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Nouveautés dans le traitement antirétroviral
JP Stahl et P. Leclercq CHU et Université 1
Grenoble, France
Evolution des incidences des nouveaux cas de SIDA et de décès
*Données corrigées du délai de déclaration
0
50
100
150
200
250
1994 1995-s1
1995-s2 1996-
1997-s1 1997-
1998-s2
1999-s1
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2000-s1*
2000-s2* 2001
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Provirus
ProteinesRNA
DNA
RNA
DNA
DNA
Protéase viraTranscriptaseInverse
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Entrée-Attachement CD4-Corécepteur CCR5-Fusion gp41
Cycle VIH et cibles des antirétroviraux
Intégrase
Maturation
molécules disponibles1 - Inhibiteurs de la transcriptase inverse
Analogues nucléosidiqueszidovudine (AZT, Rétrovir®)lamivudine (3TC, Epivir®)didanosine (ddi,Videx®)stavudine (d4T, Zerit®)abacavir (ABC, Ziagen®)emtricitabine (FTC, Emtriva®)
Analogues non nucléosidiquesNévirapine (NEV, Viramune®)efavirenz (EFV, Sustiva®)
Analogue NucléotidiqueTenofovir (TDF, Viread®)
Molécules disponibles
2 - Inhibiteurs de la protéase• ritonavir (Norvir®)• indinavir (IDV, Crixivan®)• nelfinavir ( Viracept®) AMM retirée• saquinavir (SQV, Invirase® / Fortovase®)• lopinavir/ritonavir (LPV.r, Kaletra®)• fosamprénavir (APV, Telzir ®)• atazanavir (ATV, Reyataz ®)• tipranavir (TPV, Aptivus®)• darunavir (TMC, Prezista ®)
Molécules disponibles
• Inhibiteurs de fusion : enfuvirtide (T20, Fuzéon)
• Inhibiteurs intégrase : raltégravir (Isentress)• Inhibiteurs d’entrée : celsentri (Maraviroc)
Cibles pour l’inhibition de l’entréeCibles pour l’inhibition de l’entrée
Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602
FixationCo-récepteur
CCR5/CXCR4(R5/X4)
Inhibiteurs CCR5
FusionVirus-Cellule
InhibiteursFusion gp41
gp120Boucle V3
Fixation CD4
CD4
Membranecellule
Inhibiteurs de l’attachement
2 Récepteurs de chimiokines impliqués
Virus R5X4 (dual-tropic)
Virus R5 ( M-tropic, NSI)Virus X4 (T-tropic, SI)Détection en phase tardiveAssociation avec progression
CCR5
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-97 110-
-133 154-
-176 -202
224- -239
-262 -282
308-
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-89 102-
-125 146-
-168 -197
219- -235
-258
303-
TL
RA
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D
K
R
277-
DW
Celsentri: la problèmatique• Définir les virus à tropisme pour CCR5: test moléculaire
préalable au traitement indispensable (charge virale > 1000 indispensable)
• La population « CCR5 » est maximale chez les naïfs (75%)• La population CCR5 est minimale chez les multitraités
(50%), avec augmentation de la prévalence XR4 en fonction de la lymphopénie CD4
• Mutations spontanées et sous traitement et/ou sélection de virus XR4
• Action négative sur l’immunité
Indications du traitement antirétroviral
• Les patients symptomatiques• Chez les patients asymptomatiques :
- selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance- formel si < 200 CD4 (%<15)- à envisager à partir de 350 CD4 (%<20)- plus de critère direct de charge virale
• les cas particuliers- la transmission mère / enfant- la primo-infection- la prophylaxie post-exposition
Indications du traitement antirétroviral
• Les patients symptomatiques : toute PV VIH présentant
- une infection opportuniste- un syndrome de cachexie lié au VIH- une atteinte encéphalitique- un sarcome de Kaposi- des infections opportunistes mineures répétées
Principes du traitement antirétroviral• chez le naïf
- le premier traitement est celui qui « marchera » le mieux et le plus longtemps
• Ne pas « gâcher » cette première ligne pour des raisons d’observance : les résistances acquises resteront toute la vie (archivage)
• Comprendre pourquoi le patient-Prendra bien son traitement : qu’est-ce qu’il a compris, comment voit-il son avenir-Ne prendra pas bien son traitement : comment voit-il son avenir, comment peut-il prendre son traitement
Quel traitement antirétroviral ?• critères virologiques :
- Puissance, rapidité d’action- acquisition de résistances
• critères pharmacologiques- IP boostées- durée de vie et donc nombre de prises par jour : le « once a day » est plus confortable mais l’oubli est plus grave
• critères de tolérance- Tolérance immédiate- tolérance au long cours- la grossesse- la co-infection virus hépatites
Quel traitement antirétroviral ?
• Les associations possibles- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT- avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT
• Les molécules- on évite Zerit + Videx, Videx +Viread- on ne fait pas association Zerit + Retrovir, Epivir +
Emtriva, 2INNRT- on ne fait pas Videx + Epivir + Viread
,ni Ziagen + Epivir + Viread
• En situation d’échec, analyse de l’échec avant d’agir
Options à préférer
2 INretrovirou
viread + epivir/emtrivaouziagen
1 INNSustiva+
1 IP/r
Telzirou
Kaletraou
fortovase
ou
Quel traitement antirétroviral initier ?
Recommandations françaises du groupe d’experts 2004
Groupe d’experts « Prise en charge des personnes infectées par le VIH » sous la présidence du Pr Yeni - 2006
Echec du traitement antirétroviral
• Echec clinique:- Infections opportunistes (majeures ou mineures)- Pathologie tumorale- Evènements indésirables sévères- question du syndrome de reconstitution immune
• Echec immunologique:- Pas de remontée des CD4 à 6 mois- ou CD4 restant < 200 /mm3
• Echec virologique:- CV indétectable redevenant détectable- Absence d’indétectabilité après 6 mois d’un premier
traitement
Une des causes de l’échec du ttt =
résistance du VIH aux antirétroviraux
• Liée à des mutations au niveau des gènes codant
pour la transcriptase inverse (RT) et la protéase
modifications de ces enzymes qui deviennent insensibles aux antirétroviraux concernés
• Ex: T215Y/F (R à l ’AZT) = codon 215 du gène de la RT
⌦ Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou Phénylalanine F (TTC)
• Les mutations
– apparaissent au hasard
– surviennent en dehors de tout traitement antirétroviral
– sont dues aux erreurs qu’effectue la transcriptase inverse(RT) en transcrivant l’ARN en ADN
Nombre de virus produits par cellule infectée : 10 2Nombre de virus produits par jour : 10 9Probabilité de mutation sur un codon donné /cycle : 0.3 x 10-5
Probabilité de double mutation : 10 -11
Résistance du VIH aux antirétroviraux
Résistance du VIH aux antirétroviraux
MauvaiseMauvaise PosologiePosologie Interactions Interactions MalabsorptionMalabsorptionobservance observance insuffisanteinsuffisante pharmacopharmaco--
cincinéétiquestiques
RRééplication en prplication en préésence de droguesence de drogue
Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)
“Résistance”
Optimisation de l’effet antirétroviral d’un IP paradjonction du RTV comme “ booster ”
IC90
IC50
DoseDose
CrésCrés
Réplication possible
Temps
[C]
Gain IP seul
IP+RTV
Sélection des mutations de résistance
soit une seule mutationnécessaire pour niveau Sélection rapideélevé de résistance
(INN)Mutations de réplication viralerésistance malgré le traitement
soit plusieurs mutations Sélection + lentenécessaires
(IN et IP)
Zidovudine (AZT)
Mutations Réduction de Sensibilité(génotype) (phénotype)
215 16 X
41 4 X
215 + 41 60 X
215 + 67+ 70 31 X
215 + 67+ 70 + 41 179 X
215 + 67+ 70 + 219 166 X
Signes cliniques d’atteinte mitochondriale
*Association illégitime de symptômes*Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite
*Tableau d’acidose lactique (défaillance multi-viscérale)Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement, cytolyse
hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle
*La lipo-atrophie, l’ostéonécrose ? *La stéatose hépatique
*Le problème des nouveaux-nés exposés in utero
Observance et succès virologique
40
50
60
70%
CV
indé
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Bas Moyen Haut
40
50
60
70
% C
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Bas Moyen Haut
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M20M12
p=0.03
p<0.001
57
69
61
41
69
59
N=808
N=523
Résistances et Interruptions Thérapeutiques
•• Arrêt total du traitement antirArrêt total du traitement antiréétroviral troviral ------> disparition progressive des mutations de r> disparition progressive des mutations de réésistance <sistance <----> > rréééémergence de la souche sauvage plus mergence de la souche sauvage plus «« fitfit »»..
•• ArchivageArchivage de ces mutations de ces mutations que lque l’’on peut retrouver avecon peut retrouver avec
techniques plus sensiblestechniques plus sensibles
•• Attention dangerAttention danger : les antir: les antiréétroviraux doivent troviraux doivent
disparadisparaîître en même temps de ltre en même temps de l’’organismeorganisme…… sinonsinon
apparition de nouvelles rapparition de nouvelles réésistancessistances
Drug Conservation(DC)
Arrêt des ARV jusqu'àCD4 < 250/mm3 ; puis reprise
des ARV jusqu'à CD4 > 350/mm3
Virologic Suppression (VS)
Utilisation des ARV pour maintenir la CV le plus bas possible en permanence
Patients avec CD4 > 350/mm3Patients avec CD4 > 350/mm3
n = 3 000 n = 3 000
Durée prévue de suivi : 7-8 ans
• Critère de jugement principal : progression clinique ou décès
• Analyse en ITT
SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4
SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4
El-Sadr W., CROI 2006, Abs. 106
Time to Disease Progression or DeathConfirmed events through 10 December 2005
SMART: Opportunistic disease or death by latest CD4+ cell count
0
2
4
6
8
10
12In
cide
nce
(/100
PY)
<250 250-349 350-499 500+Latest CD4+ count (cells/µL)
DC VS
# of events: 31 7 31 6 29 7 29 27 # of PY’s: 305 64 838 201 1225 821 1227 2592
**
*p<0.05 (DC/VS)
La transmission mère-enfant
• Une mère séropositive transmet le virus à son bébédans 30 % des cas !
• Transmission au moment de l’accouchement
• Transmission par le lait maternel
• En France, on traite la mère pendant le dernier trimestre, le
bébé pendant 1 mois, si charge virale de la mère détectable
avant accouchement, on fait une césarienne et on interdit
l’allaitement : Moins de 1% des enfants sont infectés
• En Afrique… 15 millions de femmes peuvent infecter leurs
bébés
La transmission mère-enfant
• Objectif : charge virale indétectable lors accouchement
• Si mère déjà traitée :poursuivre traitement (sauf si
efavirenz)
• Dépister !!!!
• Expliquer
•Pour les couples séro-différents
• homme +, femme - : PMA après lavage de sperme
• homme -, femme + : auto-insémination
Conclusion
• Complexité• Évolution vers des résistances• Observance fondamentale• Nouveaux modes d’action des ARV, leur
place est à préciser
Un grand merci exotique pour votre accueil