Neuroendokrin

daganatok, carcinoid syndroma,

paraneoplast. szindrómák

Dr. Igaz Péter, egy. docens

PhD, MTA doktora

Semmelweis Egyetem ÁOK

II. Belgyógyászati Klinika

Neuroendokrin daganatok WHO

klasszifikációja (2000)

• Jól differenciált neuroendokrin

daganatok (korábban carcinoid)

• Jól differenciált neuroendokrin

carcinoma (korábban malignus

carcinoid)

• Rosszul differenciált neuroendokrin

carcinoma

• Kevert endokrin/exokrin carcinoma

NEN (neuroendokrin neoplasia)

klasszifikáció 2010

1. Jól differenciált neuroendokrin tumor G1 –

NET-G1

2. Jól differenciált neuroendkrin tumor G2 - NET-

G2

3. Neuroendokrin carcinoma G3 – rosszul

differenciált – NEC-G3 – kis- vagy nagysejtes

4. Kevert adenoneuroendokrin carcinoma

(MANEC)

5. Hyperplasztikus és praeneoplasiás laesiók

Bosman TF, Carniero F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of

Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010

A neuroendokrin daganatok

fejlődéstani osztályozása

Érintett szerv

Előbél nyelőcső, gyomor, duodenum,

pancreas, tüdő,

mediastinum, thymus

Középbél vékonybél, appendix, colon

ascendens, máj, ovarium

Hátsóbél colon transversum és

descendens, rectum

A neuroendokrin daganatok tünetei

• Hormontermelő daganatok

– Paraneoplasztikus endokrin szindrómák • Carcinoid syndroma

• Insulinoma

• Gastrinoma

• Glucagonoma

• VIPoma

• Egyéb: pl. ectopiás Cushing (ACTH, CRH), acromegalia (GRF-oma)

• Hormonálisan inaktív daganatok

– Méret, lokális következmények, általános tumortünetek

GASTRINOMA

Mikor gondoljunk gastrinomára?Mikor gondoljunk gastrinomára?

Recidiváló gyomor ill. nyombélfekélyek.Recidiváló gyomor ill. nyombélfekélyek.

Gyomorműtét után a Gyomorműtét után a jejunumcsonkbanjejunumcsonkban is is megjelenő fekély.megjelenő fekély.

2121--71% 71% pancreaspancreas, 6, 6--23% 23% duodenumduodenum. .

Az esetek több mint felében a daganat Az esetek több mint felében a daganat májáttéteket ad.májáttéteket ad.

Fiatal betegben gyakran MEN1 szindróma Fiatal betegben gyakran MEN1 szindróma talaján alakul ki (25%).talaján alakul ki (25%).

A gastrinoma laboratóriumi diagnózisa

• 1000 pg/ml feletti gastrinszint gastrinomára diagnosztikus

• Gastrin számos egyéb okból is növekedhet: achlorhydria, H. pylori, veseelégtelenség, rövidbél syndroma.

• FONTOS: PPI legalább 1 hetes-10 napos kihagyása szükséges gastrin meghatározás előtt

• <1000 pg/ml (200-1000 pg/ml) gastrinszint esetén szekretinteszt végzése lenne szükséges (2 U/kg szekretin i.v., vérvétel -15, -1, +2, +5, +10, +15, +20 és +30 perccel) – a gastrinszint szekretin hatására történő 200 (mások szerint 120 pg/ml-es emelkedése gastrinomára utal)

• 24 h-s pH mérés (BAO >15 mmol/h) gastrinomára jellemző

INSULINOMA

Az insulinoma klinikumaAz insulinoma klinikuma

Spontán hypoglycaemia tünetei, igazolt Spontán hypoglycaemia tünetei, igazolt

hypoglycaemia (se glu<2.2 mmol/l (mások hypoglycaemia (se glu<2.2 mmol/l (mások

szerint 3 mmol/l), tünetek glükóz adására szerint 3 mmol/l), tünetek glükóz adására

megszűnnek megszűnnek –– Whipple triász Whipple triász

Neuroglycopenia tünetei + adrenerg Neuroglycopenia tünetei + adrenerg

tünetek.tünetek.

Elhízás Elhízás –– extrém fokú is lehetextrém fokú is lehet

Gastrointestinalis (éhség, hányinger, hasi Gastrointestinalis (éhség, hányinger, hasi

fájdalom)fájdalom)

Az insulinoma laboratóriumi

diagnosztikája 1.

• 72 órás éhezési teszt

• A betegek 1/3-ánál 12 h-n belül, 80 %-uknál 24 h-n belül, 90 %-uknál 48 h-n belül spontán hypoglycaemia jelenik meg.

• Naponta 2-4 glükózkontroll + panaszok esetén.

• Egyidejű inzulin és C-peptid meghatározás. /Előfordulhat, hogy a C-peptid emelkedettsége kisebb, mivel az insulinoma sejtjei a C-peptidet szelektyven bontó Cathepsin B-t tartalmazhatnak./

• Sulfonylurea szedése okozta hypoglycaemia komoly differenciáldiagnosztikai probléma.

• Se glu < 2.2 mmol/l (mások szerint 3

mmol/l)

• Egyidejű, mérhetú inzulinszintek (>6 μU/l

– 36 pmol/l)

• Az éhezés igazolására a teszt végén levett

β-hidroxibutirát alkalmazható.

• Esetleg sulfanylurea mérés.

Az insulinoma laboratóriumi

diagnosztikája 2. – insulinomára

diagnosztikus eredmények

A ritka hormontermelő GEPA ritka hormontermelő GEP--

tumorok: somatostatinoma, tumorok: somatostatinoma,

glucagonoma, VIP:omaglucagonoma, VIP:oma

Somatostatinoma: jellegtelen klinikum, diabetes mellitus, recidiv cholelithiasis alakulhat ki – incidencia: 1/40 millió/év

Glucagonoma: diabetes mellitus, erythema necrolyticum migrans, fogyás, hasi fájdalmak, thromboemboliás események, döntően malignus – incidencia: 1/20 millió/év

VIP-oma (Werner-Morrison, WDHA, pancreaticus cholera): nagyfokú vizes hasmenés, hypokalaemia – incidencia: 1/10 millió/év

Carcinoid syndroma

Elsősorban szerotonin túltermelés következtében kialakuló paraneoplasztikus syndroma.

Fő tünetei:

Flushing – jellegzetesen izzadás nélkül

Hasmenés

Bronchoconstrictio, fulladás

Jobb szívfél eltérések (cardiomyopathia)

Hormonális eltérések:

Emelkedett szérum chromogranin A és vizelet 5-HIAA ürítés.

A carcinoid szindróma

leggyakoribb klinikai tünetei

A leggyakoribb klinikai tünetekA leggyakoribb klinikai tünetek Gyakoriság (%)Gyakoriság (%)

kipirulás (kipirulás (flushflush)) 8080

hasmenéshasmenés 7676

hasi fájdalomhasi fájdalom 7070

endocardialisendocardialis fibrosisfibrosis, , vitiumvitium 5050

bronchoconstrictiobronchoconstrictio 1010--2020

pellagrapellagra 77

pepticuspepticus fekélyfekély ritkaritka

A carcinoid szívbetegség

Csak carcinoid szindrómás betegekenCsak carcinoid szindrómás betegeken

Klinikai gyanújelek: Klinikai gyanújelek:

precordialis zörejprecordialis zörej

cardiothoracicus arány >0.5cardiothoracicus arány >0.5

Echocardiographia: Echocardiographia:

tricuspidalis billentyűn insufficientiatricuspidalis billentyűn insufficientia

pulmonalis szájadékban stenosispulmonalis szájadékban stenosis

Kezelés: Kezelés:

SzívbillentyűSzívbillentyű--csere vagy valvuloplasticacsere vagy valvuloplastica

5-HIAA

• Szerotonin metabolit.

• Carcinoid syndroma esetén szenzivitása 70 %, specificitása 90 %.

• Prognosztikus faktornak nem alkalmas.

• Veseelégtelenség, hemodialízis hamis negatív eredményt adhat.

• Malabsoptio esetén hamis pozitív eredmény alakulhat ki (fokozott vizelet triptofán ürítés)

• Körülményes gyűjtés (sötét üvegben, savas pH mellett).

• Étrendi hamis pozitivitás: szilva, ananász, banán, padlizsán, paradicson, avokádó, mogyoró – 3 nappal a gyűjtés előtt ne fogyasszák

• Számos gyógyszer befolyásolja ürítését

A chromograninok

- általános

tumormarker

Chromogranin A alkalmazhatósága

• Stabil szérumprotein.

• A CgA a legjobban alkalmazható általános tumormarker NET-ek esetén.

• A CgA szenzitivitása a daganat típusától és a daganattömegtől függ.

• A CgA emelkedése metasztatikus középbél carcinoidok esetében érzékenyebb, mint az 5-HIAA.

• A CgA értéke a daganattömeggel összefüggést mutat.

• Hamis pozitív CgA okai: rossz veseműködés, Parkinson-kór, kezeletlen hypertonia, terhesség, szteroidkezelés, chr. atrophiás gastritis, savgátló (PPI)-kezelés

A CgA álpozitivitás gyakori (PPI, szteroidok, A CgA álpozitivitás gyakori (PPI, szteroidok,

essentialis hypertonia, veseelégtelenség)essentialis hypertonia, veseelégtelenség)

A CgA a PPI elhagyása után 5 napon belül A CgA a PPI elhagyása után 5 napon belül

normalizálódottnormalizálódott

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Cg

A (

ng

/ml)

Felső normális határ 98.1

PPI terápia felfüggesztése

30 mg

lansoprazole

0 1 5 7 8 +1 Napok Igaz et al., Clin Endocrinol, 2007

A képalkotó diagnózis lehetőségei A képalkotó diagnózis lehetőségei

NET esetébenNET esetében

Hasi UH (szenz. 50-60%)

Endoscopos UH (82-94%)

CT (30-60%)

MRI (45-95%)

PET-CT

Somatostatin scintigraphia

MIBG – GI NET-ekre nem elég érzékeny

GLP-1 scintigraphia – új lehetőség

Endoscopia: gastroscopia, colonoscopia,

capsulás endoscopia, enteroscopia

A képalkotó diagnózis

aranystandard módszere:

somatostatin scintigraphia

Egyéb diagnosztikus lehetőségek

PET

A 18F-deoxiglükóz PET a GEP tumorok

kimutatására nem elég érzékeny.

Specifikus prekurzorok: 11C-5-hidroxi-L-

triptofán, L-DOPA.

Szelektív vérvétel: insulinoma

diagnózisához szelektív intraarteriális

Ca-stimulációt követően a v.

hepaticából. SASI-teszt gastrinomában:

szekretin injekció a pancreast ellátó

artériákban, majd gastrinmérés a v.

hepaticában.

A neuroendokrin daganatok

szóbajövő kezelési lehetőségei

• Műtét

• Somatostatin analógok

• Interferon

• Endoradioterápia (somatostatin, MIBG)

• Intervenciós radiológia (alkohol inj., cryoabláció, rádiofrekvenciás abláció)

• Szisztémás chemotherapia

• Új lehetőségek: mTOR (everolimus), tirozin-kináz inhibitor (sunitinib, sorafenib), növekedési faktor gátlók

Jól differenciált

neuroendokrin

daganat

(Ki-67<2%)

Jól differenciált

neuroendokrin

carcinoma

(Ki-67 3-20%)

Rosszul differenciált

neuroendokrin

carcinoma

(Ki-67 >20%)

Műtét, intervenciós radiológiai módszerek

Szomatosztatin-

analóg

interferon

sunitinib

everolimus

+ ezek kombinációi

doxorubicin +

streptozotocin

temozolamid +

capecitabin

bevacizumab

tünetekre

szomatosztatinanalóg

cisplatin + etopozid

temozolamid +

capecitabin

bevacizumab

tünetekre

szomatosztatinanalóg

Endoradioterápia:

szomatosztatin peptid radionuklid kezelés

(90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATATE); 131I-

MIBG

Öberg, 2011 nyomán

A metasztatikus NET kezelési lehetőségei

• Hatékonyságuk egyértelmű a hormonális

tünetek gátlásában (carcinoid szindróma, VIP-

oma, glucagonoma stb.), megszüntetésében.

• Somatostatin kezelés mellett a CgA értéke

csökken vagy normalizálódhat.

• Számos klinikai tapasztalat szólt eddig is a

mellett, hogy a daganatok progresszióját

gátolhatják, a betegség stabilizációjára

képesek.

• In vitro a daganatsejt proliferációt gátló hatásuk

bizonyított, újabb vizsgálatokban ezt klinikai

szinten is igazolták.

A somatostatin analógok

A somatostatin analógok

hatásmechanizmusa

Közvetlen hatás a

somatostatin

receptorokon

Közvetett hatások

Sejtciklus gátlása

Apoptosis fokozása

Endokrin

Parakrin

Autokrin

Növekedési faktor szekréció

gátlása

Angiogenezis gátlása

Immunmoduláns hatások

A carcinoid crisis kezelése

Életveszélyes állapot, ami a keringési rendszer

összeomlásával fenyeget.

Kezelés: octreotid, 100-500 μg iv.

utána: octreotid infúzió vagy napi 4-6 x sc.

Megelőzés: 2 napig 3-4x 200-250 μg octreotide sc.

200-250 μg octreotide 2 órával az intervenció

előtt

ENDORADIOTERÁPIA

TORPEDÓ

Somatostatin peptid-radionuklid kezelés

• Somatostatin analóg – radioizotóp konjugátum

• A jelenleg elérhető készítmények elsősorban a

somatostatin 2-es és 5-ös receptorához

kapcsolódnak.

• A 111In diagnosztikára alkalmas, de terápiára

nem.

• Terápiában β-sugárzó 90Yttrium, β+γ sugárzó 177Lutécium-

• 90Y-DOTATOC nagyobb, 177Lu-DOTATATE kisebb

tumorméret esetén javasolt

• Elsősorban a jól differenciált daganatok esetében

hatékony

A neuroendokrin daganatok klinikai ellátása

és gondozása multidiszciplináris feladat

• Patológia – szövettani diagnózis (Ki-67, grading)

• Belgyógyászat (endokrinológia,

gastroenterologia)

• Onkológia

• Pulmonologia

• Radiológia – staging, intervenciós radiológia

(lokális kezelések)

• Nukleáris medicina – peptid radionuklid kezelés

• Sebészet (felismerés- incidentalis, KEZELÉS)

PARANEOPLASZTIKUS

ENDOKRIN SZINDRÓMÁK

A paraneoplasztikus endokrin A paraneoplasztikus endokrin

szindrómák főbb jellemzőiszindrómák főbb jellemzői

A hormon elválasztása ritkán gátolható.

Általában előrehaladott daganatos

betegségre jellemzőek.

A hormonok tumormarkerekként nem

alkalmazhatók hatékonyan.

A paraneoplasztikus endokrin szindróma

hátterében sokszor nem a klasszikus

hormon, hanem ahhoz hasonló hatású

más mediátor mutatható ki.

A paraneoplasztikus endokrin szindróma A paraneoplasztikus endokrin szindróma

diagnózisának felállításához szükséges diagnózisának felállításához szükséges

kritériumokkritériumok

Klinikai kritériumok 1. a hormontúltermelés daganattal kapcsolatba

hozható

2. a hormon szérum vagy vizelet szintjei szokatlanul magasak

3. a hormontermelés nem gátolható

4. más ok kizárható

5. a daganat eltávolításával a betegség gyógyítható

Kutatási kritériumok 1. A hormon vagy peptidhormon esetében mRNS-e a

daganatszövetben kimutatható.

2. A hormont a daganatból izolált sejtkultúra is elválasztja.

3. A daganat artériás és vénás oldala között a hormon koncentrációgrádiense mérhető.

A daganatok által szekretált főbb A daganatok által szekretált főbb

hormonokhormonok

Hypercalcaemiát okozó mediátorok

Parathormonszerű peptid (PTHrP)

D-vitamin

PTH

Vazopresszin

ACTH

IGF-II

Egyebek: GHRH, kalcitonin, hCG, GH, CRH,

eritropoetin, ANP, endothelin, renin, GI

hormonok (GIP, somatostatin, PP, VIP stb.)

A főbb paraneoplasztikus endokrin A főbb paraneoplasztikus endokrin

szindrómákszindrómák

1. daganathoz társuló

hypercalcaemia

2. 2. antidiuretikusantidiuretikus hormon túltermelés hormon túltermelés

szindróma (SIADH: szindróma (SIADH: syndromesyndrome of of

inappropriateinappropriate secretionsecretion ofof

antidiureticantidiuretic hormonehormone))

3. 3. ectopiásectopiás ACTH szindrómaACTH szindróma

4. daganathoz társuló 4. daganathoz társuló hypoglycaemiahypoglycaemia

A daganathoz társuló hypercalcaemiaA daganathoz társuló hypercalcaemia

A leggyakoribb paraneoplasztikus endokrin szindróma.

A daganatok 5 %-hoz társul.

Általában gyors kezdetű, súlyos hypercalcaemiához vezet: confusio, stupor, coma, hányás, dehidráció fordul elő.

A prognózis nagyon rossz: észlelését követően az átlagos túlélés 4-8 hét.

Okai:

Parathormonszerű peptid (PTHrP)

D-vitamin

Daganat közvetlen osteolytikus hatása (prostata, emlő)

A daganathoz társuló hypercalcaemiát A daganathoz társuló hypercalcaemiát

okozó leggyakoribb daganatokokozó leggyakoribb daganatok

Tüdő (főként kissejtes) cc.Tüdő (főként kissejtes) cc.

Mamma cc.Mamma cc.

Myeloma multiplexMyeloma multiplex

FejFej--nyak rákoknyak rákok

Húgyúti daganatokHúgyúti daganatok

Nyelőcsőcc.Nyelőcsőcc.

Lymphoma Lymphoma –– DD--vitaminvitamin

Esetek 60 %-a

A daganathoz társuló hypercalcaemia A daganathoz társuló hypercalcaemia

diagnózisadiagnózisa

Szérum kalcium emelkedett, foszfát alacsony.

Súlyos esetben se Ca > 3.5 mmol/l

Fontos!!!: a se össz Ca koncentráció függ a szérum albumin ill. összfehérje koncentrációtól. Amennyiben a szérumfehérje koncentráció 1 g/dl-l csökken, a se Ca mért értékéhez 0.2 mmol/l-t hozzá kell adni!!!

Szérum parathormon koncentráció alacsony <20 pg/ml (<2 pmol/l)

A daganathoz társuló hypercalcaemia A daganathoz társuló hypercalcaemia

kezelésekezelése

RehidrációRehidráció, bő folyadékbevitel, bő folyadékbevitel

Kacs Kacs diuretikumokdiuretikumok

TiazidTiazid diuretikumokdiuretikumok, lítium kerülése, lítium kerülése

BisphosphonátokBisphosphonátok (pl. (pl. pamidronátpamidronát 6060--90 90

mg, mg, zoledronátzoledronát 44--8 mg 8 mg i.vi.v.).)

KalcitoninKalcitonin –– súlyos súlyos hypercalcaemiahypercalcaemia gyors gyors

csökkentésecsökkentése

MithramycinMithramycin

Gallium nitrátGallium nitrát

Az antidiuretikus hormon túltermelés Az antidiuretikus hormon túltermelés

szindróma (SIADH)szindróma (SIADH)

Valószínűleg a második leggyakoribb Valószínűleg a második leggyakoribb paraneoplasztikus endokrin szindróma.paraneoplasztikus endokrin szindróma.

Az ADH (vazopresszin) túltermelése okozza.Az ADH (vazopresszin) túltermelése okozza.

Következmények:Következmények:

Súlyos hyponatraemia (se Na gyakran <120 Súlyos hyponatraemia (se Na gyakran <120 mmol/l).mmol/l).

Szérum hipoozmoláris (<275 mOsm/kg), Szérum hipoozmoláris (<275 mOsm/kg), vizelet ehhez képest aránytalanul koncentrált vizelet ehhez képest aránytalanul koncentrált (>100 mOsm/kg) és Na(>100 mOsm/kg) és Na--koncentrációja is koncentrációja is magas.magas.

Súlyos esetben aluszékonyság, coma, Súlyos esetben aluszékonyság, coma, görcsök.görcsök.

A SIADHA SIADH--hoz vezető leggyakoribb hoz vezető leggyakoribb

daganatokdaganatok

Kissejtes tüdőrák Kissejtes tüdőrák –– a kissejtes a kissejtes

tüdőrákban szenvedők 5tüdőrákban szenvedők 5--15 %15 %--ban ban

előfordul.előfordul.

Ritkábban más tüdőrák.Ritkábban más tüdőrák.

Carcinoidok, prostatacc., cervixcc. Carcinoidok, prostatacc., cervixcc.

ritkábban, de emellett számos más ritkábban, de emellett számos más

daganatban is leírták már.daganatban is leírták már.

A SIADH diagnózisaA SIADH diagnózisa

Hipoozmoláris szérum, ehhez képest Hipoozmoláris szérum, ehhez képest fokozott ozmolaritású vizelet.fokozott ozmolaritású vizelet.

Hyponatraemia, ehhez képest Hyponatraemia, ehhez képest aránytalanul magas vizelet Naaránytalanul magas vizelet Na--koncentráció.koncentráció.

Ödémák hiánya.Ödémák hiánya.

Egyéb ok kizárása: hypothyreosis, Egyéb ok kizárása: hypothyreosis, AddisonAddison--kór, hypophysiskór, hypophysis--elégtelenség, elégtelenség, gyógyszerek (psychiatriai szerek, gyógyszerek (psychiatriai szerek, diuretikumok), központi idegrendszeri diuretikumok), központi idegrendszeri betegségek.betegségek.

A SIADH kezeléseA SIADH kezelése

Súlyos eset (se Na < 120 mmol/l)

Hypertoniás sóoldat infusio

Kacs diuretikummal vagy anélkül

Cél a 125 mmol/l

Az emelés sebessége nem haladhatja meg a 0.5 mmol/l/h-t a centrális pontin myelinolízis veszélye miatt.

Enyhébb eset (se Na > 120 mmol/l)

Folyadék megszorítás (napi bevitel < 800-1000 ml) – urea/karbamid adása

Krónikus esetben az ADH renális hatásait gátló demeclocyclin alkalmazása jöhet szóba.

Tolvaptan – vazopressin V2 receptor gátló

A daganathoz társuló hypoglycaemiaA daganathoz társuló hypoglycaemia

A hypoglycaemia nem szigetsejtA hypoglycaemia nem szigetsejt--daganat daganat (insulinoma) ill. a kiterjedt metastasisok vagy (insulinoma) ill. a kiterjedt metastasisok vagy primer tumor okozta fokozott glükózprimer tumor okozta fokozott glükóz--felhasználás következménye.felhasználás következménye.

Hátterében az inzulinszerű növekedési faktor 2 Hátterében az inzulinszerű növekedési faktor 2 (IGF(IGF--2) elválasztása áll.2) elválasztása áll.

Okai: mesenchymális daganatok Okai: mesenchymális daganatok –– 50% 50% (fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, (fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, mesothelioma), leiomyosarcoma, mesothelioma), hepatocelluláris daganatok hepatocelluláris daganatok –– 25%25%

A daganatok 1/3A daganatok 1/3--a retroperitonealis, 1/3a retroperitonealis, 1/3--a a intraabdominalis, maradék mellkasi intraabdominalis, maradék mellkasi lokalizációjú.lokalizációjú.

A nem szigetsejtA nem szigetsejt--daganathoz társuló daganathoz társuló

hypoglycaemia diagnózisa és kezelésehypoglycaemia diagnózisa és kezelése

Diagnózis

Hypoglycaemia (glu<2.2 mmol/l) mellett

alacsony inzulin és C-peptid szint.

IGF-2 konc. emelkedett lehet, de ezt ritkán

mérjük

Kezelés

A daganat eltávolítása

Kísérleti gyógymódok: GH, glukagon,

glukokortikoid, somatostatin analógok

változó sikerrel.