Ottimizzazione radiobiologica dei protocolli radioterapici ...static.sif.it/SIF/resources/public/files/congr09/mc/terlizzi.pdf · RADIOBIOLOGIA: RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE

Angela TERLIZZI, Domenico MOLA, Nicola PERNA, Anna Rita MARSELLA,

Mariantonietta SOLOPERTO, Giovanni SILVANO

ASL TA, Taranto

Ottimizzazione radiobiologica dei protocolli radioterapici per il carcinoma

della prostata

SIF - XCV Congresso Nazionale - Bari, 29 settembre 2009

Ottimizzazione radiobiologica dei protocolli radioterapici per il carcinoma della prostata

Riparazione

Ridistribuzione

Ripopolamento

Quattro sono i meccanismi alla base della risposta delle cellule alle radiazioni, noti come le "4R" della radiobiologia.

Riossigenazione

RADIOBIOLOGIA:

RISPOSTA DEI TESSUTI ALL’IRRADIAZIONE


Riparazione

La riparazione del danno subletale è definito come un

aumento nella sopravvivenza cellulare notata quando

una singola grande dose viene suddivisa in due parti e

somministrata dopo un certo intervallo di tempo.

Questa crescita nella sopravvivenza cellulare è una manifestazione

della riparazione biochimica del danno al DNA.

RADIOBIOLOGIA:



Ridistribuzione

Ciò comporta una conseguente semisincronizzazione della

popolazione residua nelle fasi più radioresistenti.

Negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule

sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni

hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione

resistente.

Si verifica in quanto una dose di radiazione

colpisce cellule che si trovano principalmente in

fase mitotica (M) o in fase tarda (G2).

RADIOBIOLOGIA:



Ripopolamento

In risposta allo spopolamento determinato

dalla irradiazione, i tessuti sani e quelli

tumorali aumentano l’attività proliferativa,

richiamando nel ciclo divisionale cellule in

riposo.

Questa proliferazione compensatoria, positiva per

le cellule sane, che in questo modo possono

ridurre l'entità del danno, è problematica per il

trattamento di un tumore.

RADIOBIOLOGIA:



Riossigenazione

L’ossigeno è un potente “sensibilizzante”

A B

E

Per un livello di effetto E, la dose in condizioni

di ossigenazione (curva A) è 2,8 volte inferiore

alla dose richiesta in condizioni di ipossia

(curva B).

Il grado di sensibilizzazione è espresso in termini di

“Oxygen Enhancement Ratio”:

per produrre lo stesso effetto biologico.

RADIOBIOLOGIA:



Riossigenazione

La crescita tumorale non è accompagnata

da un'adeguata produzione di nuovi vasi

sanguigni, per cui si possono creare aree

ipossiche, in cui la pressione parziale

dell'ossigeno è ridotta.

Durante il trattamento, in virtù dell'effetto ossigeno, saranno le cellule meglio ossigenate a morire prima,

ma la loro rimozione consentirà all'ossigeno di raggiungere le regioni carenti, ristabilendo una normale

pressione parziale.

RADIOBIOLOGIA:



Radiosensibilità

A queste 4R bisogna aggiungerne una quinta:

La risposta delle cellule, a determinate dosi di radiazioni, avviene secondo differenti gradi di sensibilità.

La radiosensibilità delle cellule è accertata determinando la loro

integrità riproduttiva in funzione della dose di radiazione

La valutazione della radiosensibilità è fatta mediante lo studio

delle cosiddette curve di sopravvivenza, nelle quali vengono

valutati i comportamenti delle cellule e dei tessuti quando

esposti a dosi crescenti di radiazioni.

RADIOBIOLOGIA:



CURVE DI SOPRAVVIVENZA CELLULARE: il modello LQ

2ddd eSF

α/β alto: indica prevalenza di danno non riparabile e una

curva dose-effetto che tende ad essere rettilinea dall’origine.

α/β basso: indica una prevalenza di danno riparabile e una

curva dose-effetto con una spalla iniziale più evidente

)( dndnd eSF

Il frazionamento della dose “protegge” i tessuti ad /

basso rispetto a quelli ad / alto

n frazioni

CARCINOMA

PROSTATICO

/ 1.5 - 3 Gy

/ = 8.5 - 15 Gy

IPOFRAZIONAMENTO:

MIGLIOR PROTOCOLLO

TERAPEUTICO

IPERFRAZIONAMENTO:

MIGLIOR PROTOCOLLO

TERAPEUTICO

Valore /

Fowler

Brenner

Nahum


VALUTAZIONE DEL RAPPORTO / ATTRAVERSO L’ANALISI

DELLE FFBF DEI PAZIENTI

CARATTERISTICHE PAZIENTI:

età media: circa 70 anni ( range: 49 – 83 anni)

mediana del iPSA è 11.8 ng/ml (range: 0,85–530 ng/ml)

mediana del follow-up : 30 mesi (range: 1 – 83 mesi).

169 pazienti

ESCLUSIONE PAZIENTI DALLO STUDIO:

meno di un anno e mezzo di follow – up

presenza di metastasi o recidive all'inizio del trattamento .

TRATTAMENTO:

Radioterapia conformazionale con frazionamento convenzionale (2 Gy/fx).

Campi multipli da 10 MV e 18 MV, in particolare 5 su loggia prostatica e vescichette seminali

(gantry: 0°, 90°, 135°, 225° e 270°) fino alla dose di 54-56 Gy e 7 solo su loggia (angolazioni

del gantry: 0°, 45°, 90°, 135°, 225°, 270° e 315°) fino alla dose di prescrizione di 70 – 74 Gy

nel 90% dei casi. Nel caso di interessamento linfonodale viene trattata la pelvi fino a 46 Gy

con 4 campi (0°, 90°, 180°, 270°) . Il 7% dei pazienti ha ricevuto una dose inferiore a 70 Gy,

mentre il 4% dei pazienti sono stati trattati con brachiterapia.


VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β ATTRAVERSO L’ANALISI


STRATIFICAZIONE PAZIENTI IN CLASSI DI RISCHIO:

MODELLO NCCN 2007ANALISI curve di sopravvivenza

libera da recidiva biochimica

(FFBF): metodo Kaplan – Meier.

Calcolo effettuato dalla data di inizio

della radioterapia.

Test Log - Rank e 2, per testare

la SIGNIFICATIVITA’ dei risultati.

L'analisi dei dati è stata effettuata

mediante il software SPSS.

BASSO INTERMEDIO ALTO MOLTO ALTO

T 1-2a e 2b-2c, T2 o 3a, T3 o 3b-4 e

PSA <10 e 10-20 o >20 o Qualunque e

GPS <7 7 >7 Qualunque

Malattia metastatica: N+ o M1

Variabile FFBF (%) p

Età (≥70 vs. <70 anni) 84,9% vs. 86,6% 0,515

iPSA(>10 vs. ≤10 ng/ml) 82,2% vs. 91,2% 0,121

iPSA(>20 vs. ≤20 ng/ml) 69% vs. 91.1% 0,001

GS (≥7 vs. <7) 85% vs. 86,8% 0,746

GS (≥8 vs. <8) 84,8% vs. 86,5% 0,95

ANALISI PRELIMINARE:

Verifica assenza di bias nei

dati




p = 0.43 > 0.05

QUANTITATIVAMENTE

NON SIGNIFICATIVO

ANALISI RISULTATI FFBF

p = 0.008 < 0.01

ALTAMENTE SIGNIFICATIVO

risultato in linea con la letteratura

Altissimo rischio

iPSA > 20 ng/ml

GS > 8

T > T3

rischio Percent

alto 89,6%

altissimo 60,9%


Probabilità di sopravvivenza libera da

malattia in funzione delle dosi equivalenti di

quattro studi di ipofrazionamenti per il

cancro alla prostata di rischio intermedio.

Si è integrata la figura con il valore ottenuto

per i pazienti della S.C. di Radioterapia di

Taranto.

FFBF:78 % ± 10 % a 48 mesi

dose media: 74 ± 2 Gy

Linea continua è stata adattata da Fowler per pazienti di rischio intermedio trattati in regime standard con un rapporto α/β pari a

1.5.

I punti del controllo biochimico degli esperimenti di ipofrazionamenti sono rappresentati relativamente alla loro dose equivalente

per tre rapporti α/β pari a 1.5, 3 e 10 Gy.

Il rapporto di 1.5 Gy produce chiaramente l'interpolazione più vicina alla curva.




Risultati a 48 mesi:

88.1% ± 4.1%, 84.9% ± 7.4% e 58.5% ± 9.9%

rispettivamente per iPSA<10 ng/ml,

iPSA 10 - 20 ng/ml e iPSA> 20 ng/ml

PSA < 10 ng/ml:dati in linea con la letteratura

PSA 10 - 20 ng/ml: proporzione di cellule

ipossiche, presenti nel tumore, inferiore

rispetto a quella stimata mediante il modello di

Nahum.

Dato ancora più evidente per i pazienti che

presentano un PSA > 20 ng/ml.

Calcolo proporzione di ipossia

attraverso l’analisi delle FFBF dei pazienti

stratificati mediante il valore del PSA (minore

di 10 ng/ml, tra 10 e 20 ng/ml e maggiore di

20 ng/ml).

Proporzione IPOSSIA

curve centrali:15%, 25%, 60%




Risultati a 48 mesi:

88.1% ± 4.1 %, 84.9% ± 7.4 % e 58.5% ± 9.9 %

rispettivamente per iPSA<10 ng/ml,

iPSA 10 - 20 ng/ml e iPSA> 20 ng/ml

p=0.001 < < 0.01

ALTAMENTE

SIGNIFICATIVO




VALUTAZIONE DEL RAPPORTO α/β DAL CONFRONTO CON

GLI IPOFRAZIONAMENTI DELLA LETTERATURAMartin Livsey Kupelian Taranto

N. ro pazienti basso rischio 29 181 36 26

N. ro pazienti medio rischio 56 247 30 54

N. ro pazienti alto rischio 7 277 34 89

N. ro pazienti TOTALE 92 705 100 169

Età71

(range:50-82)

68

(range:49-84)

68

(range:49-84)

70

(range:49-83)

PSA medio

7,06 ng/ml

(range:2-

25,38)

13,0 ng/ml

(range:0,6-

270)

8,10 ng/ml

(range:1.1 - 90)

11,8 ng/ml

(range:0,85-530)

GS

≤ 6 35 pz 463 pz 58 pz 83 pz

7 54 pz - 35 pz 49 pz

8-10 3 pz 242 pz 7 pz 34 pz

Stadio

T1 39 pz 125 pz - 35 pz

T2 53 pz 365 pz - 66 pz

T3-T4 - 215 pz - 68 pz

Frazionamento60 Gy

3 Gy/fz

50 Gy

3,125 Gy/fz

70 Gy

2,5 Gy/fz

72 Gy

2 Gy/fz

mediana mesi follow - up38

(range: 17-58)

48

(range: 1-82)

66

(range: 3-75)

30

(range: 1-80)

FFBF TOTALE 87% 59% 85% 81,30%

Confronto dati pazienti trattati

nella S.C. della Radioterapia di

Taranto in regime convenzionale,

con quelli trattati, in regimi

ipofrazionati, al Princess

Margaret Hospital – Toronto –

Canada (Martin), al Christie

Hospital NSH Trust – Manchester

– England (Livsey) e alla

Cleveland Clinical Foundation –

Cleveland (Kupelian).



GLI IPOFRAZIONAMENTI DELLA LETTERATURA

La probabilità di morte di tutte le cellule tumorali in seguito a irradiazione nel

volume tumorale definito è detta Probabilità di Controllo Tumorale (TCP).

Il modello si basa sulle assunzioni che il

controllo del tumore sia ottenuto quando:

non ci sono cloni cellulari sopravviventi

dopo l’irradiazione;

che la morte cellulare avvenga in

maniera statistica;

che la probabilità della presenza delle

cellule sopravviventi in un tumore segua

la statistica di Poisson.


Per lo studio in esame è necessario correggere il modello TCP dovuto al tempo di

follow-up di cinque anni :

)(tFSFN deTCP 0

dove:

cT

t

eF(t)

1

Per poter applicare la formula è necessario collegare il numero iniziale dei clonogeni

con i parametri prognostici dei pazienti. L'assunzione più semplice è quella di

assumere il numero dei clonogeni proporzionale al livello del iPSA medio, tenendo

presente che un tessuto sano di prostata produce un Psa pari al10% del Volume

della prostata(in cc):

psa V.PN 100




RISULTATI

Martin - Taranto Livsey - Taranto Kupelian- Taranto

α/β (N0 ~ λPsa ~300) 1,44 ± 0,25 Gy 1,46 ± 0,16 Gy 0,9 ± 0,24 Gy

α/β (N0 ~ 106) 2,33 ± 0,25 Gy 1,20 ± 0,16 Gy 2,27 ± 0,24 Gy

Rapporto α/β determinato sempre significativamente al di sotto di 3 Gy




CONCLUSIONI

Le indicazioni fornite dai dati presenti in letteratura sul rapporto α/β portano, per il carcinoma dellaprostata, a risultati non universalmente condivisi.

L'analisi su 169 pazienti, trattati nella S.C. di Radioterapia oncologica della ASL di Taranto hapermesso, in questo lavoro, di fornire un primo risultato di α/β=1,5 con lo studio delle curve disopravvivenza libera da recidiva biochimica (FFBF), previa verifica dell'assenza di bias.

Il confronto dei dati del nostro centro con quelli ottenuti da Nahum et. al. ha evidenziato un buonaccordo, per possibile ipossia (carenza di ossigeno nei tessuti), solo per pazienti con iPSA minore di10 ng/ml, ma per pazienti con iPSA fra 10 e 20 ng/ml e con iPSA maggiore di 20 ng/ml si riscontra ungrado di ipossia inferiore a quello riportato in letteratura.

Infine, attraverso una differente procedura, mediante l'analisi incrociata dei dati del nostro centrocon le FFBF di trattamenti ipofrazionati presenti in letteratura, si è potuto confermare un α/β basso,dell'ordine di 1,5 Gy, con un range che va da 0.9 a 2.7 Gy, a seconda del numero di clonogeni inizialipresi in considerazione.

Il risultato di un valore di α/β per il cancro alla prostata tra 1 e 3 Gy, fa sì che si possa considerarefattibile e terapeuticamente valida l'opportunità di adoperare ipofrazionamenti per il carcinomaprostatico.

Uno sviluppo ulteriore di questo lavoro potrebbe essere quello di effettuare uno studiorandomizzato, con due bracci, ipofrazionato e convenzionale, che permetterebbe di mantenere sottocontrollo le variabili che potrebbero influire sulla stima del rapporto α/β, in maniera da giungere aduna conclusione risolutiva sulla sua grandezza.

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