Toxicité des Antihistaminiques -La Théophylline-

Encadré par Dr. LahtihetPrésenté par BENSAKHRIA Ayoub

Plan• 1 Physiopathologie de l’Asthme

– 1.1 Mécanisme physiopathologique– 1.2  Schéma thérapeutique

• 2 La théophylline– 2.1 Historique:– 2.2 Structure chimique– 2.3 Utilisations– 2.4 Formes thérapeutiques– 2.5 Pharmacocinétique

• 2.5.1 Absorption• 2.5.2 Distribution• 2.5.3 Métabolisme• 2.5.4 Elimination

– 2.6 Pharmacodynamique– 2.7 Effets– 2.8 Indications thérapeutiques– 2.9  Contre indications– 2.10 Effets secondaires:– 2.11 Précautions particulières

3 Clinique d’une intoxication à la théophylline3.1 Troubles digestifs3.2 Troubles neurologiques3.3 Troubles cardiovasculaires3.4 Troubles métaboliques

4 Dose toxique5 Interactions médicamenteuses6 Facteurs de toxicité7 Traitement des intoxications à la théophylline

7.1 Traitement évacuateur7.2 Traitement symptomatique7.3 Traitement épurateur

8 Toxicologie analytique8.1 Dépistage

8.1.1 Extraction8.1.2 Réactions colorées

8.2 Dosage8.2.1 Méthodes immunologiques type compétition

8.2.1.1 En phase homogène8.2.1.2 En phase hétérogène

8.2.2 Méthodes enzymatiquesConclusionBibliographie

Petits rappels

La physiopathologie de l’asthmeL'asthme [asm̥= ] du grec άσθμα, ásthma, via le latin asthma signifiant « respiration 

difficile », est une maladie du système respiratoire touchant les voies aériennes 

inférieures et notamment les bronchioles, définie comme étant une gêne respiratoire 

à l'expiration. 

Mécanismes physiopathologiques1. Bronchoconstriction

2. Œdème inflammatoire

3. Hypersécrétion bronchique

Petits rappels

La physiopathologie de l’asthme

 1- bronchoconstriction:La bronchoconstriction est liée à la contraction des muscles lisses bronchiques, la survenue est rapide, de durée est habituellement brève.    

 2- l’œdème inflammatoire:Touche principalement la muqueuse bronchique,  la survenue est plus lente, de durée plus longue.

 3- l’hypersécrétion bronchique:Sécrétion d’un mucus épais, de survenue plus lente, de durée plus longueFacteurs influençant : exercice, infection virale, tabagisme, mdt, environnement.

Schéma thérapeutique

Intérêt Principalement dans le traitement de la manifestation aiguë (crise

d’asthme)

1. β2 sympathomimétiques: à inhaler (salbutamol, terbutaline) = traitement de choix

2. Bronchodilatateurs: puissants par action directe sur la fibre musculaire lisse

bronchique – la  théophylline

3. Les anticholinergiques: ex : ipratropium

4. Les anti-inflammatoires

4.1. Les corticostéroïdes: traitement de base dans le contrôle de l’asthme à long terme.

4.2. Les antileucotriènes

5. Les Antiallergiques:

1. Les cromones  (Le cromoglycate sodique, Le nédocromil)

2. Les antihistaminiques.

La théophylline

Historique:

• 1888:  première extraction de la théophylline des feuilles

de thé (Thea sinensis ) par le biologiste

allemand Albrecht Kossel.

• 1896: identification chimique de la drogue , et par la

suite elle a été synthétisée par un autre scientifique

allemand, Wilhelm Traube.

• Les années 50:  première utilisation clinique de la

théophylline dans le traitement de l’asthme.

Structure chimique

Nature: alcaloïdeFamille: MéthylXanthinesFormule chimique: 1,3 diméthyl xanthineNoyau de base: purine

Utilisations de la théophylline

La théophylline a fait la preuve de son efficacité comme bronchodilatateur dans 

l’asthme (traitement de 1ère intention avant)

Peu utilisée, pourquoi?– Modeste bénéfice.– Index thérapeutique étroit (voir plus loin)– La nécessité de surveiller les concentrations sanguines.– L’apparition d’un traitement antiasthmatique plus maniable.– Pas certainement pas un traitement de choix chez l’enfant.– Disponibilité de forme LP (libération prolongée) pour le traitement d’entretien-L’administration par voie IV pendant la crise n’est utilisée qu’en cas d’échec des traitements classiques.

Formes thérapeutiques

– Spécialités: EUPHYLLINE®, THEOLAIR®.

– Dérivés substitués en 7 et 8  par des groupements arômatiques

cyclohexyl et cyclopentyl  (ayant plus d’affinité pour le récepteur

d’adénosine).

– Sels de théophylline ex: théophyllinate de choline

OXITRIPHYLLINE

– La théophylline est parfois associée à d’autres substances

notamment l’éphédrine , et des sédatifs.

– Il existe des formes LP exemple: THEOPHYLLINE ETHYPARM LP

300 mg (gélule), THEOSTAT® LP, TEDRALAN LP.

Pharmacocinétique

Absorption

- Biodisponibilité absolue: 100%

– Absorption rapide si prise à jeun (1- 2h), et (5-8h) pour les formes LP.

– Résorption retardée (repas riche en lipides), les formes LP: l’absorption est augmentée,

- Voie Rectale et IM *particularité: l’absorption est plus aléatoire et plus lente

Distribution

- Fluide extracellulaire, placenta, lait maternel, SNC

- Traverse la Barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-placentaire (BHP).• –  Volume de distribution est de 0.5 l/kg. Peut augmenter chez les nouveau-nés et ceux souffrant 

de la cirrhose ou de la malnutrition, tandis qu’il peut diminuer chez les sujets obèses.

- Fixation aux protéines plasmatique 40%.

Pharmacocinétique

• Métabolisme

70%

déméthylation

la demi-vie plasmatique de la théophylline diffère suivant l’âge et la fonction hépatique.La prise concomitante d’alcool peut également modifier la toxicocinétique de la théophylline en diminuant son métabolisme.Inductibles par le tabac et médicaments, méthylation en caféine chez la population infantile.

Déméthylation oxydative

Oxydation

PharmacocinétiqueElimination

T½ de l’élimination de la théophylline : 5-7H (adulte), 2-9H (enfant). Tenir compte des variations physiopathologiques.

10% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée.40% sous forme d’acide 1-3-diméthylurique,20% sous forme d’acide 1-méthylurique20% sous forme de 3-méthylxanthine.

La salive : Cpsalivaires = 40% des concentrations plasmatiques

La posologie

• L’adulte :Doses usuelles :  200 à 800 mg/j jusqu’à 1200 mg/j  (3 ou 4 fois/j) et 2 fois/j pour les Formes à LP.• Les sujets fumeurs peuvent nécessiter des posologies supérieures de 40% à celles utilisées chez les non fumeurs.• De 12 à 16 ans : 18 mg/Kg/j• De 9 à 12 ans : 20 mg/Kg/j• <9 ans : 24 mg/Kg/j• 30 mois : 10 mg/Kg/j

Pharmacodynamique

• Mécanisme d’action1. La théophylline agit au niveau des mouvements intracellulaires du calcium

L’inhibition non spécifique des récepteurs présynaptiques A1, A2 et A3 de l’adénosine (par analogie structurale) augmente la libération des catécholamines.Elle a une action broncho-dilatatrice, elle renforce les muscles respiratoires et possède une action cardiaque inotrope positive.

Pharmacodynamique

• Mécanisme d’action2. La théophylline est également un inhibiteur de la phosphodiestérase

L’inhibition non spécifique de la phosphodiéstérase (PDE) bloque la dégradation de l’AMPc  l'AMPc est présent en plus grande concentration, et l'action au niveau cellulaire est plus importante notamment dans les cellules musculaires et hépatiques, favorisant une glycogénolyse active. C'est de là que viennent les vertus excitantes du thé outre la présence de caféine.Remarque : La théophylline inhibe la phosphodiestérase à un niveau moindre que la caféine, et la théobromine (cacao) a un effet encore inférieur à celui de la théophylline.

 (effet bronchodilatateur).

Pharmacodynamique

• Mécanisme d’action

Note : cet effet n’est pas assez puissant et nécessite des concentrations plus élevées (supérieure à celles inhibant les récepteurs d’adénosine).L’inhibition de la libération d’autacoïdes (histamine et bradykinine) par les mastocytes, effet de type cromoglycate.Renforcement de la contractilité du diaphragme et diminution de sa fatigabilité.Facilitation de l’épuration muco-ciliaire.Stimulation respiratoire par augmentation de la sensibilité des centres bulbaires au CO2 (l’intérêt dans la prévention de l’apnée du nouveau-né.)

Pharmacodynamique

Caféine et théophylline un lien ?*

“Chemically, caffeine is 1,3,7-trimethylxanthine — meaning it is a xanthine molecule with methyl groups replacing all of the three hydrogens bound to nitrogens in the xanthine ring. Caffeine is metabolized (demethylated) in the liver by CYtochrome P450 enzymes known as 1A2 (or CYP1A2). The first products of metabolism are all dimethylxanthines: paraxanthine (84% 1,7-dimethylxanthine), theobromine (12% 3,7-dimethylxanthine), and theophylline (4% 1,3-dimethylxanthine). The half-life for caffeine metabolism is typically 5-6 hours in an 

adult.” Source: http://www.benbest.com/health/caffeine.html (Ben Best) PR3

Oui, en effet 4% de la caféine absorbée est métabolisée En Théophylline, la réaction est catalysée par CYP1A2Métabolite commun entre Th et Caf :3-méthylxanthine (diméthylxanthine)

Interactions médicamenteuses

Rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, tabac, marijuana

Inducteurs du CYP1A2 et 3A4

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline

Cimétidine, érythromycine, méthotrexate, œstrogènes

Inhibiteurs des CYP1A2 et 3A4

Augmentation des taux plasmatiques de la théophylline

AllopurinolInhibition de la xanthine oxydase

Modification du % d’excrétion urinaire

Thérapeutique

• Effets

Cœur : effets chronotrope + inotrope+ directs ou indirects par libération des cathécolamines.

 SNC : dépend de la dose : action psychostimulante, à fortes doses convulsions.

Rein : diurèse faible par augmentation de la filtration glomérulaire et la réabsorption tubulaire du sodium.

Secrétions: élévation des sécrétion gastriques, médullo-surrénaliennes (catéchols) et le taux plasmatique de la rénine.

Thérapeutique

• Indications

Troubles liés à l’appareil respiratoire (arbre bronchique – poumons) : apnée du nouveau née, asthme persistant, crises d’asthme.

•  Contre indications

Intolérance à la théophylline.Enfants moins de 30 mois, sujets agés, Grossesse, Pathologies (IC congestives, IH)

Thérapeutique

Effets secondaires 

 Précautions particulières

Nature de l’effet gravité fréquence

Céphalées, excitation, insomnies

Faible Rare

DNV Grave Rare

Tachycardie, convulsions

Potentiel très grave rare

Précautions !• La prudence s’impose chez les enfants  et lors  

d’injections IV (lente +++) car des EI surviennent à des [C]p > 20µg /ml.

• S’il n’y a pas possibilité de mesure des taux plasmatiques => être prudents en cas de doses élevées!!

• Si arrêt de la cigarette au cours du traitement, il y aura une élévation de la théophyllinémie d’où l’intérêt de diminuer les doses administrées.

• Utilisation de plusieurs formes au même temps.• L’emploi des suppositoires peut engendrer des effets 

imprévisibles (absorption très irrégulière)

Toxicité de la théophyllineClinique d’une intoxication à la théophylline

• Troubles digestifs:  pas forcément les plus précoces: augmentation des sécrétions gastriques, NVD (stimulation du centre de vomissement)

• Troubles neurologiques: parfois révélateurs : Céphalées, agitation, tremblements, troubles de l’humeur, des hallucinations et des convulsions habituellement généralisées, et pouvant être rebelles aux anticonvulsivants habituels pour des taux supérieurs à 100 mg/l en cas d’intoxication aigue.

• Troubles cardiovasculaires : Tachycardie sinusale quasi constante, hypotension par chute des résistances périphériques (action sur récepteurs B-2-adrenergiques.)

• Troubles métaboliques : Hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypophosphorémie, une acidose métabolique de type lactique.

Facteurs de toxicité: Physiopathologiques, tabac, vaccins

Dose toxiqueEn fonction de la théophyllinémie (concentration plasmatique de la théophylline), il existe trois stades de gravité :•  Stade 1 : intoxication modérée : 20 à 40 µg / ml •  Stade 2 : intoxication franche : 40 à 320 µg / ml•  Stade 3 : intoxication sévère : > 320 µg / ml. Entre 20 – 320 µg/ml   marge thérapeutique étroite (utilisation modérée voire obsolète)

Toxicité de la théophylline

• Toxicité aiguë: pour des taux > 120µg/ml  - il y a un  risque de  50% de convulsions, la mort survient dès 100 µg/ml.

Note: il existe une corrélation entre la théophyllinémie et l’hypokaliémie, hyperglycémie.

• Toxicité chronique: le risque de convulsions est présent à des taux de 40-60 µg/ml, cependant il n’y a pas de corrélation entre les taux sanguins de théophylline et l’hypokaliémie et l’hyperglycémie.

Traitement

• Traitement évacuateur• Traitement symptomatique• Traitement épurateur

• Traitement évacuateur• Lavage gastrique en cas d’ingestion récente < 2h d’une quantité importante 

de formes LP (libération prolongée).• charbon activé à 50g.

• Traitement symptomatique• Correction des troubles hydro-éléctrolytiques (k+, Mg++..), traitement des 

convulsions (Diazépam), ventilation assistée. Pour les patient non asthmatiques  les bêta-bloquants peuvent supprimer les manifestations cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques.

• Traitement épurateur• Hémoperfsion sur colonne de charbon de bois activé augmente la clairance 

de la théophylline d’un facteur de 4 à 6.

Analyse Toxicologique

• Dépistage

• Extraction• CCM multisystème (chromatographie sur couche 

mince multisystème) éluant (éthanol ammoniaque) systèmes A, D, E, B.

• Réactions colorées : Réaction spécifique de Dragendorff, Réaction spécifique de Bouchardat, Réaction spécifique de l’acide malique

Analyse Toxicologique

DosageLe dosage se fait dans les  cas suivants:• Traitement inefficace• Adaptation de la posologie• Signes de toxicité qui apparaissent• SurveillanceMoment: Les mesures des concentrations sériques se font à l’équilibre (5 demi -vies).Milieu: sérum ++++, plasma hépariné exempt d’hémolyse.• Voie orale: Taux max à 2h pour une théophylline rapide et 4h pour l’absorption 

retardée• Dosage du taux résiduel juste avant la prise suivante.Voie IV: taux max 30min après la fin de la perfusion et un dosage avant la perfusion suivante.

Conservation: 8 jr à 4C° OU -20 C° pour plus longtemps.

Analyse Toxicologique

DosageMéthodes immunologiques type compétition

En phase homogèneUtilisant un Marqueur enzymatique : EMIT (LD: 0.75mg/l).Utilisant un Marqueur fluorescent: FPIA (LD: 0.16mg/l (integra (R) ).Néphélémétrie, turbidimétrie.En phase hétérogèneMarqueur FIA, LD: 0.1mg/l.

Inconvénients: manque de spécificité vis-à-vis des bases xanthiques, la turbidimétrie est gênée par la lactescence et l’hémolyse.

Analyse Toxicologique

Dosage

Méthodes enzymatiques

Principe: inhibition de la PAL  (Phosphatase alcaline) par la théophylline à pH 8,2.

 L’inhibition est proportionnelle à la concentration de l’échantillon, la lecture se fait à 400 nm. LD:  0.15 mg/l

Note: faux positifs en présence des salicylés.

Conclusion

• L’efficacité de la théophylline est incontestable dans le traitement de l’asthme et d’autres formes de bronchospasmes, malgré sa marge thérapeutique étroite. 

• Son usage régresse de plus en plus, et l’intoxication à la théophylline devient quasi rare 

• Les petits enfants sont les sujets les plus menacés par cette intoxication, on doit donc contrôler la consommation de cette substance chez eux.

Bibliographie• (en) Allergy, Asthma & Clinical Immunology, janvier 2013•  Pierrick Horde « Asthme et Allergie » in L'asthme allergique "Pour les 

nuls", First Edition, 2012, p. 160-161.• THEOPHYLLINE [archive], fiche de sécurité du Programme International sur 

la Sécurité des Substances Chimiques [archive], consultée le 9 mai 2009

Merci pour votre attention