Pharmacologie – Toxicologie 1.Eléments de ?· Pharmacologie – Toxicologie On étudie ici les méthodes…

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    10-Sep-2018

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  • Pharmacologie Toxicologie

    On tudie ici les mthodes daction et la toxicit des mdicaments.

    1. Elments de Physiologie

    Compartiments liquidiens de lorganisme Composition

    Pour une personne denviron 70Kg => 50 70% deau = poids total

    Les diffrents compartiments : LIC : Liquide IntraCellulaire (cad dans les cellules)Mme composition pour peu prs toutes les cellules de l'organisme ; 25 30L deau (pour une personne de 70Kg).LEC : Liquide ExtraCellulaire = Liquide Interstitiel (cad entre les cellules ; ~10L) + plasma (cad liquide qui entoure les cellules du sang ; ~3-5L) + lymphe (~1.5L).Le LEC et dit le Milieu Intrieur (MI).MI apporte tous les nutriments, les lments ncessaires quont besoin les cellules : O2, glucose, Aa, Vitamines, lipides, Acides-gras, le MI doit vacuer tous les dchets du mtabolisme cellulaire : CO2, acides, H+, ure, Ce MI doit permettre la communication entre les cellules grce des molcules chimiques (hormones par exemple). Le MI doit maintenir les constantes physico-chimiques de lenvironnement cellulaire : pH, glycmie, TA, Il existe dautres liquides : les transcellulaires , liquides cephallorachidiens, liquide intrapleurales

    Composition du LIC et du MI : Na+ Cl- K+ Ca 2+ Mg 2+ HCO 3- Pi AA Glu Prot

    MI(mM) 140 110 4 1 1,5 30 2 2 5,6 0,2LIC(mM) 15 10 150 1,5 12 10 40 8 1 4

    Composition plasmatique : bcp plus importante en protines (60mM). Tout le reste idem car il sagit de molcules diffusables. Les protines sont trop grosses pour quitter le systme vasculaires.

    Les changes entre les divers compartiments Les diffrentes forces misent en jeu :

    Pression Hydrostatique : Pression exerce par le sang sur la paroi vasculaire, elle est lie au dbit cardiaque. Dbit cardiaque = Fc ( nbr de battements ) x Volume djection systolique.Quand la pression hydrostatique est importante = il y a sortie deau du systme vasculaire.Pression Oncotique : Force de rtention deau exerce par les protines plasmatiques.Pression Osmotique : Force exerce par les diffrentes concentrations cellulaires des divers soluts de part et dautres dun paroi.Phnomne de diffusion des soluts lorsque la paroi est permable. La diffusion se fait selon le gradeint de concentration (du plus fort au plus petit).

    Les changes deau : Entre le sang et le liquide interstitiel : Sparation = paroi vasculaire. Les changes se font au niveau des capillaires uniquement. Les changes deau sont du la pression oncotique et la pression hydrostatique.

  • Entre le liquide interstitiel et le liquide intracellulaire: Les changes deau sont sous la dpendance du phnomne dOsmose ( =>diffusion deau du milieu le moins concentr vers le milieu le plus concentr en solut). Il y a constamment changes deau entre liquide le liquide interstitiel et le liquide intracellulaire.

    Les changes en soluts : Ils sont sous la dpendance de gradient lectrochimique. On prend en compte les charges et le gradient de concentration. Les changes en soluts dpendent aussi de la permabilit de la membrane plasmique.Entre le liquide interstitiel et le liquide intracellulaire : Cf. schma ci-dessous

    Il existe dautres types de transports membranaire pour les cellules Eucaryotes : Endocytose / Exocytose. Il se font par invagination de la membrane plasmique.

  • Rappels de physiologie digestive Anatomie du systme digestif

    Tube Digestif = 9m de long, il ne fait pas partit du MI car ouvert ses deux extrmits sur le M.Ext.Organes Annexes : Ont pour fonction dassurer la digestion.Estomac : pancras qui a une fonction exocrine denzymes et dHCO3- ; il reoit le bol alimentaire , fonction exocrine car scrte HCl, enzymes digestifs comme la pepsineIntestin grle : fonction exocrine + fonction principale dabsorption.

    La digestion des nutriments Il sagit dune digestion Chimico/Ensymatique. Cf .doc associ

    Le devenir des nutriments Absorption Intestinale :

    Nutriments = Oses, AA, micelles, lipides, Agras, monoglycrides, dipeptides, tripeptides, Il faut que ces lments pntrent dans la muqueuse intestinale => grce lentrocyte.

    Cellule spcifique dans labsorption des nutriments.

    Systme Porte-Hpatique : Systme vasculaire qui relie lintestin au foie sans passer par le circulation gnrale.

  • Prise en charge des nutriments par le sang : La majorit des nutriments hydrosolubles sont transports librement dans le sang. Cas particulier : les lipides qui sont hydrophobes. Ils sont transforms en lipoprotines (HDL LDL). RMQ : il existe aussi des transporteurs de molcules comme par exemple lAlbumine.

    Rappels de physiologie rnale Gnralits

    Reins = organe qui assurent une fonction de filtration du plasma (assur par les glomrules) ; assure aussi une fonction de rabsorption (deau et dions) t enfin une fonction de exocrine (scrtion de certains dchets du mtabolisme cellulaire ex : ure, H+ , HCO3-, ) Enfin il y a aussi une scrtion dhormones ( organe endocrine ). Le rein est un des organes les mieux irrigus dans lorganisme.

    Aspect Histologique : Structure anatomique du rein :- partie externe = cortex (granuleux)- partie intermdiaire = zone mdullaire (aspect stri)- la base = le bassinet =>urtre => vessie

    Units fonctionnelle : Le Nphron

    La filtration du plasma est assure par le glomrule do beaucoup dartrioles qui apportent le sang filtrer. Laspect granuleux du cortex est due aux glomrules qui sy trouvent. Laspect stri de la zone mdullaire est due aux anses de Heul qui sy trouvent. Dans le tube contourn distal il y a rabsorption vers le Milieu Intrieur. Urine = rsultat de la filtration, la rabsorption et la scrtion.

    Filtration rnale Elle se fait au niveau des glomrules du Nphron. On parle dultrafiltration glomrulaire . Elle se fait au niveau dune barrire = cellules endothliales, lame basale.

  • Tout ce qui a un poids < poids SAH tel que les protines, petites molcules, ions, H2O peuvent traverser cette barrire. Toutes les molcules qui ont un poids > poids SAH ne peuvent pas quitter le plasma.On retrouve environ 180 L dultrafiltration par jour pour les deux reins. Cela reprsente 20% du sang qui a t filtr par les glomrules ( environ 900L de sang passe dans les glomrules par jours).

    Rabsorption Leau est essentiellement rabsorbe au niveau des reins. Mais galement des ions et dautres petites molcules.Dabs les tubes contourns proximaux : trs forte rabsorption des Na+, Cl-, H2O, Mcanisme lorigine des cette rabsorption = le transport membranaire. Lintroduction des ions Na+ dans la cellule est anormale. Il y a alors rgulation via les pompes K/Na. Il sagit dATPase (transport actif car il y a consommation dATP). Ce phnomne de rabsorption se fait dans le tube contourn proximal. Mais aussi au niveau de lanse de Heul et du canal collecteur , ici, sous influence des hormones qui rgulent cette rabsorption. Ce sont les besoins de lorganisme qui rgulent les hormones.Laldostrone rgule la rabsorption des Na+. LADH (Hormone AntiDiurtique) rgule la rabsorption dH2O.

    Scrtion Elle seffectue au niveau du tube contourn proximal et du canal collecteur (flches vertes sur le schma). De petite molcules peuvent tre scrtes ce niveau : bases organiques, acides. Le rein rgule le pH sanguin par scrtion dH+.

    2. Elments de Toxicologie

    Dfinition de la Toxicit Toute substance qui est nocive pour un organisme vivant.

    Diffrents types de Toxicit Toxicit aigu

    Toute substance administre en une seule fois qui est immdiatement nocive.

    Toxicit dose rpte Toxicit subaigu / subchronique :

    Substance administre de faon rpte quotidiennement / priodiquement pendant une dure qui ne dpasse pas 90 jours.

    Toxicit chronique : Substance administre de faon rpte quotidiennement / priodiquement pendant une dure qui dpasse 90 jours.

    Mthodes dtudes et dvaluation de la nocivit de la substance Mthodologie

    Chois du systme : On peut valuer la toxicit dune substance partir dun extrait cellulaire (ex : on recherche la mort cellulaire)., partir de tissus ou dorganes, puis au niveau de lanimal. On utilise le plus souvent des rongeurs, mais galement des chiens peuvent tre utilis ou encore des primates.

    Types de Toxicit: On peut valuer la toxicit subaigu dune substance ou la toxicit chronique ou subchronique.-> On dfinit un choix exprimental.

    Effets mesurs : Cancrogense : observation de lapparition de cellules cancreuses = tumeurs ; ou observation dune diminution du dlai de tumeurs spontanes. Ces tudes sont ralises sur des animaux (M / F) au cours du temps. On fait des extrapolations pour lHomme.Gntique : (= mutagnse) certaines substance transforment le patrimoine gntique. Ces substances sont potentiellement cancrignes. Etudes faites au niveau des cellules voire au niveau de lADN.Tratogne : aptitude provoquer des malformation de lembryon.Mortalit : aptitude provoquer la mort chez des animaux dun mme lot.

  • Les paramtres de la Toxicit Dose efficace 50 : DE50

    Cest la dose mesure exprimentalement quand on trace la courbe effet/dose.

    Dose ltale 50 : DL50 DL50 = Quantit de produit qui provoque la mort chez 50% des animaux traits.

    Dose sans effet Elle est dtermine partir des tudes de toxicit chronique, calculs statistiques -> on dtermine la dose sans effets toxiques (au-del la molcule deviens toxique). La dose sexprime en mg de produit toxique par kilos de poids du patients et par jour (mg/kg/j).

    Dose Journalire Admissible (DJA) Cest la dose de substance susceptible dtre absorbe en un jour par kilo de poids corporel pour un organisme sans entraner deffet(s) toxique(s) [DJE = DSE animal]Or chez lHomme, la DJA se calcul partir des calculs fait sur les animaux (le plus sensible est pris en compte) que lon divise par 100.HOMME => DJA = DSE(animal) / 100

    3. Action des molcules toxiques et du mdicament

    Ceci concerne toutes molcules toxiques de lalimentation, aussi les substances naturelles, les substances libres par des contaminants microbiens, substances vnneuses mais galement les mdicaments.

    Voies de pntration de ces molcules dans lorganisme Voie cutane = il y a beaucoup dobstacles.Voie respiratoire = extrmement efficace notamment pour des gaz toxiques, donc redoutables car molcules rapidement dans le sang.Voie digestive = notamment problme de toxicit chronique (plomb dans les boisson par exemple).

    Pntration = Absorption = Rsorption Cette phase se fait le plus souvent par diffusion passive. Les molcules passent par une membrane lipophile donc plus la molcules est toxique et liposoluble, mieux elle passe la barrire transmembranaire. Cela concerne aussi les petites molcules polaires non charges.Cette phase de pntration est en relation avec la phase dexposition. Cette dernire dtermine la concentration de molcule toxique qui va pntrer.

  • Distribution dans lorganisme Phase de distribution des molcules du sang dans les tissus. Cette phase dpend de ce qui est fix par la molcule plasmatique, seules les molcules libres vont tre distribues ; les autres, fixes ne vont pas tre diffuses.Cette phase dpend aussi des barrires transmembranaires qui nest pas forcment homogne suivant les tissus. Cette phase dpend aussi de lirrigation sanguine ; certains organes sont plus irrigus que dautres (foie, cur, reins, cerveau, poumons).

    Biotransformation Dans la majorit des cas, ces molcules subissent une transformation enzymatique. Rarement il ny a aucune transformation et limination directe. Cette tape de fait dans le foie.Ces transformations se font essentiellement dans le REG / le systme enzymatique dit mycrosomique (SEM). Ces transformations vont rendre les molcules toxiques plus hydrosolubles donc moins rabsorbables au niveau du nphron (donc plus vacuables par le reins). Cependant ces transformations peuvent aussi rendre les molcules encore plus toxique (par ex lalcool). Ces raction de dtoxication sont divises en deux groupes :

    Phase 1 Il sagit dune raction doxydo-rduction par hydrolyse qui sont ralises par des Enzymes dite monooxygnases . Elles sont situes dans la membrane du REG au niveau du cytochrome P450. Ce sont des enzymes qui sont exprimes par induction avec le substrat.Ex : lalcool (mthanol) se fixe sur la membrane des cellules notamment des neurones ce qui modifie la fluidit membranaire.

    Alcool Actaldhyde + H2 (enzyme = alcool dshydrognase)Lactaldhyde est plus toxique que lalcool, il endommage les mitochondries des cellules du foie (=> cancer du foie, cirrhose, ). LH2 modifie le mtabolisme dans le sens de stockage de lipides.

    Phase 2 Il sagit de raction de conjugaison, cad de ractions de fixation de molcules endognes sur la molcule toxique. Trs souvent cette phase entrane linactivation totale de la molcule et donc une meilleure limination de la molcule.Ex : Fixation de lacide glucoronique sur la molcule toxique.Toxique-H + UDP-Acide glucoronique Toxique-Acide glucoronique + UDP (enzyme = udpglucuranyl transfrase)Ces ractions sont saturables, cad pour une prise de molcule toxique trop importante, il peut y avoir des effets toxiques immdiats. Ces transformations dpendent de lge, du sexe, de la corpulence, du patient en gnral

    Voies dexcrtions Voie pulmonaire = cest une voie principalement utilise pour les gaz toxiques et produits volatils.Voie biliaire + TD = une partie des molcules toxiques prises par voie orale sont toujours vacues par les sucs digestifs mais aussi par les sels biliaires.Voie urinaire = permet de dfinir la clairance et le t1/2 vie.Autres voies = peau et notamment par la sueur. Notamment la morphine et les mtaux lourds sont limins par les poils ; mais aussi les larmes, la salives, .RMQ = il y a des lieux de stockage de ces molcules toxiques, notamment dans le squelette, dans les graisses galement.

    Mode et site daction Principe gnral du mode daction des mdicaments et des molcules

    informativesMolcule informative = qui agit sur la cellule. Il y a donc des rcepteurs sur la membrane, dans la cellule et dans le noyau.Il y a une rponse de la cellule, plus prcisment une cascade dvnements intracellulaires . Cest le mme systme pour les mdicaments. Les messages informatifs peuvent tre lectriques, physique (contacts membranaires), chimiques (hormones),

  • Les rcepteurs sont des modifications de activit cellulaires.

    Les diffrents types de rcepteurs aux signaux chimiques Principe Gnral :

    Ils sont de nature biochimique. Ce sont des protines dont on distingues plusieurs parties.- une partie pour la reconnaissance du signal- une partie pour la localisation prcise dun rcepteur dans la cellule (doit tre lipophile, qui sintgre la membrane)- une partie rserve la transduction du signal (cad comment le signal va tre transformer).

    Prsentation des diffrents types de rcepteurs : Rcepteurs activit enzymatique : se sont des rcepteurs qui, quand ils fixent une molcule, dveloppent directement ou indirectement une activit enzymatique intracellulaire.Rcepteurs intervenants dans la passage dions : ou de mol...

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