Nörofibromatozis tip 2 ve Schwannomatozis

Dr.Mehmet KARATAŞ

Nöroloji Uzmanı

Başkent Üniversitesi

Adana Dr.T.Noyan Uygulama ve Araştırma Merkezi

NÖROLOG GÖZÜYLE NF2 NEDİR?

• İntrakraniyal tümördür

• PSK köşe tümörüdür, PSK renkli bir alandır (vestibülo-akustik semptomlar)*

• Tanısı kolaydır (görüntüleme yaygın, radyolog iyi tanımlar)

• Hastayı nöroşirürji* ya da KBB’ye gönderir!

• Bu hastalar tekrar nöroloğa gelmezler (nöbet vs hariç)

• Meninjiomalar : 36 %

• Gliomalar : 20 %

• Glioblastoma : 15 %

• Pituiter tümörler : 15 %

• Sinir kılıfı tümörleri : 9 %

• Lenfomalar : 2 %

• Oligodendriogliomalar : 2 %

• Medulloblastoma/ embriyonal/ primitive tumörler : 1 %

NÖROFİBROMATOZİS TİP 2 (NF2)

1) Tümörler

• Bilateral vestibüler schwannom (%95)

• Menenjiomlar ve low-grade epandimomalar

2) Göz bulguları (subkapsüler katarakt)

3) Cilt bulguları

Multiple Inherited Schwannomas, Meningiomas, and Ependymomas (MISME syndrome)

NF2

• Herediter (otozomal dominant) ya da spontan (random mutasyon) olabilir

• Merlin geni (moesin-ezrin-radixin-like protein), veya schwannomin (kromozom 22p12.2) mutasyonu

• Merlin; tümör supresör gene

• Merlin; Schwann hücresi, meningeal hücreler, lens, melanosit, eritrosit ve endotel hücresinde exprese edilir

• İnsidans:1/30.000-40.000

• Başlangıç geç adölesan

• Ortalama tanı yaşı: 25

NF2- vestibüler schwannomlar*

• Vestibüler sinirin süperior divizyonundan, internal akustik kanal meatusu içinde gelişir , PSK doldurur

• Tipik olarak bilateral (%60)*, nadiren ünilateral

• Tipik olarak semptomlar adölesanda ya da 20’li yaşların başında görülür, ancak her yaşta da başlayabilir

• İlerleyici işitme azlığı ünilateral başlar, sonra bilateral olur

• Kulak çınlaması (zil sesi?)!!!!!

• Dengesizlik (özellikle karanlıkta ya da düzgün olmayan yüzeylerde yürürken) ve osilopsi

• Nadiren vertigo

• Kitlenin büyümesi ile yüzde uyuşma (5), yüz felci (7), ve alt kraniyal sinir (9,10,11) tutuluşu bulgusu (yutma ve konuşma bozukluğu), beyinsapı ve serebellar semptomlar, hidrosefali

• Baş ağrısı, bulantı ve kusma

NF2- tümörler

• Non-vestibüler schwannomalar; - Diğer kraniyal sinirler (5,9,10,11,7) - İlgili kraniyal sinir bulguları

- Spinal ve periferik sinirler (70%) (mosaic veya segmental NF2)-plexiform schwannomalar - Spinal, radiküler semptomlar (duyu, motor)

• İntrakraniyal meningiomalar (50%)

- Uzun traktus bulguları, nöbet, (>mortalite)

• İntra ve extrameduller spinal tümörler (astrositoma, epandimoma, 33-43%; servikal bölge)

- paraparezi, kuadriparezi, işeme ve duyu bozukluğu (seviye veren)

Symptom Percentage (%) References

Hearing loss 66 Plotkin et al., 2012,10 Plotkin et al., 2012,12 Ahn et al., 2002,14 Halefoğlu, 2007,15 Lee et al., 2010,17 Nishino et al., 1999,25 Huoh and Cheung, 2010,27 Stachowicz-Stencel et al., 201130

Unilateral 75 Plotkin et al., 2012,10 Halefoğlu, 2007,15 Lee et al., 2010,17 Stachowicz-Stencel et al., 201130

Bilateral 20 Plotkin et al., 2012,10 Plotkin et al., 2012,12 Ahn et al., 2002,14 Nishino et al., 1999,25 Cihangiroglu et al., 2002,26Huoh and Cheung, 201027

Non-Specified 5

Cervical mass 10 Ahn et al., 2002,14 Halefoğlu, 2007,15 Liechty et al., 2007,16 Nagato et al., 2010,23 Hoa and Slattery, 201234

Imbalance 6 Plotkin et al., 2012,12 Lee et al., 2010,17 Nishino et al., 199925

Tinnitus 6 Halefoğlu, 2007,15 Lee et al., 2010,17 Huoh and Cheung, 201027

Headache 6 Lee et al., 2010,17 Bosch et al., 2005,18 O’Brien et al., 200521

Dysphagia 4 Nishino et al., 1999,25 Hoa and Slattery, 201234

Dyspnoea 4 Nishino et al., 1999,25 Hoa and Slattery, 201234

Laryngeal mass 4 Nagato et al., 2010,23 Li et al., 2007, 201224

Facial paresis 4 Huoh and Cheung, 2010,27 Stachowicz-Stencel et al., 201130

Nasal mass 4 O’Brien et al., 2005,21 Butugan et al., 199322

Facial paralysis 2 Tibussek et al., 200929

Paresis of hypoglossal nerve 2 Stachowicz-Stencel et al., 201130

Facial paresthesias 2 Lee et al., 201017

Snoring 2 Cihangiroglu et al., 200226

Dysphonia 2 Cihangiroglu et al., 200226

Vertigo 2 Lee et al., 201017

Pneumosinus dilatans 2 Chennupati et al., 200631

Otorhinolaryngological Symptoms of Neurofibromatosis Type II Described in the Literature, by Frequency.

Acta Otorrinolaringol Esp. 2014;65(3):148-156

NF2- göz bulguları

• Juvenil katarakt: Posterior subkapsüler/kapsüler *

• Retina dekolmanı

• Retinal Degeneration / Retinitis Pigmentosa (RP): santral görme kaybı

• Retina hamartomu : görme kaybı

• Retinal mikroanevrizmalar

• Papil ödemi

• Konjenital glokom

• Nistagmus ve Osilopsi: görme bozukluğu

• Diplopi

• Epiretinal membranlar: çarpık görme

• Optik sinir gliomu ve menenjiomu (%25)

• İntraoküler schwannomalar

NF2 - göz bulguları (katarakt)

• Katarakt: oftalmolojik muayene yapılan olguların 60-80%’ inde görülür

• Çoklukla posterior subkapsüler lokalizasyondadır

• Puslu görme (genellikle hafiftir)

• Çocukluk ya da genç yetişkin çağda ortaya çıkar

NF2- cilt bulguları - Tanı kriterlerinde yok - Cilt lezyonları sık değil ve spesifik değil

Café-au-lait spots

• Café-au-lait spotları 40% görülüyor

• NF1 gibi idantik morfolojide değiller (olguların 1%’inden azında 6 veya daha çok café-au-lait spots), daha açık renkli, irregüle sınırlı

• Histolojik olarak NF1 lezyonlarına benziyorlar ancak daha az melanosome var

Cilt scwannomaları

• 41-48% sıklığında görülürler

• Yüzeyel plaklar şeklinde olabilirler (çocuklarda uçlarda)

• Derinde nodüler ya da tümör şeklinde olabilirler (<2cm)

• Üzeri hiperpigmente / hipertrikoz

• Göğüs ve karında sık görülürler

NF2 - klinik formlar

• Konjenital form: Doğumda bilateral VS, küçük (<1cm), stabil seyir, asemptomatik, 1-2. dekadda ani progresyon ya da reverzibl olabilir, ciltte NF2 plakları yaygın, asemptomatik periventiküler MRG lezyonları

• Ağır form (Wishart): erken başlangıç (prepubertal), çok sayıda tümörler, hızlı progresyon, katarakt sıklığı fazla, erken cilt lezyonları

• Hafif form (Gardner): Bilateral VS, daha az sayıda tümör, daha geç yaşta ortaya çıkma (22-27yaş), katarakt sıklığı daha az

Ne zaman NF2’den şüphelenelim?

• İşitme ve görme azlığı tanımlayan çocuklarda

• <30 yaş; 1 vestibüler schwannom ile birlikte menenjiom ya da gliom veya juvenil katarakt

• Multipl menenjiom ile birlikte glioma, schwannoma veya juvenil katarakt

• Cilt lezyonları ile yukarıdaki tümörler varsa

• NF1 ve schwannomatozis (NF3) ile karıştırma!

• NF2 ile ilişkili olmayan «sporadik ünilateral VS» genel populasyonda sıktır (primer SSS tümörlerinin %7)-ileri yaş

NIH Criteria (1988) NIH Criteria (1990) Manchester Criteria NNFF Criteria

Patients who meet either condition A or B has NF2

Patients who meet either condition A or B has NF2

Patients who meet condition A, condition B, condition C, or condition D has NF2

Patients who meet either condition A or B has NF2

(A) Bilateral vestibular schwannoma

(A) Bilateral vestibular schwannoma

(A) Bilateral vestibular schwannoma (A) Bilateral vestibular schwannoma

(B) First-degree family relative with NF2 and either unilateral VS or any 2 of: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, or juvenile posterior subcapsular lens opacity

(B) First-degree family relative with NF2 and either unilateral VS or any 1 of: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, or juvenile posterior subcapsular lens opacity

(B) First-degree family relative with NF2 and either unilateral VS or any 2 of: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, or juvenile posterior subcapsular lens opacity

(B) First-degree family relative with NF2 and either unilateral VS at <30 y of age or any 2 of: meningioma, schwannoma, glioma, juvenile lens opacity (posterior subcortical cataract or cortical cataract)

(C) Unilateral VS and any 2 of: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, or juvenile posterior subcapsular lens opacity

(D) Multiple meningiomas (≥2) and unilateral VS or any 2 of: neurofibroma, glioma, schwannoma, or cataract

Diagnostic Criteria for NF2

Presumptive or probable NF2

Patients who meet either condition C or D have probable NF2

(C) Unilateral VS <30 y of age and at least 1 of: meningioma, schwannoma, glioma, or juvenile lens opacity

(D) Multiple meningiomas and either unilateral VS <30 y of age or at least 1 of: schwannoma, glioma, or juvenile lens opacity

Primary Finding Added Features needed for Diagnosis

Bilateral Vestibular Schwannoma None

First-degree relative with NF2

Unilateral Vestibular Schwannoma, or

Any two (2) other NF2-Associated lesions:

Meningioma, Schwannoma, Glioma, or Cataracts

Unilateral Vestibular Schwannoma

Any two (2) other NF2-Associated lesions:

Meningioma, Schwannoma, Glioma, Neurofibroma, or Cataract

Multiple Meningiomas

Unilateral Vestibular Schwannoma, or

Any two (2) other NF2-Associated lesions:

Schwannoma, Glioma, Neurofibroma, or Cataracts

Neurofibromatosis Type II Diagnostic Criteria (Including the Criteria of National Institutes of Health -1994, and Manchester Criteria -2002, and the Children's Tumor Foundation Criteria-2009 )

Tanı

• Anamnez: Aile öyküsü, nörolojik semptomlar (işitme ve görme bozukluğu, dengesizlik, baş dönmesi, nöbet, baş ağrısı), cilt lezyonları

• Muayene: Fizik (cilt) ve nörolojik muayene

• Oftalmolojik muayene

• Odyolojik muayene*, BAEP (SN hipoakuzi)

• Vestibüler testler* (periferik vestibülopati)

• Beyin MRG (kontrastlı, aksiyal, koronal, 1-3 mm kesitler)

• Servikal MRG (torakal mrg?)

• İzlemde 6 aylık klinik ve MRG takipleri

• NF 2 prenatal olarak koryonik villis örneği ya da amniosentez ile 65% tanınabiliyor

Akustik muayene

Weber Rinne

Normal işitme Ortada +

İletim tipi işitme kaybı Hasta kulağa lateralize –

Sensorinöral tip işitme kaybı Normal kulağa lateralize Patolojik +

NORMAL İLETİM TİPİ SAĞIRLIK SENSORİNÖRAL SAĞIRLIK

ODYOGRAM

«NF2 periferik vestibüler sendromdur!!»

Vestibüler swannomda SEMPTOM

• ÜNİLATERAL (akut): gerçek vertigo, bulantı, kusma;

• ÜNİLATERAL (kronik): dengesizlik

• BİLATERAL: osilopsi, dengesizlik*

Sol periferik vestibülopati-Nistagmus

Sağ periferik vestibülopati

Head impulse test (HIT) Head shaking test

Bilateral periferik vestibülopati

Tedavi / Prognoz

• Tümör eksizyonu (rekürrens : %44)

• Stereotactic radiosurgery (malign transformasyon?)

• Kemoterapi (Lapatinib, Erlotinib, Everolimus, Picropo- dophyllin, OSU.03012, Imatinib, Sorafenib ve Bevacizumab)

• Bevacizumab, (vascular endothelial growth factor inhibitor); işitmede 57% iyileşme, tümörde 53% küçülme var; hipertansiyon ve proteinüri sık değil)

• Erken başlangıç, intrakraniyal menenjiom varlığı mortaliteyi artırıyor, mozaik mutasyon daha selim seyrediyor

• En sık ölüm nedeni tümör yükü, perioperatif komplikasyonlar, malignensi

• Erken tanı, spesialize olmuş merkezlerde multidispliner yaklaşım ile mortalite azaltılıyor, yaşam kalitesi iyileştiriliyor

Schwannomatozis (NF3)

• Vestibüler tümör olmaksızın multipl schwannoma ile karakterize (>2)

• Kraniyal, spinal ve periferik sinirler tutulur (8 . SİNİR TUTULUŞU YOK!)*

• Schwannomas; selim, enkapsüle, yavaş gelişen, sinir kılıfı (swan hücresi) tümörüdür

• NF2’den daha seyrek (1/ 40.000 -2 milyon)

• Çocukluk çağında daha azdır

• SMARCB1 or LZTR1 gene mutation (+)

Schwannomatozis - klinik

• Semptomlar erken yetişkin yaşta başlar (30-40 yaş)

• Kadınlarda daha sık

• Tüm swannomaların % 2-5’ini oluşturur

• Olguların 1/3’ünde lezyonlar tek ekstremiteye lokalize (segmenter form)

• En sık semptom, vücudun herhangibir yerinde kronik ve dirençli ağrıdır*

• Ağrı tümörün lokalizasyonu ve tutulan sinirle ilişkili olup, bazı olgularda ağrılı alanda tümör gösterilmeyebilir

• Duyu bozukluğu (uyuşukluk, karıncalanma) ya da motor (kuvvetsizlik) olabilir

• Cerrahi rezeksiyon ile iyi sonuçlar

• Yaşam süresini etkilemez

Schwannomatozis - ayırıcı tanı

• Vestibülo-akustik semptom olmaz (NF2)

• NF2’den ayırımda; oküler bulgu ve epandimom yok, 30

yaşına kadar vestibüler swannom yok

• Nörokütanöz marker yok (NF1,2)

• First-degree relative with NF2 yok

• Schwannomalar daha önce radyasyon tedavisi uygulanan alanda ise

Schwannomatozis tanı kriterleri (NIH),2013

Confirmed (Definite) Diagnosis of Schwannomatosis:

• Two or more non-intradermal schwannomas, one with pathological confirmation, including no bilateral vestibular schwannoma by high-quality MRI (detailed study of internal auditory canal with slices no more than 3 mm thick). Recognize that some mosaic NF2 patients will be included in this diagnosis at a young age and that some schwannomatosis patients have been reported to have unilateral vestibular schwannomas or multiple meningiomas.

• One pathologically confirmed schwannoma or intracranial meningioma* AND affected first-degree relative

Possible diagnosis of Schwannomatosis

• if there are two or more non-intradermal tumors but none has been pathologically proven to be a schwannoma; the occurrence of chronic pain in association with the tumor(s) increase the likelihood of schwannomatosis

(Plotkin SR, Blakely JO, Evans DG, Hanemann CO, Hulsebos TJ, Hunter-Schaedle K, Kalpana GV, Korf B, Messiaen L, Papi L, Ratner N, Sherman LS, SMith MJ, Stemmer-Rachamimov AO, Vitte J, Giovannini M. 2013 Update from the 2011 International Schwannomatosis Workshop: From genetic to diagnostic criteria. Am J Med Genet Part A , 2013, 0(3):405-416)

Schwannomatozis - mrg

• Ekstremite periferik sinirlerinde, multipl, iyi sınırlı yuvarlak ya da oval lezyonlar (T1’de hipointens, kontrast tutan; T2’de belirgin hiperintens)

• Vestibüler schwannomalar MRG ile dışlanır

• Odyolojik testlerde akustik bulgu yok

PTN

Ulnar, T1 STIR Gd

normal

normal

• Whole-body MRI (WBMRI)

schwannomatozis

NF1 NF3 NF2

NÖROFİBROMATOZİS

NÖROGENETİK SİNİR /KILIFI TÜMÖRLERİ

…… Yani, öylesine ciddiye alacaksın ki yaşamayı, yetmişinde bile, mesela, zeytin dikeceksin!

Type No. Study

Vestibular schwannoma >100

Karajannis et al., 2012,9 Plotkin et al., 2012,10 Carlson et al., 2012,11 Morales Angulo et al., 1997,12 our series (HUMV, CHUIMI, HUGCDN)

Trigeminal schwannoma 57

MacNally et al., 2008,13 Ahn et al., 2002,14 Halefoğlu, 2007,15 Liechty et al., 2007,16 Lee et al., 2010,17 Bosch et al., 2005,18 Majoie et al., 1999,19 Fisher et al., 2007,20 our series (HUMV, CHUIMI)

Vagal nerve schwannoma 5 Fisher et al., 2007,20 our series (HUMV, CHUIMI)

Nasal schwannoma 3 O’Brien et al., 2005,21 Butugan et al., 199322

Laryngeal schwannoma 3 Nagato et al., 2010,23 Li et al., 2007,24 Nishino et al., 199925

Laryngeal neurofibroma 1 Cihangiroglu et al., 200226

Olfactory bulb meningioma 1 O’Brien et al., 200521

Optic nerve meningioma 1 Liechty et al., 200716

Tympanum cord neuroma 1 Huoh and Cheung, 201027

Facial nerve schwannoma 1 Kiroğlu et al., 199628

Glossopharyngeal nerve schwannoma 1 Fisher et al., 200720

Spinal nerve meningioma 1 Liechty et al., 200716

Spinal nerve schwannoma 1 Fisher et al., 200720

Hypoglossal nerve schwannoma 1 Fisher et al., 200720

Tumours in the Otorhinolaryngological Area Described in the Literature in Patients With Neurofibromatosis Type 2

(Acta Otorrinolaringol Esp. 2014;65(3):148-156)

Table 2. Clinical signs and symptoms in patients with an age of onset of <20 and ⩾20 years.

Signs/symptoms All patients Age at onset (years)

<20 ⩾20

No. patients 264 86 178

Male:female ratio 1:1.19 1:1.43 1:1.05

Positive family history 72/172 (41.8) 22/59 (37.2) 50/113 (44.2)

Cranial nerve schwannoma

V 100 (37.9) 45⁎ (52.3) 55 (30.9)

III, IV, VI 27 (10.2) 19⁎ (22.1) 8 (4.5)

VII 16 (6.1) 4 (4.7) 12 (6.7)

IX, X, XI 60 (22.7) 23 (26.7) 37 (20.8)

XII 23 (8.7) 11 (12.8) 12 (6.7)

Cranial meningioma 115 (43.6) 40 (46.5) 75 (42.1)

Spinal tumor

Schwannoma 173 (65.5) 67⁎ (77.9) 96 (53.9)

Meningioma 28 (10.6) 12 (14.0) 16 (9.0)

Glioma 14 (5.3) 8 (9.3) 6 (3.4)

Café-au-lait spots 75 (28.4) 36⁎ (41.9) 39 (21.9)

Juvenile catalacts 27 (10.2) 12 (14.0) 15 (8.4)

Hearing loss (>100 dB)

Right 90 (34.1) 32 (37.2) 58 (32.6)

Left 91 (40.8) 32 (37.2) 59 (33.1)

Bilateral 54 (20.5) 24 (27.9) 30 (16.9)

Facial nerve palsy

Unilateral 88 (33.3) 29 (33.7) 59 (33.1)

Bilateral 15 (5.7) 8 (9.3) 7 (3.9)

Decreased facial sensation 82 (31.1) 30 (34.9) 52 (29.2)

Dysphagia/dysarthria 61 (23.1) 26 (30.2) 35 (19.7)

Double vision 34 (12.9) 12 (14.0) 22 (12.4)

Blindness

Unilateral 22 (8.3) 12⁎ (14.0) 10 (5.6)

Bilateral 4 (1.5) 4⁎ (4.7) 0 (0.0)

Hemiplegia 38 (14.4) 21⁎ (24.4) 17 (9.6)

NF2- segmenter form(nf5) • Mozahizm olgularında segmenter form gelişiyor

• NF2 olgularında 25-35% mozaik form tahmin edilir

• Klinik bulgular hafiftir

• Bulgular spesifik bölgede lokalize olurlar (schwannomalar ve cilt lezyonları vücudun bir yarısında, generalize değil)

• Schwannomatosis ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır

Head impulse test (HIT)/nistagmus

normal Sol periferik vestibülopati

Feature If Present at or <30 y

of Age If Present at >30 y of

Age

First-degree relative with NF2 diagnosed by these criteria

2 2

Unilateral vestibular schwannoma 2 1

Second vestibular schwannoma 4 3

First meningioma 2 1

Second meningioma (no additional points for >2 meningiomas)

2 1

Cutaneous schwannomas (1 or more) 2 1

Cranial nerve tumor (excluding vestibular schwannoma) (1 or more)

2 1

Mononeuropathy 2 1

Cataract (1 or more) 2 0

The patient is given points as shown in the table.

A diagnosis of definite NF2 is established if the total number of points is 6 or more.

NF2 mutation testing is indicated if the total number of points is 4 or 5. A diagnosis of definite NF2 is established if a constitutional pathogenic NF2 mutation is found on mutation testing

The Baser Criteria for Diagnosis of NF2 (2002, 2011)

Schwannomatozis - diğer isimler

• Multipl nörilemmoma

• Multipl schwannoma

• Nörilemmomatozis

• Nörinomatozis

• Nörofibromatozis tip 3

Schwannomatozis: moleküler tanı kriterleri (NIH),2013

• Two or more pathologically proved schwannomas or meningiomas AND genetic studies of at least two tumors with loss of heterozygosity (LOH) for chromosome 22 and two different NF2 mutations; if there is a common SMARCB1 mutation, this defines SMARCB1-associated schwannomatosis

• One pathologically proved schwannoma or meningioma AND germline SMARCB1 pathogenic mutation

Clinical features of spinal schwannomas in 65 patients with schwannomatosis compared with 831 with solitary schwannomas and 102 with neurofibromatosis Type 2: a retrospective study at a single institution Peng Li, MD ,1 Fu Zhao, MD ,2 Jing Zhang, BE ,2 Zhenmin Wang, MD ,1 Xingchao Wang, MD ,1 Bo Wang, MD ,1 Zhijun Yang, MD ,1 Jun Yang, MD ,1 Zhixian Gao, MD ,1 and Pinan Liu, MD 1 Department of Neurosurgery, Beijing Tian Tan Hospital, Capital Medical University, Beijing, China; and 2Department of Neural Reconstruction, Beijing Neurosurgery Institute, Capital Medical University, Beijing, China .

Conclusions 1) Solitary schwannomas, NF2 ve schwannomatosis olgularında spinal bulgular farklılık

gösteriyor

2) NF2’deki spinal schwannomalar diğerlerinden daha agresif

3) Schwannomatozisteki schwannomalar sıklıkla lumbar bölgede yer alıyor ve cerrahi tedavileri başarılı oluyor, bazı olgularda multipl operasyon gerekebilir

4) Klinik olarak bazan schwannomatozis ile NF2 ‘yi ayırmak güç olabilir

(J Neurosurg Spine 24:145–154, 2016)