Upload
katalin-nemak
View
371
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Dr. Nemák Katalin
1
Quality by Design (PAT)
A rizikó szemléletű Komplex Minőségirányítás alkalmazása a
gyógyszergyártás és fejlesztés során
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach (21 August 2002)
Nemzetközi együttműködés
A népegészség védelme
Az első három vezérelv bevezetése jelentős változásokat hozott a gyógyszergyártó cégek életében.
Az új elvek gyakorlati bevezetésének elősegítésére szükségessé vált a tudomány mai állását tükröző technikák és eljárások alkalmazása.
Rizikó értékelésen alapuló irányultság
Tudományos alapokon nyugvó szabványok
Egységesített minőségi rendszer
Az FDA indítványa öt
vezérelvet nevez meg:
2
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03. 3
Az alapok a klasszikus folyamatirányítási modellekből erednek. BS 5760 British Standard (1982): Reliability of Systems, Equipment and Components - adja az egyik első leírást ISO/IEC 14971(1998): Application of risk management to medical devices - ma is használatos alkalmazást mutat be.
A kívánt minőségű termék előállításának biztosítása
ICH Q9 Quality Risk Management Cél: A folyamat megismerése (Process Understanding)
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
PAT - a gyártás folyamatos monitorozása és azonnali értékelése - A helyes működés ellenőrzése
A „Beépülő Minőség” ellenőrzése - PAT alkalmazások: Kémiai reakciók monitorozása: MS metodikák a reakcióelegyek vizsgálatára, MS-Headspace gázfejlődéssel vagy gáz-adszorpcióval járó reakcióknál, turbidimetria a kristálykiválás kezdetének jelzésére; Formulálás során: szilárd formáknál: FT-IR/NIR vagy Raman spektroszkópia, akusztikus módszerek, LIF; folyadékoknál: MS, pH-, O2-, CO2-mérő elektródok
PAT rendszer
Ny
ers a
ny
ag
ok
Végtermék
1.
lépés
2.
lépés
3.
lépés
Prospektív
Retrospektív
Jelenlegi rendszer
Ezen módszerek alkalmazásával a hangsúly áthelyeződik a végtermék analíziséről a gyártás során alkalmazott technikai paraméterek valamint a kiindulási és gyártásközi anyagok minőségének ellenőrzésére.
4
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
-Az alkalmazott technikai paraméterek (Critical Process Parameters-CPP) igazoltan elfogadható határok közötti (Proven Acceptable Ranges- PAR) állását,
-A kritikus anyagminőségi jellemzőknek (Critical Quality Attributes-CQA) a megadott specifikáció szerinti érték- határok közé esését. A PAT-t az ipari gyártásoknál a Design Space ismeretében alkalmazzák.
Mit kell figyelni és mérni folyamatosan?
„Pandorra szelencéje” Kritikus folyamat parameterek
Termék minőségi jellemzők
ICH Q8: „Design Space”
CPP
vs.
CQA
5
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Kritikus technológiai paraméterek mérése
100 min
20 min
Szűrők sterilezésének ellenőrzése : Fizikai paraméterek
(hőmérséklet, nyomás, térfogat)
mérése
Zárt házban a gőz lekondenzált, eltöm-te a szűrőt, másfél óra alatt sem sikerült sterilezni. - Nyitott levegőztető szelep mellett a gőz kinyomja a kon-denzvizet a szűrő pórusai közül, a gőz penetrációja és a hőátadás hatékony – a sterilezés 20 perc alatt lefolyt.
CPP
6
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
PAT példák: NIR alkalmazása liofilezésnél
Víztartalom mérése
CQA
Átvéve L. Lukowski (Hoffmann LaRoche) 2005-ben, Dublinban az API konferencián elmondott előadásából
videoklipp
7
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
A méréstechnika fejlődését követi az új módszerek gyógyszeripari alkalmazása
Tabletta hatóanyagtartalom
mérése LIF berendezéssel
Fény indukált fluoreszcens spektrofotométer
Átvéve Dr. Fekete Pál 2009-ben a „Gyógyszer az ezredfordulón” konferencián elhangzott előadásából
Részletesebb előírások a PAT alkalma-zásához az ASTM E55 Standard-ben találhatók
8
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
A Quality by Design elv tágabb értelmezése
Kísérleti adatok feldolgozása, kritikus lépések kijelölése
Termékminőségi tulajdonságok paraméter-függésének vizsgálata
Vizsgálati terv készítése folyamat validáláshoz, validálás Segít a folyamat megismerésében a folyamat elem-zés – a PAT
in R & D
QbD
Az ICH Q9 briefing pack Development fejezetében szereplő ábra
A kívánt termékminőséget előállító eljárást a fejlesztés során jól kell definiálni!
9
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Kísérlettervezés (Design of Experiment) Többparaméteres rendszerek vizsgálata
A reakció optimalizálás két megközelítése
”Changing one separate factor at a time” (COST) method: Egy paraméter változtatása egyszerre.
5 0
6 0
7 0
8 0
3 0 4 0 5 0 6 0 7 0
Yie
ld (
%)
Temperature ( C)
Interaction plot
pH (low)
pH (high)
pH (low)
pH (low)
pH (high)
pH (high)
DoE egy felületet ad meg a reakciótérben:
DoE több paraméter egymásra hatását is vizsgálja: - robusztusság, globális optimum kimérésére, - hatásvizsgálatokra, veszélyesség értékelésére alkalmas.
Monoacyl
90 80 70 60
56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Reaction temperature (C)
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
Am
ou
nt
of
ac
id c
hlo
rid
e (
eq
.)
(COST metho)
10
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
PAT alkalmazása a fejlesztő laboratóriumi munkában
6 reaktor (100 ml) 1 gáz-töltő rendszer 1 szilárd adagoló 2 automata mintavevő 6 pH-mérő 4 turbidiméter 12 folyadék adagoló (injektáló pumpa)
H.E.L. auto-MATE
Kompjúter vezérelt többrektoros rendszer
Szoftverek: MODDE 7 (Umetrics), Statistica (StatSoft) Berendezés: Automata Reaktor Rendszer
11
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Bisacil
Monoacil
1 2
amin acilezése
2
A „Design Space” meghatározása DoE módszer alkalmazásával
Paraméterek hőmérséklet acilező szer adagolási idő Optimum 1(min. Bisacil képződés): 74.5 C 1 eq. 41.3 min Optimum 2(max. Monoacil képződés): 71.9 C 1.5 eq. 39.5 min
0.6 1.8 97.6 Optimum 2
0.8
Bisacil
2.4
Amin
96.8
Monoacil
Optimum 1
Termelés A reakció robusztus,
10% paraméter eltérés
megengedhető
12
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Consistency lots & Demo batches (PAR vs “Design Space”)
A méretnövelés hatásainak becslése: méretnövelés: V2 > V1, (a berendezések geometriai hasonlóságát feltételezve)
• Tömegáram: folyadék beadagolás ideje azonos lehet W1 W2 (lineáris seb. v 1< v2,,G1<G2),
gázoknál eltér(p=k, lin v1 v2, W1<W2)
• Keverés: a keverési, oldási idő azonos lehet
• Hőátadás: a hűtés - fűtés időtartama nő (nem-lineárisan)
• Szűrés: a szűrés időigénye nő (nem-lineárisan)
• Extrakció: arányosan több oldószer kell a keverés (fázis érintkeztetés) hosszabb idejű
d12 d2
2 > V1 V2
n1 d12 H1 n2 d2
2 H2 V1 V2
F1 F2 > V1 V2
F1 F2 > V1 V2
VB1 VB2 = VA1 VA2
13
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
A gyártó eljárás optimalizálása az üzemesítés során
PAT metodika liofilezéshez: a jég kristályok morfo- lógiájának monitorozására felül beépített koaxiális megvilágítású photon mikroszkópot alkalmaztak.
Az annealing technika alkalmazásának előnyei: (a költségek csökkenése mellett)
•csökkent az primer szárítási idő •a „pogácsa”alakja,porozitása javult.
Journal of Drying Technology Vol. 22. No 8
p 2009-2021 14
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
A folyamat validálás helyes szemlélete gyártási eredmények értékelése (trend analysis)
Validálás
Termelés
A. Hussain, FDA, September 2004
Quality by Design szemlélet folyamat validálás során: “egyedi esetek” és a “természetes szórás” megkülönböztetése
•Az ismert okokra vezethető variancia csökkentése •Folyamatos minőségjavítás
Stabil és robusztus gyártó eljárás kidolgozása
ICH Q9 QUALITY RISK MANAGEMENT EXAMPLE
Rendszeres értékelés: - Termék minőségi adatok rendszeres értékelése, trendek figyelése, jelentése - Ellátó rendszerek és gyártó környezet adatainak monitorozása. Az adatok alapján mintavételi tervek, kvalifikálási, validálási ciklusok változtatása.
Operating Space
Design Space Control Space
15
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
L
M
M
L
L
L
L L
L L
L
S M
M
L
M
M S
S
S
M
M
M
L
M
S
M
L
S
S
M
S
S
S
S
Kimér Reak pH Extrak Desz Kristá Szű Mo Szárí Dará Tisztí oldás ció állítás ció tillációlyosít rés sás tás lás tás
Prioritás szám
Küllem:
(homogenitás) 8
(részecske szeny) 9
szín 11
rész.méreteloszlás 10
kristályosság 7
Oldékonyság 6
oldatszín 12
Azonosság 1
Tartalom 2
Tisztaság:
oldószer marad. 5
szenny. gyártási 3
nem azonosított 4
S
Műveleti lépés hatása a termék minőségére:
S - Small M - Medium L - Large
Melyik minőségi jellemzőt mikor vizsgáljuk?
16
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Biotechnológiai gyártó eljárások vizsgálata
A PAT technikákat a biotechnológiai gyártásoknál alkalmazzák gyakrabban: az eljárások hasonlók, általában 3 fő lépésre bonthatók, detektálás könnyebb, a közti és végtermékek nem tartalmaznak reaktív kémiai anyagokat.
Tisztítás, mélységi szűrés:
Nyomásesés,
áramlási sebesség,
vezetőképesség,
UV-spektroszkópia
Liofilizálás:
hőmérséklet,
nyomás,
pára áramlás,
víztartalom (NIR)
Sejttenyésztés:
pH,
hőmérséklet,
nyomás,
oldott oxigén/CO2
tartály szintje.
Denzitometria.
NJR
17
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Az ICH Q8 /Q9 / Q10 irányelvek együttélése
Az észlelt hibát azonnal korrigálni kell! Ennek eszközei: értesítő rendszer(system) döntés az intézkedésekről (trained personnel), folyamat(process) módosítása, készülék (equipment) beállításának módosítása fokozott ellenőrzés (control) melletti gyártás, az eseményeket dokumentálni kell (recording)
System
Process
Equipment Control methods Training
Recording
Auditing
Logistics
Ehhez jól működő minőségügyi rendszer szükséges!
ICH Q10
18
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Complex Quality Management Batch Manufacturing - Spectral Evaluation
System
Process
Equipment
Control methods
Training
Recording
Auditing
Logistics
Művelet Anyagok Berend Ellenőrz Eszköz Személy Kör
Kimérés interm,reagens - 2*ellenőrz mérleg 2 op N
Oldás #1 oldószer 1 reakt. 1 szemrevét adagoló 2 op N
Reakció #1 oldószer 2 reakt. 2 T / t, GyK HPLC 2op+vez+lab
N
pH állítás sav / bázis old reakt. 3 pH mérés pH-mérő 2 op+vez N
Extrakció víz extrakt. szemrevét mobil tart 2 op N
Desztillál - desztill. hőfok reg hőmérő 2 op N
Oldás #2 oldószer reakt. 4 szemrevét adagoló 2 op N
Kristályos oltókristály reakt. 5 hőfok reg hőmérő 2 op N
Szűrés centrif. szemrevét fugazsák 2 op C
Mosás #3 oldószer centrif. szemrevét adagoló 2 op C
Szárítás - vac. szár szár veszt fűt mérl 2 op C
Darálás - daráló - kanál 2 op C
Csomagol PEzsák,fieber-d - mintavétel nyomtató 2 op C
Tisztítás oldószer, víz mind szem,lab - 2 op+lab N,C
19
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.
Tervek a QbD elv gyakorlati érvényesítésére a jövőben
Az ipari szereplők és a hatóságok több munkacsoportban folytatnak egyeztetéseket a „Design Space”-t leíró beadványok értelmezéséről:
Hogyan lehet ismertetni a „Design Space”-t a hatósági beadvá-nyokban úgy, hogy az érthető legyen és ne legyen 3000 oldal? Mik a hatóságok követelményei, amit látni akarnak? A „CPP”-k kijelölésének (RM), megnevezésének, alkalmazásának és követelményeinek részletesebb, egyeztetett megadása szükséges. (A „CPP”-kre is kellene specifikáció, mint a „CQA”-kra.) A beadványoknak globálisan értelmezhetőknek kell lenni. Hogyan alkalmaznák ezt az engedélyezés előtti inspekcióknál
Elvileg a jól körülírt „Design Space”-t tartalmazó beadványok eseté-ben ritkán lenne szükség az engedélyezés utáni változtatások hatósá-gi bejelentésére, engedélyeztetésére. (Hatósági egyezség, protokoll?) Paradigma váltás az innovatív gyógyszerfejlesztésben: a QbD elv érvényesítésére a „CQA”-k helyes kijelölésének érdekében, a szer-kezet – hatás összefüggések felderítésére az ipari szponzorok na-gyobb mértékben fordulnak a klinikusok felé. (Quality Target Profile) ICH Q11 – QbD API-kra és biotechnológiai termékekre
20
Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03. 21