov in mineralov (Fe, folna

kislina, vitamin B12), mineralna kostna bolezen (MKB), kronično vnetje, uremija.

Zaradi kopičenja uremičnih toksinov, anemije in povečanega nastanka dušikovega

oksida v žilah pride do motene trombocitne funkcije. Bolniki so nagnjeni h

krvavitvam. Zaradi motenj imunskega sistema se poveča nagnjenost k okužbam ter

nastanku neoplazem. Sekundarni hiperparatiroidizem je posledica zadrževanja

fosfata zaradi kronične ledvične okvare ter zmanjšane koncentracije 1,25-

dihidroksikalcitriola in posledične hipokalciemije. Razvije se osteitis fibroza, ki je

najpogostejša kostna bolezen pri bolnikih, zdravljenih z nadomestno terapijo s

hemodializo. Lahko se pojavi adinamična kostna bolezen. Pogosto se pojavi dializna

amiloidoza, ki je prisotna pri 80% bolnikov, ki so zdravljeni s hemodializo več kot 12

let. Ateroskleroza, uremija in nadomestno zdravljenje z dializo so dejavniki tveganja,

ki vplivajo na razvoj bolezni srčnožilnega sistema pri bolnikih s KLB. Endotelna

disfunkcija vodi do vnetja, arterije postanejo kalcinirane, levi prekat srca

hipertrofira. Pri bolnikih je pogosto prisotno srčno popuščanje, s čemer se poslabšuje

tudi delovanje ledvic in krog je sklenjen. Miokardni infarkt je vzrok smrti pri četrtini

bolnikov s KLO. Prizadetost srčnožilnega sistema se kaže s srčnimi aritmijami,

ishemično boleznijo srca, dispnejo, perikarditisom, uremično kardiomiopatijo in

kardiorenalnim sindromom (1, 3, 4, 11).

6.5. Diagnostika

Strukturna okvara ledvic se kaže z naslednjimi kliničnimi pokazatelji:


13

- Albuminurija: nastane zaradi endotelne disfunkcije, ki se kaže v večji

prepustnosti glomerulne membrane za makromolekule. Najboljši pokazatelj je

razmerje albumin/kreatinin v urinu. Normalna referenčna vrednost je pod 3

mg/mmol ne glede na starost, spol ali raso. Posamezniki z enakim ali višjim

razmerjem albumin/kreatinin v urinu imajo značilno višje tveganje za

srčnožilne bolezni, KLO, akutno ledvično bolezen in napredovanje KLO tudi ob

normalni GF.

- Patološki sediment urina (poleg proteinurije tudi hematurija, levkociturija,

bakteriurija)

- Patološki izvidi slikovnih preiskav (policistična ledvična bolezen, hidronefroza,

zmanjšana velikost ledvic in hiperehogen parenhim) in biopsije ledvic

(glomerularna, vaskularna ali tubulointersticijska bolezen) (3).

6.5.1. Laboratorij

Zmanjšana GF je eden bistvenih pokazateljev ledvične funkcije in pri zdravi osebi

znaša več kot 90 ml/min/1,73 m2. Vrednost se razlikuje glede na starost, spol, vnos

proteinov in raso. GF merimo direktno z merjenjem očistka inulina ali iotalamata ali

indirektno z merjenjem koncentracije serumskega kreatinina, kar nam poda le

približno oceno GF (oGF). Najpogosteje sta za oGF v uporabi enačba MDRD

(Modification of Diet in Renal Disease) in CKD-EPI (Chronic Kidney Epidemiology

Collaboration). Enačba MDRD upošteva serumsko vrednost kreatinina, spol in starost

posameznika ter raso. Posamezniki z nizko oGF imajo statistično značilno višje

tveganje za srčnožilne bolezni, akutno ledvično bolezen in napredovanje KLB do KLO

tudi ob normalnem razmerju albumin/kreatinin v urinu (12).

V določenih stanjih je oGF manj povedni faktor ledvične funkcije (vegetarijanstvo,

prehranski dodatki kreatinina, nekatera zdravila, manjša mišična masa zaradi

amputacije, malnutricije ali propadanja mišic), sploh če je izmerjena le enkrat, zato

je potrebno pomisliti tudi na nekatere druge pokazatelje, kot so cistatin C, merjenje

očistka, eksogeni označevalci filtracijske sposobnosti ledvic. Na koncentracijo

kreatinina v serumu vplivajo količina mišične mase, starost in etnična pripadnost.

(11, 13, 14).

Alternativni in sodoben označevalec GF je cistatin C, ki je manj odvisen od količine

mišic in rase ter boljši napovednik srčnožilnih dogodkov in umrljivosti. Pri uporabi

oGF je najbolj specifična uporaba obeh označevalcev, serumskega kreatinina in

cistatina C (3,13, 15).


14

Raziskave kažejo na morebitno uporabnost nekaterih novejših biomarkerjev za

vrednotenje KLB (predvsem zaradi prizadetosti srčnožilnega sistema) ter

napredovanje bolezni pri bolnikih, zdravljenih s hemodializo. Potencialno uporabni

biomarkerji bi lahko bili možganski natriuretični peptid, srčni troponini, vnetni

parametri, adhezijske molekule in asimetrični dimetilarginin (11).

6.6. Napovedni modeli napredovanja KLB

V klinični praksi lahko do neke mere predvidimo napredovanje KLB do KLO z rednim

sledenjem parametrov, kot so starost, spol, oGF, sistolični in diastolični krvni tlak,

hemoglobin, fosfat, paratiroidni hormon, proteinurija, uporaba zdravil, ki vplivajo na

RAAS ipd. Različni avtorji opozarjajo na smiselno vključitev določenih parametrov v

enotni napovedni model napredovanja KLB, vendar optimalen model zaenkrat še ne

obstaja (6, 16, 17, 18).

6.7. Razdelitev KLB

Po najnovejših »Kidney Disease: Improving Global Outcomes« (KDIGO) priporočilih se

pri razvrščanju KLB upoštevajo vzrok, stopnja GF in albuminurija. Stopnje GF se

razvrščajo od G1 do G5 (2).

G1 − GF >90 mL/min/1.73 m2

G2 − GF 60 do 89 mL/min/1.73 m2

G3a − GF 45 do 59 mL/min/1.73 m2

G3b – GF 30 do 44 mL/min/1.73 m2

G4 − GF 15 do 29 mL/min/1.73 m2

G5 − GF <15 mL/min/1.73 m2 ali nadomestno zdravljenje z dializo (3).

Stopnja upada ledvične funkcije, ki jo opredelimo z GF, je med posamezniki različna,

prav tako pa so raziskave dokazale, da so nekatere oblike KLB podvržene hitrejšemu

napredovanju bolezni kot druge (6). V okviru opravljene raziskave MDRD je bila

ADPBL neodvisen napovedni dejavnik za slabšo stopnjo GF (19). V kohortni raziskavi

bolnikov s KLB stopnje 4. in 5. je bila diabetična nefropatija (DN) povezana s krajšim

časom napredovanja KLB do nadomestnega zdravljenja z dializo (20).

6.8. Zdravljenje

Ključni pri obravnavi bolnika s KLB so zdravljenje reverzibilnih vzrokov ledvične

insuficience (hipovolemija, hipotenzija, okužba, uživanje zdravil, ki znižujejo GF,

obstrukcija urinarnega trakta), preprečitev ali upočasnitev napredovanja bolezni,


15

zdravljenje zapletov ter ustrezna priprava na pričetek nadomestnega zdravljenja

bodisi s peritonealno dializo, hemodializo ali transplantacijo ledvic (1).

Med pomembnejše ukrepe za preprečevanje oz. upočasnitev napredovanja KLB sodi

zdravljenje arterijske hipertenzije, ki je prisotna pri približno treh četrtinah bolnikov

v G2 fazi bolezni. Ciljna vrednost krvnega tlaka znaša 130/80 mHg pri proteinuriji,

večji od 0,5 g/dan in 140/90 mmHg pri proteinuriji, manjši od 0,5 g/dan.

Najprimernejša antihipertonična terapija sestoji iz blokatorjev RAAS, t.j. ACEi ali

ARB, saj preko zmanjševanja proteinurije delujejo renoprotektivno. Manjša

proteinurija pomeni tudi počasnejše hipertrofične procese. Na zmanjšanje stopnje

napredovanja KLB lahko vplivamo s hipoproteinsko dieto. Priporoča se vnos proteinov

1 g/kg idealne telesne teže/dan pri očistku kreatinina > 60 ml/min in 0,8 g/kg

idealne telesne teže/dan pri očistku kreatinina < 60 ml/min. Manjši vnos proteinov bi

povzročil podhranjenost in povečal tveganje za obolevnost bolnika s KLB ter večjo

smrtnost (1, 21).

6.8.1. Zdravljenje zapletov

Anemija je posledica pomanjkanja eritropoetina, zato jo zdravimo z eritropoezo

stimulirajočimi agensi (ESA). Nadomeščanje pričnemo pri vrednosti hemoglobina 100

g/l ali manj. Uporabljamo lahko epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa in

metoksipolietilenglikol epoetin beta. Pred pričetkom terapije z ESA zapolnimo zaloge

železa z intravensko aplikacijo železovih preparatov. Željena koncentracija

hemoglobina v krvi je med 90 in 115 g/l, kar dosežemo s postopnim zviševanjem

hemoglobina 10 do 20 g/l/mesec. Simptomatska terapija anemije pomaga k

izboljšanju kakovosti bolnikovega življenja, zmanjšata se tudi obolevnost in

umrljivost. Ugodni učinki zajemajo izboljšanje kognitivnih funkcij in zmanjšanje

hipertrofije levega prekata. Nastanek MKB in hiperplazije obščitničnih žlez

zmanjšamo z vnosom aktivnih pripravkov vitamina D ter kalcimimetikov. Dializno

amiloidozo zdravimo simptomatsko in operativno, če je prišlo do sindroma

karpalnega kanala. Prizadetost srčnožilnega sistema zdravimo po ustaljenih režimih

zdravljenja, ki veljajo za bolnike brez KLB (1, 21).

Danes obstajajo tri temeljne oblike nadomestnega zdravljenja: hemodializa (HD),

peritonealna dializa (PD) in presaditev ledvice (TX).

Najpogostejši način nadomestnega zdravljenja, ki je v razvitem svetu široko dostopno

vsem skupinam ledvičnih bolnikov, ki nadomestno zdravljenje potrebujejo, je

zdravljenje s HD. Večina bolnikov se dializira v dializnih centrih trikrat na teden, po


16

štiri do pet ur. Med HD postopkom se iz krvi filtirajo molekule in odvečna voda.

Večina postopka HD poteka po principu difuzije (gonilna sila je koncentracijski

gradient, uspešno se odstranjujejo predvsem majhne molekule), delno pa tudi s

konvekcijo (gonilna sila je tlak na membrano, z ultrafiltracijo se odstranjujejo

manjše in večje molekule ter voda). Poznamo več vrst HD: bikarbonatna HD,

kontinuirane HD in hemofiltracijske metode. Pred pričetkom HD je potrebno

zagotoviti ustrezen žilni pristop. HD katetri omogočajo takojšen in časovno omejen

dostop. Najboljši in tudi trajni žilni dostop predstavlja nativna arteriovenska fistula

(AVF). Najpogosteje gre za povezavo med v. cephalico in a. radialis, ki jo na

distalnem delu podlahti konstruira žilni kirurg. Nativna AVF mora biti konstruirana

pravočasno, saj je pred pričetkom HD potrebnega nekaj časa, da fistula dozori. Žilni

pristop je lahko tudi umetna žilna proteza iz politetrafluoroetilena. Slednjega

pristopa se poslužujemo, če bolnik nima primernih ven za konstrukcijo nativne AVF.

Nekaj manj kot 10% bolnikov se zdravi s PD. Proces poteka z difuzijo, ultrafiltracijo

in absorpcijo. PD lahko poteka kot kontinuirana ambulantna PD, kjer bolnik sam

izvaja menjave dializata tri do štirikrat na dan, ali kot kontinuirana ciklična PD, kjer

se menjave dializata izvajajo preko noči samodejno s pomočjo aparata. PD je v

primerjavi s HD za bolnika zahtevnejša metoda, vendar mu omogoča večjo svobodo.

Bolnik ni vezan na redno obiskovanje dializnega centra, vendar mora biti sposoben

izvajanja pravilnega in sterilnega postopka PD. Trajanje uspešnosti metode je odvisno

od delovanja peritonealne membrane, saj z leti njeno delovanje slabi, njeno funkcijo

pa dodatno poslabšajo še ponavljajoči se peritonitisi in drugi zapleti (okužba

peritonealnega katetra, zatekanje dializata ob katetru, hidrotoraks, abdominalne

hernije, hematoperitonej). Kontraindikacije za PD so predhodne večje abdominalne

operacije zaradi brazgotin, neoskrbljene abdominalne hernije ter nezmožnost

zagotovitve ustreznih menjav dializne raztopine (1).

Najuspešnejše zdravljenje KLB in KLO prestavlja TX, ki močno izboljša kvaliteto

bolnikovega življenja ter zagotavlja dolgotrajnejše preživetje. Pomembna je

temeljita preoperativna priprava ter izbira ustreznega darovalca. Prejemnik in

darovalec morata biti skladna v krvni skupini ABO, v serumu prejemnika ledvice pa ne

sme biti protiteles proti darovalčevim HLA, kar dokažemo z navzkrižnim preizkusom.

Glavna indikacija za TX je KLO ali KLB z GF 20 ml/min pri bolnikih, ki nimajo

absolutnih zadržkov za poseg in si presaditve želijo. Kontraindikacije za TX so

neozdravljena maligna bolezen, aktivna okužba, bolezensko stanje, pri katerem ne


17

pričakujemo preživetja, daljšega od dveh let, aktivna psihoza, odvisnost od alkohola

ter drog in nesodelovanje bolnika (1).

Indikacije za pričetek nadomestnega zdravljenja KLO so: uremični perikarditis,

plevritis, progresivna uremična encefalopatija ali nevropatija, klinično pomembna

krvavitev zaradi uremije, hipervolemija-rezistentna na terapijo z diuretiki, z zdravili

neobvladljiva hipertenzija, perzistentne metabolične motnje (hiperkaliemija,

metabolna acidoza, hiperkalciemija, hipokalciemija, hiperfosfatemija), persistenstna

slabost in bruhanje ter znaki malnutricije. Izbira načina nadomestne terapije je

odvisna od dostopnosti, starosti in spola, socialnih razmer ter pridruženih obolenj. TX

ledvice je terapije izbora pri KLO, saj izboljša kvaliteto življenja in zniža umrljivost

ter obolevnost v primerjavi z nadomestnim zdravljenjem z dializo (4).

6.9. Napotitev na sekundarni nivo

Problem bolnikov z KLB je pravočasna napotitev k specialistu nefrologu. V številnih

priporočilih se pojavlja kot indikacija napotitve GF manj kot 30 ml/min/1,73 m2. K

nefrologu morajo biti napoteni tudi vsi bolniki z neznanim vzrokom KLB, mlajši od 18

let, stopnjo albumin/kreatinin v urinu več kot 300 mg/g, hitrim upadom GF brez

očitnega vzroka (več kot 30% poslabšanje v manj kot 4 mesecih), primarno

hematurijo, težko obvadljivimi zapleti ali neželenimi učinki zdravil, serumskim

kalijem večjim kot 5,5 mmol/l in neobvladljivo arterijsko hipertenzijo. Ob pravočasni

napotitvi bolnika obravnavamo ustrezneje, pretehtamo terapevtske možnosti,

pričnemo z ustreznimi predializnimi postopki (npr. konstrukcija AVF), ter s tem

skrajšamo število in dolžino morebitnih hospitalizacij, zmanjšamo stroške, izboljšamo

prognozo ter znižamo obolevnost. Pravočasna napotitev bolnikov pomeni boljšo

glikemično kontrolo, normotenzijo, ustreznejši lipidni profil, bolniki so zdravljeni z

ACEi ali ARB in redkeje uporabljajo nesteroidne antirevmatike. Pozna napotitev

pomeni predhodno neobravnavanje bolnika z ledvičnimi zapleti (huda uremija,

acidoza, anemija, hipokalciemija, hipoalbuminemija, hiperfosfatemija) in obravnavo

pri nefrologu, ki je lahko le nekaj mesecev pred pričetkom nadomestnega zdravljenja

z dializo. Pozna napotitev je povezana z več zapleti ter slabšo prognozo bolezni.

Bolniki so bolj podvrženi infekcijam, malnutriciji, razvoju in poslabšanju arterijske

hipertenzije ter raznim metabolnim motnjam, manj je uspešnih transplantacij in

manj odločitev za PD kot način nadomestnega zdravljenja (10, 21, 22, 23, 24).


18

6.10. Prognoza

Prognoza KLB je odvisna od stopnje bolezni ter pridruženih zapletov. Prisotnost

srčnožilnega obolenja je neodvisni dejavnik večje umrljivosti pri bolnikih s KLB.

Bolniki s KLO imajo 10 – 20 krat večjo umrljivost na račun srčnožilnih obolenj kot

zdrava populacija (11).

Sodobna boljša obravnava bolnikov s KLO z metodami nadomestnega zdravljenja je

izboljšala prognozo KLO (10). Kljub napredku medicine v zadnjih letih sta KLB in KLO

povezani z znatno obolevnostjo in smrtnostjo ter nižjo kvaliteto življenja (12).

6.11. Pregled osnovnih ledvičnih bolezni, obravnavanih v raziskovalni nalogi

V raziskovalni nalogi smo bolnike razdelili v štiri skupine glede na osnovno ledvično

bolezen, ki je bila vzrok KLB:

- diabetična nefropatija (DN),

- hipertenzivna nefropatija (HN),

- IgA glomerulonefritis (IgAGN),

- policistična bolezen ledvic (PBL).

6.11.1. Diabetična nefropatija

Sladkorna bolezen je vodilni etiološki faktor KLB, DN pa postaja daleč najpogostejši

vzrok KLO v svetu. Slaba urejenost glikemije je predisponirajoči faktor nastanka

nefropatije, do katere pride zaradi spremembe glomerulne hemodinamike,

pospešene glikacije končnih produktov, nastanka reaktivnih kisikovih spojin in

sproščanja profibrotičnih faktorjev. Glavni zapleti DN so srčnožilna obolenja,

cerebrovaskularne bolezni, očesne bolezni, nevrološki zapleti ter bolezni

gastrointestinalnega trakta (6, 11).

6.11.2. Hipertenzivna nefropatija

Arterijska hipertenzija ima dvosmerno povezavo z ledvično okvaro – pojavi se kot

posledica le-te, prav tako pa je pomemben faktor napredovanja ledvične bolezni vse

do KLO. Mnogo raziskav je dokazalo tesno povezavo med minimalno povišanim krvnim

tlakom (pod arbitrarno mejo, ki ustreza za diagnozo arterijske hipertenzije) in KLB.

Stopnja arterijske hipertenzije, ki je neodvisni napovedni dejavnik upadanja ledvične

funkcije, je sorazmerna upadu oGF (6).


19

6.11.3. IgA glomerulonefritis

IgAGN je najpogostejša primarna glomerulna bolezen. Zanjo je značilno odlaganje

difuznih depozitov IgA v mezangiju, zato spada med imunskokompleksne

glomerulonefritise. Ocenjena prevalenca IgAGN v Sloveniji znaša 2 do 4,8%

populacije. Pogosteje se pojavlja pri moških (m : ž = 2 – 6 : 1), značilno v drugem in

tretjem desetletju življenja, sicer pa se lahko pojavi kadarkoli (1, 18, 25).

Patofiziološko ozadje IgAGN ni popolnoma pojasnjeno, vendar domnevajo, da gre za

povečano količino aberantno glikoziliranega IgA1 (ena izmed dveh podskupin IgA), ki

spodbudi nastanek protiteles IgG, s katerimi se IgA1 veže v imunske komplekse in

odlaga v mezangiju. Mezangijske celice se prično množiti, zaradi izločanja citokinov

se prične razraščati zunajcelični matriks. IgAGN se pogosto pojavi v povezavi z

okužbo dihal ali gastrointestinalnega trakta (možen je tudi infekcijski vzrok bolezni).

Pojavi se lahko tudi v sklopu sekundarnih glomerulonefritisov, kroničnih jetrnih

boleznih, pri bolnikih, okuženih s HIV-om ter pri nekaterih drugih boleznih (1).

Klinična slika je pestra in neznačilna, saj se IgAGN lahko kaže z vsemi oblikami

kliničnih sindromov glomerulnih bolezni. Potek je lahko zelo variabilen – od

popolnoma asimptomatskega do akutne ledvične odpovedi in KLO. Bolezen poteka v

zagonih, popolna ozdravitev ni mogoča. Pri polovici bolnikov v klinični sliki izstopa

makrohematurija, ki po nekaj dnevih spontano izzveni. Strdki v seču so odsotni,

možne pa so dizurične težave. Po obdobju makrohematurije je asimptomatsko

obdobje s sliko povsem normalnega urina ali mikrohematurijo. Bolniki navajajo

splošno utrujenost, oslabelost, povišano telesno temperaturo, bolečine v mišicah.

IgAGN se pri dobri tretjini lahko manifestira kot izključno mikrohematurija brez ali s

proteinurijo pri asimptomatskem bolniku, pri preostalih pa kot kronični

glomerulonefritis, nefrotski sindrom ali akutna ledvična odpoved. Pri do 40% bolnikov

bolezen z leti vodi v KLO, kar predstavlja potrebo po nadomestnem zdravljenju z

dializo. IgAGN se lahko ponovi tudi na presadku (pri 60%) (1, 25).

6.11.4. Policistična bolezen ledvic

Policistične bolezni ledvic so najpogostejše genetske cistične bolezni. Delimo jih na

pogostejšo avtosomno dominantno (ADPBL) in mnogo redkejšo, avtosomno recesivno

obliko. V svojem poteku lahko vodi v zgodnjo KLO (med 40. in 60. letom) in je četrti

vzrok KLO pri odraslih. Za ADPBL je značilen pojav ledvičnih in izvenledvičnih

manifestacij. Multiple ciste se pojavljajo v ledvicah, trebušni slinavki in arahnoidei.

Značilno je povišana koncentracija hormona vazopresina, zaradi katerega se tvori


20

večja količina cAMP, kar preko pospešene celične proliferacije in sekrecije tekočine

privede do nastanka in rasti cističnih formacij. Ostale manifestacije so: arterijska

hipertenzija, hematurija, poliurija, ledvični kamni, okužbe sečil, intrakranialne

anevrizme, prolaps mitralne zaklopke, hernije abdominalne stene, divertikli kolona.

Avtosomno recesivna PBL se pojavi takoj po rojstvu in vodi do hipoplastične

prizadetosti pljuč ter zgodnje ledvične odpovedi. Preživeli so večinoma odvisni od

dializne terapije še pred dopolnjenim 20. letom. Značilna je tudi okvara jeter, ki se

kaže kot kongenitalna jetrna fibroza, portalna hipertenzija in varice požiralnika.

Jetra so povečana, cistična, žolčni vodi pa dilatirani (1, 26).

PBL je bolezen z dolgotrajnim potekom. Prične se v otroštvu. Uvodni asimptomatski

fazi sledi postopno usihanje ledvične funkcije, zmanjša se koncentracijska sposobnost

ledvic, značilne so ledvene in abdominalne bolečine, občasna hematurija, arterijska

hipertenzija, okužba sečil in ledvični kamni. Lahko se konča kot KLO s potrebo po

nadomestnem zdravljenju (1, 26).


21

7. NAMEN

Namen naše raziskave je bila retrospektivna analiza dejavnikov, ki bi lahko imeli vpliv

na potek napredovanja KLB do pričetka dializnega zdravljenja. V Sloveniji po nam

dostopnih virih ni podatkov o tem, kako dolgo so bolniki s KLB vodeni v nefrološki

ambulanti, preden pričnejo z nadomestnim dializnim zdravljenjem. Osredotočili smo

se tudi na pomen osnovne ledvične bolezni v povezavi z napredovanjem KLB do KLO.

Naša delovna hipoteza je bila, da imajo bolniki z različno osnovno ledvično boleznijo

različen čas spremljanja v nefrološki ambulanti in da na ta čas vplivajo predvsem

stopnja GF ob začetku spremljanja, stopnja proteinurije ter prisotnost kajenja.

8. MATERIAL IN METODE

V retrospektivno raziskavo so bili vključeni bolniki, ki so bili prvič obravnavani v

nefrološki ambulanti ali na Oddelku za nefrologijo Klinike za interno medicino

Univerzitetnega kliničega centra (UKC) Maribor več kot 30 dni pred pričetkom

nadomestnega zdravljenja z dializo. Podatke smo zbirali s pomočjo bolnikovih

medicinskih kartotek in medicinskega informacijskega sistema »MEDIS« v UKC Maribor.

Pri vsakem obravnavanem bolniku smo zabeležili demografske in klinične podatke,

osnovno ledvično obolenje in laboratorijske vrednosti ob prvem pregledu pri nefrologu.

Prav tako nas je pri bolnikih zanimala anamneza glede arterijske hipertenzije,

prisotnost in stopnja proteinurije, kadilski status, redna farmakološka terapija ter

vrednost arterijskega krvnega tlaka. V raziskavi smo analizirali le bolnike z DN, HN,

PBL in IgAGN. Posameznike ali skupine bolnikov z ostalimi osnovnimi ledvičnimi

obolenji smo zaradi majhnosti vzorca izključili. DN in HN sta bili diagnosticirani na

podlagi diagnostičnih kriterijev s pomočjo medicinske dokumentacije, PLB je bila

potrjena na osnovi ultrazvočnih kriterijev, diagnoza IgAGN pa je bila potrjena s

histološkim izvidom po ledvični biopsiji.

GF smo izračunali po MDRD formuli, ki je določena kot: GF = 186.3 x serumski

kreatinin-1.154 x starost bolnika-0.203 x 1.212 (če je bolnik temnopolt) x 0.742 (če je

bolnik ženskega spola).

Proteinurija je bila opredeljena semikvantitativno s pomočjo testnih lističev. Rezultate

smo vrednotili od 0 do 4+. Pri razvrščanju bolnikov v posamezno skupino smo

upoštevali osnovno ledvično obolenje in GF.

Raziskava je bila odobrena s strani Komisije Republike Slovenije za medicinsko etiko,

št. sklepa: 41/12/12.


22

8.1. Statistična analiza

Vse numerične spremenljivke so izražene kot srednja vrednost ± standardna

deviacija. V statistični analizi smo uporabili test hi-kvadrat in enosmerno analizo

variance (ANOVA test) za več skupin. Za oceno vpliva faktorjev na napredovanje KLB

med skupinami smo uporabili »Post-hoc« test. V celotni statistični analizi smo kot

statistično značilno upoštevali vrednost p <0.05. Statistična analiza je bila izvedena s

programom »Statistical Package for Social Sciences for Windows version 20.0« (SPSS

Inc, Chicago, IL, USA).

9. REZULTATI

V raziskavo je bilo vključenih 91 odraslih bolnikov s KLB, ki so bili med aprilom 1996

in julijem 2011 prvič obravnavani v nefrološki ambulanti ali na Oddelku za nefrologijo

Klinike za interno medicino UKC Maribor.

Osnovni demografski, klinični in laboratorijski podatki so zbrani v Tabeli 2.

Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 57,8 ± 13,2 let (razpon 27–79). Med

moškimi in ženskami ni bilo bistvene razlike v povprečni starosti (p = 0,75). V večjem

deležu je bil zastopan moški spol (62,6%).

Bolniki so bili razdeljeni glede na osnovno ledvično bolezen v štiri skupine.

Diabetično nefropatijo (DN) je imelo 35 bolnikov (38,5%), hipertenzivno nefropatijo

(HN) 21 (23,1%), policistično bolezen ledvic (PBL) 21 (23,1%) in IgA glomerulonefritis

(IgAGN) 14 bolnikov (15,4%). Zastopanost posameznih skupin je prikazana na sliki 2.


23

Spremenljivke Vsi bolniki (N = 91)

Diabetična nefropatija (N = 35)

Hipertenzivna nefropatija (N = 21) PBL (N = 21) IgAGN (N = 14) P-vrednost

Starost ob vključitvi (leta)

57.7 ± 13.2 62.8 ± 11.7 63.05 ± 10.4 52.7 ± 11.8 45 ± 12 0.0001

Moški spol 57 (62.6%) 25 (71.4%) 9 (42.9%) 13 (61.9%) 10 (71.4%) 0.166

Hipertenzija (>140/90 mmHg)

75(82.4%) 29 (82.9%) 19 (90.5%) 14 (66.7%) 13 (92.9%) 0.316

Sistolični/diastolični krvni tlak (mmHg)

164/94.5 (± 25/15)

168/92 (± 27/16)

168/93 (± 22/15) 153/95 (± 26/17) 165/103 (± 20/12) 0.117/0.167

Srednji arterijski tlak (mmHg)

117.6 ± 17 117.3 ± 17.7 117.9 ± 14.6 114.2 ± 18.7 123.2 ± 12.3 0.48

Pulzni tlak (mmHg) 69.1 ± 20.6 75.5 ± 20.9 74.9 ± 20.2 57.4 ± 16.3 62.1 ± 18.2 0.003

Holesterol (mmol/L)

5.04 ± 1.5 4.84 ± 1.42 5.35 ± 1.49 4.46 ± 1.32 5.98 ± 1.4 0.013

Serumska koncentracija kreatinina (µmol/L)

301.9 ± 181.5 349.6 ± 180.5 311.7 ± 172.6 254 ± 182.2 240.1 ± 178.1 0.133

Zadnja oGF pred pričetkom nadomestnega zdravljenja (mL/min/1.73 m2)

6.4 ± 2.37 6.7 ± 2.36 6.1 ± 2.8 6.4 ± 2.1 5.6 ± 2.1 0.488

ACEi 62 (68.1%) 22 (62.9%) 16 (76.2%) 14 (66.7%) 10 (71.4%) 0.77

ARB 16 (17.6%) 15 (42.9%) 1 (4.8%) 0 (0%) 0 (0%) 0.0001

Tabela 2: Izhodiščne klinične in biokemične značilnosti skupin bolnikov s KLB glede na osnovno ledvično bolezen. ACEi, zaviralci angiotenzin konvertaze; ARB, blokatorji angiotenzinskih receptorjev; IgAGN, IgA glomerulonefritis; oGF, ocenjena glomerulna filtracija; PBL, policistična bolezen ledvic; RAAS, renin-angiotenzin-aldosteronski system. Krepko natisnjene p-vrednosti so statistično značilne.


24

Slika 2: Zastopanost posameznih osnovnih ledvičnih bolezni. DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija; IgAGN=IgA glomerulonefritis, PBL=policistična bolezen ledvic.

Bolnike smo glede na GF razporedili v stopnje KLB G2 do G5, z zastopanostjo

posameznih stopenj 5,5% stopnja G2, 16,5% stopnja G3a, 13,2% stopnja G3b, 33%

stopnja G4 in 31,9% stopnja G5 (Slika 3).

Slika 3: Stopnja GF ob prvi nefrološki obravnavi: deleži bolnikov glede na stopnjo GF.

Velika večina bolnikov (98,9%) je imela ob prvi nefrološki obravnavi arterijsko

hipertenzijo s povprečno vrednostjo sistoličnega tlaka 164 25 mmHg in

diastoličnega tlaka 95 15 mmHg. Antihipertenzivno terapijo z RAAS, t.j. inhibitorje

38,50%

23,10%

23,10%

15,40%

DN

HN

PBL

IgAGN

5,50%

16,50%

13,20%

33%

31,90%

G2

G3a

G3b

G4

G5


25

angiotenzinske konvertaze (ACEi) ali blokatorje angiotenzinskih receptorjev (ARB,) je

prejemalo 76,2% vključenih bolnikov. Zdravila ACEi je prejemalo 68,1%, ARB pa

17,6%. Pri večini bolnikov (81,3%) smo ugotovili patološko stopnjo proteinurije.

Približno polovica bolnikov (52,8%) je imela proteinurijo semikvantitativo stopnje 2+

(20,9%) ali 3+ (31,9%). Stopnja proteinurije je variirala glede na osnovno ledvično

bolezen (Slika 4). Dobra polovica bolnikov ni nikoli kadila (61,5%), preostali (38,5%)

pa so bili sedanji ali bivši kadilci. Prevalenca kajenja je bila večja v skupinah

bolnikov s HN (52,4%) in IgAGN (64,3%), najnižja pa pri bolnikih z DN (22,9%). Kadilski

status in zdravljenje z zdravili iz skupine RAAS kot dejavnika vpliva na napredovanje

KLB, so prikazani na sliki 5.

Slika 4: Semikvantitativno ocenjena proteinurija pri različnih osnovnih ledvičnih boleznih. DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija, IgAGN=IgA glomerulonefritis, PBL=policistična bolezen ledvic.

0% 20% 40% 60% 80% 100%

DN

HN

IgAGN

PBL

0

Sled

1+

2+

3+


26

Slika 5: Dejavnika, ki vplivata na napredovanje KLB: kajenje in terapija z inhibitorji RAAS. RAAS=renin-angiotenzin-aldosteronski sistem.

Mediana vrednost sledenja med prvim obiskom v nefrološki ambulanti ali na Oddelku

za nefrologijo in pričetkom nadomestnega zdravljenja je bila 49,8 mesecev (razpon

od 1 do 187,8 mesecev).

Večina bolnikov (94,5%) je pričela nadomestno zdravljenje KLO s hemodializo,

preostali pa s peritonealno dializo (5,5%).

Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi je bila pri bolnikih z DN 20,1, s

HN 23,4, s PBL 35,5 in pri bolnikih z IgAGN 36,4 ml/min/1.73 m2 (slika 6). Povprečni

čas spremljanja od prve nefrološke obravnave do pričetka dializnega zdravljenja je

bil pri bolnikih z DN 28,4 mesecev, s HN 41, s PBL 80,8 in z IgAGN 70,1 mesecev, kar

je prikazano na sliki 7.

76,9%

38,5%

23,1%

61,5%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

RAAS inhibitorji

Kajenje

Da

Ne


27

Slika 6: Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi. DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija; IgAGN=IgA glomerulonefritis; PBL=policistična bolezen ledvic.

Slika 7: Povprečen čas od prve nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega zdravljenja glede na osnovno ledvično bolezen (v mesecih). DN=diabetična nefropatija; HN=hipertenzivna nefropatija; IgAGN=IgA glomerulonefriti;, PBL=policistična bolezen ledvic.

Z enosmerno analizo variance in post hoc analizo smo ugotovili, da je bilo

napredovanje KLB pri bolnikih z DN statistično značilno hitrejše v primerjavi z

bolniki s PBL (p < 0,0001) in bolniki z IgAGN (p < 0,001). Prav tako je bilo

napredovanje KLB pri bolnikih s HN statistično značilno hitrejše v primerjavi z bolniki

s PBL (p < 0,001) in bolniki z IgAGN (p < 0,03). Med bolniki z DN in bolniki s HN ni bilo

20,1

23,4

35,5

36,4

0 5 10 15 20 25 30 35 40

DN

HN

PBL

IgAGN

Povprečna vrednost GF ob prvi nefrološki obravnavi[ml/min/1.73 m2]

Osn

ovn

a le

dvi

čna

bo

leze

n

28,4

41

70,1

80,8

0 20 40 60 80 100

DN

HN

IgAGN

PBL

Čas od 1. nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega zdravljenja [meseci]

Osn

ovn

a le

dvi

čna

bo

leze

n


28

statistično značilnih razlik v napredovanju KLB (p < 0,23), prav tako ni bilo statistično

značilne razlike v napredovanju KLB pri bolnikih s PBL in bolnikih z IgAGN (p = 0,42).

Ob upoštevanju vstopne GF ob prvi nefrološki obravnavi, proteinurije, kajenja in

zdravljenja z zaviralci RAAS kot sočasnih spremenljivk, so imeli bolniki s PBL in

bolniki z IgAGN v primerjavi z bolniki z DN statistično značilen daljši čas spremljanja

od prve nefrološke obravnave do pričetka dializnega zdravljenja (p = 0,006 za bolnike

s PBL in p = 0,03 za bolnike z IgAGN). Bolniki s HN so imeli statistično značilen krajši

čas spremljanja od bolnikov s PBL (p = 0,03). Med bolniki z DN in bolniki s HN ni bilo

statistično pomembnih razlik (p = 0,33).

10. RAZPRAVA

Retrospektivna raziskava, v kateri smo primerjali napredovanje KLB kot posledico

različnih osnovnih bolezni, je pokazala najpočasnejše napredovanje KLB do KLO pri

bolnikih s PBL in bolnikih z IgAGN. Napredovanje KLB pri bolnikih z DN in bolnikih s

HN je bilo hitrejše. Skoraj dve tretjini bolnikov, zajetih v našo raziskavo, je bilo prvič

napotenih v nefrološko ambulanto ali sprejetih v prvo nefrološko obravnavo na

Oddelku za nefrologijo na stopnji G4 in G5 KLB s povprečno oGF 26,92

ml/min/1,73m2.

82,4% obravnavanih bolnikov je imelo krvni tlak višji od 140/90 mmHg. Proteinurijo 1

do 3+, ovrednoteno semikvantitativno, smo ugotovili pri več kot dveh tretjinah

bolnikov. Splošno znano je, da ukrepi, ki znižajo intraglomerulno hipertenzijo ter

proteinurijo, upočasnijo napredovanje KLB. Zdravila, ki zavirajo RAAS, to so ACEi in

ARB, inhibirajo z angiotenzinom II povzročeno vazokonstriktorno komponento na

eferentni arterioli. S številnimi raziskavami so dokazali, da so ACEi in ARB učinkoviti

pri zmanjšanju hitrosti napredovanja KLB pri bolnikih tako z diabetično nefropatijo

kot nediabetičnimi okvarami ledvic (27, 28). V našo raziskavo je bilo zajetih 76.9%

bolnikov, ki so omenjena zdravila prejemali že ob prvem obisku nefrologa. Povprečna

doba sledenja do prvega nadomestnega zdravljenja KLO pri vseh skupinah bolnikov je

bila 4 leta. Predvidevamo lahko, da bi bilo obdobje od prve nefrološke obravnave do

pričetka nadomestnega zdravljenja krajše, če bolniki ne bi prejemali terapije z ACEi

in/ali ARB. Mnoge raziskave so uspele potrditi učinkovitost ACEi in ARB na zmanjšanje

upada oGF (21, 29, 30, 31). Vloga ACEi je nekoliko kontroverzna pri bolnikih s PBL.

Pri bolnikih je sicer aktivnost RAAS povišana, zato z ACEi dosežemo dober

antihipertenziven učinek, vendar renoprotektivna vloga ni jasno dokazana (26). Heaf

in Mortensen (32) sta ugotovila, da napredovanje PBL ni toliko odvisno od glomerulne


29

hiperfiltracije kot pri ostalih primarnih vzrokih KLB in je potek bolezni glede na oGF

konstanten, zato tudi terapija z ACEi nima velikega renoprotektivnega učinka. V naši

raziskavi sta ACEi prejemali dve tretjini bolnikov s PBL (povprečje v vseh skupinah

glede na osnovno ledvično bolezen skupaj je le minimalno višje), vendar je bilo

napredovanje KLB pri njih veliko počasnejše kot pri drugih bolnikih. Počasno

napredovanje bolezni pri bolnikih s PBL lahko v večji meri pripišemo tudi naravi

bolezni same in ne toliko renoprotektivnemu učinku ACEi. V nasprotnem primeru bi

lahko pričakovali, da bo KLB pri vseh posameznih skupinah bolnikov s KLB potekala

počasneje.

V predhodno objavljenih raziskavah so se avtorji ukvarjali z izhodom in prognozo v

povezavi s KLB, KLO in nadomestnim zdravljenjem (33, 34, 35, 36, 37, 38), vendar v

teh raziskavah bolniki niso bili ločeni v podskupine glede na osnovno ledvično

bolezen, ki pa je pomemben napovedni dejavnik napredovanja in izhoda bolezni. Le

redki avtorji so v obzir vzeli vpliv osnovne ledvične bolezni na napredovanje KLB (6,

20). V naši raziskavi so bili bolniki ločeni v 4 najbolj pogoste skupine glede na

osnovno ledvično bolezen in med skupinami so se pokazale statistično značilne

razlike.

Napotitev bolnikov k nefrologu 12 mesecev ali manj pred pričetkom nadomestnega

zdravljenja je bila povezana s slabšimi izidi zdravljenja v določenih skupinah

bolnikov: pri Afroameričanih, pri sladkornih bolnikih in hipertonikih (38). Herget-

Rosenthal in sodelavci so ugotovili, da je pozna napotitev povezana z večjo

pojavnostjo zapletov in hitrejšim napredovanjem KLB ne glede na ostale dejavnike

ter da se vpliv demografskih in kliničnih pokazateljev le delno odraža v prognozi KLB

pri pozno napotenih bolnikih (21). V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki s

KLB zaradi IgAGN in bolniki s KLB zaradi PBL pomembno počasnejše napredovanje KLB

do KLO. Rezultat naše raziskave lahko delno pripišemo dejstvu, da so bili bolniki v

skupinah s počasnejšim napredovanjem KLB mlajši (povprečna starost 49,6 ± 12 let)

in so bili napoteni na obravnavo k nefrologu prej (stopnja G3b KLB) kot bolniki z DN

in HN (povprečna starost 62,9 ± 11 let; povprečna napotitev v stopnji G4 KLB).

Naravni potek KLB opazujemo s progresivnim upadom oGF. Stopnja upadanja oGF je

približno konstantna ves čas bolezni, vendar se močno razlikuje med pozamezniki

(med 0 in 12,6 ml/min/1,73 m2/leto) (39). Zhang in sodelavci v kanadski in Heaf in

Mortensen v danski raziskavi so ugotovili, da je hitrost napredovanja KLB večja na

višji stopnji bolezni in ni konstantna (28, 32).


30

V naši raziskavi je bila povprečna oGF ob začetku nadomestnega zdravljenja 6,4

ml/min/1,73m2, kar je v sladu s priporočili KDIGO o začetku nadomestnega

zdravljenja (razpon GF od pričetku nadomestne terapije naj bo med 5 in 10

ml/min/1,73m2) (2). Povprečna vrednost oGF ob prvi obravnavi naših bolnikov v

ambulanti ali na oddelku je bila 26,9 ml/min/1,73m2, kar je primerljivo z rezultati

kanadske raziskave Curtisa in sodelavcev (40). Analiza podatkov naših bolnikov je

pokazala, da je približno dve tretjini bolnikov (64,9%), ki so kasneje potrebovali

nadomestno zdravljenje, bilo prvič napotenih v nefrološko obravnavo pozno, to je v

stopnjah G4 in G5 KLB. Idealna napotitev bolnikov s KLB je napotitev v stopnji G3

KLB. V svetu je bolnikov, ki so bili napoteni k specialistu v nefrološko obravnavo

pozno (to je manj kot 12 mesecev pred pričetkom nadomestnega zdravljenja), manj,

kot se je pokazalo v naši raziskavi, in sicer med 20 in 50% (23, 24). Veljalo bi

ovrednotiti primernost napotitev v slovenskem prostoru, saj rezultati naše raziskave

nakazujejo, da smo pri nas v napotitvah manj učinkoviti ter bolnike prepozno

napotimo v specialistično obravnavo. Bistveno bi bilo uporabljati orodja, s katerimi bi

odkrili bolnike v zgodnejših stadijih KLB. Potencialno možnost bi lahko predstavljala

zgodnejša laboratorijska presejanja bolnikov z arterijsko hipertenzijo, sladkorno

boleznijo ter družinsko obremenitvijvo s PBL. Čas primerne napotitve je v večini

odložen zaradi relativno asimptomatskega poteka bolezni v zgodnejših stopnjah KLB

(41). V naši raziskavi smo ugotovili zgodnejši čas prve napotitve v nefrološko

obravnavo med bolniki s PBL in bolniki z IgAGN (povprečno v stopnji G3B KLB) ter

pozno napotitev bolnikov z DN ter bolnikov s HN (povprečno v stopnji G4 KLB), vendar

nam je razlog za to ostal neznan. Možna razlaga bi lahko bila v samem poteku

osnovnih ledvičnih bolezni. Bolniki s PBL imajo večinoma pozitivno družinsko

anamnezo, zato lahko ledvično bolezen pri njih predvidimo in jih pravočasno

spremljamo, še preden pride do hujše ledvične prizadetosti. Pri polovici bolnikov z

IgAGN se bolezen pojavi nenadoma s hudo klinično sliko, v kateri izstopa

makrohematurija, prisotni so tudi sistemski znaki. Zaradi akutno nastale klinične

slike bolniki poiščejo zdravniško pomoč in tako se bolezen odkrije pravočasno. Bolniki

s HN in DN na drugi strani so dolgotrajni kronični bolniki, pri katerih do sprememb v

klinični sliki ne pride akutno, temveč se simptomi in znaki pojavijo postopoma in zato

neopazno. KLB je zato dolgo časa neizrazita in kompenzirana, bolnik pa je sam dolgo

časa ne zazna, zaradi česar pride k zdravniku kasneje.

Termin »zgodnje napotitve« v nefrološko oskrbo nima enotnega pomena. V našo

raziskavo smo zajeli le bolnike, ki so vstopili v program nadomestnega zdravljenja

KLO vsaj en mesec po prvi nefrološki obravnavi bodisi v ambulanti bodisi na oddelku.


31

Čas napotitve v veliki meri vpliva na izbiro ustreznega nadomestnega zdravljenja (23,

24). V naši raziskavi je bila daleč najpogostejša metoda prvega izbora nadomestnega

zdravljenja HD (ne PD), kar je zadnja leta značilna praksa v našem prostoru. V svetu

se za nadomestno zdravljenje s PD v povprečju odloča trikrat več bolnikov kot pri nas

(približno 15%).

Dejavniki kot so spol, starost, osnovna ledvična bolezen, oGF, sladkorna bolezen,

arterijska hipertenzija, anemija, proteinurija, kajenje ter zdravljenje z ACEi in ARB,

vplivajo na napredovanje KLB (6, 9, 13, 16, 17, 20, 26, 32). V naši raziskavi smo pri

analizi upoštevali vse zgoraj omenjene parametre. Skupine bolnikov v naši raziskavi

so se med seboj statistično značilno razlikovale po naslednjih parametrih: starost ob

prvi napotitvi v nefrološko obravnavo, pulzni tlak, holesterol, kajenje, proteinurija,

oGF ob vključitvi v nefrološko obravnavo, zdravljenje z ARB in seveda čas spremljanja

pred pričetkom nadomestnega zdravljenja. Vse štiri skupine pa se niso statistično

razlikovale po naslednjih parametrih: spol, prisotnost arterijske hipertenzije >140/90

mmHg ob prvi obravnavi, srednji arterijski tlak, zdravljenje z ACEi, serumski

kreatinin ob vključitvi in oGF ob pričetku nadomestnega zdravljenja.

Pri zasnovanju raziskave smo naleteli na določene omejitve. Skupine bolnikov,

razvrščene glede na osnovno ledvično bolezen, so bile sorazmerno majhne. Določena

omejitev naše raziskave je tudi dejstvo, da nismo analizirali vseh morebitnih

sprememb krvnega tlaka in proteinurije, ki so nastopile v času napredovanja od prve

nefrološke obravnave do pričetka nadomestnega zdravljenja.


32

11. ZAKLJUČKI

KLB je pogosta bolezen današnjega sveta, na napredovanje katere vpliva veliko

dejavnikov, ki pripomorejo tako k nastanku kot napredovanju te bolezni. Trenutno

enotnega modela, s katerim bi lahko napovedali potek KLB ter verjetnost in hitrost

napredovanja do KLO, ni. Avtorji številnih raziskav proučujejo možne faktorje

napredovanja, med katerimi so najpogosteje analizirani določanje serumskega

kreatinina in oGF, proteinurija, urejenost krvnega tlaka, starost in spol.

V naši retrospektivni raziskavi smo proučevali vpliv in pomen bolnikove GF ob prvi

nefrološki obravnavi, vpliv napotitve v nefrološko obravnavo (predvsem čas napotitve

oz. stopnja KLB ob napotitvi), vpliv osnovne ledvične bolezni ter vpliv proteinurije ob

napotitvi na čas napredovanja KLB do pričetka nadomestnega zdravljenja z dializo.

Bolnike smo glede na osnovno ledvično bolezen razdelili v štiri skupine: DN, HN,

IgAGN in PBL.

Domnevali smo, da je hitrost napredovanja KLB povezana z vzrokom osnovne ledvične

bolezni ter s časom prve napotitve bolnika v nefrološko obravnavo.

Naši rezultati so potrdili našo delovno hipotezo, da imajo bolniki z različno osnovno

ledvično boleznijo različen čas spremljanja v nefrološki ambulanti. Bolniki z DN in

bolniki s HN so imeli krajši čas spremljanja v nefrološki ambulanti kot ostali dve

skupini bolnikov. KLB je torej pri teh dveh skupinah bolnikov statistično značilno

hitreje napredovala do KLO kot pri ostalih dveh skupinah bolnikov. Prav tako smo

potrdili našo delovno hipotezo, da je stopnja GF ob začetku spremljanja v nefrološki

obravnavi pomembna za napredovanje KLB do KLO. Bolniki z DN in bolniki s HN so bili

v primerjavi z bolniki z IgAGN in bolniki s PBL v prvo nefrološko obravnavo napoteni

kasneje, z nižjo GF in na stopnji G4 KLB. Bolniki z DN in bolniki s HN so tudi prej

pričeli z nadomestnim zdravljenjem KLO kot pa bolniki z PBL in bolniki z IgAGN.


33

12. LITERATURA

1. Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M, et al. Interna medicina.

Ljubljana: Littera Picta: Slovensko medicinsko društvo; 2011.

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO

2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of

Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150.

3. Levey AS, Inker LA. Definition and staging of chronic kidney disease. 2012.

Dosegljivo na: www.UpToDate.com

4. Post TW, Rose BD. Overview of the management of chronic kidney disease in

adults. 2012. Dosegljivo na: www.UpToDate.com

5. Silbernagl S, Lang F. Color atlas of pathophysiology. 2nd ed. Stuttgart, New

York: Thieme; 2010.

6. Taal MW, Brenner BM. Predicting initiation and progression of chronic kidney

disease: Developing renal risk scores. Kidney Int. 2006; 70: 1694-705.

7. Levin A, Djurdjev O, Beaulieu M, Er L. Variability and risk factors for kidney

disease progression and death following attainment of stage 4 CKD in a

referred cohort. Am J Kidney Dis 2008; 52: 661-71.

8. Forman JP, Rose BD. Secondary factors and progression of chronic kidney

disease. 2012. Dosegljivo na: www.UpToDate.com

9. Nagasawa Y, Yamamoto R, Rakugi H, ICigarette smoking and chronic kidney

diseases. Hypertension Research 2012; 35: 261-5.

10. Kausz AT, Pereira BJG. Late referral to nephrologists of patients with chronic

kidney disease. 2012. Dosegljivo na: www.UpToDate.com

11. 5. slovenski nefrološki kongres z mednarodno udeležbo, Bled, Slovenija, 17.-

20. oktober 2012, MARN-PERNAT, Andreja (ur.). Končni program, vabljena

predavanja in knjiga izvlečkov = Final program, invited lectures and book of

abstracts. Ljubljana: SZD - Slovensko nefrološko društvo: = Slovenian Society

of Nephrology, 2012.

12. Obrador GT, Pereira BJG. Epidemiology of chronic kidney disease. 2012.

Dosegljivo na: www.UpToDate.com

13. Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, Cushman M, McClellan W, Zakai NA, et al.

Detection of chronic kidney disease with creatinine, cystatin C, and urine

albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage

renal disease and mortality. JAMA 2011; 305: 1545-52.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Taal%20MW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16969387

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Brenner%20BM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16969387

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16969387


34

14. DeVille J, Smith DH, Johnson ES, Yang X, Petrik AF, Weiss JR, et al. Predicting

chronic kidney disease outcomes: are two estimated glomerular filtration

rates better than one? Popul Health Manag 2012; 15: 113-8.

15. De Jong PE, Gansevoort RT. Is cystatin C the answer to detecting progression

in CKD? J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1-13.

16. Kurth T, Glynn RJ. Predicting outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2008; 52:

635-7.

17. Tangri N, Stevens LA, Griffith J, Tighiouart H, Djurdjev O, Naimark D, et al. A

predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure.

JAMA 2011; 305: 1553-59.

18. Lv J, Zhang H, Zhou Y, Li G, Wanzhong Z, Wang H. Natural history of

immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: A long-

term follow up of 204 cases in China. Nephrology 2008; 13: 242-6.

19. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, et al.

Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in

Renal Disease Study. Kidney Int 1997; 51: 1908–19.

20. Evans M, Fryzek JP, Elinder CG, Cohen SS, McLaughlin JK, Nyren O, et al. The

natural history of chronic renal failure: results from an unselected,

population-based, inception cohort in Sweden. Am J Kidney Dis 2005; 46: 863–

70.

21. Herget-Rosenthal S, Quellmann T, Linden C, Hollenbeck M, Jankowski V,

Kribben A. How does late nephrological co-management impact chronic

kidney disease? – An observational study. Int J Pract 2010; 64: 1784-92.

22. Chen SC, Chang JM, Chou MC, Lin MY, Chen JH, Sun JH, et al. Slowing renal

function decline in chronic kidney disease patients after nephrology referral.

Nephrology 2008; 13: 730-6.

23. Levin A. Consequences of late referral on patient outcomes. Nephrol Dial

Transplant 2000; 15: 8-13.

24. Udayaraj UP, Haynes R, Winearls C. Late presentation of patients with end-

stage renal disease for renal replacement therapy – is it always avoidable?

Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3646-51.

25. Coppo R, D'Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies. J

Nephrol 2005; 18: 503-12.

26. Ozkok A, Akpinar TS, Tufan F, Kanitez NA, Uysal M, Guzel M, et al. Clinical

characteristics and predictors of progression of chronic kidney disease in


35

autosomal dominant polycystic kidney disease: a single center experience.

Clin Exp Nephrol 2012; 17:345-51.

27. Fauci AS e tal. Harrison` s Principles of Internal Medicine.The McGraw-Hill

Companies, New York: 2008: 1761-1771.

28. Zhang AH, Tam P, LeBlanc D, Zhong H, Chan CT, Bargman JM, et al. Natural

history of CKD stage 4 and 5 patients following referral to renal management

clinic. Int Urol Nephrol 2009; 41: 977-82.

29. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, et al.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal

disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Int Med 2001; 135: 73–87.

30. Strippoli GF, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC. Angiotensin

converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for

preventing the progression of diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst

Rev 2006; 4: CD006257.

31. Siebenhofer A, Plank J, Horvath K, Berghold A, Sutton AJ, Sommer R, et al.

Angiotensin receptor blockers as anti-hypertensive treatment for patients

with diabetes mellitus: meta-analysis of controlled double-blind randomized

trials. Diabet Med 2004; 21: 18–25.

32. Heaf JG, Mortensen LS. Uraemia progression in chronic kidney disease stages 3

– 5 is not constant. Nephron Clin Pract 2011; 118: 367-74.

33. Black C, Sharma P, Scotland G, McCullough K, McGurn D, Robertson L, et al.

Early referral strategies for management of people with markers of renal

disease: a systematic review of the evidence of clinical effectiveness, cost-

effectiveness and economic analysis. Health Technol Assess 2010; 14: 1-184.

34. Orlando LA, Owen WF, Matchar DB. Relationship between nephrologist care

and progression of chronic kidney disease. N C Med J 2007; 68: 9–16.

35. Kessler M, Frimat L, Panescu V, Briancon S. Impact of nephrology referral on

early and midterm outcomes in ESRD: EPidemiologie de l’Insuffisance REnale

chronique terminale en Lorraine (EPIREL): results of a 2-year, prospective,

community-based study. Am J Kidney Dis 2003; 42: 474–85.

36. Martínez-Ramírez HR, Jalomo-Martinez B, Cortes-Sanabria L, Rojas-Campos E,

Barragan G, Afaro G, et al. Renal function preservation in type 2 diabetes

mellitus patients with early nephropathy: a comparative prospective cohort

study between primary health care doctors and a nephrologist. Am J Kidney

Dis 2006; 47: 78–87.


36

37. Jungers P, Massy ZA, Nguyen-Khoa T, Choukroun G, Robino C, Fakhouri F, et

al. Longer duration of predialysis nephrological care is associated with

improved long-term survival of dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001;

16: 2357–64.

38. Kinchen KS, Sadler J, Fink N, Brookmeyer R, Klag MJ, Levey AS, et al. The

timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and mortality. Ann Int

Med 2002; 137: 479.

39. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease (2002)

Evaluation classification and stratification kidney disease outcomes quality

initiative. Am J Kid Dis 39 (Suppl 2): S7–S246.

40. Curtis BM, Barrett BJ, Djurdjev O, Singer J, Levin A. Evaluation and treatment

of CKD patients before and at their first nephrologist encounter in Canada.

Am J Kidney Dis. 2007; 50: 733-42.

41. Feehally J, Floege J, Johnson RJ. Comprehensive Clinical Nephrology. Mosby

Elsevier, Philadelphia: 2007: 831-838.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Curtis%20BM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17954286

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Barrett%20BJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17954286

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Djurdjev%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17954286

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Singer%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17954286

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Levin%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17954286







37

13. ZAHVALA

Pričujoča raziskovalna naloga je vse prej kot nekaj naključno zbranih podatkov, ovitih

v žlahtne platnice. Je rezultat, ko se z veseljem, motivacijo in produktivnostjo

poveže nekaj ljudi, in ustvari košček novega znanja. V procesu nastajanja

raziskovalne naloge so mi vseskozi stali ob strani mentor doc. dr. Robert Ekart, dr.

med., ki mi je v mnogih srečanjih potrpežljivo odgovarjal na vprašanja ter me vodil

vse od povojev raziskovalne naloge do končnega izdelka, in somentorja doc. dr.

Sebastjan Bevc, dr. med. in red. prof. dr. Radovan Hojs, dr. med. Brez vašega znanja,

napotkov in spretnosti na področju statistike ne bi šlo.

Posebno zahvalo namenjam kolegicama in prijateljicama Barbari Furman in Špeli

Gerjevič, ki sta mi z dobro voljo priskočili na pomoč in delili z mano svoj čas ob

dolgotrajnem zbiranju podatkov ter snovanju naloge, ko je bila ta le oddaljena želja.

Hvala vsem - brez vas in vašega dela bi bila raziskovalna naloga le zbir praznih listov

brez vsebine. Pustili ste neizbrisen pečat.


38

14. ENOTE IN OKRAJŠAVE

ADPBL - avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic

AVF – arteriovenska fistula

cAMP – ciklični adenozin monofosfat

CKD-EPI - Chronic Kidney Epidemiology Collaboration

ESA - eritropoezo stimulirajoči agensi

Fe- železo

GF – glomerulna filtracija

HD - hemodializa

oGF –ocenjena glomerulna filtracija

KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KLB – kronična ledvična bolezen

KLO – končna ledvična odpoved

MDRD - Modification of Diet in Renal Disease

MKB – mineralna kostna bolezen

RAAS – renin-angiotenzin-aldosteronski sistem

TNF-alfa – tumor nekrotizirajoči faktor alfa

UKC – Univerzitetni klinični center

Documents

Napredovanje kronične ledvične bolezni do končne ledvične ... · Proteinurija vpliva na povečanje izločanja rastnih dejavnikov, aktivacijo fibroblastov in inhibicijo dveh kolagenolitičnih