Nefrotik Sendrom

Dr Salim Çalışkan İstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Sunu planı

• Nefrotik Sendromda yeni araştırmalar ne getiriyor?

• Nefrotik Sendrom tedavi kılavuzu (KDIGO) ve yeni immünosüpressifler

Nefrotik Sendromda yenilikler - I

Kalıtsal nefrotik sendromda genetik araştırmalar

Kalıtsal Nefrotik Sendrom

İmmünosüpressiflere yanıtsız

Tx sonrası tekrarlamıyor

Küçük çocuklarda oran daha yüksek

Podosit glomerular filtrasyonda merkezi rol oynuyor

Steroide dirençli NS’da genetik çalışmalar

ayaksı çıkıntıların yapısını aydınlattı

Slit diafram – sinyal merkezi Nefrin – Nck/CD2AP - Aktin

Slit Diafram

Aktin sitoskeleton (Aktin - α Aktinin 4 – Sinaptopodin)

Kalıtsal olmayan NS’un nedenini anlamak

Tedavi olanaklarını geliştirmek

Moleküler bilgi

Gelecek

Nefrotik Sendromda yenilikler - II

Podositler immünosüpressifler için direkt hedef mi?

CSA’nın anti-proteinürik etki • CSA proteinüriyi

engelleme etkisi T hücrelerindeki NFAT sinyalini engelleyerektir

Modified from Mundel, Podocyte Biology symposium IPNA 2010

T cells TCR

IP3

Ca+2

NFAT P

Cytokine genes

Immune response

NFAT

CaM CnB

CnA CsA, FK506

CSA, anti-proteinürik etki ???

• Kalıtsal NS’da nadiren CSA ile kısmi remisyon sağlanabiliyor

• CSA Alport Sendromunda proteinüriyi azaltır Modified from Mundel, Podocyte Biology symposium IPNA 2010

Caridi ve ark., Pediatr Res 57: 54R-61R.

Ayaksı çıkıntılar ve aktin bazlı kontraktilite

Synaptopodin aktin sisteminin plastisitesini düzenler

Synaptopodin and CSA

• CSA sinaptopodini stabilize ederek parçalanmasını engeller

• Böylece proteinüri engellenmiş olur

Modified from Mundel, Podocyte Biology symposium IPNA 2010

Synaptopodin Synaptopodin Syn apto podin

CsA E64

İntact glomerular

filter

Proteinuria

14-3-3 P CaMKII

PKA

CaN

Cathepsin

Diğer immünosüpressifler

Deksametazon • Nefrin ekspresyonunu arttırıyor

Ritüksimab • B hücre sayısını azaltıyor! • SMPDL-55’in azalmasını engelliyor

Nefrotik Sendrom tedavisi - I

Tedavi kılavuzu (KDIGO)

KDIGO – Rating guideline recommendations

Düzey 1 Kuvvetle öneriyoruz Hastaların çoğu kendilerine önerilen tedaviyi uygulamalıdır

Düzey 2 Öneriyoruz … Değişik hastalar için değişik tedavi yöntemleri uygulanır.

Derecelenmemiş

Ortak akıl

From Gibson, KDIGO Symposium IPNA 2010

KDIGO - Quality of supporting evidence

A Yüksek Gerçek etki öngörülen etkiye çok yakın

B Orta derecede Gerçek etki öngörülen etkiye yakın ancak arada fark olabilir

C Düşük derecede Gerçek etki öngörülen etkiden oldukça farklı olabilir

D Çok düşük derecede Gerçek etki öngörülen etkiden farklı olma olasılığı güçlü

Steroide Duyarlı Nefrotik Sendrom (SSNS)

SSNS ilk hastalığın tedavisi Steroid tedavisi en az 12 hafta boyunca verilmelidir (1B)

Oral prednizon günde tek doz 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün verilmelidir (maks 60 mg/gün) (1D)

Oral prednizon günde tek doz 4-6 hafta (1C)

Gün aşırı 40 mg/m2 veya 1.5 mg/kg (maks 40 mg/ga) 2-5 ay boyunca (1B)

Rölaps tedavisi

Oral prednizon günde tek doz 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün verilmelidir (maks 60 mg/gün)

en az 3 gün remisyonda kalıncaya kadar (2D)

Gün aşırı 40 mg/m2 veya 1.5 mg/kg (maks 40 mg/ga) en az 4 hafta (2C)

Sık rölaps (FRNS) ve steroide bağımlı nefrotik sendrom (SDNS)

Günlük prednizon en az 3 gün remisyonda oluncaya kadar, izleyen 3 ay boyunca gün aşırı steroid tedavisi (2C)

Gün aşırı steroid tedavisi mümkün olan en düşük dozda tutulmalıdır (2D)

Yeterli olmaz ise mümkün olan en düşük dozda

günlük steroid tedavisi (2D)

Gün aşırı steroid tedavisi sırasında ÜSYE ve diğer inf. olduğunda günlük steroid tedavisi (2C)

FRNS – SDNS’da seçenekler Siklofosfamid FRNS için1B, SDNS için 1C 2 mg/kg/gün 8-12 hafta (maks 168 mg/kg) 2C

Kalsinörin inhibitörleri (CNI) 1C (en az 12 ay – 2C)

Siklosporin 4-5 mg/kg/gün 2C Takrolimus 0,1 mg/kg/gün 2D

Mikofenolat mofetil (MMF) 1.200 mg/m2/gün 2C

Ritüksimab ancak sürekli rölaps yapan, steroid ve diğer tedavilerin ciddi yan etkisi olduğunda seçilmelidir 2C

Steroide Dirençli Nefrotik Sendrom (SRNS)

SRNS tedavisinde ilk seçenek - KDIGO

Kalsinörin inhibitör tedavisi (CNI) (1B) en az 6 ay devam edilmeli

Yanıt yoksa kesilmeli (2C) Kısmi remisyon sağlanır ise 12 ay devam edilmeli (2C)

CNI + düşük doz kortikosteroid tedavisi (2D)

ACEi veya ARB tedavisi (1B)

CSA vs plasebo (veya tedavisiz)

Yazar Kontrol Rx (months)

Remisyon CR or PR N (%)

RR Remisyon

Sonuç

Ponticelli 1993

Destekleyici tedavi

12 6/10 (60) vs 0/7 (0)

0.44 (0.21-0.91)

Remisyon CSA > Kontrol

Liberman 1996

Plasebo 6 12/12 (100) vs 2/12 (17)

0.05 (0.00-0.73)

Remisyon CSA > Kontrol

Garin 1988

Tedavisiz 2 0/4 (0) vs 0/4 (0)

1 Fark yok

Cochrane 2009 ve KDIGO Sempozyumu IPNA 2010

Takrolimus (TAC) vs CSA

• Ek tedavi: Gün aşırı prednisolon + enalapril • Nefrotoksisite TAC’da 4.7% vs CSA’da 10% • CSA’da hipertrikoz and diş eti hipertrofisi

Yazar Kontrol Rx (ay)

Remisyon CR or PR N (%)

RR Remisyon

Sonuç

Choudhry 2009

CSA 12 18/21 (86) vs 15/20 (75)

1.14 (0.84-1.55)

Fark yok

Choudhry ve ark., 2009; Am J Kidney Dis 53:760-9

Oral siklofosfamid (CYC) vs prednizon

Yazar N Girişim Kontrol Remisyon CR or PR N (%)

RR Remisyon

Sonuç

ISKDC 1974

31 CYC oral + Prednizon 3 ay

Prednizon 3 ay

10/18 (56%) vs 6/13 (46%)

0.83 (0.40-1.70)

AD

ISKDC 1996

53 CYC oral 3 ay + Prednizon 12 ay

Prednizon 12 ay

16/32 (50%) vs 12/21 (57%)

1.17 (0.64-2.13)

AD

IV Siklofosfamid

Yazar N Girişim Kontrol Remisyon CR or PR N (%)

Sonuç

APN 2008

32 IV CYC 6 y + prednizon

CSA 4 ay + prednizon

3/14 vs 9/14

Çalışma durduruldu

APN: Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie

SRNS’lu hastalara siklofosfamid verilmemelidir (2B).

SRNS’da CNI’e yanıtsızlık

MMF (2D)

Yüksek doz Kortikosteroid (2D)

MMF + Yüksek doz kortikosteroid (2D)

MMF

Response to MMF No response PR CR Total

Histopathology

FSGS 10 (33.3) 12 (40.0) 8 (26.7) 30 (100.0)

MCN 11 (57.9) 5 (26.3) 3 (15.8) 19 (100.0)

Other 0 (0.0) 2 (66.7) 1 (33.3) 3 (100.0)

Use of CSA

No 7 (38.9) 6 (33.3) 5 (27.8) 18 (100.0)

Yes* 14 (41.2) 13 (38.2) 7 (20.6) 34 (100.0)

Total 21 (40.4) 19 (36.5) 12 (23.1) 52 (100.0)

• Retrospektif çalışma • N=52 (SRNS)

* CSA kesildi (CSA direnci, sık rölaps, nefrotoksisite, hyperkolestorelemi)

de Mello et al, Pediatr Nephrol, 2010 (Brazil)

MMF

n Tam remisyon 15 Kısmi remisyon 6 Yanıtsız 3

• Prospektif, gözlem çalışması • N=24 (SRNS < 2 yaş) • Histopatoloji: Mesanjioproliferatif 15, IgM 4, FSGS 3, Diğer 2) • Yan etki: 3 bulantı, kusma, ishal, 3 hastada lökopeni, 1 hasta

MMF kesildikten sonra öldü

Li et al, Pediatr Nephrol, 2010 (China)

NIH çalışması: FSGS CT N=138 (çocuk ve genç erişkin)

Gibson ve ark. , Kidney Int 2011

Potansiyel hastaların taranması

CSA Prednizon

ACE veya ARB

MMF + Deksametazon Prednizon

ACE veya ARB

Randomizasyon

İkincil değerlendirme İmmünosüpressif tedavi kesildikten 6 ay sonra

Primer değerlendirme Bir yıllık immünosüpressif tedaviden sonra

immünosüressif tedavinin bitirilmesi

Remisyon durumunu değerlendir Başlangıç tedavi başarısızlığı 26. hafta

56. hafta

78. hafta

NIH çalışması: FSGS CT N=138 (çocuk ve genç erişkin)

Gibson ve ark. , Kidney Int 2011

Potansiyel hastaların taranması

CSA 5-6 mg/kg/gün

Maks 250 mg/gün

MMF (25-36 mg/kg/gün) Maks 2 g/gün

+ Deksamet. (0,9 mg/kg/gün)

46 doz

Randomizasyon

6 ay

1 yıl

Prednizon 6 ay (0.3 mg/kg/ga)

Losartan 50 – 100 mg/gün

Kesildi

NIH çalışması: FSGS CT N=138 (çocuk ve genç erişkin)

Gibson ve ark. , Kidney Int 2011

Potansiyel hastaların taranması

CSA (n=72) Prednizon

ACE veya ARB

MMF + Deksamet (n=66) Prednizon

ACE veya ARB

Randomizasyon

İkincil değerlendirme 78.Hafta (ted. kesildikten 6 ay sonra)

Primer değerlendirme 56 .hafta (immünosüressif tedavinin bitirilmesi)

Remisyon 33/72 (% 46)

11 rölaps

Remisyon 22/66 (% 33)

4 rölaps

Ritüksimab (RTX)

SDNS ve SRNS

RTX • Prospektif gözlem çalışması • RTX 2-4 doz • SDNS n=24 ve SRNS n= 33 (MCD 17, FSGS 16) • Hiç biri ciddi infeksiyon göstermedi RTX tedavisi

emin bir tedavidir • SDNS ted. 1 yıl sonra remisyon %83 • SRNS ted. 6 ay sonra Tam + Kısmi yanıt oranı %48

SRNS Yanıt yok PR CR Total

MCD 6 4 7 17

FSGS 11 3 2 16

Total 17 (%52) 7 (%21) 9 (%27) 33

Gulati et al, Clin J Am Soc Nephrol 2010 (India and USA)

RTX • IPNA anket çalışması • RTX 1-4 doz (genellikle 4 doz) • Yanıt oranları (erken dönem, S.albumin >3g/dl)

– Grup 1 (SSNS, n=28) %82 – Grup 2 (SRNS, n=27) %44 – Grup 3 (Pot-tx, n=15) %60

• Yan etki – Akut reaksiyonlar %27 (biri ciddi anafilaktik

reaksiyon) – İnfeksiyöz (bir sepsis, iki pnömoni)

Prytula ve ark., Pediatr Nephrol, 25:461-8; 2010

RTX

• Japonya anket çalışması • 1-5 defa RTX • SDNS/FRNS (n=55)

– Steroid kesilme 41/53 (%77) – CSA kesilme 18/30 (%60)

• SRNS (n=19) – Tam remisyon 6 – Kısmi remisyon 6 – Yanıt yok 7

• Yan etki: Akut etki 44, sepsis 1, agranülositoz 2

Japon refrakter nefrotik sendrom çalışma grubu

Modified from Yoshikava, Neph Cure symposium IPNA 2010

Kayıt 2008-2010

Prednizolon tedavi

60 çocukluk çağı başlangıçlı

refrakter nefrotik sendrom hastası

Random yerleştirme

NS rölapsı

Remisyonda kayıt

Hafta 1 (Gün 1)

Hafta 13 (Gün 85)

Hafta 25 (Gün 169)

Hafta 53 (Gün 365)

Plasebo Ritüksimab (375 mg/m2) hafta x 4