Obat antianemia dan Hematopoietic Growth Factors

Hedi R. Dewoto & Dewi Selvina RDept. Farmakologi & Terapeutik FKUI

Hematopoiesis Pembentukan eritrosit, lekosit, trombosit dari

stem sel Sumsum tulang : mesin hematopoietik membutuhkan: * besi, vitamin B12, asam folat * hematopoietic growth factors ( protein yg mengatur proliferasi & diferensiasi sel darah)

• Tdk cukup Anemia, trombositopenia, neutropenia

• Anemia penyebab banyak,diantaranya akibat defisiensi

besi, vitamin B12, atau asam folat

Akan dibahas :1. Antianemia defisiensi : Besi, vitamin B12, asam folat (folic acid)2. Hematopoietic growth factors : untuk anemia, trombositopenia, neutropenia , dan menunjang transplantasi

stem cell

I. Besi membentuk inti cicin heme (besi-porfirin), bersama rantai globin hemoglobin. Hemoglobin mengikat oksigen secara reversibelmembawa oksigen dr paru ke jar.

• Defisiensi besi penyebab plg sering anemia kronik

• Besi kurang eritrosit kecil dg Hb kurang anemia hipokrom mikrositer

• kebutuhan Fe meningkat pada : pertumbuhan, hamil, laktasi menstruasi , perdarahan

FarmakokinetikAbsorpsi

umumnya butuh 10-15 mg elemen besi/hari N absorpsi 5-10 % 0,5-1 mg / hari

di duodenum, prox. jejunum, juga >distal

Abs. meningkat bila kebutuhan meningkat Mis. Hamil , laktasi

• Besi pd berbagai makanan, > pd daging

• Besi pd daging > efisien diabs. krn besi heme dpt diabs.utuh.

Besi sayuran sering terikat senyawa organik sulit di abs.

• Besi nonheme pada makanan & garam besi inorganik harus direduksi menjadi ion Fero

(Fe++) seb.diabs.sel mukosa usus.

• Besi melewati membran mukosa usus halus mel. 2 mekanisme:

1. transport aktif ion Fero oleh DMT (divalent metal transporter) 2. abs.kompleks besi dg heme

• Kecepatan uptake besi oleh sel mukosa tgt pada cadangan besi .Cadangan < abs. >

• Kelebihan besi pd sel mukosa disimpan sbg ferritin, inti Fe (0H)3 dibungkus apoprotein

• Umumnya bila cadangan besi banyak , kebutuhan rendah besi yg diabs. disimpan sebagai ferritin

• Bila cadangan sedikit dan kebutuhan banyak besi yg diabs. segera dibawa ke sumsum tulang untuk sintesis Hb.

• Transport besi pd plasma terikat transferrin (-globulin)

reseptor pd membran sel eritroid endocytosis besi dilepaskan u/ sintesis Hb.

transferrin kembali ke darah.

• Anemia defisiensi besi , cadangan besi kurang peningkatan jumlah transferrin

• Meningkatnya eritropoiesis disertai me jumlah reseptor transferrin pd sel eritroid .

Storage besi

• > sbg ferritin• Selain pd sel mukosa usus halus, juga pd makrofag

di hati ,limpa , tulang, dan pada sel parenkim hati

• Ferritin serum seimbang dg ferritin cadangan pd RES jaringan, u/ mengestimasi cadangan besi

tubuh.

eliminasi

• <1mg / hari

• Exfoliasi mukosa intestine ,empedu,urine, keringat

Farmakologi klinikIndikasi : Pengobatan &pencegahan anemia defisiensi Fe

Umumnya krn • kebutuhan me : bayi prematur, anak dlm masa

pertumbuhan, hamil, laktasi, dan penderita dg peny.ginjal kronik (kehilangan eritrosit selama hemodialisis,o.k eritropoietin)

• Krn abs.tdk cukup: stlh gastrektomi,ggn usus

• Pd dewasa plg sering blood loss : menstruasi, perdarahan sal.cerna

Pengobatan anemia defisiensi Fe• Preparat Fe oral / suntikan. • Bila tdk ada ggn abs.pd sal. cernaoral, krn umumnya sama cepat dg suntikan• Peny.ginjal kronik berat dg hemodialisis dan th/

eitropoietinkebutuhan Fe besarsuntikan > baik

Preparat Fe oral

• Ion Fero lebih efisien diabs garam :Fero sulfat, fero glukonat, fero fumarat

• elemen besi bervariasi

• Dibutuhkan 200-400 mg elemen besi/hari untuk memperbaiki dg cepat anemia defisiensi

Efek samping pemberian oral:• mual,nyeri epigastrium, kram perut, konstipasi,

diare, feces hitam

• umumnya dose related sering kali dpt dikurangi dg <dosis, diminum segera setelah atau waktu makan,

menukar preparat

Preparat Fe suntikan

• Untuk penderita yg tidak tahan atau tdk dpt mengabsorpsi preparat oral, penderita dg perdarahan hebat yg tdk dpt diatasi dg prepa-rat oral saja

mis: pasca gastrektomi, reseksi usus,sindrom malabsorpsi, peny.ginjal kronik lanjut (hemodialisis, th/eritropoietin)

Iron dextran :• kompleks Fe (OH)3 dg dextran BM rendah• IM dalam / infus IV • Efek samping IM : nyeri lokal, pewarnaan pd tempat suntik

• Efek samping IV : sakit kepala, demam artralgia, mual, muntah, nyeri punggung, flushing, urticaria, bronchospasme, jarang dpt anafilaksis, kematian

Sebag. krn hipersensitivitas thd dextran • R/ hipersensitivitas mgk delayed: 48-72 jam stlh

obat

• Kmk hipersensitivitas > : pend.alergi, pernah dapat ion dextran

Iron-sucrose complex,Iron-sodiun gluconate complex• Hanya IV, kmk reaksi hipersensitivitas <

Pemberian parenteral kronik : perlu monitor secara periodik kadar besi cadangan u/menghindarkan keracunan krn kelebihan besi (mekanisme pengaturan uptake spt di usus halus

tdk ada)

Intoksikasi akut• 10 tabl. dpt letal pd anak kecil• Necrotizing gastroenteritis,dgn nyeri,muntah, diare berdarah, diikuti dg shock, sesak dpt

koma, kematianTh/ • irigasi usus , • pemberian deferoxamine (chelator besi

mengikat besi ,dan me ekskresi)• suportif

Intoksikasi kronik• Hemochromatosis :kelebihan besi dideposit pd

berbagai organ mis: hati, jantung pankreas kegagalan organ, kematian

• karena bawaan, tranfusi berulang -jangka panjang (talasemia major)

• Th/ flebotomi intermiten bila tidak anemia• Deferoxamine suntikan hanya bila flebotomi tdk

bisa (talasemia major)• Deferasirox: kelator besi per oral, baru

II. Vitamin B12

• Cofactor bbrp reaksi biokimia• Defisiensi vit. B12 anemia, gejala gastro-

intestinal, dan gangguan neurologik• Defisiensi krn asupan kurang jarang• Relatif sering defisiensi krn gangguan absorpsi

Vit. B12

• Utk th/: sianokobalamin , hidroksikobalamin

• Bentuk aktif vit. B12 pd manusia: deoksiadenosilkobalamin & metilkobalamin

• Sumber utama vit. B12 pd makanan :

hati, daging , telur, produk susu• tumbuhan vit.B12 neg.• Vegetarian ketat waktu lama mgk def.

Farmakokinetik• 5-30 mcg / hari Vit.B12 makanan abs.1-5 mcg

• Kebutuhan normal : 2 mcg / hari• Disimpan > di hati : 1-10 mg• Eks.mel.urin feces << • Butuh t lama u/ def. anemia megaloblastik• vit.B12 bentuk kompleks di lambung & duode-

num dg faktor intrinsik (glikoprotein disekresi sel parietal mukosa lambung)

• abs. di ileum distal

• Transport : berikatan dg transkobalamin II, suatu glikoprotein plasma, ke berbagai sel

• Kelebihan vit. B12 disimpan di hati

• Penyebab paling sering def.Vit.B12: ggn abs.

anemia perniciosa (akibat ggn sekresi faktor intrinsik oleh sel mukosa lambung) gastrektomi peny.distal ileum : radang,reseksi

Farmakodinamik

• Metabolisme vit.B12 & asam folat berhub.

Anemia megaloblastik krn defisiensi vit.B12 sebag.dpt diatasi asam folat jumlah relatif besar

• Tetapi asam folat tidak mencegah / mengatasi

manifestasi neurologik• Gangguan neurologik krn akumulasi methylmalonil-

CoA (?), akumulasi metionin (bukti >baru)

Farmakologi klinik Vit. B12

• u/ pengobatan & pencegahan defisiensi Vit.B12

• Manifestasi defisiensi vit. B12 :

anemia megaloblastik, sindrom neurologik dimulai dg kesemutan dan kelemahan (ggn saraf

perifer), spastik,ataksia, lain ggn CNS• Gambaran patologik khas: degenerasi sarung myelin diikuti degenerasi

akson di cornu dorsalis & lateralis med.spinalis & saraf perifer

• Pemberian vitamin B12 menghentikan progress ggn neurologik, tapi tdk sepenuhnya mengatasi gejala neurologik yg sdh berlangsung bbrp bln

• Anemia megaloblastik juga dpt krn def. asam folat Diagnosis penyebab perlu ditegakkan, biasanya dpt ditentukan berdasarkan pengukuran kadar serum

• Penyebab def.vit B12 paling sering krn malabsorpsi dibutuhkan terapi suntikan

• Suntikan:Cyanocobalamin / hidroksokobalamin• Hidroksokobalamin > terikat protein> lama• Dosis awal 100-1000 g IM /hari atau selang sehari

selama 1-2 minggu.• maintenance 100-1000 g 1X / bulan Bila ada gejala neurologis tiap 1-2 minggu selama

6 bulan , selanjutnya 1 X/bulan

III. Asam folat

• u/ meghasilkan precursor u/ sintesis asam amino, purine , dan DNA

• Defisiensi folatanemia, malformasi kongenital

• = pteroylglutamic acid

Farmakokinetik• Sumber : > ragi, hati, ginjal ,sayuran hijau

• Abs. umum 50-200 g. Hamil: 300-400 g/ hari

• Cadangan: 5-20 mg di hati, dan jar.lain. Ekskresi : mel urin, feces

• Abs. mudah, sempurna mel. jejunum proks.

• folat makanan terutama poliglutamat N5-metiltetrahidrofolat

dihidrolisis pd mukosa usus seb.diabsorpsi.

• Monoglutamat N5-metiltetrahidrofolat ditransport ke darah distribusi

• Dlm sel N5-metiltetrahidrofolat mengalami demetilasi , membutuhkan vitamin B12

Farmakodinamik

• berperan utk menghasilkan dTMP ( 2-deoxy-thyimidine monophosphate) untk sintesis DNA

• Pd jaringan tumbuh cepat dibutuhkan > banyak tetrahidofolat, regenerasi tetrahidrofolat dari dihidrofolat

Farmakologi klinik

• Defisiensi folat anemia megaloblastik, spt def. vit.B12, tetapi tdk menyebabkan sindrom neurologik spt yg terlihat pd def. vit. B12

• Anemia megaloblastik ukur kadar folat dlm eritrosit atau serum . Dalam eri > baik

Defisiensi asam folat :• Sering pd alkoholism, penyakit hati• Hamil, anemia hemolitik kebutuhan folat

meningkat• Defisiensi asam folat pd ibu hamil – neural tube

defect (mis. spina bifida) pd fetus• Malabsorpsi

• Dialisis

• Metotreksat, trimetoprim, pirimetamin hambat dihidrofolat reduktase defisiensi cofactor folat anemia megaloblastik

• Fenitoin jangka lama dpt def. folat, tetapi jarang menyebabkan anemia megaloblastik

• Oral diabs.baik, jarang dibutuhkan suntikan

• Dosis 1 mg / hari umumnya cukup mengatasi anemia megaloblastik

• Suplementasi asam folat u/ mencegah def. asam folat pd penderita high risk:

wanita hamil, alkoholism, anemia hemolitik, penyakit hati, dialisis

IV.Hematopoietic growth factors

• Hormon glikoprotein , mengatur proliferasi & diferensiasi sel progenitor hematopoietik dlm sumsum tulang

• efek kompleks termasuk nonhematologik• Kmk kegunaan sbg antikanker, antiinflamasi sdg

diselidiki

Yg sekarang digunakan di klinik :• erythropoietin (epoetin alfa)• granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)• granulocyte-macrophage colony-stimulaing factor

(GM-CSF)• interleukin -11 (IL-11)

Erythropoietin

• Glikoprotein, 34-39 kDA• Semula dimurnikan dr urin pend. anemia berat

• Setelah pemberian IV t1/2 serum 4-13 jam pd penderita dg gagal ginjal kronik

• Darbepoetin : bentuk glikosilasi t1/2 2-3 X

Farmakodinamik

• Menstimulasi proliferasi & diferensiasi erythroid• interaksi dg reseptor erythropoietin pd

progenitor eritrosit• Menginduksi release retikulosit dr sumsum tl• Dlm tubuh : terutama diproduksi oleh ginjal • hipoksia jaringan diproduksi > banyak

perbaikan anemia

hub.terbalik kadar hematokrit /hemoglobin dg kadar erotropoietin serum

anemia kadar ,kec. anemia pd gagal ginjal kronik

Non anemis : kadar eritropoietin serum < 20 IU/L

Anemia ringan-sedang umumnya 100-500 IU/L

anemia pd GGKkadar eritropoietin rendah (tdk bisa prod) umumnya respons thd eritropoietin eksogen

• Anemia krn ggn sumsum tulang , anemia def., anemia sekunder umumnya kmk respons thd eritropoietin eksogen <

Indikasi• Anemia pada gagal ginjal kronik Ht dan Hb meningkat dlm 2-6 minggu , me –

ngurangi kmk tranfusi. Umumnya Ht skt 35 % dg dosis 50-150 IU/kg IV

atau SK, 3 X/minggu peningkatan retikulosit dalam 10 hari

anemia krn ggn sumsum tl primer atau anemia sekunder, bila kadar eritropoietin relatif rendah (<100 IU/L) eritropoietin mgk bermanfaat.

Efek samping pe Ht & Hb yg cepat hipertensi, trombosis Perlu peningkatan perlahan, monitoring,

pengobatan hipertensi

Reaksi alergi: jarang, ringan

Myeloid growth factors

• Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF, filgrastim)• Granulocyte-macrophage colony- stimulating

factor (GM-CSF, sargramostim )

• T1/2 serum : 2-7 jam, setelah IV atau SK

Pegfilgrastim t1/2 > panjang 1 X / siklus kemoterapi

FarmakodinamikG-CSF : • stimulasi proliferasi &diferensiasi sel progenitor

neutrofil

• Mengaktivasi aktivitas fagosit neutrofil & memperpanjang survivalnya dlm sirkulasi

• Mobilisasi stem cells hematopoietik me stem cell darah perifer u/ transplantasi stem cells hematopoietik

GM-CSF: aktivitas > luas dr G-CSF

• Stimulasi proliferasi & diferensiasi sel progenitor granulosit, eritroid, megakariosit

• Stimulasi fagositosis oleh neutrofil• Stimulasi proliferasi sel T, bersama IL-2 • Berperan di tempat inflamasi• Mobilisasi stem cells haematopietik (<efektif

dibanding G-CSF)

Indikasi

• Neutropenia akibat kemoterapi kanker lama neutropenia berkurang me kadar neutrofil setelah kemoterapi Terhadap perbaikan klinis (berkurangnya lama demam krn neutropenia, kebutuhan akan AB spektrum luas, lama di RS) hasil bervariasi

Dosis : G-CSF 5 mg/kg/hari GM-CSF 250 g/m2/hari biasa diberikan 24-72 jam setelah kemoterapi dan diteruskan sampai neutrofil >10.000/ L

Lain indikasiNeutropenia congenital, cyclic neutropenia,anemia aplastikTransplantasi stem cell autolog pd penderita dgkemoterapi dosis tinggi

• Efek samping G-CSF < nyeri tulang, hilang bila dihentikan GM-CSF > berat, terutama dosis inggi demam, malaise, artralgia,mialgia, kebocoran kapiler (edema perifer, pleural effusion/ pericardial effusion) reaksi alergi, ruptur limpa

Megakarycyte growth factors• Interleukin-II dan trombopoietin

• Interleukin-II stimulasi pertumbuhan progenitor megaka-riosit

& me trombosit & netrofil darah perifer

• Trombopoietin stimulasi pertumbuhan progenitor megaka-riosit,

juga aktivasi platelet

Interleukin-IIu/ trombositopenia akibat kemoterapi sitotoksik

• me jumlah tranfusi trombosit yg dibutuhkan• Tdk memiliki efek bermakna thd leukopenia akibat

kemoterapi

• SK,50 mcg/kg/hari,6-24 jam setelah kemoterapi• diberikan selama 14-21 hari atau trombosit

meningkat menjadi > 50.000 sel/l

• Efek samping Interleukin-II : cape,sakit kepala, pusing, CV

(anemia,sesak,aritmia, hipokalemia) Trombopoietin• sedang diteliti u/ trombositopenia akibat

kemoterapi dan pd transplantasi stem cell hematologik